Гиполипидемические средства
Курсовой проект - Разное
Другие курсовые по предмету Разное
липотропной терапии при часто встречающейся изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) в соответствии с современными установками является исключением, а не правилом и рекомендуется лишь пациентам с очень высоким уровнем ТГ (>1000 мг/дл) с целью снижения риска развития острого панкреатита, а не ИБС.
4.2. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Статины являются новой и наиболее эффективной группой холестеринпонижающих препаратов, которые радикально изменили подход к профилактике ИБС и ее осложнений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства - никотиновую кислоту, фибраты и анионообменные смолы. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с A. Endo из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клинику в 1987 г. Всесторонняя оценка ловастатина в многочисленных научных исследования и богатый опыт клинического применения позволяют рассматривать его в качестве эталонного препарата группы статинов.
Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью.
Гиполипидемический эффект ловастатина обусловлен угнетением активности ключевого фермента синтеза ХС - ГМГ-КоА-редуктазы. Из всех доступных гиполипидемических средств только статины обладают подобным механизмом действия, чем и объясняется их значительно более высокая эффективность по сравнению с другими препаратами. В результате обеднения печени ХС повышается активность В/Е рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих ЛПНП, а также (в меньшей степени) - ЛПОНП и ЛППП. Это приводит к значительному уменьшению концентрации в крови ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению содержания ЛПОНП и ТГ. При терапии ловастатином по 20 мг в день концентрация общего ХС снижается в среднем на 20%, ХС ЛПНП - на 25%, а ТГ - на 8-10%. Уровень ХС ЛПВП повышается на 7% (рис. 6).
Фармакодинамический эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы. Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами.
Рис. 6. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль
Лопастатин назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов) от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным.
Антиатерогенные свойства ловастатина убедительно продемонстрированы как на экспериментальных моделях атеросклероза, так и у человека. Влияние длительной терапии ловастатином на атеросклеротические изменения коронарных артерий у больных ИБС специально изучалось в исследованиях MARS, CCAIT, FATS и UCSF - SCOP. С помощью повторных коронароангиографических исследований было показано, что ловастатин как в монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и приводит у части больных к его регрессии. Имеются основания полагать, что ловастатин также обладает способностью укреплять тонкую оболочку "ранимых" атеросклеротических бляшек, уменьшая тем самым вероятность их разрыва и риск развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.
Переносимость ловастатина тщательно оценивалась в специально посвященном этому вопросу исследовании: Всесторонней Клинической Оценке Ловастатина (EXCEL), результаты которого были опубликованы в 1991 г. В него были включены более 8000 пациентов с умеренно выраженной гиперхолестеринемией, которые получали в течение 2 лет ловастатин в различных дозировках. Исследование EXCEL показало, что по частоте и профилю побочных эффектов ловастатин практически не отличается от плацебо. У небольшой части больных был отмечен желудочно-кишечный дискомфорт. Увеличение активности трансаминаз в три и более раз выше верхней границы нормы, свидетельствующее о потенциальном гепатотоксическом эффекте препарата, при терапии ловастатином в максимальн