Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ... | 19 | Titul_ctranica_1-18.qxd 21.11.2006 13:52 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов ...
-- [ Страница 2 ] --Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 11. Антисептики Препараты, содержащие фенолы Указатель описаний ЛС Механизм действия и фармакологические эффекты Резорцинол Препараты, содержащие фенолы (резорцинол) в ма лых концентрациях (2Ч5%), действуют кератопласти чески, в больших (10Ч20%) Ч кератолитически и при жигающе.
Резорцинол обладает противовоспалительным, ан тисептическим, противозудным, вяжущим, местно анестезирующим действием. Уменьшает чувствитель ность кожи к свету. Коагулирует белки. Вызывает ги бель вегетативных форм микроорганизмов, на споры оказывает слабое действие.
Переносимость, побочные эффекты Дерматиты, некроз тканей при высоких концентраци ях препарата.
От применения больших доз может наблюдаться ин токсикация: общая слабость, головокружение, расст ройство дыхания, коллапс.
Противопоказания Обширные поражения кожи и слизистых оболочек, нарушение целостности кожных покровов.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Препараты, содержащие деготь Указатель описаний ЛС Березовый деготь Ч продукт сухой перегонки на ружной части коры березы. Каменноугольный деготь Березовый деготь образуется при получении кокса и газа из каменного Деготь каменноугольный угля. Представляет собой густую маслянистую жид очищенный кость черного цвета со специфическим запахом. Де готь оказывает антисептическое, кератолитическое, антипаразитарное, высушивающее, а также проти вовоспалительное и противозудное действие. Необ ходимо обратить внимание на то, что в состав дегтя входит канцерогенное вещество Ч бензапирен. Наи большее его количество наблюдается в каменно угольном дегте, имеются данные о его мутагенном эффекте. Поэтому в дерматологической практике ре комендуется использовать ЛС, содержащие деготь березовый.
Механизм действия и фармакологические эффекты Лечебный эффект березового дегтя, входящего в состав многих ЛС, применяемых в дерматологии, может рассматриваться не только как результат местного действия (улучшение кровоснабжения тканей, стимулирование регенерации эпидермиса, усиление процессов ороговения и др.), но и как следствие рефлекторных реакций, возникающих при раздражении рецепторов кожи. Раздражение рецепторов кожи и подкожных образований сопро вождается стимуляцией образования и высвобож дения энкефалинов, эндорфинов, динорфинов и пептидов, играющих важную роль в регуляции бо левых ощущений, проницаемости сосудов и других процессов. Под влиянием препаратов, содержащих деготь, высвобождается ряд других эндогенных физиологически активных соединений (гистамин, кинины и др.), стимулирующих иммунологические процессы, влияющие на свертываемость крови.
Следует отметить, что деготь и его продукты вызы вают как независимые от кислорода, так и фотоди намические реакции. При первом типе реакции под влиянием длинноволнового УФ облучения проис ходит ковалентная фотоконъюгация светоактив ных препаратов дегтя и ДНК. Как и УФ лучи, в т.ч.
длинноволновые, деготь тормозит экспрессию Са2+, Mg2+ зависимой АТФ азы на поверхности клеток Лангерганса.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 11. Антисептики рейном облысении. Особенно это актуаль Фармакокинетика но при непереносимости серы.
Березовый деготь содержит фенолы, бен зол, толуол, крезолы, гваякол, органиче ские кислоты, смолистые вещества. Фар Переносимость, макокинетика этих компонентов доско побочные эффекты нально не изучена, однако известно, что все они хорошо проникают через кожу и При всасывании дегтя возможно пораже слизистые оболочки, накапливаются в ор ние почек (протеинурия, цилиндрурия, ганах и тканях, медленно выводятся из гематурия), первым признаком которого организма. Обладают способность куму является темно зеленое окрашивание лировать. мочи, симптомы общей интоксикации (го ловная боль, тошнота, рвота, повышение температуры).
Место в терапии Препараты дегтя применяют для лечения Противопоказания псориаза в концентрации 5Ч10% (в ком бинации с трихлорэтиламином, салици Не следует назначать препараты, содер ловой кислотой), на ограниченные очаги жащие деготь, при заболеваниях почек, поражения с выраженной инфильтраци беременности, в острой стадии экземы, ей Ч 15Ч20%. Эффективны также дег дерматита, прогрессирующей стадии тярные ванны. Свойство дегтя повышать псориаза, особенно при наличии выра фоточувствительность кожи использует женного экссудативного компонента, при ся для комбинированной терапии в соче фолликулитах.
тании с УФ лучами по методу H. Goec kermann и его вариантами. Эффект мето да не связан с фототоксической реакцией, Предостережения т.к. используется спектр поглощения 340Ч430 нм. Препараты, содержащие деготь, не сле Препараты дегтя используются также дует применять длительно и в повышен для лечения больных экземой в виде ма ной концентрации (более 5Ч8%), особенно зей и паст в концентрации 0,25Ч2%, а при это касается детей и лиц с тонкой кожей, хорошей переносимости концентрацию т.к. возможны аллергические реакции, дегтя увеличивают до 5Ч15%. На ограни обострение процесса у больных экземой.
ченные очаги поражения у больных с хро Добавление к дегтярным мазям 5Ч10% нической экземой рекомендуется приме глицерина улучшает переносимость дег нять чистый деготь или 25Ч30% дегтяр тя, но не избавляет от акнеиформных вы ную мазь. При подростковой экземе на сыпаний, особенно у лиц с повышенной значают препараты для наружного при волосатостью и больных, страдающих менения, содержащие помимо дегтя себореей. Деготь повышает чувствитель тальк, крахмал и глицерин. Для лечения ность кожи к УФ лучам, поэтому во избе грибковых заболеваний и пиодермитов жание ожога лечащиеся дегтярными пре назначаются комбинации дегтя с нафта паратами не должны длительно нахо ланской нефтью, салициловой кислотой, диться на солнце, т.к. это приводит к воз серой, борной кислотой. Кроме того, пре никновению дегтярного меланоза, нередко параты дегтя применяются при чесотке, а сочетающегося с акнеиформными, верру в смеси с нафталанной пастой (10Ч циформными изменениями. Так как де 50%) Ч при нейродермите и различных готь содержит канцерогенное вещество Ч формах экземы. Рекомендуется приме бензапирен, необходимо осуществлять нять препараты дегтя (2Ч10%) также при тщательный контроль за состоянием здо себорее волосистой части головы и себо ровья пациентов.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ препаратов, содержащих деготь, приво Взаимодействия дит к повышению фоточувствительности Одновременное использование сульфа кожи. Канцерогенное действие дегтя и ниламидов, производных фенотиазина и УФ лучей усиливается.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 11. Антисептики Сера Указатель описаний ЛС Механизм действия и фармакологические эффекты Сера Препараты, содержащие серу в концентрациях до 10%, оказывают рассасывающее, противовоспали тельное, противозудное, кератопластическое дейст вие, в концентрациях выше 10% Ч высушивающее, отшелушивающее, раздражающее и кератолитиче ское действие.
Сера активно взаимодействует с органическими ве ществами с образованием сульфидов и пентатиновой кислоты, оказывающих противомикробное и противо паразитарное действие.
Место в терапии Препараты, содержащие серу, применяют при псори азе, чесотке, экземе, дерматитах, нейродермитах, об лысении, отрубевидном лишае, трихофитии, микро спории, розацеа, обыкновенных и розовых угрях.
Сера входит в состав многих мазей, паст, болтушек в комбинации с нефтью нафталанской, ихтиолом, цин ком и т.д.
Переносимость, побочные эффекты В высоких концентрациях препараты серы высушива ют кожу, вызывают дерматит.
Противопоказания Индивидуальная повышенная чувствительность к препарату.
Взаимодействия Препараты серы несовместимы с перекисью водорода, ртутью, висмутом, свинцом, перманганатом калия.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Препараты, содержащие нафталанскую нефть Указатель описаний ЛС Нафталанская нефть представляет собой смесь угле водородов и смол. Содержит серу, фенол, магний, гор Нафталанская нефть моноподобные вещества. В дерматологической практи ке применяется в виде мази нафталанной, линимента нафталанской нефти, а также входит в состав многих комбинированных препаратов: пасты борно цинко нафталанной, мази серно нафталанной, мази серно цинко нафталанной и т.д.
Механизм действия и фармакологические эффекты Препараты нафталанской нефти обладают противо воспалительным, рассасывающим, дезинфициру ющим, противозудным, отшелушивающим и стиму лирующим репарацию свойствами. В малых концен трациях оказывают кератопластическое, в более высоких (5Ч10%) Ч отшелушивающее действие.
Подавляют чувствительность периферических нерв ных окончаний и тем самым оказывают болеутоляю щее действие. Нафталан также угнетает функцию волосяных сосочков, вследствие чего тормозится рост волос.
Место в терапии Препараты нафталанской нефти широко применяют ся в дерматологии (в т.ч. как основа) при псориазе, эк земе, нейродермите, себорее, розовом лишае, фурун кулезе, сикозе, пиодермии, крапивнице, кожном зуде, ранах, пролежнях, торпидных язвах, чесотке (вместе с серой) и других дерматозах. Присыпки с нафтала ном в концентрации 2Ч5% рекомендуется применять как кератопластические средства при зудящих дер матозах, дерматитах, розовом лишае без выражен ных острых воспалительных явлений и склонности к мокнутию. При псориазе в качестве отшелушива ющих средств используют 10Ч30% нафталановые мази и пасты (в комбинации с ихтиолом, цинком или салициловой кислотой). Комбинированные пасты и мази, содержащие помимо нафталана деготь, серу, анестезин, окись цинка, широко применяют для лече ния больных экземой и нейродермитом. Сначала ис пользуют менее концентрированные (5Ч10%) пасты, затем, при хорошей переносимости, Ч 30% пасту Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 11. Антисептики (комбинированную с окисью цинка), за моррагическом синдроме и выраженной тем еще более концентрированную наф анемии.
таланную мазь. Эпиляционные свойства нафталана используются для лечения псориаза волосистой части головы. Предостережения Эмульсии нафталана, а также 15Ч20% нафталанные мази применяют для лече Так как нафталан повышает всасывае ния ран, пролежней, торпидных язв. мость включенных в него как основа ле карственных препаратов, следует учи тывать эту особенность в детской прак Переносимость, тике для профилактики интоксикации, побочные эффекты например салициловой кислотой. При склонности к выпадению волос у паци При повышенной чувствительности к ентов, не следует назначать препарат препаратам нафталанской нефти может нафталанской нефти для лечения дер наблюдаться обострение основного забо матомикозов волосистой части головы, левания. Встречаются также фолликули т.к. нафталан тормозит рост волос.
ты и избыточная сухость кожи.
Взаимодействия Противопоказания Нафталанская нефть резко повышает Препараты нафталанской нефти не всасываемость ЛС, поэтому ее часто ис следует назначать на обширные участ пользуют как основу. Инактивирует пе ки кожи при заболеваниях почек, ге нициллин.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Препараты цинка Указатель описаний ЛС Биологическое значение цинка определяется тем, что он входит в состав ряда ферментов: карбоангидразы, Цинка гиалуронат карбоксипептидазы, глютаматдегидрогеназы, алко Цинка глюконат гольдегидрогеназы и др. В дерматологической прак Цинка оксид тике используется несколько соединений: цинка Пиритион цинк........... окись, цинка сульфат, цинка гиалуронат, цинка глю Скин кап...............747 конат, пиритион цинк. Особое внимание следует об Цинка сульфат ратить на гиалуронат цинка. За счет восполнения в коже дефицита гиалуроновой кислоты, поддержива ющей регенеративные процессы в коже, этот препа рат помимо антисептического действия обладает мощным регенерирующим и ранозаживляющим эф фектом.
Механизм действия и фармакологические эффекты Антимикробная активность препаратов цинка яв ляется следствием коагуляции белков микроорга низмов. Спектр антимикробной активности включа ет штаммы золотистого стафилококка, стрептокок ка, кишечной и синегнойной палочек (гиалуронат цинка). Применение препаратов цинка уменьшает вероятность суперинфекций, стимулирует фагоци тоз. Повышение концентрации гиалуроновой кис лоты в месте аппликации ведет к активизации гра нулоцитов и макрофагов, усилению миграции фиб робластов и эндотелиальных клеток в пораженную область, индуцирует пролиферацию фибробластов и эпителиоцитов, ускоряет включение коллагена, что приводит к ускорению процессов тканевой ре генерации. Цинка сульфат в микродозах стимули рует ряд ферментных систем Ч щелочную фосфа тазу, ангиотензинпревращающий фермент, алко гольдегидрогеназу, карбоангидразу и т.д. Ионы цинка коагулируют белки с образованием альбуми натов, тем самым оказывая вяжущее и подсушива ющее действие.
Противомикробное, а также противогрибковое и противопсориатическое действие оказывает цинка пи ритионат. Препарат обладает бактериостатическим и фунгистатическим эффектами в отношении Pity rosporum и некоторых других грибов, грамположи тельных и грамотрицательных бактерий (синегнойной и кишечной палочек, стафилококков, стрептококков), вызывает избирательный цитостаз в стадии гиперпро лиферации.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 11. Антисептики пок, а также применяется в форме лини Фармакокинетика мента и мази. Цинка ацетат входит в со Отмечается крайне низкая системная аб став комбинированного препарата, при сорбция всех препаратов цинка при на меняемого для лечения угрей.
ружном применении.
Пиритион цинк при накожной апплика ции проникает в системный кровоток в Переносимость, незначительных количествах и не оказы побочные эффекты вает системного действия, однако имеется тенденция к накоплению препарата в При применении препаратов цинка воз эпидермисе. можны аллергические реакции, ощуще ния жжения и стягивания кожи.
Место в терапии Противопоказания Препараты цинка применяются в виде р ров, мазей, паст и линиментов в качест Гиперчувствительность.
ве антисептических, вяжущих, подсуши вающих, регенерирующих и ранозажив ляющих средств при дерматитах, гнезд Взаимодействия ной алопеции, гнойно воспалительных за болеваниях кожи и слизистых оболочек. Цинка сульфат несовместим в р рах с Цинка гиалуронат широко применяется протарголом и колларголом, т.к. коагули в дерматологической практике для лече рует белки;
образует плохо растворимые ния плохо заживающих инфицирован соединения с солями серебра, свинца, их ных ран, трофических язв и юношеских тиолом и цитралем;
образует гидрат оки угрей. Цинка окись входит в состав ком си цинка с щелочно реагирующими ве бинированных препаратов Ч мази цинко ществами. Не рекомендуется сочетать во нафталановой с анестезином, пасты препараты, содержащие пиритион цинк, салицилово цинковой, взвесей, присы с ГКС.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Препараты висмута Указатель описаний ЛС Соли висмута выгодно отличаются от солей других металлов тем, что наряду с антисептическим эф Висмута окись фектом вызывают хороший эпителизирующий эф Висмута субгаллат фект не только при поверхностных, но и при глубо Висмута субнитрат ких язвах.
Висмута трибромфенолят основной Механизм действия и фармакологические эффекты Препараты висмута инактивируют жизненно необхо димые ферменты клеток.
В низких концентрациях соли висмута блокируют сульфгидрильные группы ферментов микроорганиз мов, обнаруживая тем самым антисептический эф фект.
В более высоких концентрациях они денатурируют белки с образованием альбуминатов, в результате че го на поверхности ткани образуется пленка, предохра няющая окончания чувствительных нервов от раздра жения, уменьшается чувство боли. Препараты висму та вызывают местное сужение сосудов, понижают их проницаемость, снижают экссудацию, что ведет к уменьшению интенсивности воспаления.
Фармакокинетика Соли висмута незначительно всасываются с поверх ности аппликации. Резорбированная часть интенсив но распределяется в тканях. Некоторое количество удерживается в костях и соединительной ткани (вис мут способен кумулировать, вызывая интоксикацион ный синдром). Соли висмута выделяются в основном с мочой.
Место в терапии Препараты висмута, включающие висмута трибром фенолят основной с окисью висмута, висмута субнит рат, висмута субгаллат, обладают антисептическими, противопаразитарными свойствами, оказывают ад сорбирующее, высушивающее, эпителизирующее и вяжущее действие. Входят в состав многих наружных ЛС для лечения экземы, дерматита, буллезных дерма титов, эрозивно язвенных процессов, интертиго, пу зырькового лишая.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 11. Антисептики Переносимость, Противопоказания побочные эффекты Противопоказанием для применения Возможно легкое, быстро проходящее препаратов висмута является повы жжение, иногда обострение процесса, шенная чувствительность к препара в частности возникновение дерматита там.
по экзематозному типу.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Соединения тяжелых металлов Указатель описаний ЛС В качестве антисептических ЛС используют соедине ния тяжелых металлов Ч ртути и серебра.
Окись ртути Серебра нитрат Сульфатиазол серебра Механизм действия Аргосульфан............ и фармакологические эффекты Так же как препараты висмута, соли тяжелых метал лов связывают сульфгидрильные и карбоксильные группы, вызывая денатурацию белка. Препараты ока зывают вяжущее, противовоспалительное, противо микробное и акнеицидное действие. Сульфатиазол се ребра активен в отношении грамотрицательных бак терий, блокирует синтез фолиевой кислоты в микроб ной клетке.
Фармакокинетика Сульфатиазол серебра практически не всасывается с места аппликации. Низкая растворимость и резорбция обеспечивают постоянную концентрацию в ране и практически Ч отсутствие системных проявлений токсичности.
Окись ртути Ч действующее вещество ртутной желтой мази, обладает несравнимо большей степенью всасываемости, о чем говорят серьезные токсические эффекты.
Место в терапии Препараты серебра назначают при ожогах всех степе ней, пролежнях, эрозиях, избыточных грануляциях, трещинах. Окись ртути применяется в виде мази. Обла дает помимо противомикробного и противовоспали тельного свойств кератопластическим и рассасыва ющим действием. Часто назначается в комбинации с другими препаратами, в частности с ихтиолом, при си козе. Применяют также для лечения пиококковых забо леваний, себорейной экземе, инфицированных дерма тозах.
Переносимость, побочные эффекты При применении препаратов, содержащих соли сереб ра, зафиксированы случаи возникновения лейкопении Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 11. Антисептики и аллергических кожных реакций. Пре Предостережения параты, содержащие ртуть, отличаются большей токсичностью. При повышенной С осторожностью следует назначать жел чувствительности могут наблюдаться тую ртутную мазь детям до 5 лет, пациен дерматиты, васкулиты, реакции типа там, страдающим желудочно кишечны отека Квинке, уртикарная, коревидная, ми расстройствами, стоматитом и болез скарлатиноподобная сыпь, увеличение нями почек. Препараты, содержащие лимфатических узлов. При длительном сульфатиазол серебра, следует осторож применении может развиться гингивит, но назначать больным с обширными ожо стоматит, интоксикация с поражением гами, сопутствующими нарушениями почек. функции печени, почек, находящимся в состоянии шока. Применение при бере менности и кормлении грудью допускает Противопоказания ся, только если поверхность ожога не пре вышает 20% поверхности тела, а терапев Противопоказанием для применения тическая польза больше, чем риск для препаратов, содержащих сульфатиазол плода.
серебра, являются гиперчувствитель ность к сульфаниламидам, грудной воз раст и врожденный дефицит глюкозо 6 Взаимодействия фосфатдегидрогеназы из за риска воз никновения гемолиза. Окись ртути нельзя Серебра нитрат разлагается при взаимо применять при индивидуальной непере действии с органическими веществами.
носимости препарата, беременности, пио И серебра нитрат, и окись ртути с галоге дермии и склонности к экзематизации. нами образуют осадок.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Четвертично аммониевые соединения с поверхностной активностью Указатель описаний ЛС Механизм действия и фармакологические эффекты Бензилдиметил миристоиламино Обладают выраженным бактерицидным действием в пропиламмонида хлорида отношении грамположительных и грамотрицатель моногидрат ных, аэробных и анаэробных бактерий в виде моно Мирамистин............ культур и микробных ассоциаций, включая госпи тальные штаммы с полирезистентностью к антибио тикам.
Фармакокинетика Не обладают способностью всасываться через кожу и слизистые оболочки.
Место в терапии Профилактика инфицирования ран и ожогов, про филактика и лечение нагноений. Индивидуальная профилактика заболеваний, передаваемых половым путем.
Переносимость, побочные эффекты В отдельных случаях в месте введения может возник нуть чувство легкого жжения, которое проходит само стоятельно через 15Ч20 с и не требует отмены препа рата. Аллергические реакции.
Противопоказания Индивидуальная непереносимость препарата.
Литература 1. Бертрам Г., Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. СПб.: Невский Диалект, 2000;
2:
131Ч564.
2. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А. Совре менная наружная терапия дерматозов. ООО Гу бернская медицина, 2001;
90Ч155.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 11. Антисептики 3. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче 5. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож ская фармакология. М.: Медицина, ные и венерические болезни. М.: Меди 1991. цина, 1999;
142Ч180.
4. Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б. Фарма 6. Lansdown A.B.G. Zinc in the healing котерапия в дерматологии. Алматы: wound. Lancet. 1996;
347 (9003): 706Ч Казахстан, 1994;
157Ч169. 707.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 12. Противопаразитарные средства Указатель описаний ЛС В дерматологической практике встречаются заболева ния Ч дерматозоонозы, вызываемые кожными пара Средства для лечения зитами, чаще всего вшами (головными и лобковыми) и педикулеза клещами. Традиционно для лечения подобных заболе Бензилбензоат........... ваний применялась сера. Она не раздражает кожные Гексахлороциклогексан* покровы, но неприятна для использования, т.к. сильно Линдан* пачкается и обладает неприятным запахом. В послед Деготь нее время серу вытеснили из дерматологической Малатион практики более эффективные и эстетичные противо Малатион/перметрин/ паразитарные препараты. Однако сера остается аль пиперонила бутоксид тернативным средством для применения у детей и бе Пара плюс............. ременных женщин.
Перметрин.............. Пиперонила бутоксид* Пиретрума экстракт/ Механизм действия пиперонила бутоксид и фармакологические эффекты Спрей пакс............ Сера Основным требованием к противопаразитарным пре Тетраметрин паратам является избирательность токсического дей Фенотрин ствия. Препарат должен губительно воздействовать на кожного паразита, по возможности не оказывая токси Средства для лечения ческого действия на человека. Существует несколько чесотки Бензилбензоат...........633 главных механизмов действия противопаразитарных препаратов из группы инсектицидов:
Кротамитон** нейротоксическое действие на половозрелые особи и Линдан* личинки за счет нарушения катионного обмена в Натрия тиосульфат........ мембранах нервных клеток насекомых. К таким ней Сера ротоксичным ядам относятся эсдепаллетрин и фено Эсдепалетрин/пиперонила трин, содержащий препарат экстракта пиретрума бутоксид пиретрин;
А пар.................. противопаразитарное действие, обусловленное на Спрегаль............... рушением ионной проницаемости натриевых кана лов, торможением процессов поляризации (реполя ризации) мембраны нервной клетки насекомого, что приводит к парализующему эффекту. Активность перметрина выражена в отношении вшей, блох и клещей за счет угнетения развития личинок, гнид и половозрелых особей. Терапевтический эффект по сле однократного применения сохраняется 2Ч6 нед;
блокада детоксикационных ферментов, выделяемых насекомыми. Подобным действием обладает пиперо нила бутоксид, действующий как синергист эсде палетрина и пиретрина;
противочесоточная активность натрия тиосульфата обусловлена способностью распадаться в кислой среде с образованием серы и сернистого ангидрида.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 12. Противопаразитарные средства Сера превращается в оксиды и пентати в дерматологической практике, не изуче оновую кислоту, оказывающие парали на, т.к. их экспозиция кратковременна зующее действие на клещей. То же дей или препараты не проникают в систем ствие оказывают серная мазь и поли ный кровоток.
сульфидный линимент;
образование ковалентной связи с холи нэстеразой, что приводит к ингибирова Место в терапии нию разрушения ею ацетилхолина.
Гниды, вши и чесоточный клещ гибнут в Для лечения педикулеза применяются результате отравления ацетилхолином. бензилбензоат, гексахлороциклогексан, Так действует малатион. Кротамитон и линдан, деготь, малатион, перметрин, бензилбензоат, вызывая гибель чесо пиперонила бутоксид, сера, тетрамет точного клеща, одновременно снижают рин, фенотрин. Для лечения чесотки Ч возбудимость рецепторов в глубоких бензилбензоат, кротамитон, линдан, на слоях кожи. трия тиосульфат, пиперонила бутоксид, сера, эсдепалетрин. Все противопарази тарные препараты предназначены для Фармакокинетика наружного применения. Они выпускают ся в виде кремов, мазей, лосьонов, аэро Перметрин примерно на 2% абсорбиру золей и шампуней. Эсдепалетрин и экс ется при накожной аппликации. Препа тракт пиретрума часто комбинируют с рат попадает в системный кровоток и ме пиперонила бутоксидом, т.к. последний, таболизируется (гидролизуется) до не являясь синергистом, усиливает их дей активных метаболитов. Экскретируется ствие.
с мочой. Эсдепалетрин, бензилбензоат, натрия Эсдепалетрин после наружного приме тиосульфат втирают в места излюблен нения проникает в системный кровоток в ной локализации чесоточного клеща. При течение 1 ч. Через 24 ч концентрация ми осложнении чесотки гнойничковой ин нимальна и через 48 ч следов препарата фекцией их рекомендуется не втирать, не определяется. а лишь смазывать ими кожу. Независимо Пиперонила бутоксид при нанесении от используемого препарата и метода те на кожные покровы обнаруживается в рапии, противочесоточным препаратом крови пациента через 2 ч после апплика обрабатывают весь кожный покров.
ции. В течение суток препарат почти пол Бензилбензоат применяют в виде 20% ностью выводится из организма. (10% у детей до 3 лет) водно мыльной су Бензилбензоат и кротамитон проходят спензии или мази. Курс лечения длится верхние слои эпидермиса, не всасываясь 4Ч5 дней (мазь и эмульсия соответст в системный кровоток. венно). Длительность терапии объясня Малатион, кротамитон и бензилбензо ется тем, что при однократном примене ат, проходя хитиновый покров насеко нии лекарственной формы, содержащей мых, накапливаются в теле паразита в бензилбензоат, поражаются подвижные токсических концентрациях. стадии развития клеща (самки, самцы, Около 10% гексохлороциклогексана аб нимфы, личинки) и яйца с эмбрионами, сорбируется при нанесении лосьона. Мак а небольшая часть личинок в яйцевых симальная концентрация в крови регист оболочках, готовых к вылуплению, оста рируется через 5Ч6 ч. Препарат продол ется неповрежденной. Вылупившиеся ли жительное время циркулирует в организ чинки становятся доступными только че ме, Т составляет 24 ч. Гексохлороцикло рез 1,5Ч2,5 сут.
1/ гексан липофилен и накапливается в тка Натрия тиосульфат применяют в виде нях, богатых жирами, включая мозг. 60% р ра совместно с 6% р ром соляной Фармакокинетика остальных противо кислоты (метод Демьяновича). Курс лече паразитарных препаратов, применяемых ния продолжается 3 дня.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ При наличии инфильтрации кожи в ме троидам, лекарственным растениям (хри стах поражения рекомендуют применять зантемам), содержащим пиретрины, бе противочесоточные мази, содержащие ременности и кормлении грудью. Фенот серу. Курс лечения 15Ч33% серной ма рин не рекомендуется применять для ле зью продолжается 4 дня, полисульфид чения детей до 2,5 лет.
ным линиментом Ч 7 дней. Не рекомендуется применение гекса Кротамитон применяют в виде 10% кре хлороциклогексана у детей и беременных ма, лосьона или мази в течение 2 сут. женщин.
Фенотрин, малатион и перметрин в ви Все противопаразитарные препараты де шампуней, гексахлороциклогексан в нельзя назначать при гиперчувствитель виде шампуня, крема и лосьона, а также ности к ним.
20% бензилбензоат применяют при голо вном и лобковом педикулезе. При лобко вом педикулезе эффективны также 5Ч Предостережения 10% серная и дегтярная мази.
При применении противопаразитарных препаратов необходимо избегать попада Переносимость, ния на слизистые оболочки рта, носа, по побочные эффекты ловых органов, в глаза.
Кротамитон не рекомендуется назна При применении перметрина могут воз чать при экссудативных дерматитах, его никнуть ощущения жжения, покалыва нельзя наносить на поврежденную кожу ния или пощипывания, онемения, усиле и мокнущие поверхности.
ние зуда, эритема, аллергические реак При беременности можно назначать ции (отечность, кожные высыпания). Ал только серосодержащие противопарази лергические реакции могут развиться тарные препараты и кротамитон (по стро при применении кротамитона и очень гим показаниям).
редко Ч малатиона. Малатион вообще хорошо переносится, его можно назна чать и взрослым и детям, причем лосьо Литература ны действуют более продолжительное время. 1. Бертрам Г., Катцунг Б.Г. Базисная и Вероятность появления системных по клиническая фармакология. СПб.: Нев бочных эффектов при наружном приме ский Диалект, 2000;
2: 131Ч564.
нении гексахлороциклогексана у взрос 2. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихоми лых пациентов минимальна, тем не менее ров А.А. Современная наружная тера возможно локальное раздражение. пия дерматозов. М.: ООО Губернская При использовании препаратов, содер медицина, 2001.
жащих фенотрин, часто возникают кож 3. Левков А.А. К экспериментальному ный зуд и эритема. обоснованию лечения скабиеса и педи Лечение препаратами серы сопряжено кулеза бензилбензоатом. Вестн. дер с неудобствами, связанными с неприят матологии, 1980;
12: 28Ч31.
ным запахом. 4. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож ные и венерические болезни. М.: Меди цина, 1999;
142Ч180.
Противопоказания 5. Студницин А.А., Романенко Г.Ф. Че сотка (клиника, эпидемиология, про Перметрин противопоказан при гипер филактика, лечение). Вестн. дермато чувствительности к синтетическим пире логии, 1981;
9: 29Ч34.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 13. Витамины Глава 13. Витамины Указатель описаний ЛС В настоящее время витаминные препараты находят все более широкое применение в терапии различных Аскорбиновая кислота заболеваний для коррекции функциональных нару Витамин Н1** шений и повышения резервных возможностей орга Витамин Е............... низма.
Декспантенол На фармацевтическом рынке России присутству Колекальциферол ет огромное количество не только монопрепаратов, Никотинамид но и комплексов витаминов, которые значительно различаются между собой как по качественному, Никотиновая кислота так и по количественному составу, а также по фор Пантотеновая кислота ме выпуска.
Пиридоксин Витаминные препараты можно классифицировать Рибофлавин следующим образом.
Тиамин Однокомпонентные:
Эргокальциферол Ч водорастворимые: аскорбиновая кислота, бенза флавин, бенфотиамин, гидроксокобаламин, декс пантенол, дигидрокверцетин, кальция пангамат, кальция пантотенат, кальция фолинат, кодекар боксилаза, кокарбоксилаза, магния оротат, ме тилметионинсульфоний, монофосфотиамин, ни котинамид, никотиновая кислота, пиридоксин, рибофлавин, рутозид, тиамин, троксерутин, фла винаденина динуклеотид, фолиевая кислота, ци анокобаламин;
Ч жирорастворимые: альфакальцидол, витамин Е, дигидротахистерол, диоксивит, кальцитриол, ко лекальциферол, ретинол, фитоменадион, эрго кальциферол.
Многокомпонентные:
Ч комплексы водорастворимых витаминов: аскору тин и др.;
Ч комплексы жирорастворимых витаминов: рети нол/витамин Е;
Ч комплексы водо и жирорастворимых витаминов:
поливитаминные препараты.
Витаминные препараты, содержащие макро и (или) микроэлементы:
Ч комплексы витаминов с макроэлементами;
Ч комплексы витаминов с микроэлементами;
Ч комплексы витаминов с макро и микроэлемента ми.
Витаминные препараты с компонентами расти тельного происхождения:
Ч комплексы водо и жирорастворимых витаминов с компонентами растительного происхождения;
Ч комплексы водо и жирорастворимых витаминов с микроэлементами и компонентами раститель ЛС, ранее зарегистрированное в РФ:
ного происхождения.
Биотин.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Фитопрепараты с высоким содержа редуктазы фолиевой кислоты. Аскорби нием витаминов: новая кислота имеет большое значение в Ч Ribis nigri fructus (смородины чер синтезе ГКС гормонов и гормонов щито ной плоды);
видной железы, ответственных за устой Ч Rosae fructus (плоды шиповника). чивость и адаптацию организма к изменя ющимся условиям внешней среды, а так же за способность сопротивляться раз Механизм действия личным заболеваниям. In vitro выявлена и фармакологические эффекты бактериостатическая и бактерицидная роль витамина С по отношению к стафи В организме человека постоянно происхо лококку и стрептококку Ч микроорга дят многочисленные биохимические ре низмам, вызывающим воспалительные и акции, в ходе которых расщепляются мо гнойничковые заболевания.
лекулы питательных веществ, запасает В настоящее время изучено около ся и преобразуется химическая энергия, а 25 ферментативных реакций, в которых из простых молекул предшественников участвует витамин В1, регулируя угле формируются сложные макромолекулы, водный, белковый и жировой обмен.
создающие структуру клеток. В качестве Предполагают, что он создает более бла катализаторов этих реакций существуют гоприятные условия для использования ферментные системы. Витамины выпол аскорбиновой кислоты ферментными си няют специфические биохимические стемами организма. Показано, что вита функции в организме человека. В состав мин В1 обладает С витаминосберегающей двухкомпонентных энзимов, катализиру функцией. Тиамин стимулирует синтез ющих обменные процессы в человеческом элементов соединительной ткани. Имеют организме, входят белковая (апоэнзим) и ся данные о способности тиамина защи небелковая (коэнзим) составляющие. щать мембраны клеток от токсического Число коэнзимов не очень велико, т.к. действия продуктов перекисного окисле каждый из них участвует в составе не ния, т.е. выступать в качестве антиокси скольких энзимов. Среди коэнзимов вы данта и иммуномодулятора. Иммуномо деляют 2 группы: производные витами дулирующая активность тиамина прояв нов и нуклеотидов. Некоторые витамины ляется стабилизацией мембран гепатоци сами являются коэнзимами, некоторые тов и ограничением выхода в сосудистое становятся ими, подвергаясь изменениям. русло соединений, индуцирующих появ Наиболее важными коэнзимами являют ление иммуносупрессивных свойств у ся ПФ, KоА, ТПФ, тетрагидрофолат. Био эритроцитов. Большое значение имеет химические функции витаминов в орга тиамин в формировании структуры и низме человека, применяемых в терапии функционировании слизистых оболочек кожных заболеваний, представлены в ЖКТ.
таблице 13.1. Известно, что при недостаточном по В основе иммуностимулирующих эф ступлении рибофлавина в организм в фектов витамина С, которые проявляют первую очередь поражаются кожные по ся в действии на гуморальные и клеточ кровы и слизистые оболочки.
ные механизмы иммунитета, миграцию В 1915 г. американский ученый Гольд лимфоцитов, хемотаксис, синтез и высво бергер сделал вывод, что пеллагра бождение интерферона, лежит антиокси (pelle Ч кожа, agro Ч шероховатый) Ч дантное действие. Витамин С оказывает заболевание с симптомокомплексом, где сберегающее действие на витамин Е и бе на первом месте стоит дерматит, Ч свя та каротин, защищая их от разрушения зана с отсутствием в пище компонента, свободными радикалами. При разруше который впоследствии был назван вита нии витамина Е свободными радикалами мином РР (предупреждающий пеллагру), витамин С способствует его восстановле т.е. никотиновой кислоты. Особое значе нию. Витамин С является протектором ние никотиновая кислота (так же как ри Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 13. Витамины Таблица 13.1. Биохимические функции витаминов, применяемых в терапии кожных заболеваний Витамины Коферменты Функции Витамин РР, NAD Реакции переноса электронов, никотиновая кислота, NADP осуществляемые дегидрогеназами, никотинамид например пируватдегидрогеназой, глицеральдегид 3 фосфат дегидрогеназой Тиамин (витамин В1) ТПФ Окислительное декарбоксилирование альфа кетокислот (пируват и кетоглутарат дегидрогеназы) и 2 кетосахаров Рибофлавин (витамин В2) FAD Реакции переноса электронов Флавинмононуклеотид (например, ацил KоА дегидрогеназа) (FMN) Витамин В6 (пиридоксин, ПФ Переаминирование (например, синтез пиридоксаль, пиридоксамин) глутаминовой кислоты из кетоглута ровой и аспарагиновой кислоты) Декарбоксилирование (аминокис лоты Ч в биогенные амины) Рацемизация (D аминокислоты Ч в L аминокислоты) Биотин (витамин Н) N карбоксибиотиниллизин Реакции переноса СО2, осуществля емые коферментами карбоксилаз, например пируваткарбоксилазы, ацетил KоА карбоксилазы Аскорбиновая кислота Неизвестны Биосинтез коллагена, катаболизм (витамин С) тирозина Витамин D Провитамины превращаются 1,25 дигидроксивитамин D Ч Провитамины: эргостерол в витамины под действием основной гормональный регулятор (растения, дрожжи) УФ облучения;
витамины обмена минеральных веществ (кальция и 7 дегидрохолестерол гидроксилируются в печени и фосфора) в организме (кожа) с образованием Витамины D2 25 дигидроксивитамина D (эргокальциферол) и D3 и в почках с образованием (колекальциферол) 1,25 дигидроксивитамина D и других метаболитов Витамин Е Изучен недостаточно Выполняет функции антиоксиданта (токоферолы, токотриенолы) бофлавин и пиридоксин) имеет в репара Витамин Е (токоферол) является есте тивных процессах кожи. ственным природным антиоксидантом.
Декспантенол используется в дермато Обладая жирорастворимостью, альфа логической практике как дерматопротек токоферол встраивается в липидный слой тор, т.к. он обладает регенерирующим и мембран и тем самым оказывает мембра противовоспалительным действием за нопротекторное и мембраностабилизиру счет образования в организме метаболи ющее действие. В последние годы иссле та Ч пантотеновой кислоты. Последняя дователи придают токоферолу опреде является стимулятором синтеза КоА, ленное значение в профилактике преж участвующего в обмене углеводов, жиров, девременного старения. Дополнительное белков, фосфолипидов, катализирующе введение в организм витамина Е способ го процесс ацилирования, и т.д. ствует предотвращению неблагоприят Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ных последствий избыточно протека лорода на окисляемый субстрат. При этом ющих свободнорадикальных реакций. образуются перекиси, кетоновые тела, Так как образующиеся в процессе перок альдегиды, индуцирующие реакции пе сидации свободные радикалы обладают рекисного окисления с участием т.н. ак токсическим эффектом в отношении им тивных форм кислорода Ч супероксид мунокомпетентных клеток, это действие ного аниона, водорода пероксида, гидро витамина Е вторично приводит к имму ксильного радикала. Одним из наиболее нокоррекции. Витамин Е стимулирует важных последствий образования актив продукцию интерлейкина 2, способству ных форм кислорода, т.е. результатом ющего активации деятельности основ свободнорадикального окисления, явля ных звеньев иммунной системы. Вита ется способность образующихся свобод мин Е выступает в роли классического ных радикалов вступать в реакцию с фос иммунорегулятора, подавляя супрессор фолипидами клеточных мембран. В ре ную активность, следствием чего явля зультате наступают повреждения мемб ется активация Т хелперов. Таким обра ран, происходит их обеднение фосфоли зом, витамину Е присущи свойства им пидами, нарушается проницаемость, те муностимулятора, иммуномодулятора и ряются эластические свойства, появля иммунокорректора. ются структурные изменения вплоть до Витамин D можно рассматривать как разрыва мембран. Избыток свободных ра прогормон, из которого в организме обра дикалов приводит к повреждению не зуется несколько активных метаболитов, только клеточных мембран, но и других обладающих свойствами гормонов. Инте клеточных структур: ДНК, митохондрий рес исследователей вызывает кальцитри и т.д., нарушая их функциональное состо ол. Во многих тканях есть рецепторы к яние. Имеется много убедительных дан кальцитриолу, поэтому у него предпола ных о том, что изменение структуры мем гается наличие разнообразных функций, бран и вследствие этого функционального пока еще не изученных. Так, в последнее состояния клеток существенно отягощает время установлено его активное влияние течение болезни и препятствует положи на клеточную дифференцировку в нор тельному эффекту проводимой терапии.
мальных и опухолевых тканях. Предпо Поэтому при лечении многих заболева лагается участие кальцитриола в имму ний, кроме основной этиологической и па номодуляции. тогенетической терапии, врач должен Биотин Ч это органическая кислота, пытаться нормализовать перекисное которая в организме человека функцио окисление липидов и улучшить антиок нирует как кофермент в многочисленных сидантную защиту организма, корриги реакциях карбоксилирования. Является руя его обеспеченность витаминами.
синергистом витаминов В2, В6, А, никоти новой кислоты. В 1916 г. было установле но, что у крыс, получавших с пищей боль Фармакокинетика шое количество сырого яичного белка, связывающего биотин, возникают кож Витамин В1 хорошо всасывается в ки ные изменения. Впоследствии это было шечнике и проникает в кишечный эпите подтверждено клиническими данными. лиоцит при помощи переносчика путем Дефицит биотина вызывает у людей вы активного транспорта, а при больших до падение волос и раннее облысение, су зах всасывается путем диффузии. Опре хость и чешуйчатость кожи. Многие ис деленное количество витамина циркули следователи относят биотин к витаминам рует из эпителиальных клеток тонкой группы В. кишки в ее полость и обратно. Через Антиоксидантное действие в настоящее 15 мин тиамин обнаруживается в плазме время установлено у витаминов С, Е, А. крови, а через 30 мин Ч в тканях. Вита Свободно радикальное окисление Ч это мин накапливается в мозге, сердце, поч процесс непосредственного переноса кис ках, надпочечниках, печени, скелетных Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 13. Витамины мышцах. Около 50% всего тиамина в орга ми превращения пиридоксаля являются низме содержится в мышечной ткани. 4 пиридоксиловая и 5 фосфопиридокси Максимальная концентрация тиамина ловая кислоты. Оба этих продукта выде при приеме внутрь достигается прибли ляются с мочой. Использование для при зительно через 1,5 ч как при использова ема внутрь комплексов витамина В6 с нии в виде монопрепарата, так и в составе другими витаминами у волонтеров не витаминных комплексов. Значения мак приводит к уменьшению максимальной симальной концентрации тиамина при концентрации и AUC. Использование для близительно равны в обоих случаях. При приема внутрь комплексов витамина В6 с приеме тиамина в той же дозе в составе другими витаминами в сочетании с добав витаминно минерального комплекса мак лением макро и микроэлементов у доб симальная концентрация существенно ровольцев приводит к уменьшению мак ниже. Аналогичные данные получены и симальной концентрации и AUC. Время для AUC тиамина, т.е. при приеме внутрь достижения максимальной концентрации из витаминно минерального комплекса при приеме витамина В6 в составе ком всасывается значительно меньше вита плексов несколько больше, чем при при мина В1, чем при его приеме в той же дозе еме его в той же дозе в виде монопрепара в виде монопрепарата или поливитамин та (табл. 13.2). Наибольшие концентрации ного комплекса (табл. 13.2). В печени ви витамина обнаруживаются в печени, мио тамин В1 превращается в активные мета карде, которые, по видимому, представ болиты Ч дифосфо и трифосфотиамин. ляют собой его депо. Много витамина В6 в Элиминация тиамина осуществляется за почках.
счет метаболизма в печени со средней Витамин В2 из кишечника всасывается скоростью 1 мг/сут. Период полувыведе путем активного транспорта в прокси ния эндогенного тиамина составляет 9Ч мальной части тонкой кишки. В связи с 18 сут. Период полувыведения тиамина тем что в пище этот витамин находится в при приеме его в виде витаминных препа фосфорилированном состоянии и связан с ратов колеблется от 4 до 5,5 ч. белками, для всасывания в кишке он дол Все 3 формы витамина В6 (пиридоксин, жен расщепиться и дефосфорилировать пиридоксаль и пиридоксамин) легко вса ся. Применение внутрь синтетического сываются путем простой диффузии в рибофлавина в избыточных дозах не ве ЖКТ. В крови осуществляется нефер дет к увеличению его всасывания, однако ментативное превращение пиридоксина в содержание свободного витамина в желчи пиридоксамин, после чего образуется и просвете кишки возрастает. Рибофла часть конечного продукта обмена Ч 4 пи вин подвергается в организме энтероге ридоксиловая кислота. В тканях пиридок патической циркуляции. Наибольшие ко син превращается путем фосфорилиро личества рибофлавина обнаруживаются вания в пиридоксинфосфат, ПФ и пири в миокарде, печени, почках, мозге. На ве доксаминфосфат. Конечными продукта личину параметров, характеризующих Таблица 13.2. Фармакокинетические параметры витаминов Вита В1 (1,5 мг) В2 (1,7 мг) В6 (2 мг) С (60 мг) Е (30 МЕ) мины Пара метры 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 2 Сmax 51,2 62,53 48,6 79,4 92,2 89,4 53,0 51,5 36,4 29,5 22,45 16,03 20,1 19, AUC 230,9 256,8 206,5 389,7 455,1 427,5 220,9 207,4 164,4 108,6 79,6 51,5 109,4 102, Tmax 1,5 1,5 1,6 1,6 2,1 2,1 1,9 2,2 2,1 1,9 2,1 1,5 3,1 3, T1/2 5,4 3,9 5,5. 9,4 8,5 6,9 3,6 2,3 4,1 2,1 2,9 3,1 14 13, 1 Ч монопрепарат;
2 Ч поливитаминный комплекс;
3 Ч витаминно минеральный комплекс.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ всасывание витамина В2, не влияет состав приблизительно половина витамина Е, витаминного препарата. Использование принятого с пищей. Его абсорбция требу для приема внутрь витаминно минераль ет присутствия жирных кислот. Вита ных и поливитаминных комплексов не мин Е проникает в кровь через лимфу, приводит к уменьшению максимальной связываясь сначала с хиломикронами, концентрации и AUC. Метаболизм начи а затем с липопротеинами плазмы кро нается в стенке кишечника, где витамин ви. Приблизительно 3/4 выводимого из ор В2 подвергается фосфорилированию. За ганизма витамина (альфа токоферола) тем в печени образуется рибофлавин 5Т экскретируется в желчь, а остальное ко монофосфат, после чего Ч FAD. За сутки личество Ч в мочу в виде глюкуронидов.
выделяется с мочой около 10% принятой Основным путем выведения из организма дозы, остальная часть подвергается ка гамма токоферола является выделение с нальцевой реабсорбции. мочой в виде конъюгированного глюкуро Витамин С всасывается в тонкой кишке. нида. Депонируется витамин в гипофизе, Время достижения максимальной концен семенниках, надпочечниках и ряде дру трации витамина С в плазме крови по дан гих органов. Имеются данные, указыва ным различных авторов колеблется от ющие на то, что биодоступность нату 1,5 до 4 ч, при этом большие значения соот рального витамина Е против искусствен ветствуют исследованиям с приемом ас ного токоферола составляет 1,36.
корбиновой кислоты в составе комплекс Имеющаяся в литературе информация ных препаратов. Рядом авторов установ по фармакокинетическим параметрам лено, что всасывание витамина С зависит витаминов ограничена данными о путях от количества компонентов в препарате: биотрансформации и выведения витами чем меньше компонентов, тем лучше вса нов, месте основного депонирования, вре сывание. Назначение аскорбиновой кисло мени достижения максимальной концент ты в лечебных целях требует коррекции рации и имеет отношение исключительно режима дозирования в сторону увеличе к монопрепаратам витаминов.
ния дозы при использовании многокомпо Учитывая тенденцию последнего вре нентных лекарственных форм. Для насы мени Ч назначение преимущественно по щения тканей требуется превращение ликомпонентных или витаминно мине кислоты в дегидроаскорбиновую форму, ральных комплексов, в таблице 13.2 при которая легко проникает через мембраны ведены данные по фармакокинетике ви энтероцита без затрат энергии. В клетках таминов В1, В2, В6, С, Е при приеме их в дегидроаскорбиновая кислота быстро вос одинаковой дозе в виде монопрепарата, станавливается, превращаясь вновь в ас поливитаминного комплекса и витами корбиновую кислоту при участии тиоло нно минерального комплекса.
вых и дисульфидных групп. Витамин С Витамин В12 Ч единственный водорас избирательно накапливается в задней до творимый витамин, обладающий способ ле гипофиза и надпочечниках. Метаболи ностью к кумуляции, в связи с чем доста зируется он главным образом в печени, точно высок риск развития передозиров преобразуясь в дезоксиаскорбиновую и ки при использовании его как в виде мо дикетогулоновую кислоты. Последняя пре нопрепарата, так и в составе различных вращается затем в щавелевоуксусную кис комплексов.
лоту. Метаболиты аскорбиновой кислоты выделяются почками. Скорость метабо лизма аскорбиновой кислоты Ч 5Ч Место в терапии 20 мг/сут. При приеме аскорбиновой кис лоты в сверхвысоких дозах она сразу вы В дерматовенерологии витамины и их водится почками в неизмененном виде. различные комплексы используются для Свойствами витамина Е обладают 8 раз неспецифической иммуномодулирующей личных токоферолов естественного про терапии, которая стимулирует резерв исхождения. Из кишечника всасывается ные возможности организма, изменяет Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 13. Витамины взаимоотношения организма с этиопато лесообразно использовать полифепан генетическими факторами и лекарствен (ПФ), который повышает эффективность ными препаратами, применяющимися лечения и обеспечивает нормальное со для лечения данного заболевания. держание пиридоксина в крови. Пири Тиамин является обязательным компо доксин с успехом применяется и в ком нентом при проведении терапии дерма плексной терапии себорейного дермати тозов неврогенного происхождения, та, опоясывающего лишая.
кожном зуде различной этиологии, пио При микозах стоп используются анти дермии, экземе, псориазе. Исследование, оксиданты (витамины С, А, Е).
проведенное в 1997 г. (Pessione еt al.) пока Пациентам, страдающим наследствен зало, что у 37% больных псориазом обна ной пузырчаткой, при установленном руживается пониженное содержание ти вторичном иммунодефиците назначают амина в плазме крови. В настоящее время терапию витамином Е и ретиноидами.
при использовании тиамина в лечебных У больных поздней кожной порфирией целях у пациентов с гиповитаминозом на широко применяются витамины В1 и В6, метился отход от инъекционного введе которые наиболее эффективны в ком ния, предпочтение отдается таблетиро плексе с энтеросорбентом ПФ.
ванным формам препарата. В терапии синдрома Шегрена исполь При лечении acne vulgaris хороший зуютcя витамины В, А, С, Е внутрь и в ви клинический эффект получен при ис де крема на кожу.
пользовании больших доз биотина. Аскорбиновая кислота в виде монопре Бесспорным на сегодняшний день явля парата или в виде аскорутина широко ется благоприятный эффект витаминоте применяется при аллергических васку рапии при лечении сифилиса, однако литах кожи, характеризующихся воспа единодушного мнения относительно вре лением стенок кровеносных сосудов дер мени подключения витаминотерапии и мы и подкожной клетчатки аллергиче конкретного выбора витаминных ком ского генеза.
плексов для этих целей не существует. Сочетание метотрексата с фолиевой При лечении первичного сифилиса при кислотой при лечении больных псориа нято назначать витамины В1, С. Вита зом существенно снижает частоту раз мин В12 играет особую роль при лечении вития таких серьезных побочных эф анемии, развивающейся при этой патоло фектов, как анемия, лейкопения, тром гии как осложнение. Увеит Ч сосудистое боцитопения.
поражение оболочек глаза Ч является Декспантенол применяется для лече достаточно редким, но исключительно тя ния ран, ожогов, трофических язв, а так желым проявлением сифилиса, при кото же дерматитов, герпеса и дерматозов ром терапия обязательно должна вклю различной этиологии.
чать высокие дозы витаминов В6 и В12. Ви тамин В12с успехом применяется при псо риазе, фотодерматозе, герпетиформном Переносимость, дерматите, нейродермите. побочные эффекты При лечении атопических дерматитов как у взрослых, так и у детей старшего Витамин С при длительном применении возраста в базисную терапию для коррек или при приеме в больших дозах может ции метаболических процессов включают способствовать образованию камней в витамины С, В5, В6. Установлено, что у почках, т.к. промежуточным продуктом больных атопическим дерматитом имеет его метаболизма является этанодиотик место выраженный дефицит в крови свя (щавелевая кислота), а также провоциру занной с белками формы пиридоксина. ет изменение КЩС в сторону ацидоза при Этот дефицит выражен в большей сте хронических почечных заболеваниях.
пени у пациентов, злоупотребляющих ал В некоторых случаях дозы 1Ч2 г/день коголем. Для лечения таких больных це могут вызывать незначительные болез Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ненные ощущения в ЖКТ в виде диском можно появление тошноты, рвоты, изжо форта и болей. ги, при в/м введении Ч болезненности в При парентеральном введении больших местах введения, в единичных случаях доз токоферола возможны проявления возможно возникновение инфильтрата.
токсического действия витамина Е Ч креатинурия, потенцирование коагулопа тии при недостаточности витамина К и Противопоказания ухудшение заживления ран. При в/м инъекциях возможны болезненные ин Все витаминные препараты противопока фильтраты в месте инъекции, редко Ч заны при наличии в анамнезе повышен аллергические реакции. ной чувствительности к ним.
Тиамин переносится хорошо. Однако Препараты витамина С относительно введение его больших доз в/м или в/в мо противопоказаны при тромбофлебите, жет сопровождаться появлением аллер склонности к тромбозам, сахарном диабе гических реакций Ч крапивницы, кожно те, оксалозе, оксалурии и мочекаменной го зуда, отека Квинке (крайне редко при болезни. При катаракте длительное при в/в введении возможно развитие анафи менение больших доз витамина С приво лактического шока). У детей описаны дит к ухудшению питания тканей и обме редкие случаи возникновения артериаль на жидкости в передней камере глаза.
ной и мышечной гипотензии, нарушения дыхания, угнетения ЦНС.
Из всех витаминов группы В рибофла Предостережения вин наименее токсичен. При его примене нии практически не наблюдается побоч В литературе описаны случаи, когда рез ных эффектов. кое прекращение приема больших доз ви При назначении физиологических доз тамина С приводило к снижению его уров пиридоксина побочные явления отмеча ня в плазме крови пациентов значительно ются редко. Однако при назначении пи ниже нормы. Этот эффект, хотя и носит ридоксина в очень больших дозах описа временный характер, может явиться при ны случаи появления судорог и перифе чиной повышения восприимчивости орга рической нейропатии. Случаи аллергиче низма к различного рода заболеваниям, в ских реакций на введение препаратов т.ч. опухолевым. Резкий отказ от приема пиридоксина относительно редки, значи препарата, длительно принимавшегося тельно чаще встречаются фотоаллерги даже в средних дозах, может вызвать цин ческие кожные реакции. При курсовом гу. Поэтому, если нужно прекратить прием применении пиридоксина в таблетках витамина С, рекомендуется делать это по возможно увеличение кислотности же степенно, медленно снижая дозу и отме лудочного сока. няя ее в течение нескольких дней, а то и Витамин В12 относится к ЛС, при при недель. Результаты автоматического ана еме которых возможно развитие анафи лиза жидких сред организма на содержа лактического шока. Шокогенность ви ние аланинаминотрансферазы, глута тамина В12 составляет 0,76%, что значи матпируват трансаминазы, лактатдеги тельно ниже, чем при введении лидера дрогеназы и мочевой кислоты могут ока шокогенности витамина В1 (2,69%). Од заться неточными, если пациент прини нако в списке ЛС, вызывающих шок, та мает в день больше 3 г витамина С.
кой процент следует рассматривать как высокий. Такая же частота шока наблю дается при применении опасных с точки Взаимодействия зрения аллергии ЛС (левомицетин, стрептоцид, ампициллин, тубазид). Установлено, что под влиянием больших Пантотеновая кислота при приеме доз пиридоксина гидрохлорида (0,2 г/сут) внутрь хорошо переносится. Иногда воз возможно снижение уровня дифенина в Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 13. Витамины сыворотке крови и уменьшение его про восстановленной аскорбиновой кислоты и тивосудорожного действия, что связано повышение содержания ее окисленной со способностью витамина В6 активиро формы. Большие дозы ацетилсалицило вать ферменты, участвующие в биотранс вой кислоты, применяемые при лечении формации дифенина. артритов, способны увеличить экскрецию Тиамин способствует снижению ток аскорбиновой кислоты почками и вызвать сичности циклофосфамида. гиповитаминоз С с характерной клиниче Хлорпромазин при сочетанном приме ской картиной. Хинин, антибиотики, неко нении с рибофлавином тормозит его пре торые сульфаниламидные препараты вращение в флавин мононуклеотид из за также снижают содержание аскорбино блокады хлорпромазином фермента фла вой кислоты в организме. В то же время винокиназы, катализирующей эту реак применение больших доз аскорбиновой цию в организме. Аналогичным антивита кислоты (более 2 г/сут) на фоне терапии минным эффектом обладают мепакрин, салицилатами может повысить кислот галактофлавин, изорибофлавин. Метабо ность мочи с увеличением реабсорбции лизм рибофлавина, особенно в миокарде, воды в почечных канальцах. Это, в свою ухудшают также трициклические анти очередь, будет способствовать развитию депрессанты имипрамин и амитриптилин. салицилизма с шумом в ушах, головокру Альдактон усиливает превращение рибо жением, снижением слуха, рвотой, воз флавина в коферментные формы. Спиро буждением и др. Уровень витамина С в ор нолактон блокирует это превращение. ганизме могут снизить также некоторые У женщин, принимающих содержащие оральные противозачаточные средства.
эстрогенные вещества контрацептивы Под влиянием колестирамина возмож внутрь, обнаруживается дефицит пири но уменьшение всасывания витамина Е.
доксина. Дефицит витамина В6 возникает В настоящее время установлено, что ан при длительном применении антибиоти тагонистами витаминов являются следу ков, сульфаниламидов, фтивазида, изо ющие вещества и лекарственные препа ниазида, циклосерина (противотуберку раты (табл. 13.3).
лезных средств), дезоксипиридоксина. При использовании витаминов в соста Результаты многочисленных исследо ве комплексных препаратов необходимо ваний показали, что анаболические стеро помнить, что добавление макро и микро иды (ретаболил и силаболин) ускоряют элементов приводит к существенному транспорт аскорбиновой кислоты в тонкой уменьшению всасывания витаминов А, С, кишке, увеличивают ее связывание бел В1, В6, что требует корректировки дозы в ками крови, вызывают снижение уровня сторону ее повышения. Всасывание вита Таблица 13.3. Витамины и их антагонисты Витамин Антагонист Ретинол Жидкий парафин Тиамин Этанол, сахар в большом количестве Рибофлавин Этанол, консерванты, антибиотики Никотинамид Этанол, антибиотики, сахар в большом количестве Пиридоксин Леводопа, изониазид, гидралазин Цианокобаламин Консерванты Фолиевая кислота Этанол, консерванты, фенитоин, примидол Аскорбиновая кислота Никотин, этанол, ацетилсалициловая кислота, глюкокортикоиды, индометацин Колекальциферол Жидкий парафин Витамин Е Жидкий парафин, консерванты, препараты железа Биотин Антибиотики, сульфаниламиды Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ минов С и В6такжесущественноснижает 14. Ших Е.В., Раменская Г.В., Хашан И., ся в комплексном препарате, содержа Линквист А.Ю. Использование высоко щем другие витамины. эффективной жидкостной хромато графии (ВЖЭХ) для совместного опре деления витаминов А, Е и D3 в плазме Литература крови. М., 2001.
15. Ших Е.В. Витаминный статус и его 1. Головкин В.А., Дуева О.В., Стец В.Т и восстановление с помощью фармаколо др. Особенности фармакокинетики гической коррекции витаминными витамина Е при экспериментальном препаратами. Автореф. дис. Е д.м.н.
остром гепатите. Фармацевтический М., 2002.
журнал, 1989;
6: 59Ч62. 16. Amin M., Reusch J. High performance 2. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витами Liquid Chromatography of water soluble ны. Микро и макроэлементы: Спра Vitamins. Analyst. 1987;
112 (7): 989Ч991.
вочник. Минск: Книжный Дом, 2002. 17. Amin M., Reusch J. High performance 3. Граник В.Г. Лекарства: фармакологиче Liquid Chromatography of water soluble ский, биохимический и химический ас vitamins. Simultaneous determination of пекты. М.: Вузовская книга, 2001;
407 с. vitamins B1, B2, B6 and B12 in pharmaceu 4. Идз Мэри Дэн. Витамины и минераль tical preparations and blood. J. Chro ные вещества: Полный медицинский matogr. 1987;
390 (2): 448Ч453.
справочник. 2 е изд. СПб.: ИК Ком 18. Frank T., Bitsch R., Maiwald J. et al.
плект, 1996;
503 с. Alteration of thiamine pharmacokinetics 5. Девис Дж. Остин, Патридж Д. Вита by end stage renal disease. Int. J. Clin.
мин С: химия и биохимия. М.: Мир, 1999. Pharmacol. Ther. 1999;
37 (9): 449Ч455.
6. Кряжева С.С. Вторичный синдром 19. Levine M. New Concepts in the Biology Шегрена, развивающийся на фоне крас and Biochemistry of Vitamin C. New ной волчанки. Вестник дерматологии Engl. J. Med. 1986;
314: 892Ч902.
и венерологии, 1996;
6: 57Ч59. 20. Madigan S.M., Tracey F., Mc Nulty H.
7. Кукес В.Г., Тутельян В.А. Витамины и et al. Riboflavin and vitamin B6 intakes микроэлементы в клинической фарма and status and biochemical response to кологии. М.: Палея М, 2001;
489 с. riboflavin supplementation in free living 8. Лопатин Бремзен А.С. Лекарствен elderly people. Am. J. Clin. Nutr. 1998;
ный шок. М., 2001;
356 с. (2): 389Ч395.
9. Рассказова Д.Н. Иммунокорригиру 21. Martin A., Janigian D., Shukitt H. B. et al.
ющая терапия при буллезном эпидер Effect of vitamin E intake on levels of молизе. Актуальные вопросы дерма vitamins E and C in the central nervous тологии и венерологии, 1998;
81Ч85. system and peripheral tissues: implica 10. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и tions for health recommendations. Brain.
микроэлементы. М.: Алев В, 2003;
647 с. Res. 1999;
1 (845): 50Ч59.
11. Рукавишникова В.М. Эпидемиология, 22. Sampson D.A., OТConner D.K. Analysis of патогенез, клиника, лечение и профи B2 vitamins and pyridixic acid in plasma, лактика микозов стоп. Materia medica tissues, and urine using HPLC. Nutr. Res.
1997;
2 (14): 11Ч23. 1989;
9: 259Ч263.
12. Чащин А.Ю., Кузнецова Н.П. Комплекс 23. Shich E., Demidova O., Litvak N., ное лечение больных поздней кожной Krasnyh L. The examination of water порфирией. Актуальные вопросы дер soluble vitamins concentration in patients матологии и венерологии, 1998;
143Ч144. with chronic cardiovascular and respira 13. Ших Е.В., Красных Л.М., Хашан И., Де tory disease. Abstracts of the joint meet мидова О.А. Методика определения во ing of 3rd Congress of the European дорастворимых витаминов в таблет Association for Clinical Pharmacology ках. Материалы итоговой научной ра and Therapeutics. British Journal of боты, 2000;
36 с. Clinical Pharmacology. 1999;
438 p.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 14. Ретиноиды Глава 14. Ретиноиды Указатель описаний ЛС В медицинской практике применяют ЛС, содержащие витамин А (его биологические формы и их синтетиче Адапален ские аналоги). Витамин А влияет на дифференциацию Дифферин............. эпителиальных клеток, в связи с чем многими иссле Алитретиноин* дователями изучалась эффективность его использова Ацитретин ния при различных кожных заболеваниях. Однако Бексаротен* широкому применению ретинола в терапевтической Изотретиноин............ практике препятствовала высокая частота развития Ретасол.................737 побочных эффектов. Данную проблему во многом уда Ретиноевая мазь 0,05% лось решить после того, как были синтезированы про и 0,1%................. изводные ретинола, характеризующиеся избиратель Ретинол................. ным действием и меньшей токсичностью. Незначитель Видестим ные структурные изменения, внесенные в формулу, Ретинола пальмитат..... позволили кардинальным образом повысить эффек Ретинол/метилурацил тивность и безопасность препарата.
Редецил............... В настоящее время термин витамин А использует Ретинол/эргокальциферол/ ся в качестве генерического названия для обозначения альфа токоферол соединений, которые проявляют биологические свой Радевит................ ства ретинола. Под названием ретиноиды подразу Тазаротен* мевают химически родственный класс соединений, Третиноин включающий ретинол, его биологические формы и Этретинат** синтетические аналоги, а также структурные синте тические производные, которые не обязательно обла дают активностью витамина А. Структурные разли чия определяют деление ретиноидов на 3 поколения (см. ниже).
К ретиноидам I поколения относятся ретинол и трети ноин (транс ретиноевая кислота), изотретиноин (13 цис ретиноевая кислота), алитретиноин (9 цис ре тиноевая кислота). II поколение, включающее этретинат и его метаболит ацитретин, было получено путем изме нения конечной циклической группы. В дальнейшем бы ло создано III поколение ретиноидов (селективных), по лучившее название аротиноидов (тазаротен, бексаро тен). Несколько особняком стоит адапален, производное нафтоевой кислоты, обладающее свойствами витами на А, однако по химическому составу отличающееся от представителей всех 3 поколений ретиноидов.
Классификация ретиноидов I поколение:
витамин А (ретинола ацетат, ретинола пальмитат);
третиноин;
изотретиноин;
алитретиноин.
II поколение:
этретинат;
ацитретин.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ III поколение (аротиноиды): ное, себостатическое, противовоспали тазаротен;
тельное, керато и иммуномодулирующее бексаротен. действие. Активируют процессы регене рации в коже.
Третиноин является естественным ме Механизм действия таболитом ретинола. При приеме внутрь и фармакологические эффекты подавляет дифференцировку и рост кло на измененных клеток крови, включая ми Описано 2 типа ретиноидных рецепторов: елолейкозные клетки человека. Механизм рецепторы к ретиноевой кислоте (разно действия при остром промиелоцитарном видность тиреоидных/URC рецепторов) лейкозе обусловлен повреждениями, вы и рецепторы к ретиноидам Х. Каждый из званными связью третиноина с ядерными типов, в свою очередь, имеет, и ва рецепторами ретиноевой кислоты. При рианты. Кожа человека содержит, глав местном применении третиноин усилива ным образом, рецепторы к ретиноевой ет пролиферацию клеток в сосочковом кислоте бета и гамма. слое кожи, снижает адгезию клеток, уча Ретиноиды участвуют в регуляции ствующих в образовании вульгарных уг транскрипции генов путем активации ре рей. При обработке открытых угрей спо цепторов, расположенных в ядре. Ретино собствует выравниванию поверхности ко иды (лиганды) связываются с факторами жи без признаков воспаления.
транскрипции (рецепторы ядра), а затем Ацитретин при системном примене образовавшийся комплекс лиганд Ч ре нии регулирует процессы регенерации, цептор присоединяется к участку про дифференцировки и ороговения клеток моции соответствующего гена, в резуль кожи.
тате чего синтезируются вещества, обус В настоящее время предметом широкого ловливающие фармакологическое дейст изучения являются антиканцерогенное и вие (как лечебное, так и побочное). противоопухолевое действия ретиноидов.
Изучение механизма действия 14 синте тических аналогов витамина А Ч ретинои дов Ч позволило выявить, что биологиче Фармакокинетика ским эффектом обладают ретиналь, рети нол, ретиноевая кислота и их производные. Ретинол первоначально эмульгируется Эти соединения модифицируют пролифе желчью, включается в мицеллы, после рацию, дифференцировку и функциональ чего гидролизуется на поверхности эпи ную активность клеток мезенхимальной, телиоцитов слизистой оболочки тонкой экто и эндодермальной природы. кишки ферментом ретинилэфиргидрола Ретиноиды способствуют нормализа зой. Образовавшаяся алкогольная форма ции терминальной дифференциации кле витамина А абсорбируется путем актив ток, тормозят гиперпролиферацию эпи ного транспорта с потреблением энергии.
телия выводных протоков сальных же Абсорбированный витамин внутри ки лез, образование детрита и облегчают его шечного эпителиоцита реэстерифициру эвакуацию. За счет этого снижается вы ется, после чего транспортируется в лим работка кожного сала, облегчается его фатическую систему и кровь. В плазме выделение, нормализуется состав, сни крови ретинол находится в виде эфира жается воспалительная реакция вокруг пальмитиновой кислоты в связанном с желез. Кроме того, эти препараты оказы белком состоянии.
вают противовоспалительное и иммуно Как отмечалось выше, необходимым модулирующее действие в гнойном очаге этапом в процессе всасывания является путем ингибирования медиатора воспале эмульгирование ретинола или его эфиров.
ния Ч лейкотриена В4. Эмульгирующая система в печени состо При наружном и системном примене ит из желчных кислот, моноглицеридов и нии ретиноиды оказывают антисеборей жирных кислот. Поэтому всасывание ре Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 14. Ретиноиды тинола улучшается при поступлении его Много витамина определяется в сетчат одновременно с жирной пищей. ке глаза, в меньших количествах Ч в поч Значение желчи заключается в том, что ках, жировой ткани, молочной железе, она, благодаря содержащимся в ней при надпочечниках.
родным детергентам (холевая, дезоксихо Метаболизм ретинола, связанного с левая, литохолевая желчные кислоты), белком, может происходить двумя путя диспергирует и эмульгирует эфиры рети ми: первый осуществляется как РСБ ре нола, вследствие чего облегчаются процес цептор опосредованный эндоцитоз. Ре сы его гидролиза и всасывания. Кроме того, тинол высвобождается после интернали желчные кислоты препятствуют окисле зации комплекса в клетки и деградации нию витамина А в кишечном содержимом. его в лизосомах. Подобный путь имеет В небольших количествах ретинол и ре место в паренхиматозных клетках пече тинолацетат всасываются в желудке. Но ни. Второй протекает с диссоциацией основное всасывание происходит в тон комплекса и высвобождением ретинола ком кишечнике. Имеются сведения, что на поверхности клетки с последующей некоторое количество всосавшегося рети его интернализацией. Данный механизм нола транспортируется в печень через присутствует в клетках Купфера, Серто воротную вену. ли, мозговых сосудах, пигментном эпите Ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота лии сетчатки, сосудистых сплетениях в наибольшей степени концентрируются в мозга и плаценте. Витамин А может под печени в виде ретинила пальмитата, пред вергаться энтерогепатической циркуля варительно пройдя ряд циклов гидролиза ции. Метаболиты витамина, образующи реэстерификации. Главным депо витами еся в печени, выделяются почками и ки на А в печени как в нормальных условиях, шечником. Элиминация протекает мед так и при приеме избыточных доз являют ленно, и период полувыведения может ся звездчатые клетки печени. Они состав составить около 30 ч. В связи с этим пре ляют всего 7% от общего числа клеток пе параты витамина А могут кумулировать чени, а содержат около 80% витамина А. при длительном приеме.
Таблица 14.1. Основные фармакокинетические параметры ретиноидов Ретинол Третиноин Изотретиноин Ацитретин Доза 5000 МЕ 40 мг Ч 50 мг Сmax, нг/мл 653,4 Ч 2;
концентрация в плазме при местном применении ниже уровня чувствитель ности методики Tmax, ч 3,2 1Ч2 Ч 3, T1/2, ч 4Ч5 0,5Ч2 10Ч20 Связь с белком, % 94 98 99,9 Биодоступность, % 49Ч56 50 Очень низкая Элиминация В неизмененном В неизмененном В неизмененном В неизмененном виде и в виде мета виде с калом (30%), виде с калом (50%), виде с калом болитов с калом в виде метаболитов в виде метаболитов (48Ч61%), (50%) и мочой (50%) с мочой (60%) с мочой (50%) в виде метабо литов с мочой (35Ч45%) Влияние пищи Увеличивает Увеличивает Увеличивает Увеличивает на абсорбцию Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Основные фармакокинетические параме печени с образованием 4 оксо изотрети тры ретиноидов приведены в таблице 14.1. ноина, также происходит некоторая изо Абсорбция всех ретиноидов существенно меризация изотретиноина в третиноин.
увеличивается при их приеме с пищей. Аб Изотретиноин, третиноин подвергают сорбция ацитретина возрастает линейно ся энтерогепатической циркуляции.
при увеличении дозы от 25 до 100 мг. При Период полувыведения этретината око приеме однократно третиноина в дозе 40 мг ло 120 сут. Он в значительной степени ку концентрация в плазме крови выше эндо мулирует в плазме крови. Период полу генного уровня удерживается в течение выведения метаболита этретината ацет 7Ч12 ч. При курсовом применении трети ритина 50Ч60 ч.
ноин кумулирует. Выделяется почками в виде оксида и глюкуронида. При длитель ном применении третиноина наблюдается Место в терапии уменьшение его концентрации в плазме крови, что может быть обусловлено индук Основные показания к применению рети цией ферментов системы цитохрома Р450. ноидов в дерматологии приведены в таб Биодоступность изотретиноина при при лице 14.2.
еме внутрь низкая, что скорее всего вызва Витамин А нашел широкое применение но пристеночным метаболизмом в кишеч при лечении заболеваний кожи, чаще ной стенке и эффектом первого прохож всего являясь одним из компонентов стан дения через печень. Метаболизируется в дартной терапии. Обычно в этих случаях Таблица 14.2. Основные показания к применению ретиноидов в дерматологии Ретиноид Путь введения Показания Витамин А Внутрь Отморожения, ожоги, раны, ихтиоз, гиперкера тоз, псориаз, некоторые формы экземы В/м Отморожения, ожоги, раны, ихтиоз, гиперкера тоз, псориаз, некоторые формы экземы Наружно (масляные р ры) Ожоги, язвы, отморожения Наружно (мазь) Локализованные поражения кожи при псориазе, атопическом дерматите, нейродермите, себо рейном дерматите, трещинах кожи стоп, ладон но подошвенной кератодермии Третиноин Наружно (крем или лосьон) Вульгарные угри (в т.ч. с образованием комедо нов, папул, пустул), сливные угри: болезнь Фав раЧРакушо (узелковый кистозный эластоз кожи с комедонами) Изотретиноин Внутрь Тяжелые формы узелково кистозных акне (особенно с локализацией на туловище) Ректально Тяжелые рецидивирующие формы угревой сыпи с сопутствующим себорейным процессом Наружно Папуло пустулезные угри, себорея, розовые угри, периоральный дерматит Этретинат Внутрь Красный плоский лишай (экссудативно гипереми ческая и эрозивно язвенная формы) Ацитретин Внутрь Псориатическая эритродермия, локализованный или генерализованный пустулезный псориаз, врожденный ихтиоз, красный волосяной отрубе видный лишай, болезнь Дарье Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 14. Ретиноиды препарат назначают взрослым в дозе нарушении процессов кератинизации, 50 000Ч100 000 МЕ/сут, детям Ч 5000Ч пигментации кожи (хлоазма) и некото 20 000 МЕ/сут. Данные последних клини рых неопластических процессов кожи.
ческих исследований показали, что в слу Клинические исследования показыва чае необходимости применения высоких ют, что третиноин может нивелировать доз витамина А дозу рекомендуется уве различные патологические состояния личивать постепенно. С появлением мас кожных покровов, вызванные постоян ляных р ров витамина А для приема ным пребыванием на солнце. Однако не внутрь значительно облегчается дозиро исключена возможность, что этот эффект вание препарата и появляется возмож носит транзиторный характер и кожа ность использования различных схем по вернется к своему прежнему состоянию степенного наращивания дозы. как только использование третиноина бу Мазь ретинола пальмитата эффективна дет прекращено.
у пациентов с псориазом, распространен Узелково кистозное акне, резистент ной экземой, атопическим дерматитом, ное к терапии, включая системную анти нейродермитом, себорейным дерматитом, биотикотерапию, является показанием к при трещинах кожи стоп, ладонно подош приему изотретиноина внутрь. Изотрети венной кератодермии в сочетании витами ноин назначают внутрь только при тяже нами группы В, гипосенсибилизирующей лой форме акне, в более легких случаях терапией, антигистаминными препарата достаточно местного применения. Изо ми. Наилучший результат достигнут при третиноин не назначают при пубертатном локализованных поражениях кожи. генезе акне. Начальная суточная доза Третиноин используется в основном препарата для приема внутрь составляет для локального лечения вульгарных уг 500 мг/кг. Максимальная суточная доза рей, в клинике которых преобладает об составляет 1 г/кг, назначается редко и не разование папул, пустул, комедонов. При применяется длительно. В США разре обработке закрытых угрей он способству шена начальная доза в 1 мг/кг/сут, мак ет их переходу в открытые угри или па симальная суточная доза Ч 2 мг/кг. Су пулы, которые затем заживают без руб точная доза принимается вместе с пищей цевания после удаления кератиновой 1 р/день или может быть разделена на пробки. Предотвращает образование но 2 приема. Для поддерживающей терапии вых угрей. Кожа обязательно должна используется доза 100Ч200 мг/кг/сут.
быть очищена и высушена за 15Ч30 мин Эффект от лечения может быть заметен в перед нанесением третиноина. Никакие период от 2 до 4 нед после начала приме другие препараты не должны применять нения препарата. Лечение продолжается ся местно одновременно с третиноином. от 12 до 20 нед. Повторный курс возможен Третиноин назначается 2 р/сут. Однако после перерыва не менее 2 мес. После од возможно чередование аппликаций тре нократно проведенного курса лечения ре тиноина с бензоила пероксидом с интер миссия может продолжаться от несколь валом 12 или 24 ч между каждым нанесе ких месяцев до нескольких лет. Возник нием. Клиническая эффективность от новение рецидивов более вероятно у па применяемой терапии становится оче циентов моложе 25 лет. В 10% случаев видной через 6Ч8 нед терапии. возникшие рецидивы купируются анти Третиноин в концентрации 0,05% может биотикотерапией, и лишь в случае ее не быть использован для лечения гиперпиг эффективности назначают вновь изотре ментации, бугристости кожи, фотодер тиноин. Необходимо помнить, что совме матозов. Препарат применяют 1 р/сут на стное применение изотретиноина с анти ночь. В этом случае клинический эффект биотиками не повышает эффективности развивается не ранее чем через 6Ч8 мес. терапии, однако значительно увеличива В настоящее время в литературе име ет риск развития побочных эффектов.
ются сообщения об успешном использо В терапии красного плоского лишая вании третиноина при лечении розацеа, используется комбинация седативных Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ средств, ретинола ацетата, препаратов если увеличивать дозу препарата медлен никотиновой кислоты, витаминов груп но и постепенно. Здесь большим преиму пы В на протяжении 2Ч3 мес с интерва ществом обладают лекарственные формы лом 1Ч2 мес. В терапии красного плоско витамина А в виде р ра для приема внутрь.
го лишая с экссудативно гиперемиче Все вышеперечисленные реакции но ской и эрозивно язвенной формой высо сят обратимый характер и, как правило, коэффективен этретинат. не требуют фармакотерапии. При воз Изотретиноин с успехом применяется никновении сильных головных болей, для лечения акне, вызванного мощной вызванных усиленным образованием це иммуносупрессивной терапией у реципи реброспинальной жидкости, используют ентов после трансплантации органов. медикаментозную терапию диуретиче Существуют данные клинических ис скими препаратами, что является про следований, показавшие эффективность филактикой развития гидроцефалии у применения ретиноидов для профилак детей и синдрома псевдоопухоли мозга с тики возникновения карциномы кожи, нелокализованным увеличением внут карциномы головы и шеи у пациентов по ричерепного давления у взрослых паци вышенной группы риска. ентов, а также анальгетическими препа Пигментная ксеродерма Ч редкое ратами для симптоматического умень наследственное заболевание, характери шения головной боли.
зующееся выраженной фотофобией, ги При местном применении ретиноидов перпигментацией и сухостью кожи, теле практически всегда наблюдаются гипере ангиэктазиями, эпителиальным пере мия и шелушение кожи в местах нанесе рождением кожи на открытых участках. ния препарата, а также чувство жжения Прогноз, как правило, неблагоприятный. и обострение дерматоза на 1 й и 2 й нед В литературе описан опыт лечения тига лечения.
зоном в дозе 1 мг/кг в комбинации с зака При применении третиноина описан пыванием 30% р ра сульфацила натрия в синдром ретиноевой кислоты, который глаза и смазыванием кожи 5% салоловым появился между 2 м и 21 м днем терапии спиртом. у 9 из 35 пациентов, принимавших трети ноин внутрь при остром промиелоцитар ном лейкозе. У 5 пациентов развилось Переносимость, угрожающее жизни состояние, и 3 паци побочные эффекты ента погибли от полиорганной недоста точности. Синдром ретиноевой кислоты Побочное действие ретинола связано, как включает лихорадку, одышку, острый правило, с его передозировкой. респираторный дистресс синдром вслед Возможно снижение аппетита вплоть ствие инфильтрации легочной ткани.
до анорексии, недомогание, поражение Возможны также повышение массы тела, кожных покровов. отек нижних конечностей, плевральный Редко Ч гепатоспленомегалия, припух и перикардиальный выпот, эпизоды ги лость суставов, повышение концентрации потензии. Часто, но не во всех случаях липидов крови, выпадение волос. У детей лейкоцитоз сопровождал развитие синд возможно повышение температуры тела. рома ретиноевой кислоты. Для купирова При лечении сверхвысокими дозами ви ния этого серьезного нежелательного эф тамина А практически у всех пациентов фекта с успехом используются высокие происходит полное слущивание верхних дозы ГКС, вводимые в/в. Согласно стати слоев эпидермиса в сроки между 7 м и стическим данным, синдром ретиноевой 21 м днем. Возможен зуд, трещины на гу кислоты развивается в 25% случаев лече бах и слизистой оболочке носовой полости, ния третиноином пациентов с острым появление ломкости ногтей и волос. Умень промиелоцитарным лейкозом. Наиболее шить частоту возникновения и выражен часто этот побочный эффект возникает ность нежелательных эффектов можно, на 10Ч12 й день терапии.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 14. Ретиноиды При применении ретиноидов довольно тогенного эффекта. По данным различ часто встречаются нежелательные кож ных авторов, этот период составляет от ные реакции: ксеродермия, сыпь, хей 2 мес до 2 лет.
лит, трещины в углах рта, алопеция, Препараты этой группы противопока ломкость ногтей, паронихия, фотосенси заны при наличии в анамнезе эпителио билизация, реже эритема (особенно ко мы (в т.ч. семейной), чешуйчато клеточ жи лица), зуд, ксерофтальмия, эксфоли ной или базально клеточной карциноме.
ативный дерматит. Повышенная чувствительность к тре Со стороны пищеварительной систе тиноину, изотретиноину, ацитретину яв мы возможны сухость во рту, тошнота, ляется противопоказанием к применению рвота, повышение активности печеноч ретиноидов.
ных трансаминаз, редко Ч боли в жи Системное назначение ретиноидов про воте, диарея или запор, буллезный сто тивопоказано пациентам с выраженным матит. нарушением функции печени или почек, Симптоматика типичного предменстру гипервитаминозе А, при выраженном по ального синдрома с последующим крово вышении уровня липидов в плазме крови, течением описана у 64 летней женщины наличии новообразований.
при местном применении третиноина. При местном применении ретиноиды Со стороны ЦНС проявления нежела нельзя наносить на экзематозные участ тельного действия наблюдаются доста ки кожи, раневые и ожоговые поверхнос точно редко в виде головокружения, голо ти. Их нельзя применять одновременно с вной боли, повышения внутричерепного препаратами, вызывающими десквама давления, тревожности, депрессии, нару цию кожи, а также с косметическими и шения зрения и слуха. гигиеническими средствами, вызываю Кроме того, при применении ретинои щими сухость и раздражение кожи.
дов возможно повышение концентрации Заболевания прямой кишки являются триглицеридов плазмы крови, изменение противопоказанием для ректального вве массы тела. дения ретиноидов.
В литературе имеется сообщение о тром боцитопении у 2 пациентов, принимавших этретинат, и у 1 больного, принимавшего Предостережения изотретиноин. Также описан случай агра нулоцитоза у 16 летнего юноши, связан В период беременности препараты, со ный с терапией изотретиноином. держащие средние и высокие дозы вита У больных, длительно принимавших мина А, применяют с большой осторож ретиноиды в высоких дозах, возможно ностью и исключительно под контролем развитие болей в мышцах и суставах, специалиста.
редко Ч возникновение гиперостозов. Ре Доказано, что ретиноиды обладают вы комендуется проведение радиологиче сокой эмбриотоксичностью и выражен ского контроля обмена кальция при при ным тератогенным эффектом. Женщинам еме пациентом ретиноидов на протяже детородного возраста следует применять нии года. надежные меры контрацепции без пере рыва в течение 4 нед до начала терапии ретиноидами, во время курса лечения и в Противопоказания течение 2 лет после его окончания. Кон трацепция при лечении ретиноидами ре Ретиноиды не назначают женщинам в пе комендуется также женщинам детород риод беременности и лактации. В литера ного возраста с бесплодием в анамнезе.
туре указываются различные временные Применение ретиноидов без использова сроки между окончанием приема ретино ния противозачаточных средств возмож идов и беременностью, необходимые для но только у женщин с экстирпацией мат исключения риска возникновения тера ки в анамнезе.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Пациенты, получавшие изотретиноин, ших доз витамина А повышает потреб не могут быть донорами для женщин де ность организма в витаминах В1 и С. Вита тородного возраста как на момент прове мин С, введенный в больших дозах, спо дения терапии, так и минимум в течение собствует выведению витамина А. Вита 1 мес после ее окончания. мин D также усиливает или провоцирует В случае возникновения выраженной недостаточность витамина А в организме.
реакции обострения при ректальном и на Недостаток в рационе питания витами ружном применении (на 1Ч2 й нед) реко на Е способствует развитию гиповитами мендуется отменить лечение на несколь ноза А.
ко дней и затем возобновить его при сти Избыток растворимых в жирах антиок хании реакции обострения. сидантов нарушает энзиматические про При применении ретиноидов необходи цессы в кишечнике, что может снижать мо проводить контроль следующих пара усвоение из пищи ретинола. Витамин В метров: уровень липидов плазмы крови, на фоне полноценного белкового питания активность трансаминаз печени до начала повышает активность каротиндиоксиге терапии, через 1 мес курсового примене назы, увеличивая тем самым количество ния и затем каждые 3 мес. При сахарном молекул каротина, расщепляющихся по диабете, ожирении, алкоголизме, нару центру, что приводит к увеличению обра шениях липидного обмена рекомендуется зования витамина А из каротиноидов, со более частый контроль лабораторных по держащихся в пище, в 1,5Ч2 раза.
казателей. В витаминно минеральных комплек На фоне терапии ретиноидами не следу сах витамины взаимодействуют как ет назначать пациентам УФ облучение, между собой, так и с макро и микроэле больные должны избегать прямого воз ментами. Потенциально синергическим, по действия солнечного света. При загорелой данным литературы, является сочетание коже лечение ретиноидами можно назна в комплексах ретиноидов с цинком. Ан чать только после ослабления загара. тагонистическое взаимоотношение вита В процессе применения ретиноидов у мина А с железом и медью обусловлено пациентов может возникнуть неперено окислением и частичным распадом вита симость контактных линз. мина А в присутствии этих микроэле Систематическое применение масел в ментов. В настоящее время считается ус качестве слабительных средств может тановленным факт, что добавление мак резко ухудшить усвоение бета каротина ро и микроэлементов в поливитамин и привести к дефициту витамина А в ор ный комплекс приводит к уменьшению ганизме. всасывания входящего в него ретинола С осторожностью следует применять (рис. 14.1).
витамин А у больных острым и хроничес Сильным антивитаминным действием ким нефритом, при декомпенсации сер обладают различные химические соеди дечной деятельности. нения (хлориды нафталина, креозол, кар При в/м способе введения витамина А болинеум), применяемые в качестве дез возможна болезненность в месте инъек инфекционных средств или средств для ции и образование инфильтратов. защиты древесины.
Витамин А взаимодействует и с раз личными медикаментозными средства Взаимодействия ми. Описаны взаимодействия синтети ческих ретиноидов с антибиотиками Между витаминами в организме сущест группы тетрациклина, витамином А, ме вуют тесные функциональные взаимоот тотрексатом, прогестероном. Изотрети ношения на уровне пентозофосфатного ноин повышает концентрацию мето пути, они проявляются в потенцировании трексата в плазме крови и увеличивает ферментостимулирующего влияния вита риск гепатотоксичности. Третиноин минов. Установлено, что применение боль уменьшает эффективность прогестеро Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 14. Ретиноиды Рис. 14.1. Динамика концентрации витамина А в плазме крови волонтеров при приеме в дозе 5000 МЕ в составе витаминно минерального и поливитаминного комплекса носодержащих и, вероятно, комбиниро развитие доброкачественной внутриче ванных пероральных контрацептивов. репной гипертензии.
Эстрогены, содержащиеся в контрацеп Дефицит цинка в организме нарушает тивных препаратах, могут повышать превращение витамина А в активную концентрацию в крови ретинолсвязыва форму, так как этот металл является эс ющего протеина, поэтому при сочетан сенциальным кофактором метаболизма ном применении подобных контрацепти витамина А на всех этапах его биохими вов и витамина А может возникнуть его ческих превращений.
гипервитаминоз. В механизме действия витамина А от При длительном применении тетрацик мечается антагонизм его с адреналином и линов с препаратами витамина А или кортизоном. Кортизон в больших дозах другими ретиноидами (ацитретином, изо ведет к уменьшению содержания вита третиноином и третиноином) возможно мина А в организме. Аналогичное дейст Таблица 14.3. Индукторы и ингибиторы цитохрома 1А Индукторы Ингибиторы Инсулин Анастрозол Метилхолантрен Дилтиазем Нафциклин Интерферон Никотин Кларитромицин Омепразол Мексилетин Полициклические ароматические углеводороды Метоксален Примидон Мибефрадил Ритонавир Норфлоксацин Рифампицин Ритонавир Фенитоин Такрин Фенобарбитал Тиклопидин, флувоксамин, фторхинолоны, фурацилин, циметидин, ципрофлоксацин, эноксацин, эритромицин Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ вие оказывают фенилбутазон и некото 6. Ноздрин В.И. Морфогенетические свой рые нестероидные противовоспалитель ства ретиноидов Ч основа механизма ные средства. их действия. (Тез. докл.) III Конгр. Меж Под влиянием холестирамина умень дунар. ассоц. морфологов. Тверь, 1996.
шается всасывание токоферола ацетата 7. Ноздрин В.И. и др. Ретиноиды. 1997;
5: 94.
из кишечника. 8. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и При одновременном применении ацит микроэлементы. М.: Алев В, 2003;
670 с.
ретина с этанолом повышается вероят 9. Саламова О.А. Ретинола пальмитат в ность образования этретината из ацитре лечении acne vulgaris. Вестник дерма тина. Ацитретин несколько уменьшает тологии и венерологии, 1995;
4: 49Ч50.
связывание фенитоина с белками плазмы. 10. Суколин Г.И. Пигментная ксеродерма.
Третиноин повышает абсорбцию минок Результат лечения тигазоном. Вест сидила, нанесенного на кожу, за счет по ник дерматологии и венерологии, 1996;
вышения ее проницаемости. 5: 33Ч36.
Ретиноиды являются субстратом цито 11. Тутельян В.А., Кукес В.К. Витамины хрома 1А2, который индуцируется пище и микроэлементы в клинической фар выми продуктами (брокколи, брюссель макологии. М.: Палея, 2001.
ская капуста, хорошо прожаренное мя 12. Ших Е.В. Витаминный статус и его со), а также некоторыми лекарственны восстановление с помощью фармаколо ми препаратами (табл. 14.3). Совместное гической коррекции витаминными применение с индукторами цитохрома препаратами: Дис. Е д.м.н. М., 2002.
1А2 приводит к усилению метаболизма 13. Buncer C.B. et al. Isotretinoin treatment ретиноидов, следствием чего является of severe acne in posttransplant patients снижение их терапевтической эффек taking cyclosporin. J. Am. Acad. Derma тивности. У цитохрома 1А2 имеются ин tol. 1990;
22: 693Ч694.
гибиторы, представленные в табли 14. Colley S.M.J. et al. Topical tretinoin and це 14.3, совместное применение с кото fetal malformations. Med. J. Aust 1998;
рыми ретиноидов приводит к усилению 168: 467.
их метаболизма, следствием чего могут 15. De Palo G., Formelly F. Risks and benefits быть побочные эффекты, вплоть до ин of retinues in the chemoprevention of токсикации. cancer. Drug Safety 1995;
13: 245Ч256.
16. Ertl G.A. et al. F comparison of the effica cy of topical tretinoin and low dose oral Литература isotrretinoin in rosacea. Arch. Dermatol.
1994;
130: 319Ч324.
1. Альбанова В.И. Результаты примене 17. Fenaux P., De Botton S. Retinoid acid syn ния нового отечественного препара drom: recognition, prevention and man та Ч мази 0,5% ретинола пальмита agement. Drug Safety 1998;
18: 273Ч279.
та. Вестник дерматологии и венеро 18. Ferry J.J. et al. Influence of tretinoin on логии, 2001;
3 : 62Ч65. the percutaneus absorption of minoxidil 2. Викторов А.П., Передерий В.Г., Щер from an aqueous solution. Clin. Pharm бак А.В. Пища и лекарство. Киев: Здо acol. Ther. 1990;
47: 439Ч46.
ровТя, 1994. 19. Frankel S.R. et al. The retinoid acid syn 3. Кукес В.Г., Фисенко В.П. Метаболизм drome in acute promyelocytic leukemia.
лекарственных средств. М., 2001. Ann. Intern. Med. 1992;
117: 292Ч296.
4. Масюкова С.А. Айрон Рош в лечении ак 20. Keefe M. Adverse reactions profile:
не. Вестник дерматологии и венероло retinoids. Prescribers J. 1995;
35: 71Ч76.
гии, 1996;
6: 49Ч50. 21. Larsen F.G. Рharmacokinetics and thera 5. Машкиллейсон А.Л. Лечение больных peutic efficacy of retinoids in skin diseases.
красным плоским лишаем. Вестник Clin. Pharmacokinet. 1992;
23: 42Ч61.
дерматологии и венерологии, 1995;
2: 22. Lister R.K. et al. Acitretin induced myopa 55Ч58. thy. Br. J. Dermatol. 1996;
134: 989Ч990.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 14. Ретиноиды 23. Mengesha Y.M., Orfanos C.E. et al. The 28. Orfanos C.E. et al. Current use and future retinoids: the review of their clinical potentional role of retinoids in dermatol pharmacology and therapeutic use. Drugs ogy. Drugs. 1997;
53: 358Ч388.
1987;
34: 459Ч503. 29. Regassi M.B. et al. Clinical pharmacoki 24. Hansen R.C. Toddler age nodulecistic netics of tretinoin. Clin. Pharmacokinetic acne. J. Рediatr. 1999;
134: 644Ч648. 1997;
32: 382Ч402.
25. Meurehg C.C., Xochitl Amelio P. Vaginal 30. Waisman M. Agranulocytosis from isot bleeding and tretinoin cream. Ann. Intern. retinoin. J. Am. Acad. Dermatol. 1988;
18:
Med. 1990;
113: 483. 395Ч396.
26. Naldi L. et al. Etretiinate therapy and 31. Worobec S.M. et al. Topical tretinoin and thrombocytopenia. Br. J. Dermatol. 1991;
vaginal bleeding. Ann. Intern. Med. 1991;
124: 395. 114: 197.
27. Nulman I. et al. Steady state pharmaco 32. Goodman & GilmanТs The pharmacologi kinetics of isotretinoin and its 4 oxo cal basis of therapeutics, ed. Hardman metabolite: implication for fetal safety. J. J.G., Limbird L.E., 9th edition, 1995:
Clin Pharmacol. 1998;
38: 926Ч930. 1573Ч1574.
Glava 15.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 15. Фотозащитные средства Указатель описаний ЛС Одной из проблем, с которой приходится сталкиваться врачу дерматологу, является лечение и профилакти Аминобензойная кислота ка фотозависимых дерматозов Ч розацеа, поражений Гидрохинон кожи при дискоидной, диссеминированной и систем Диоксибензон ной красной волчанке, гиперпигментации кожи (хло Диоксометилтетрагидропири азма, веснушки) и солнечных ожогов. Повышенная мидин чувствительность кожи к УФ лучам может быть обус Ихтаммол ловлена общей патологией организма Ч заболевания Каламин ми печени, надпочечников, эндокринной системы, на Ланолин рушениями обмена веществ и витаминного баланса, генетически обусловленным несовершенством имму Монобензиловый эфир гидрохинона2 норегуляторных процессов (например, при красной волчанке), а также лекарственными препаратами, Оксибензон способствующими световым поражениям кожи, таки Парасол ми, как фотосенсибилизирующие средства, некоторые Сулисобензон антибактериальные препараты (тетрациклины, нали Титана диоксид диксовая кислота, фторхинолоны, гризеофульвин, Фенилсалицилат сульфаниламиды), борная и салициловая кислоты, де Цинка оксид готь, анилиновые красители, смолы и ряд лекарствен Эусолекс ных растений.
К средствам, снижающим чувствительность к УФ об лучению и предотвращающим его нежелательные эффекты, относятся производные бензофенона (гид рохинон и монобензон) и солнцезащитные средства, содержащие ПАБК, ихтиол, фенилсалицилат, диоксо метилтетрагидропиримидин, ланолин. Кроме того, ги перпигментацию уменьшают аскорбиновая кислота в высоких дозах при приеме внутрь, лимонная и разве денная уксусная кислоты при наружном применении.
Ранее с этой целью применялись также пергидроле вая и белая ртутная мази.
Механизм действия и фармакологические эффекты Фотозащитные препараты представляют собой не прозрачный материал, отражающий солнечный свет, например диоксид титана, цинка оксид, каламин или же химические соединения, поглощающие УФ излу чение, например ПАБК, бензофеноны, дибензоилме таны. Солнцезащитные препараты с использованием ПАБК созданы для поглощения УФ лучей в диапазо не В (280Ч320 нм), т.к. это коротковолновое излучение вызывает эритему и дубление кожных покровов. Бен ЛС, зарегистрированные в РФ:
зофеноны (оксибензон, диоксибензон, сулисобензон) Метилурацил, Метуракол.
имеют спектр поглощения 250Ч360 нм. Их эффектив ЛС, зарегистрированное в РФ:
Монобензон. ность ниже, чем ПАБК. Дибензоилметаны (парасол и Glava 15.qxd 04.02.05 15:03 Page Глава 15. Фотозащитные средства эусолекс) поглощают волны в УФ А диа почтительнее использовать цинковую пазона (320Ч360 нм) и рекомендуются к пасту или ланолин, для улучшения кон применению пациентам с полиморфной систенции в нее можно добавить глице светлой сыпью, красной волчанкой. Ме рин. При световой оспе, заболевании, ханизм действия гидрохинона и монобен которое характеризуется образованием зона включает ингибирование фермента пузырьков, перерождающихся в оспен тирозиназы, участвующего в биосинтезе ноподобные рубчики, используют фото меланина. Кроме того, монобензон может защитные средства, комбинированные с быть токсичным для меланоцитов, приво ихтиолом, противозудными вещества дя к устойчивой депигментации. Гидро ми, такими, как анестезин, ментол и хинон и монобензон используются для ГКС. Применение указанных комбина уменьшения гиперпигментации кожи, ций значительно облегчает состояние причем местное применение первого при пациентов, т.к. помимо солнцезащитного водит к временному осветлению, моно действия перечисленные препараты об бензон же вызывает необратимую депиг ладают успокаивающим, противозуд ментацию. ным, противовоспалительным, подсу шивающим, регенерирующим и раноза живляющим действием. ПАБК оказы Фармакокинетика вает и противомикробный (антисепти ческий) эффект.
Входящий в состав фотозащитных пре Препараты, содержащие дибензоилме паратов фенилсалицилат проникает в ко таны, обеспечивают самую высокую сте жу и распределяется во внеклеточном пень защиты при облучении УФ лучами пространстве, достигая максимального А диапазона, что особенно актуально для уровня в крови через 6Ч 12 ч после ап пациентов с красной волчанкой.
пликации, хорошо связывается с белками Основной рекомендацией по использо плазмы, выводится почками в виде мета ванию косметических солнцепротекто болитов. При наружном применении ди ров является индивидуальный подбор оксида титана и окиси цинка отмечается средств с учетом PF Ч степени поглоще крайне низкая системная абсорбция. ния эритемогенных УФ лучей. Этот Фармакокинетика остальных ЛС, вхо фактор определяется как отношение из дящих в состав фотозащитных препара меренной минимальной эритемной дозы тов, не изучена, т.к. обычно лишь неболь с солнцезащитой к минимальной эритем шая часть их дозы проникает через кож ной дозе без защиты. Люди с темной ко ный покров и концентрация их в крови жей, смуглые, хорошо переносящие УФ незначительная (бензофеноны). облучение, могут применять солнцепро текторы с фактором защиты 10Ч15, светлокожим рекомендуются средства с Место в терапии высоким фактором защиты Ч 15 и выше.
Фотозащитные средства показаны при повышенной чувствительности кожи к Переносимость, УФ облучению, в частности при крас побочные эффекты ной волчанке, особенно при дискоидной ее форме, солнечной экземе и розацеа. Применение всех солнцезащитных Таким больным рекомендуется приме средств может вызывать аллергические нять солнцезащитные мази и пасты, со реакции. При длительной терапии фото держащие фенилсалицилат, ПАБК, защитными препаратами, содержащими цинка оксид, диоксометилтетрагидро ПАБК, иногда возникают эксфолиатив пиримидин, а также комбинации с ихти ный дерматит и эритродермия, возможно олом (для рассасывания инфильтрата) и появление отека, сухости кожи, гипере с анестезином. В качестве основы пред мии и шелушения.
Glava 15.qxd 04.02.05 15:03 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ При использовании окиси цинка воз Взаимодействия можны аллергические реакции, ощуще ния жжения и стягивания кожи. В про Цинка оксид, входящий в состав фотоза цессе лечения препаратами, содержащи щитных препаратов, образует плохо рас ми фенилсалицилат, может наблюдаться творимые соединения с солями серебра, воспаление, главным образом за счет раз свинца, ихтиолом и цитралем, гидрат оки дражающего эффекта. си цинка Ч с щелочно реагирующими ве ществами. Ихтиол химически несовмес тим с йодистыми солями, алкалоидами и Противопоказания солями тяжелых металлов.
Противопоказанием для применения всех фотозащитных средств является гипер Литература чувствительность к их компонентам.
Применение препаратов, содержащих 1. Бертрам Г., Катцунг Б.Г. Базисная и ПАБК, при беременности и кормлении клиническая фармакология. Т. 2. СПб.:
грудью должно быть ограничено. Невский Диалект, 2000.
2. Дубненский В.В., Бобрик А.В. Основы наружной терапии дерматозов: Ме Предостережения тодические указания. Тверь, 1999.
3. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихоми Имеет место невысокая абсорбция гидро ров А.А. Современная наружная тера хинона и монобензона через кожу, поэто пия дерматозов. ООО Губернская ме му монобензон может вызывать гипопиг дицина, 2001;
133 с.
ментацию в местах, удаленных от места 4. Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б. Фарма нанесения. Чтобы исключить аллергиче котерапия в дерматологии. Алматы:
скую сенситизацию к препаратам, перед Казахстан, 1994: 142Ч157.
их назначением следует применить ап 5. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож пликационный тест на небольшом участ ные и венерические болезни. М.: Меди ке тела. цина, 1999: 142Ч180.
Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток и другие гипосенсибилизирующие средства В данном разделе описаны стабилизаторы мембран Стабилизаторы тучных клеток и соли кальция.
мембран тучных Некоторые другие препараты, относящиеся к раз клеток...................43 ным фармакологическим группам, иногда применяют ся в качестве вспомогательных средств при лечении Соли кальция........... хронических аллергических заболеваний кожи, хотя их эффективность во многих случаях сомнительна.
Гистамин, стимулируя Н2 гистаминовые рецепторы Т лимфоцитов, усиливает их супрессорную функцию, в результате чего уменьшается выработка IgE В лим фоцитами. Стимулируя Н2 гистаминовые рецепторы тучных клеток, он повышает содержание в них цАМФ, что приводит к закрытию кальциевых каналов и уменьшению высвобождения гистамина и других ме диаторов аллергии.
Гамма глобулин связывает гистамин в сосудистом русле, повышая гистаминопексию.
Пиридоксин (витамин В6) при назначении внутрь в виде р ра в больших дозах (2 мг/кг и выше Ч до 1 г/сут) в ранние утренние часы (7 ч) активирует фер менты, гидролизующие гистамин (гистаминазу Ч диа миноксидазу и имидазолметилтрансферазу), норма лизует обмен триптофана (предшественника серото нина).
Антиоксиданты (витамин Е в дозе 2Ч4 мг/кг/сут внутрь и некоторые другие), подавляя перекисное окисление липидов, способствуют уменьшению обра зования лейкотриенов и простагландинов из арахидо новой кислоты.
Натрия тиосульфат при аллергических заболевани ях кожи оказывает десенсибилизирующее и противо воспалительное действие. Назначается внутрь и в/в.
Адсорбенты (активированный уголь, лигнин) связы вают аллергены в просвете ЖКТ. Применяются при крапивнице, ангионевротическом отеке, обострении атопического дерматита, пищевой и лекарственной аллергии.
Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток и другие гипосенсибилизирующие средства Стабилизаторы мембран тучных клеток Указатель описаний ЛС К стабилизаторам мембран тучных клеток, применяе мым в дерматологии, относятся кетотифен, оксатомид Кетотифен и кромоглициевая кислота.
Кромоглициевая кислота Оксатомид** Механизм действия и фармакологические эффекты Стабилизаторы мембран тучных клеток (лаброцитов) предупреждают развитие патохимической стадии аллергических реакций немедленного типа и препятст вуют возникновению воспалительного процесса аллер гической и неаллергической природы. Механизм их про тивоаллергического и противовоспалительного дейст вия состоит в снижении чувствительности клеток ми шеней к действию дегранулирующих агентов, торможе нии дегрануляции тучных клеток (а также частично базофилов и нейтрофилов) путем временной неспе цифической стабилизации их цитоплазматических мембран. Это приводит к уменьшению высвобождения из этих клеток медиаторов аллергии, прежде всего гис тамина. В меньшей степени угнетается высвобождение серотонина, нейротоксического и хемотаксических фак торов, синтез брадикинина, лейкотриенов и простаглан динов. Стабилизация мембран тучных клеток происхо дит вследствие изменения гидратационного покрытия их оболочек, что приводит к снижению проницаемости их для ионов кальция. Снижение поступления ионов Са2+ в клетку ослабляет сокращения микрофибрилл в цитоплазме, в результате чего не происходит выталки вания гранул, содержащих депонированные медиаторы.
Определенное значение в этом имеет ингибирование адениловой фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению в клетках цАМФ за счет уменьшения его превращения в неактивный 5Т АМФ. Благодаря уменьшению высво бождения гистамина и других медиаторов предотвра щаются расширение капилляров и гиперемия кожи, по вышение проницаемости сосудов и отек тканей, умень шается кожный зуд. Вследствие снижения высвобожде ния хемотаксических факторов и образования лейкот риенов тормозится миграция эозинофилов из сосудис того русла, их активация, клеточная инфильтрация и воспалительная реакция, т.е. стабилизаторы мембран тучных клеток предотвращают как ранний, так и позд ний аллергический ответ. Препараты данной группы по вышают чувствительность адренорецепторов к ад реномиметикам. Кроме того, кетотифен и оксатомид об ладают умеренно выраженным антигистаминным дей Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ствием, блокируя Н1 гистаминовые рецеп фена двухфазный (3Ч5 и 20Ч21 ч), у ок торы. Кетотифен также препятствует вы сатомида Ч 14 ч. В печени подвергаются свобождению лимфокинов и подавляет глюкуронидации и метилированию. Поло сенсибилизацию лимфоцитов рекомби вина метаболитов кетотифена и 60% Ч нантными цитокинами. У азеластина мемб оксатомида выводится с желчью. В тече раностабилизирующий эффект слабый и ние 48 ч с мочой выводится большая часть преобладает антигистаминное действие. принятой дозы кетотифена, причем 60Ч Кромоглициевая кислота не вызывает бло 70% Ч в виде метаболитов, в основном не каду Н1 гистаминовых рецепторов, но об активных (кетотифен N глюкуронида).
ладает некоторыми антиоксидантными Лишь 1% кетотифена и 0,5% оксатомида свойствами и уменьшает проницаемость выделяется в неизмененном виде. Кли кишечной стенки для аллергенов. ренс этих препаратов у детей до 3 лет вы Действие стабилизаторов мембран туч ше, чем у взрослых. У детей старше 3 лет ных клеток развивается медленно, посте фармакокинетика не отличается от тако пенно: при назначении кромоглициевой вой у взрослых. Кетотифен и оксатомид кислоты Ч в течение 2 нед, кетотифена и проникают в грудное молоко.
оксатомида Ч в течение 1 мес при регу Кромоглициевая кислота практически лярном применении. Максимальный эф не всасывается из ЖКТ (биодоступность фект наблюдается соответственно через 1%) и при приеме внутрь оказывает мест 1 и 3 мес от начала приема. В отличие от ное действие (на слизистую оболочку антигистаминных препаратов и ГКС ста стенки кишки). С белками плазмы связы билизаторы мембран тучных клеток не вается 65% всосавшегося вещества. Т1/2 Ч оказывают клинического эффекта при 1,5 ч. Препарат выводится в неизменен уже развившихся острых аллергических ном виде с калом, всосавшаяся часть не реакциях, непригодны для их купирова метаболизируется и экскретируется с мо ния, не обладают быстрым противовоспа чой и с желчью приблизительно в равных лительным действием. количествах.
Эффективность стабилизаторов мемб ран тучных клеток мало зависит от дозы и почти не увеличивается при ее повыше Место в терапии нии. Этим достигается только пролонги рование действия. Выраженность превен Стабилизаторы мембран тучных клеток тивного эффекта (частичное или полное представляют собой средства для дли торможение аллергической реакции) за тельной патогенетической (базисной про висит от индивидуальной чувствительно тивоаллергической и противовоспали сти к аллергену. тельной) терапии хронических аллерги ческих заболеваний с воспалительным компонентом.
Фармакокинетика Кетотифен и оксатомид применяются в дерматологии для лечения атопическо Кетотифен и оксатомид после приема го дерматита, контактно аллергического внутрь практически полностью всасыва дерматита и хронической крапивницы.
ются. Однако биодоступность кетотифе К другим показаниям относятся сезонный на составляет примерно 50%, что связано и круглогодичный аллергический ринит и с биотрансформацией первого прохожде конъюнктивит, бронхиальная астма, осо ния через печень. Максимальная концен бенно ее атопическая форма у детей ран трация в крови кетотифена достигается него возраста, атопический нефротиче через 2Ч4 ч, оксатомида Ч через 2 ч. Те ский синдром. Минимальная длительность рапевтическая концентрация кетотифена лечения этими препаратами составляет сохраняется 10Ч12 ч. С белками плазмы 3Ч6 мес.
кетотифен связывается на 75%, оксато Кромоглициевая кислота применяется мид Ч на 98%. Т1/2 длительный, у кетоти внутрь при заболеваниях, в этиологии ко Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток и другие гипосенсибилизирующие средства торых существенное значение имеет пи Кромоглициевая кислота при приеме щевая аллергия, Ч атопическом дермати внутрь может вызывать диспепсические те и хронической крапивнице. К другим по явления (тошноту, рвоту, диарею), иногда казаниям относятся аллергическая энте аллергические реакции (кожную сыпь, ропатия и неспецифический язвенный ко боли в суставах).
лит. Поскольку основным средством пре дупреждения пищевой аллергии является диета, применение внутрь кромоглициевой Противопоказания кислоты имеет вспомогательное значение.
Тем не менее лечение кромоглициевой кис Кетотифен и оксатомид противопоказа лотой больных с пищевой аллергией сопро ны при их индивидуальной непереноси вождается снижением интенсивности кож мости, беременности, особенно в I тримес ных проб с пищевыми аллергенами, титра тре, кормлении грудью. Кроме того, окса пищевых антител и общего уровня IgE в томид не применяется у детей до 2 лет и сыворотке крови. Препарат назначают за при тяжелых заболеваниях печени, а азе 15 мин до еды, как правило, в острый и по ластин Ч у детей до 6 лет.
дострый (неполной ремиссии) периоды Кромоглициевая кислота противопока атопического дерматита в комбинации с зана только при повышенной чувствитель антигистаминными препаратами. Продол ности к ней и в I триместре беременности.
жительность курса лечения составляет в среднем 1,5Ч6 мес, что обеспечивает до стижение стойкой ремиссии заболевания. Предостережения При лечении кетотифеном и оксатомидом Переносимость, следует воздержаться от употребления побочные эффекты спиртных напитков, вождения автомоби ля и занятий потенциально опасными ви Стабилизаторы мембран тучных клеток дами деятельности, требующих повы малотоксичны и обычно хорошо перено шенного внимания и быстрой реакции.
сятся при длительном лечении.
Кетотифен и оксатомид могут вызывать сонливость, слабость, утомляемость, лег Взаимодействия кое головокружение, сухость во рту, повы шение аппетита и небольшое увеличение Кетотифен и оксатомид усиливают дейст массы тела, иногда умеренно выраженную вие снотворных и седативных средств, обратимую тромбоцитопению, дизурию, в транквилизаторов, антигистаминных пре редких случаях Ч аллергические реак паратов, наркотических анальгетиков и ции. При приеме оксатомида иногда на алкоголя, повышают эффективность блюдались случаи тошноты, рвоты, гепа ГКС, адреномиметиков и теофиллина.
тита, судорог и экстрапирамидных расст Сочетание кетотифена с применением ройств. При выраженной сонливости эти внутрь противодиабетических препара препараты следует назначать только ве тов может привести к транзиторной чером либо в половинной дозе. тромбоцитопении.
Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Соли кальция Указатель описаний ЛС Механизм действия и фармакологические эффекты Кальция глюконат Кальция хлорид Кальция хлорид и глюконат оказывают быстрое противоаллергическое действие. Механизм дей ствия состоит в резком повышении гистамино пексии, т.е. способности плазмы связывать гис тамин. Кроме того, они стимулируют симпати ческую нервную систему, усиливают секрецию адреналина мозговым слоем надпочечников, снижают проницаемость сосудов и обладают противовоспалительным и противозудным эф фектами.
Фармакокинетика Соли кальция, особенно кальция хлорид, быстро и полностью всасываются из ЖКТ. Распределяются в различные ткани и жидкости организма. Выво дятся с мочой.
Место в терапии Кальция хлорид и глюконат наиболее эффективны при острых пищевых или лекарственных аллерги ческих реакциях по типу крапивницы или ангионе вротического отека. Иногда они применяются при хронической крапивнице, атопическом дерматите, экземе и псориазе. Предпочтительнее прием этих препаратов внутрь. Не рекомендуется их длитель ное применение.
Переносимость, побочные эффекты При п/к или в/м введении хлорида кальция мо жет развиться некроз тканей.
Быстрое в/в введение солей кальция сопря жено с риском нарушений сердечного ритма и гиперкоагуляции вплоть до развития ДВС син дрома.
При в/в или в/м введении глюконата кальция часто отмечается тошнота, рвота, диарея.
При приеме хлорида кальция внутрь встреча ется изжога и гастралгия.
Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток и другие гипосенсибилизирующие средства 2. Быкова А.А., Закс А.С., Евтеева Т.А., Противопоказания Попыванова Г.А. О механизме дейст Соли кальция противопоказаны при ги вия интала. Хим. фарм. журнал, 1980;
перкальциемии, выраженном атероскле 9: 11Ч13.
розе, склонности к тромбообразованию, 3. Липец М.Е., Лопатко В.И. Применение нефрокальцинозе. задитена в комплексном лечении ал лергических заболеваний кожи у детей.
Вестник дерматологии, 1989;
7: 43Ч47.
Взаимодействия 4. Ногаллер А.М., Орлов В.А., Луняков А.С.
и др. Лечение больных пищевой аллер Препараты кальция повышают кардио гией с применением налкрома. Тер.
токсичность хинидина и сердечных гли арх., 1989;
2: 115Ч118.
козидов и снижают гипотензивный эф 5. Полсачева О.В. Лечение пищевой и ле фект блокаторов кальциевых каналов. карственной аллергии, поллинозов пре паратами кромогликата натрия. Им мунология, 1994;
4: 30Ч33.
Литература 6. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артома сова В.В. Аллергические заболевания.
1. Атопический дерматит у детей: диа М.: Медицина, 1984.
гностика, лечение и профилактика. 7. Ротлендер А.М. и др. Эффективность Научно практическая программа. М.: лечения налкромом детей с пищевой ЗАО Информатик, 2000. аллергией. Педиатрия, 1993;
3 с.
Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 3. Глюкокортикоиды Указатель описаний ЛС Этап внедрения в клиническую практику глюкокорти коидов (ГКС) можно считать революционным в лечении Алклометазон воспалительных заболеваний кожи. Одним из первых Бетаметазон............. препаратов был гидрокортизон, синтезируемый корой Акридерм..............624 надпочечников и под влиянием адренокортикотропного Бетаметазон/салициловая гормона (АКТГ) выделяющийся в кровь. Практика по кислота казала, что этот глюкокортикоид малоэффективен для Акридерм СК........... лечения тяжелых форм воспаления и требует длитель Бетаметазон/клотримазол/ ного применения, однако отмечены его благоприятное гентамицин действие на некоторые легкие формы воспаления и не Акридерм ГК............ высокая токсичность. Сейчас в дерматологической Тридерм............... практике нашли широкое применение синтетические Будесонид дериваты гидрокортизона, которые обладают гораздо Гидрокортизон........... большей эффективностью. Они получены в результате Гидрокортизона бутират галогенизации, эстерификации и добавления двойной Латикорт............... связи между первым и вторым атомами углерода.
Локоид................ Дезоксиметазон*......... Дексаметазон Механизм действия Дифлукортолон* и фармакологические эффекты Клобетазол.............. Метилпреднизолон....... Глюкокортикоиды оказывают противовоспалитель Мометазон ное, противоаллергическое и противотоксическое дей Элоком................794 ствия. Следует отметить также иммунодепрессивный Мометазон/салициловая эффект глюкокортикоидов, позволяющий применять кислота их при иммунопатологических, в т.ч. аутоиммунных Элоком С.............. заболеваниях.
Преднизолон............. Противовоспалительный эффект глюкокортикои Предникарбат** дов связан со способностью препаратов этой группы Триамцинолон........... увеличивать экспрессию генов, кодирующих синтез Флуклоролон* липокортинов, ингибирующих фосфолипазу А2. Это приводит к уменьшению высвобождения из мемб Флуметазон** ранных фосфолипидов арахидоновой кислоты и об Флуокортолон** разования из нее медиаторов воспаления Ч проста Флуоцинолона ацетонид... гландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды повы Флуцинонид* шают связывание гистамина и серотонина в коже, Флурандренолон* понижают чувствительность нервных окончаний к Флутиказон нейропептидам и гистамину. Препараты этой группы Хальцинонид* тормозят синтез интерлейкинов ИЛ 1, ИЛ 6, факто ра некроза опухоли, других противовоспалительных цитокинов, а также миграцию эозинофилов и проли ферацию Т лимфоцитов. Они тормозят синтез глю козамингликанов, коллагена и эластина, уменьшают количество в эпидермисе клеток Лангерганса, а в дерме Ч тучных клеток. Глюкокортикоиды способ ствуют уменьшению сосудистой проницаемости и оказывают сосудосуживающий эффект, потенциру емый катехоламинами.
Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 3. Глюкокортикоиды Попадая в системный кровоток, глюко ность непроницаемой пленки является кортикоиды подавляют функцию систе эффективным методом увеличения про мы гипотоламус Ч гипофиз Ч надпочеч ницаемости, десятикратно повышающим ники и угнетают иммунные реакции. абсорбцию. В проницаемости глюкокор Природный гидрокортизон, применяе тикоидов наблюдаются заметные регио мый наружно в виде 1% мази, обладает нальные анатомические отличия. По мало выраженным местным действием сравнению с абсорбцией в зоне предпле вследствие его относительно слабого свя чья всасывание гидрокортизона через ко зывания со ГКС рецепторами клеток ко жу подошвы равно 0,14%, ладоней Ч жи и медленного проникновения в эпи 0,83%, скальпа Ч 3,5%, ба Ч 6%, вуль дермис. Глюкокортикоиды нового поколе вы Ч 9% и мошонки Ч 42%. Проницае ния, полученные путем эстерификации, мость воспаленной кожи при атопическом обладают несравненно бльшим эффек дерматите повышается в несколько раз;
а том при наружном применении, т.к. хоть при таких тяжелых эксфолиативных за имеют и невысокое сродство к рецепто болеваниях, как псориатическая эритро рам, но хорошо проникают через роговой дермия, барьер для пенетрации незначи слой кожи. Присутствующие в коже фер телен. Экспериментальные исследования менты Ч эстеразы Ч расщепляют эфир абсорбции гидрокортизона через кожу не ные связи и лактивируют глюкокортико выявили значительного повышения кон иды в месте действия. центрации препарата при повторном при менении в сравнении с однократной до зой. После наружного нанесения глюко Фармакокинетика кортикоида его проникновение в кожу осуществляется 3 основными путями: че Синтетические глюкокортикоиды для рез роговой слой эпидермиса, волосяные приема внутрь всасываются из ЖКТ бы мешочки и железы (сальные и потовые).
стро и полностью. При в/м введении аб Скорость проникновения препарата зави сорбция зависит от лекарственной фор сит как от липофильности соединения, мы (сукцинаты и гемисукцинаты всасы так и от лекарственной формы. Глюко ваются быстро, ацетаты Ч медленно). кортикоиды в мазях несколько более ак Глюкокортикоиды хорошо проникают тивны, чем в кремах или лосьонах. Не на через слизистые оболочки и гистогемати блюдается линейной зависимости абсорб ческие барьеры. Подвергаются биотранс ции глюкокортикоидов через кожу от формации в печени и выводятся преиму концентрации препарата. Повышение щественно с мочой (табл. 3.1). концентрации глюкокортикоидов увели При аппликации на здоровую кожу чивает проницаемость, но, например, де глюкокортикоиды абсорбируются очень сятикратное увеличение концентрации незначительно. Так, всасывается пример гидрокортизона вызывает только четы но 1% дозы р ра гидрокортизона, наноси рехкратное повышение всасывания. Ре мого на переднюю поверхность предпле зорбция будесонида из мази происходит чья. Наложение на обработанную поверх медленнее, чем из крема, и эффект со Таблица 3.1. Фармакокинетические параметры некоторых глюкокортикоидов ЛС Связь с белками Тmax Т1/2, ч Экскреция Беклометазон 87% 1 ч 3Ч15 С желчью, почками 10Ч15% Будесонид 88% 45Ч90 мин 2,8 С мочой и желчью Гидрокортизон С транскортином Ч 80%, 1 ч С мочой с альбуминами Ч 10% Дексаметазон 60Ч70% 5 С мочой Преднизолон 80Ч90% 3 С мочой Триамцинолон 40% 1 ч 5 С мочой Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ храняется более длительное время, по Слабые (класс I):
этому для лечения хронических процес гидрокортизон 0,1Ч1%;
сов предпочтительнее использовать мазь. флуоцинолона ацетонид 0,0025%.
Алклометазон, входящий в состав только Средние (класс II):
наружных лекарственных средств, с ин алклометазона дипропионат 0,05%;
тактной кожи абсорбируется в течение бетаметазона валерат 0,025%;
8 ч (3%). Метилпреднизолон отличается дезоксиметазон 0,05%;
быстрым проникновением через кожные клобетазола бутират 0,05%;
покровы. Он подвергается гидролизу с об предникарбат;
разованием активного метаболита Ч триамцинолона ацетонид 0,02;
0,05%;
6 метилпреднизолон 17 пропионата. флуокортолон (гексаноат 0,1Ч0,25%/ Исследования показали, что примерно пивалат 0,1Ч0,25%);
0,4% нанесенного на неповрежденную ко флуоцинолона ацетонид 0,00625%;
жу (без окклюзионной повязки) 0,1% кре флурандренолон 0,0125%.
ма мометазона фуроата обнаруживалось Сильные (класс III):
в системе кровообращения через 8 ч. Этот бетаметазона валерат 0,1%;
показатель для мази мометазона фуроата бетаметазона дипропионат 0,025;
0,05%;
0,1% составил 0,7%. будесонид 0,025%;
гидрокортизона бутират 0,1%;
дезоксиметазон 0,25%;
Место в терапии дифлукортолона валерат 0,1%;
метилпреднизолона ацепонат 0,1%;
Со времени введения в лечебную практи мометазона фуроат 0,1%;
ку глюкокортикоидов применение их в триамцинолона ацетонид 0,1%;
дерматологии стало находить все боль флуклоролона ацетонид 0,025%;
шее распространение. Назначение ГКС флуцинонид 0,05%.
терапии показано при следующих кож Очень сильные (класс IV):
ных заболеваниях: дерматозы различной дифлукортолона валерат 0,3%;
этиологии, псориаз (кроме распростра клобетазола пропионат 0,05%;
ненного бляшечного), экзема (атопичес хальцинонид 0,1%.
кая, детская, дискоидная), узловая поче Эффективность местных глюкокортикои суха (Гайда), нейродермит, простой и дов зависит от их проникновения в эпи плоский лишай, себорейный дерматит, дермис и дерму. При мокнутии, в косме контактный дерматит, дискоидная крас тологии, на волосистую часть головы ре ная волчанка, генерализованная эритро комендуется применять ГКС в виде дермия (как вспомогательное средство). эмульсий или лосьонов. Кремы следует При тяжелом течении атопического дер назначать при мокнутии, в складках, при матита назначение топических глюкокор острой и подострой стадиях воспаления.
тикоидов более целесообразно, чем сис Мази показаны при подострой и хрониче темных. ской стадиях воспаления, жирные ма Глюкокортикоиды классифицируются зи Ч при хроническом процессе и при ли по силе терапевтического действия. Вы хенификации, хронической сухости.
сокоактивные препараты обычно приме При наличии вторичного инфицирова няют при плоском лишае и дискоидной ния у больных с гормоночувствительны красной волчанке. Средней активности ми дерматозами обоснованным является препараты назначают при псориазе. Сла использование глюкокортикоидов в ком боактивный препарат гидрокортизон эф бинации с противогрибковыми и антибак фективен при экземе. териальными препаратами.
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ... | 19 | Книги, научные публикации