Фармацевтическая химия барбитуратов
Курсовой проект - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие курсовые по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
ких разовых доз.
В основном барбитураты используют только те люди, у которых переключатели установлены в режим автоматического саморазрушения. Они всегда будут популярны среди людей, настолько ненавидящих себя и свою жизнь, что их поведение управляется необходимостью уничтожить саму возможность мысли и самооценки.
Глава 2. Фармацевтическая химия производных барбитуровой кислоты
.1 Химическая характеристика барбитуратов
Производные барбитуровой кислоты, или циклические уреиды, в отличие от ациклических уреидов представляют собой продукты взаимодействия полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты:
Поскольку в результате конденсации образуется замкнутая циклическая система с двумя атомами азота (в положения 1 и 3), то барбитураты рассматривают как производные пиримидина.
Снотворное действие барбитуратов впервые обнаружено в начале XX в. Э. Фишером и Ф. Мерингом. В 1904 г. Э. Фишером получен барбитал. В последующие годы было синтезировано большое число барбитуратов и установлен ряд закономерностей между их химической структурой и действием на организм.
Структура молекул обусловливает особенности химических свойств барбитуратов. Производные барбитуровой кислоты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию (за счет водородов имидных групп):
Лактимная или аци-форма обусловливает кислотный характер производных барбитуровой кислоты. В присутствии гидроксид-ионов они диссоциируют как кислоты и образуют соли с металлами:
Применяемые в медицинской практике производные барбитуровой кислоты можно разделить на две группы: барбитураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов (лактимная форма). Общие формулы могут быть представлены следующим образом:
Указанная структура натриевых солей была подтверждена в результате исследований ИК-спектров этих соединений. Барбитураты - барбитал, фенобарбитал, бензобарбитал (бензонал) и натриевые соли - барбитал-натрий, гексобарбитал-натрий (гексенал), тиопентал-натрий различаются по характеру радикалов R1, R2 и R3:
.2 Синтез барбитуратов
Синтез производных барбитуровой кислоты состоит из двух этапов. Вначале получают соответствующий эфир малоновой кислоты. На втором этапе синтеза осуществляют его конденсацию с мочевиной (в присутствии алкоголята натрия в среде абсолютного спирта).
Барбитал получают по схеме:
Для получения фенобарбитала в качестве исходного продукта берут бензилхлорид, из которого синтезируют диэтиловый эфир фенилэтилмалоновой кислоты. Последний затем конденсируют с мочевиной:
Из фенобарбитала получают бензобарбитал, действуя бензоилхлоридом:
Бензобарбитал является показательным примером наличия зависимости биологической активности от изменения химической структуры. Довольно простое бензоилирование фенобарбитала приводит не просто к изменению уровня снотворной активности, а и к ее полному исчезновению. При этом слабое антиконвульсивное действие фенобарбитала развивается в мощный противосудорожный эффект у бензобарбитала.
Для получения натриевых солей соответствующие барбитураты растворяют в эквивалентном количестве гидрокеида натрия (спиртовой раствор), а затем натриевую соль осаждают эфиром.
.3 Свойства барбитуратов
По свойствам барбитураты и их натриевые соли отличаются между собой.
Барбитураты представляют собой белые кристаллические порошки без запаха. Они практически нерастворимы или очень мало растворимы в воде (барбитал - мало растворим), растворимы или умеренно растворимы в этаноле и эфире (фенобарбитал - легко растворим в этаноле). Водные и спиртовые растворы барбитуратов имеют кислую реакцию (константа диссоциации барбитала 1,3*10-8, фенобарбитала 4,8*10-8). Барбитал - мало, фенобарбитал - умеренно, а бензобарбитал легко растворим в хлороформе. Барбитураты легко растворимы в растворах щелочей.
Натриевые соли барбитуратов (гексобарбитала и тиопентала) представляют собой белые мелкокристаллические порошки или сухую пористую массу (тиопеитал-натрий желтоватого цвета со своеобразным запахом). Они гигроскопичны, легко растворимы или очень легко растворимы в воде и этаноле, практически нерастворимы в эфире. Водные растворы натриевых солей барбитуратов имеют щелочную реакцию (рН 9,0-11,0).
2.4 Определение подлинности барбитуратов
Подлинность барбитуратов можно установить по ИК-спектрам. ФС рекомендует этот метод для идентификации бензобарбитала, МФ - для фенобарбитала и тиопентала-натрия. ИК-спектры, снятые после прессования в таблетках с бромидом калия в области 4000-400 см-1, должны иметь полное совпадение полос поглощения с прилагаемым к ФС рисунком спектра или со спектром сравнения.
УФ-спектры барбитуратов в области 220-280 нм имеют максимумы и минимумы поглощения, используемые для идентификации. Раствор фенобарбитала в этаноле после добавления буферного раствора с рН 10 имеет максимум поглощения при 240 нм и минимум - при 224 нм. Бензобарбитал (раствор в этаноле и 0,1 М растворе хлороводородной кислоты) в области 220-350 нм имеет максимум при 257 нм и минимум при 230 нм. Отношение оптических плотностей бензобарбитала в максимуме к минимуму составляет 2,2. Барбитал и его натриевая соль имеют максимум при 239-240 нм.
Для испытания бар