Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ... | 20 | РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Редакционныйсовет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков А.А. Бунятян Н.Н. Володин А.И. Вялков Б.Р. ...
-- [ Страница 2 ] --до 12 лет, при заболеваниях печени и почек (доза должна быть уменьшена на 50Ч75%). Могут маскировать симпто Побочные эффекты мы рака желудка, необходимо тща тельное наблюдение за больными с на Антагонисты Н2 рецепторов гистамина стораживающей симптоматикой и по редко оказывают серьезное побочное жилыми пациентами. Больным старше действие, будучи безопасными в широ 75 лет следует корректировать дозу ких пределах дозировок. Согласно обоб (особенно циметидина). Риск кардио щенным данным 189 клинических иссле токсических эффектов повышен у дований ранитидина, у 26 000 пациентов, больных с заболеваниями сердца, на принимавших ЛС минимум 4 недели, не рушениями функций печени и/или по желательные явления наблюдались с той чек, при быстром внутривенном введе же частотой, как и в группе плацебо. Из нии и применении высоких доз. редка возникают головные боли, диспеп Выраженная почечная недостаточ сия, аритмия (только после быстрого вну ность (клиренс креатинина менее тривенного введения). По видимому, 25 мл/мин), острая порфирия, детский только циметидин обладает антиандро возраст являются дополнительными генным эффектом, проявляющимся об противопоказаниями для ранитидин ратимой гинекомастией и импотенцией висмут цитрата. Не применять более 16 у больных, принимающих это ЛС дли недель в году. тельно в высоких дозах. Возможны диа рея, изменение функциональных проб печени (иногда токсический гепатит), ус Взаимодействие талость, сыпь. Описаны острый панкреа тит, брадикардия, гипотензия, атриовент Лекарственные взаимодействия описа рикулярные блокады, удлинение интер ны с целым рядом ЛС: вала QЧT, остановка сердца (при быстром наркотические анальгетики (угнете внутривенном введении), спутанность со ние их метаболизма, повышение плаз знания, депрессия и галлюцинации (осо менных концентраций);
бенно у больных в тяжелом состоянии или анксиолитики и снотворные (угнете пожилого возраста), реакции гиперчувст ние метаболизма бензодиазепинов, по вительности (сыпь, лихорадка, артралгия, вышение плазменных концентраций);
миалгия, анафилактический шок) и нару антиаритмические (повышение плаз шения со стороны системы крови (панци менных концентраций амиодарона, топения, лейкопения, агранулоцитоз, прокаинамида, хинидина);
тромбоцитопения).
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Литература Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. № 1, 1997;
с. 45Ч48.
1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы кли 3. Drug therapy for gastrointestinal and liver нической фармакологии и рациональной diseases. Ed. by M.Farthing, A.Ballinger.
фармакотерапии. М.: ОАО УИздатель Martin Dunitz. 2001;
p. 12Ч14.
ство УБионикаФ, 2002;
с. 63Ч67;
254. 4. Mills J.G., Koch K.M., Webster C. et al. The 2. Ивашкин В.Т. Реакция париетальных safety of ranitidine in over a decade of use.
клеток желудка на стимуляцию гиста Aliment. Pharmacol. Ther. 1997;
v. 11;
p.
мином и блокирование ранитидином. 129Ч137.
Глава 4. Ингибиторы протонной помпы Глава 4. Ингибиторы протонной помпы Ингибиторы протонной помпы (ИПП) Ч класс ан Указатель описаний ЛС тисекреторных лекарственных препаратов, про Ингибиторы протонной помпы:
изводных бензимидазола, образующих ковалент Лансопразол ные связи с молекулой (Н+, К+) АТФазы парие Ланзап 800 тальной клетки, что приводит к прекращению пе Омепразол 869 реноса ионов водорода в просвет желез желудка.
Гастрозол 754 Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обладают самым мощным эффектом среди всех антисекре Омез торных средств. Внедрение в медицинскую практи Ромесек ку этого сравнительно нового класса препаратов Ультоп (омепразол появился на рынке в 1988 г.) значитель Пантопразол* но улучшило прогноз при заболеваниях, обуслов Рабепразол ленных избыточной продукцией кислоты в желудке Париет (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной Эзомепразол кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, Нексиум cиндром ЗоллингераЧЭллисона, НПВС гастропа тия, функциональная диспепсия). Все ИПП являют ся производными бензимидазола, отличающимися друг от друга структурой радикалов. Для них ха рактерен одинаковый механизм действия. Различия относятся преимущественно к фармакокинетике.
Механизм действия Секреция соляной кислоты париетальными клетками обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного на соса Ч (Н+, К+) АТФазы. Активированные молекулы (Н+, К+) АТФазы встраиваются в мембрану секре торных канальцев париетальной клетки и, используя энергию АТФ, переносят ионы водорода из клетки в просвет железы, где они обмениваются на ионы ка лия из внеклеточного пространства. Благодаря гради енту концентраций ионов калия из цитозоля парие тальной клетки выходят ионы хлора и в просвете сек реторного канальца появляется соляная кислота.
В результате создается существенный концентраци онный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница рН между цитозолем парие РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ тальной клетки (рН 7,4) и просветом секре АТФазы, а только находящиеся на сек торного канальца (рН ~ 1). реторной мембране. Полностью антисе ИПП являются слабыми основания креторный эффект реализуется, когда ми, которые накапливаются в кислой поступающие из цитозоля париетальной среде секреторных канальцев парие клетки молекулы протонной помпы тальной клетки в непосредственной встраиваются в секреторную мембрану и близости от молекулы мишени Ч про вступают во взаимодействие с последу тонной помпы, где происходит их про ющими дозами препарата.
тонирование и превращение в актив ную форму Ч тетрациклический суль фенамид. Для активации бензимидазо Антисекреторный эффект лов необходимы кислые значения рН, которые были бы ниже рК для азота пи Антисекреторная активность ИПП опре ридинового кольца. деляется:
Рабепразол переходит в активную количеством молекул активной (Н+, К+) форму в более широком диапазоне рН АТФазы, скоростью их обновления;
и быстрее, чем омепразол, лансопразол площадью под кривой зависимости или пантопразол, что обусловливает бо концентрации в крови от времени лее раннее угнетение (Н+, К+) АТФазы. (AUC Ч area under curve), которая в Положительно заряженный тетрацик свою очередь зависит от биодоступно лический сульфенамид не способен про сти и дозы препарата.
никать через мембраны и поэтому не по кидает кислого компартмента внутри се При однократном приеме ИПП наблю креторных канальцев париетальной дается дозозависимое угнетение желудоч клетки. Он образует прочные ковалент ной секреции. Например, омепразол в дозе ные связи с определенными участками 20 мг через 1Ч4 ч после введения снижает (Н+, К+) АТФазы, блокирует конформа стимулированную продукцию кислоты на ционные переходы фермента и Увыклю 36%. Происходит также снижение объема чаетФ его из работы. желудочной секреции. Этот эффект носит Угнетение (Н+, К+) АТФазы ИПП не дозозависимый и обратимый характер Ч обратимо. Для того чтобы париетальная через 2Ч3 суток показатели секреции воз клетка возобновила секрецию кислоты, вращаются к исходному уровню.
необходимы вновь синтезированные При повторном приеме ИПП происхо протонные помпы, свободные от связи с дит нарастание антисекреторного эф ИПП. фекта в течение четырех дней со стаби Продолжительность антисекреторного лизацией на пятый день (см. УМеханизм эффекта обусловлена скоростью обнов действияФ). При этом наблюдается су ления протонных помп. Поскольку син щественное повышение внутрижелудоч тез (Н+, К+) АТФазы происходит до ного рН на протяжении суток.
вольно медленно (половина молекул ИПП превосходят по силе и продолжи обновляется за 30Ч48 ч), продукция тельности антисекреторного эффекта кислоты подавляется на длительное вре блокаторы Н2 рецепторов гистамина. В мя. При первом приеме ИПП не удается сравнительном исследовании на 7 е сут достичь максимального антисекреторно ки лечения базальная и стимулирован го эффекта, так как в этом случае инги ная продукция кислоты уменьшалась на бируются не все молекулы (Н+, К+) 98% и 80% соответственно при примене Глава 4. Ингибиторы протонной помпы Таблица 4.1 Показатели фармакокинетики ИПП Препараты Дозы, мг Путь F, % AUC, Т1/2, ч Tmax, ч Выделение Х введения моль/л ч* Омепразол 20 Внутрь, в/в 30Ч65 1,11Ч2,23 0,5Ч1 0,5Ч3,5 С мочой 77% С калом 18Ч23% Эзомепразол 40 Внутрь 64Ч89 4,32Ч11,21 1,2 1Ч2 С мочой 80% С калом 20% Лансопразол 30 Внутрь 80Ч85 5,01 1,3Ч1,7 1,7 С мочой 14Ч23% С калом 75% Рабепразол 20 Внутрь 52 2,12 1,0Ч2,0 2,0Ч5,0 С мочой 90% С калом 10% Пантопразол 40 Внутрь 77 9,93 1,0Ч1,9 1,1Ч3,1 С мочой 71Ч80% С калом 18% * Площадь под кривой зависимости концентраций в крови от времени нии омепразола (30 мг/сут) и на 50% и том числе в рамках синдрома множе 25% соответственно при использовании ственной эндокринной неоплазии.
ранитидина (150 мг/сут). Функциональная диспепсия.
Гастропатия, индуцированная при Фармакокинетика емом НПВС.
Заболевания и состояния, являющие См. табл. 4.1. ся показаниями к эрадикационной те После приема внутрь ИПП всасываются рапии инфекции Helicobacter pylori.
в тонкой кишке и до поступления в общий кровоток подвергаются метаболизму в Степень и продолжительность повы печени. Метаболиты выводятся с мочой и шения значений рН являются прогнос калом (примерно в пропорции 4:1). тическими факторами при заболевани ИПП распределяются главным образом ях, связанных с избыточной продукци внеклеточно и имеют небольшой объем ей кислоты. Так, оптимальными услови распределения. ИПП избирательно на ями для заживления язвы двенадцати капливаются в кислой среде секретор перстной кишки является поддержание ных канальцев париетальной клетки, где рН>3 в течение 18 ч/сут, для заживле концентрация активного вещества в ния рефлюкс эзофагита Ч рН>4, для 1000 раз выше, чем в крови. эрадикации инфекции H. pylori Ч рН>5. Блокаторы Н2 рецепторов гиста мина уступают ИПП в силу более выра Место в терапии женного антисекреторного эффекта по следних, позволяющего достигать опти Заболевания, длялечениякоторых при мальных значений рН при лечении кис меняют ИПП лотозависимых заболеваний.
Гастроэзофагеальная рефлюксная бо ИПП позволяют добиться заживления лезнь. язвы желудка и двенадцатиперстной Язвенная болезнь желудка и двенад кишки при приеме стандартной дозы цатиперстной кишки. один раз в сутки. Они признаны наилуч Синдром ЗоллингераЧЭллисона, в шими средствами для лечения гастро РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ эзофагеальной рефлюксной болезни, Взаимодействия включая тяжелый рефлюкс эзофагит.
ИПП эффективны для лечения функ циональной диспепсии, особенно при ИПП метаболизируются в печени с учас язвенно подобном варианте синдрома. тием цитохрома Р450, поэтому могут ИПП являются препаратами выбора конкурировать за ферменты с другими при синдроме ЗоллингераЧЭллисона. лекарственными средствами (табл. 4.2).
ИПП успешно применяют при НПВС Однако эти взаимодействия, как прави гастропатиях. При заболеваниях, ассо ло, не имеют существенного клиническо циированных с H. pylori, в качестве те го значения. Тем не менее рекомендуется рапии первой линии рекомендуется ис тщательное наблюдение при одновре пользовать тройные схемы на основе менном применении омепразола с фени ИПП. Повышение и фиксирование тоином или пероральными антикоагу рН>5 достаточны для синергического лянтами. Исключение составляет рабе действия ИПП и двух антибиотиков празол, который метаболизируется в уничтожении H. pylori. в значительной степени неферментным путем (минуя систему цитохрома P450).
Как следствие, рабепразол, в отличие от Противопоказания других ИПП, практически не взаимодей и предостережения ствует с другими препаратами, метабо лизирующимися через данный фермент.
Беременность. Лекарственные взаимодействия мо Гиперчувствительность к ИПП. гут быть также обусловлены влияни Кормление грудью. ем ИПП на интрагастральную кислот Возраст до 14 лет. ность. Всасывание ряда препаратов (неустойчивых в кислой среде, слабых До начала терапии следует исключить оснований или слабых кислот, рН за злокачественное новообразование, так висимых лекарственных форм) зави как ИПП маскируют симптоматику рака сит от уровня рН в желудке. Увеличе желудка и затрудняют постановку ди ние абсорбции дигоксина, нифедипи агноза. на, ацетилсалициловой кислоты, ми Беременность. У ограниченного числа дазолама, диданозина, метадона и беременных женщин с тяжелым реф панкреатических ферментов и умень люкс эзофагитом поддерживающая те шение всасывания солей железа и ци рапия омепразолом не оказывала каких анокобаламина обычно не приводит к либо отрицательных влияний на плод. выраженным изменениям эффектив Гериартрия. Коррекция дозы не требу ности или переносимости препаратов.
ется.
Нарушение функции печени. Коррек ция дозы не требуется, хотя при пече Побочные эффекты ночной недостаточности замедляется метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола. Побочные эффекты ИПП развиваются Нарушение функции почек. Коррек редко и в большинстве случаев носят ция дозы не требуется. легкий и обратимый характер.
Глава 4. Ингибиторы протонной помпы Таблица 4.2 Лекарственные взаимодействия ИПП Препараты Кетоконазол Уменьшение всасывания противогрибковых препаратов Итраконазол Избегать совместного применения Фенитоин Повышение концентраций в крови и усиление эффектов фенитоина под влиянием омепразола (возможно, лансопразола). Мониторировать побочные эффекты Пероральные Повышение концентраций в крови и усиление эффектов антикоагулянтов антикоагулянты под влиянием омепразола (возможно, лансопразола). Мониторировать концентрации антикоагулянтов в крови или протромбиновое время Диазепам Угнетение метаболизма диазепама под влиянием омепразола (возможно усиление эффекта). Мониторировать побочные эффекты Дигоксин Возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови. Мониторировать побочные эффекты. Избегать совместного применения с рабепразолом Пероральные Возможно ускорение метаболизма под влиянием лансопразола контрацептивы Специальных рекомендаций не разработано Теофиллин Небольшое увеличение клиренса теофиллина под влиянием лансопразола Некоторым пациентам может потребоваться коррекция дозы теофиллина при назначении или отмене лансопразола ЛС, угнетающие Возможно усиление лейкопенических и/или тромбоцитопенических эффектов функцию костного под влиянием омепразола. Мониторировать картину крови мозга ИПП вызывают обратимую гипергаст Желудочно кишечный тракт Ч синд ринемию, обусловленную реакцией G ром избыточного роста бактерий.
клеток на повышение внутрижелудочно Кровь:
го уровня рН (кислотная продукция ре анемия;
гулируется по механизму отрицатель агранулоцитоз;
ной обратной связи). Гипергастринемия гемолитическая анемия;
является ожидаемым физиологическим лейкоцитоз;
эффектом и даже при длительном при нейтропения;
еме препаратов не приводит к клиничес панцитопения;
ки значимой гиперплазии ECL клеток. тромбоцитопения;
Применение ИПП не сопряжено с повы протеинурия.
шенным риском атрофического гастри ЦНС Ч депрессия.
та, кишечной метаплазии и аденокарци Мочеполоваясистема:
номы желудка. гематурия;
протеинурия;
Редкие побочные эффекты, требующие инфекции мочевыводящих путей.
внимания Печень:
повышение уровня аминотрансфераз;
Кожа:
очень редко лекарственный гепатит, токсический эпидермальный некро печеночная недостаточность, печеноч лиз;
ная энцефалопатия.
синдром СтивенсаЧДжонсона;
многоформная эритема;
Другие:
2 ангионевротический отек;
боль в груди;
2 крапивница. бронхоспазм;
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 2 нарушение зрения;
атралгия;
2 периферические отеки. слабость.
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят Литература больного или продолжаются в течение длительного времени 1. Лопина О.Д. Физиология протонной Кожа: помпы. Росс. журн. гастроэнт., ге сыпь;
патол., колопроктол., № 5;
1997;
с.
зуд. 91Ч96.
2. Ивашкин В.Т., Лопина О.Д. Клеточ Желудочно кишечный тракт: ные механизмы секреции соляной кис сухость во рту;
лоты и ингибиторы протонного на диарея;
соса. Профилактика и лечение хрони запор;
ческих заболеваний верхних отделов боли в животе;
желудочно кишечного тракта. Под тошнота;
редакцией В.Т. Ивашкина. М.: Изд.
рвота;
УМЕДпресс информФ, 2002;
с. 5Ч 35.
метеоризм;
3. Vanderhoff B.T., Tashboub R.M.
отрыжка. Proton pump inhibitors: an update.
Amer. Family Physician, 2002;
v. 66;
ЦНС: p. 273Ч280.
головная боль;
4. Modlin I.M., Sachs G. Acid related diseases.
головокружение;
Biology and treatment. Schnetztor Verlag сонливость. Gmbh Konstanz, 1998;
p. 368.
Другие: 5. Olbe L. Proton pump inhibitors. Basel, миалгия;
Birkhauser Verlag, 1999.
Новейший ингибитор протонной помпы Ч Эзомепрозол: эволюция в лечении УкислотозависимыхФ заболеваний Нексиумо (эзомепразол) Ч это S изомер щественно выше. Повышенная биодос омепразола. Нексиумо Ч новейший инги тупность Нексиумао приводит к лучше битор протонной помпы, созданный бла му контролю кислотной продукции и в годаря революционной технологии сте конечном счете к лучшим клиническим реоселективного синтеза как единствен результатам.
ный оптический изомер. Клиренс Некси Клинические исследования эффек умао ниже, чем у омепразола, а его био тивности Нексиумао были ориентиро доступность на каждый мг вещества су ваны на наиболее перспективные под Глава 4. Ингибиторы протонной помпы Название исследования Число Основные результаты пациентов в исследовании Эффективность и безопасность Эзомепразол 40 мг более эффективен, эзомепразола по сравнению чем омепразол 20 мг в заживлении с омепразолом при эрозивном эрозивного эзофагита и купировании эзофагите изжоги у большего числа больных J.E. Richter et al., 2001 n=2425 в более ранние сроки P.J. Kahrilas et al., 2000 n= Эффективность и безопасность Эзомепразол 40 мг более эффективен, эзомепразола по сравнению чем лансопразол 30 мг в заживлении с лансопразолом при эрозивном эрозивного эзофагита, независимо от эзофагите степени тяжести эзофагита и в купировании (EAZEE) изжоги у большего числа больных D.O.Castell et al., 2002 n=5241 в более ранние сроки Эффективность и безопасность Эзомепразол в дозе 20 мг эффективен эзомепразола в качестве поддерживающей в поддержании ремиссии у больных терапии при эрозивном эзофагите с рефлюкс эзофагитом (плацебо контролируемые) D.A. Johnson et al., 2001 n= N.D. Vakil et al., 2001 n= Ээффективность и безопасность Эзомепразол 20 мг поддерживает эзомепразола и лансопразола состояние клинической и эндоскопической в качестве поддерживающей терапии ремиссии у большего числа больных при эрозивном эзофагите (Metropole) с рефлюкс эзофагитом, чем лансопразол K. Lauritsen et al., 2003 n=1236 15 мг в течение всего периода поддерживающей терапии Эффективность эзомепразола Эзомепразол 20 мг при приеме в длительном лечении эндоскопически в режиме Упо требованиюФ обеспечивает негативной рефлюксной болезни эффективный контроль над симптоматикой в режиме Упо требованиюФ эндоскопически негативной рефлюксной (плацебо контролируемые) болезни N.J. Talley, K. Lauritsen et al., 2001 n= N.J. Talley, T.L. Venables et al., 2002 n= Эффективность и безопасность Однонедельная тройная терапия на однонедельной тройной эрадикационной основе эзомепразола 40 мг терапии на основе эзомепразола (в сочетании с амоксициллином 2000 мг/сут при язвенной болезни и кларитромицином 1000 мг/сут) двенадцатиперстной кишки приводит к эрадикации H. pylori S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2001 n=448 в 90% случаев Z. Tulassay et al., 2001 n=446 Для успешного заживления язвы двенадцатиперстной кишки достаточно семидневного курса эрадикационной терапии на основе эзомепразола без последующей монотерапии антисекреторными средствами ходы в лечении кислотозависимых за щих требованиям медицины, основан болеваний. Краткий обзор основных ной на доказательствах, представлен в клинических исследований, отвечаю таблице.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно кишечного тракта Указатель описаний ЛС Средства, стимулирующие перистальтику кишечника Средства, регулирующие моторику ЖКТ (антагонисты (агонисты ацетилхолина) дофаминовых рецепторов):
Бромоприд Диметпрамид Нарушения двигательной функции кишечника Домперидон разнообразны по этиологии и существенно разли Мотилак чаются по степени выраженности Ч от легкого ато Мотилиум нического запора до паралитической кишечной не Метоклопрамид проходимости. Выраженный парез кишечника при водит к значительным нарушениям общего состоя Средства, стимулирующие перистальтику кишечника ния больного и требует коррекции водно электро (агонисты ацетилхолина) литных расстройств.
Ацеклидин Активирующее влияние на моторику ЖКТ по Ацетилхолин средством разных механизмов действия могут ока Галантамин зывать несколько групп ЛС (прокинетики, слаби Дистигмина бромид тельные ЛС, желчегонные ЛС, комбинированные Неостигмина метилсульфат ферментные препараты, содержащие желчь, и не Пиридостигмина бромид которые другие). В данном разделе рассматривают Тегасерод ся наиболее эффективные стимуляторы перисталь Физостигмин тики кишечника, применяемые при тяжелых ее на Церулетид** рушениях Ч ЛС из группы агонистов ацетилхолина.
Цизаприд Механизм действия Агонисты ацетилхолина по механизму действия подразделяются на прямые М и Н холиномимети ки (синтетический аналог ацетилхолина Ч ацетил холина хлорид), прямые М холиномиметики, сход ные по химической структуре с ацетилхолином и непосредственно стимулирующие М холиноре цепторы (ацеклидин), непрямые М холиномимети ки, вызывающие выделение ацетилхолина из нерв ных окончаний в синаптическую щель (церулетид, цизаприд) и обратимые ингибиторы холинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС), временно инактивиру ющие этот фермент и препятствующие распаду ацетилхолина (физостигмин, дистигмина бромид, Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно кишечного тракта галантамин, неостигмина моносульфат, фагеального сфинктера, ускоряет про пиридостигмина бромид). Все они обла движение пищи по пищеводу и ее эва дают способностью повышать тонус и куацию из желудка и двенадцатиперст усиливать сокращения кишечника. ной кишки, усиливает сократительную Церулетид близок по структуре к холе активность желчного пузыря и пери цистокинину и гастрину II. Он вызывает стальтику кишечника. По фармакологи высвобождение ацетилхолина преиму ческим эффектам он близок к прокинети щественно из клеток, чувствительных к кам Ч метоклопрамиду и домперидону, холецистокинину (желчный пузырь, под однако по механизму действия (стимуля желудочная железа, кишечник). ция высвобождения ацетилхолина) су Цизаприд возбуждает серотониновые щественно отличается от этих ЛС (сти (5 НТ4) рецепторы, повышает выделе мулирующих дофаминовые рецепторы).
ние ацетилхолина преимущественно из Тегасерод* обладает сходным меха окончаний холинергических нервов бры низмом действия, селективно стимули жеечного сплетения, стимулирует выра руя 5 НТ4 рецепторы, расположенные ботку гастроинтестинального пептида в стенках пищеварительного тракта, и мотилина, повышает тонус нижнего эзо вызывая высвобождение ацетилхолина.
Таблица 5.1 Некоторые фармакокинетические свойства М холиномиметиков и антихолинэстеразных средств ЛС Путь Абсорб F, % Тмакс, СБ, Проник Т1/2 Cl, Био Экск введе ция из ч % новение мл/ транс реция ния ЖКТ через мин форма ГЭБ ция Ацетил П/к, в/м Низкая Плохое + В виде холина метабо хлорид литов Цизаприд Внутрь, Высокая 35Ч40 1Ч2 97,5Ч Хорошее 6Ч12 ч 100 + 90% в виде в/в 98% (п/о), метабо 20 ч литов (в/в) с мочой и калом Тегасерод* Внутрь Высокая 11 1Ч1,3 Плохое 11 ч + 2/3 с калом, 1/3 с мочой Дистиг Внутрь, Плохое + В виде мина в/м метаболи бромид тов с мочой Неостиг Внутрь, Низкая 0,5 15Ч25 Плохое 51Ч90 + 50% в мина п/к (в/м), мин неизме метил 1Ч2 ненном сульфат (п/о) виде и 30% в виде метабо литов с мочой Пиридо Внутрь, 8Ч20 1,5Ч3 ч Плохое 1,5 ч + В виде неак стигмина п/к, в/м, (п/о) (в/в) тивных бромид в/в 2,5 ч метабо (п/о) литов с мочой РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Данное ЛС ускоряет опорожнение же в качестве прокинетика (ЛС, регулирую лудка, перистальтику тонкой и толстой щего моторику ЖКТ) при желудочно кишки и повышает чувствительность пищеводном и дуодено гастральном прямой кишки к растяжению. рефлюксах, послеоперационном (связан ным с ваготомией или резекцией желуд ка), диабетическом, медикаментозном Фармакокинетика и идиопатическом гастропарезе, анорек сии, синдроме срыгивания у новорож Фармакокинетические свойства основ денных, гипомоторной дискинезии ных ЛС приведены в табл. 5.1. желчного пузыря, постхолецистэктоми ческом синдроме, хронических запорах.
Тегасерод* является новейшим ЛС этой Место в терапии группы, и в России он пока не зарегист рирован. Так же как и цизаприд, он пока ЛС, стимулирующие перистальтику ки зан при запорах, связанных с синдромом шечника, назначаются для лечения па раздраженного кишечника. Изучается ралитической кишечной непроходимос возможность применения тегасерода в ти, послеоперационного пареза кишеч качестве прокинетика при гастроэзофа ника, атонических запоров, атонии же геальной рефлюксной болезни, гастропа лудка, а также при мегаколоне. Кроме резе, функциональной диспепсии, синд того, они используются для облегчения роме кишечной псевдообструкции.
рентгенологического исследования пи щевода, желудка и кишечника (для со кращения времени, необходимого для Противопоказания качественного контрастирования тонкой и предостережения кишки и улучшения рельефности изоб ражения), в том числе для выявления Для большинства ЛС этой группы про ахалазии пищевода, обусловленной па тивопоказаниями являются бронхиаль расимпатической денервацией. Церуле ная астма, шок, артериальная гипотен тид применяется также при холецисто зия, брадикардия, хроническая сердеч и холангиографии, исследовании функ ная недостаточность IIЧIII стадии, сте ции поджелудочной железы. Ацетилхо нокардия, инфаркт миокарда, тяжелый лина хлорид в качестве ЛС в настоящее атеросклероз, гиперацидный гастрит, время почти не применяется, физостиг язвенная болезнь желудка и двенадца мин используется в основном в глазной типерстной кишки, желудочно кишеч практике. Системное применение боль ное кровотечение, острая хирургическая шинства ЛС этой группы ограничено в абдоминальная патология, механическая связи с выраженными холинергически кишечная непроходимость, обструктив ми побочными эффектами. При после ный холедохолитиаз, механическая операционном парезе кишечника часто желтуха, острый панкреатит, кишечная, назначается парентеральное введение печеночная или почечная колика, меха неостигмина метилсульфата, галантами ническая обструкция мочевыводящих на или ацеклидина. Пиридостигмин по путей, тяжелая почечная недостаточ сравнению с неостигмином несколько ность, эпилепсия, клонические и тониче менее активен, но действует более про ские судороги, тетания, гиперкинезы, должительно. Цизаприд рекомендован болезнь Паркинсона, паркинсонизм, ти Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно кишечного тракта реотоксикоз, ирит, беременность, корм фермента 3А4 системы цитохрома Р ление грудью, гиперчувствительность к 450 (кетоконазол, миконазол, итракона данным ЛС. зол, флуконазол, эритромицин, олеан Цизаприд противопоказан при желу домицин, кларитромицин, ритонавир, дочно кишечных кровотечениях, перфо индинавир, нефазодон) повышают кон рации желудка или кишечника, механи центрацию цизаприда в плазме крови и ческой кишечной непроходимости, по увеличивают риск фатальных сердеч вышенной чувствительности к нему, бе ных аритмий.
ременности, кормлении грудью, а также у недоношенных детей в возрасте до трех месяцев. Побочные эффекты Побочные эффекты ЛС этой группы яв Взаимодействия ляются проявлением их холинергичес кого (преимущественно М холиномиме Фармакологические эффекты агонис тического) действия: гиперемия лица, тов ацетилхолина уменьшаются при потливость, бронхоспазм, одышка, бра одновременном применении М холино дикардия, сердечные аритмии, атрио литиков, ганглиоблокаторов, адреноми вентрикулярная блокада, снижение АД, метиков, новокаинамида, местных ане боли в сердце, гиперсаливация, тошнота, стетиков, антигистаминных ЛС, нейро рвота, диарея, метеоризм, боли в животе, лептиков (производные фенотиазина, учащенные мочеиспускания, менстру хлорпротиксен, клозапин), трицикли альноподобные кровотечения (при функ ческих антидепрессантов, противоэпи циональной аменорее), головная боль, го лептических и противопаркинсоничес ловокружение, тревожность, спутан ких ЛС, глюкокортикоидов и некоторых ность сознания, обморок, вялость, сонли антибиотиков, особенно аминогликози вость, слезотечение, миоз, нарушение дов. При назначении вместе с бета ад аккомодации. Возможны также Н холи реноблокаторами развивается выра номиметические побочные эффекты:
женная брадикардия. Галотан усилива мышечная слабость, тремор, подергива ет побочные явления. При сочетании с ние мышц языка и скелетной мускулату хинидином возможно трепетание же ры, судороги, дизартрия, артралгия, лудочков. М холиномиметики и анти диспноэ, угнетение дыхания. Иногда холинэстеразные ЛС усиливают дейст развиваются аллергические реакции вие наркотических анальгетиков, депо (сыпь, зуд).
ляризующих миорелаксантов, ослабля Преимуществом цизаприда и тегасе ют действие недеполяризующих мио рода является меньшая выраженность релаксантов, являются антагонистами системных холиномиметических эф морфина и его структурных аналогов в фектов, в частности стимуляции желу отношении угнетающего влияния на дочной секреции. Это объясняется изби дыхательный центр. Цизаприд повы рательностью их действия на рецепто шает всасывание и усиливает эффекты ры кишечной стенки. В ряде случаев Н2 гистаминоблокаторов, парацетамо цизаприд может вызывать отеки, нару ла, антикоагулянтов, бензодиазепинов, шения сердечного ритма (удлинение ин этанола. Циметидин увеличивает аб тервала QT, желудочковую тахикардию сорбцию цизаприда. Ингибиторы изо и аритмию, мерцание и фибрилляцию РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ желудочков), тошноту, рвоту, гипер акции. Наиболее частым побочным эф ферментемию, гепатит, учащенные мо фектом тегасерода является диарея чеиспускания, головную боль, голово (10% случаев). Реже встречаются тош кружение, сонливость, миалгию, судо нота, метеоризм, боли в животе, голо роги, тремор, экстрапирамидные расст вная боль. Важно, что в отличие от дру ройства, нарушения кроветворения гих прокинетиков, в частности цизапри (тромбоцитопению, апластическую ане да, тегасерод не оказывает влияния на мию, панцитопению), гинекомастию и сердечно сосудистую систему и не уд галакторею (редко), аллергические ре линяет интервал QT.
Средства, регулирующие моторику ЖКТ (антагонисты дофаминовых рецепторов) ЛС данной группы относятся к прокине ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, пре тикам и оказывают лечебный эффект дотвращают изжогу, устраняют икоту, при нарушениях моторики ЖКТ, пре аэрофагию, отрыжку, тошноту, рвоту, имущественно его верхних отделов, а дискомфорт в эпигастрии, желудочно пи также центральное противорвотное дей щеводный рефлюкс и регургитацию за ствие. К ним относятся сходные по хими счет увеличения тонуса сфинктера пище ческой структуре ЛС: бромоприд, димет вода в состоянии покоя и ускоряют про прамид, домперидон и метоклопрамид. хождение пищи по пищеводу и удаление заброшенного в пищевод желудочного со ка благодаря увеличению амплитуды его Механизм действия перистальтических сокращений. Они по и фармакологические эффекты вышают тонус гладкой мускулатуры же лудка, ускоряют опорожнение желудка в ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, явля двенадцатиперстную кишку путем рас ются специфическими антагонистами до слабления сфинктера привратника, пре фаминовых (Д2) рецепторов (центральны дотвращения расслабления тела желудка ми дофаминолитиками). Они ингибируют и повышения двигательной активности его хеморецепторы триггерной зоны ствола антрального отдела и верхних отделов мозга, уменьшают чувствительность вис тонкой кишки, препятствуют пилоричес церальных нервов, передающих импуль кому и дуоденогастральному рефлюксу и сы от пилорического отдела желудка расслабляют луковицу двенадцатиперст и двенадцатиперстной кишки к рвотному ной кишки. Кроме того, эти ЛС уменьшают центру. Через гипоталамус и парасимпа спазм сфинктера Одди, не изменяя его то тические нервы оказывают влияние на нус, нормализуют моторику желчного пу тонус и моторику пищеварительного зыря и облегчают отхождение желчи.
тракта. Метоклопрамид частично блоки рует также серотониновые (5 НТ3) рецеп торы. Домперидон также влияет на дофа Фармакокинетика миновые рецепторы в триггерной зоне го ловного мозга, но оказывает преимущест Метоклопрамид после приема внутрь венно периферическое действие. быстро всасывается из ЖКТ. Частично Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно кишечного тракта подвергается пресистемной элимина Место в терапии ции. Биодоступность 65Ч95% (в сред нем 75Ч80%). Максимальная концент рация создается через 30Ч120 мин. На Прокинетики из группы антагонистов 13Ч30% связывается с белками плазмы. дофаминовых рецепторов применяются Объем распределения Ч 3,5 л/кг. Про при тошноте и рвоте, связанных с нару никает в цереброспинальную жидкость, шением диеты, ранним токсикозом бере через плаценту и в материнское молоко. менных, инфекционными болезнями, за В небольшой степени подвергается био болеваниями печени и почек, инфарктом трансформации в печени путем связы миокарда и сердечной недостаточнос вания с глюкуроновой и серной кислота тью, черепно мозговой травмой, нарко ми. Экскретируется почками (85% дозы зом, лучевой терапией, побочным дейст за 72 ч) как в неизмененном виде (30%), вием ЛС (цитостатиков, антибиотиков, так и в виде метаболитов. Остальная наркотических анальгетиков, сердечных часть дозы выводится с калом. Т1/2 2Ч гликозидов, дофаминомиметиков и др.).
6 ч, при почечной недостаточности Ч 14 ч. Они не действуют на рвоту вестибуляр Действие метоклопрамида начинает ного генеза. Предупреждают рвоту и ус ся через 20Ч60 мин после приема коряют перистальтику при эндоскопиче внутрь, через 10Ч15 мин после в/м ских и рентгеноконтрастных исследова инъекции и через 1Ч3 мин после в/в ниях. Данные ЛС используются также в введения. Продолжительность действия комплексном лечении гастроэзофагеаль зависит от способа введения и составля ной рефлюксной болезни, язвенной бо ет от 0,5Ч3 ч (ускорение эвакуации со лезни желудка и двенадцатиперстной держимого желудка) до 6Ч12 ч (проти кишки, функциональной диспепсии, ди ворвотное действие). абетического гастропареза, ахалазии пи Домперидон хорошо всасывается из щевода, дискинезии желчевыводящих ЖКТ, но подвергается биотрансформа путей, послеоперационных парезах ки ции первого прохождения в стенке шечника и метеоризме. Они более эф кишки и печени путем гидроксилирова фективны при язвенной болезни желуд ния и N деалкилирования, поэтому би ка, чем двенадцатиперстной кишки.
одоступность низкая Ч 15%. При сни женной кислотности желудочного сока и приеме после еды абсорбция замедля Противопоказания ется и уменьшается. Максимальная и предостережения концентрация в крови достигается че рез 1 ч. СБ Ч 90Ч93%. Метаболизиру Антагонисты дофаминовых рецепторов ется в печени. Экскретируется с фека противопоказаны при желудочно ки лиями (66%) и с мочой (31Ч33%). В не шечном кровотечении, перфорации же измененном виде выводится 10% и 1% лудка или кишечника, механической ки дозы соответственно. Т1/2 7Ч9 ч. Эли шечной непроходимости, эпилепсии, бо минация препарата при выраженной лезни Паркинсона и других экстрапира почечной недостаточности замедляет мидных расстройствах, глаукоме, фео ся. Преимуществом по сравнению с ме хромоцитоме, пролактин секретирую токлопрамидом является то, что домпе щей опухоли гипофиза, раке молочной ридон не проникает через ГЭБ. железы, гиперпролактинемии, беремен РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ности, кормлении грудью, у детей до больных встречаются агранулоцитоз, ал 1 года, при повышенной чувствительнос лергические реакции (сыпь, зуд, крапив ти к ЛС данной группы, а также после ница). Метоклопрамид, блокируя дофа операций на желудке и кишечнике (та миновые рецепторы в ЦНС, даже при од ких как пилоропластика и наложение нократном применении иногда может вы кишечного анастомоза), поскольку энер зывать экстрапирамидные расстройства гичные мышечные сокращения препят у детей и лиц молодого возраста Ч ги ствуют заживлению швов. перкинето дистонические явления (мы шечный гипертонус, спазм лицевой и экстраокулярной мускулатуры, тризм, Взаимодействия спастическая кривошея, опистотонус, высовывание языка, бульбарный тип ре Метоклопрамид усиливает всасывание чи, гиперкинезы), которые самостоятель ацетилсалициловой кислоты, парацета но проходят после отмены ЛС. У пожи мола, этанола, диазепама, солей лития, лых людей при длительном применении леводопы, ампициллина, тетрациклина, метоклопрамида эктрапирамидные на пропранолола, уменьшает всасывание рушения проявляются симптомами пар дигоксина и циметидина, усиливает дей кинсонизма (мышечная ригидность, дро ствие этанола и снотворных на ЦНС, по жание, дискинез). Экстрапирамидные вышает эффективность терапии Н2 гис расстройства могут возникать и при пе таминоблокаторами. Нейролептики по редозировке домперидона. Метоклопра вышают риск возникновения экстрапи мид, стимулируя секрецию альдостеро рамидных расстройств под действием на, способствует задержке натрия, воз метоклопрамида. Метоклопрамид нель никновению отеков и выведению калия.
зя применять вместе с противопаркинсо Домперидон, а также метоклопрамид ническими ЛС. и остальные блокаторы дофаминовых ре Антисекреторные ЛС (Н2 гистаминоб цепторов стимулируют выделение про локаторы) и антациды снижают биодос лактина гипофизом и в редких случаях тупность домперидона, а М холинолити вызывают повышение уровня пролакти ки Ч уменьшают его влияние на эвакуа на в плазме крови, галакторею, гинекома торную функцию желудка и перисталь стию, нарушение менструального цикла.
тику кишечника.
Литература Побочные эффекты 1. Легеза В.И., Шагоян М.Г., Фуксон В.И.
ЛС данной группы обычно хорошо пере Использование противорвотных носятся. В некоторых случаях, особенно средств при химиотерапии онкологи при использовании метоклопрамида, ческих больных. Вопр. онкол. № 9;
возможны нежелательные эффекты со 1987;
с. 3Ч9.
стороны ЦНС: головная боль, головокру 2. Рабухина Н.А. Рентгенологическое ис жение, утомляемость, сонливость, беспо следование желудочно кишечного койство, растерянность, страх, депрес тракта с применением фармакологи сия, шум в ушах. Со стороны ЖКТ описа ческих препаратов. М., 1971.
ны сухость во рту, жажда, желудочная 3. Рысс Е.С., Фишзон Рысс Ю.И. Циза колика, запор или диарея. У отдельных прид и другие прокинетические сред Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно кишечного тракта ства в лечении гастроэнтерологичес ных расстройств желудочно кишеч ких заболеваний. Терапевт. архив. № ного тракта. Терапевт. архив. № 2, 2, 1995;
с. 58Ч61. 1998;
с. 69Ч72.
4. Современные методы исследований в 9. Brogden R., Carmine A., Heel R. et al.
гастроэнтерологии. Под ред. В.Х. Ва Domperidone. A review of its pharmaco силенко. М., 1971;
с. 269Ч295. logical activity, pharmacokinetics and 5. Хаджамирова В.С., Фомина И.Г., Лид therapeutic efficacy in the symptomatic ский П.И. Лечение метоклопрамидом treatment of chronic dyspepsia and as an (реглан) диспепсии у больных ин antiemetic. Drugs. 1982;
v. 24: p. 360Ч400.
фарктоммиокарда и недостаточно 10. Coordinax (Cisapride). An original стью сердца. Клин. мед. № 6, 1980;
с. oesophageal, gastric and intestinal pro 27Ч30. kinetics. Janssen Pharmaceutica, 1988;
6. Шептулин А.А., Мурадов Н.Н. Новый p. 1Ч31.
прокинетический препарат циса 11. Corsetti M., Tack J. Tegaserod: a new прид: фармакологические свойства и HT4 agonist in the treatment of irritable возможности клинического примене bowel syndrome. Expert Opin. Pharma ния. Клин. мед. № 7, 1997;
с. 53Ч56. cother. №. 8, 2002;
v. 3;
p. 1211Ч1218.
7. Шептулин А.А. Прокинетический 12. Galligan J.J. Motility and pharmacologic препарат мотилиум. Клин. мед. № 11, therapies. Schuster Atlas of Gastro intes 1997;
с. 48Ч50. tinal Motility in Health and Disease. Ed.
8. Фролькис А.В. Прокинетические сред M.M. Schuster, M.D. Crowell. K.L. Koch.
ства (прокинетики) в лечении мотор London. 2002;
p. 399Ч411.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Глава 6. Препараты пищеварительных ферментов В работе органов пищеварения важную роль игра Указатель описаний ЛС ют ферменты, действующие на различных уров Препараты панкреатических нях (желудок, двенадцатиперстная, тощая и под ферментов:
вздошная кишки). При хроническом атрофичес Панкреатин ком гастрите наблюдается ферментная недоста Мезим форте точность желудка, возникающая обычно позднее, Мезим форте 10000 чем недостаточность продукции HCl. В большин Панкреатин/желчи стве случаев она носит стойкий характер, требует компоненты/ заместительной терапии различными ЛС, содер гемицеллюлаза жащими протеолитические ферменты желудоч Фестал ного сока.
Панкреатин Поджелудочная железа производит много в микрогранулированной численные ферменты: а) протеолитические форме, покрытый энтеросолюбильной (трипсин, химотрипсин, эластаза и карбокси оболочкой пептидаза), обеспечивающие расщепление Препараты пищеварительные белков до аминокислот;
б) липолитические (ли ферментов различного паза, колипаза), расщепляющие нейтральный происхождения:
жир на жирные кислоты и глицерин;
в) амила Нигедаза за, гидролизирущая крахмал. Все они активны Ораза только в щелочной среде (в кишечном соке со Солизим держится гидрокарбонат натрия). Нарушение Препараты протеолитических продукции ферментов может быть тотальным, ферментов желудка:
но возможна и его диссоциация, когда степень Абомин снижения продукции отдельных ферментов Бетаин пепсин неодинакова. При недостаточности внешнесе Желудка слизистой креторной функции поджелудочной железы свиней экстракт проводят заместительную ферментную тера Желудочный сок пию.
Пепсин Во многих случаях недостаток панкреатических ферментов сопровождается нарушением желче отделения. Таким больным рационально назначе ние комбинированных ферментных ЛС, содержа щих желчь.
Ферменты желудка К препаратам ферментов желудка относятся сок желудочный натуральный (рН = 0,8Ч1,2), пепсин, ацидин пепсин, пепсидил и абомин. Пепсин при Глава 6. Препараты пищеварительных ферментов меняется в 1Ч3% растворе соляной кис Противопоказания лоты. Ацидин пепсин содержит пепсин и ацидин, из которого в воде образуется HCl. Пепсидил содержит протеолитиче К противопоказаниям относится индиви ские ферменты желудочного сока в со дуальная непереносимость, а также дет ляной кислоте. ский возраст до 1 года (кроме абомина).
Это связано с тем, что пепсин активен только при низких значениях рН (1,5Ч4), а у грудных детей рН = 3,8Ч5,8. В этих ус Механизм действия ловиях (при рН 4) активен только абомин.
Протеолиз белков пищи до уровня по липептидов, частично аминокислот. Побочные эффекты Не установлены.
Место в терапии Показания: хроническая недостаточ Взаимодействие ность (хронический атрофический гас трит) и острые расстройства желудоч Пепсин разрушается под действием ной секреции (острый гастрит). спирта, оснований (антацидов), танина.
Ферменты поджелудочной железы К препаратам ферментов поджелудоч Фармакокинетика ной железы относятся панкреатин (со держащий трипсин и амилазу) и другие ЛС, содержащие трипсин или протеазу, а Панкреатические ферменты не всасыва также амилазу и липазу. ются из ЖКТ и поэтому не обнаружива ются в системном кровотоке. Поскольку Механизм действия ферменты являются белками, они инак тивируются в процессе гидролиза и пе Трипсин и протеаза в тонкой кишке рас ревариваются. Частично это происходит щепляют белки с образованием поли еще в кислой среде желудка, поэтому не пептидов и свободных аминокислот, весь препарат достигает своего места амилаза гидролизует крахмал (в усло действия Ч тонкой кишки, что приводит виях щелочной среды при участии нор к снижению клинической эффективнос мальной кишечной микрофлоры) до ти экзогенных ферментов. Обычные фер декстринов и сахаров, липаза расщеп ментные препараты распадаются на час ляет нейтральный жир до глицерина тицы относительно большого и неодина и жирных кислот. кового размера, которые могут неравно РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ мерно смешиваться с пищей, что также Небольшая часть не подвергшихся ги снижает эффективность этих ЛС. дролизу ферментов выделяется с калом Повышению их эффективности спо в неизмененном виде.
собствует применение ферментов в спе циально разработанной лекарственной форме: желатиновых капсулах, содер Место в терапии заболеваний жащих микрогранулы, в кишечнорас органов пищеварения творимых оболочках. Плотная желати новая капсула содержит множество ми Ферментные препараты являются ЛС кротаблеток, каждая из которых покры заместительной терапии и показаны та так называемой энтеросолюбильной больным с нарушением пищеварения оболочкой, растворяющейся только в в результате экзокринной недостаточ слабокислой среде двенадцатиперстной ности поджелудочной железы, в частно кишки. Эта оболочка предотвращает сти вследствие следующих заболеваний:
инактивацию ферментов соляной кисло хронического панкреатита;
той желудочного сока. Когда желатино кистозного фиброза (муковисцидоза);
вая капсула растворяется, микрограну состояния после панкреатэктомии;
лы гомогенно смешиваются с химусом и состояния после наложения желудоч переходят в двенадцатиперстную киш но кишечного анастомоза;
ку. Резистентное к желудочному соку хронических заболеваний желчных покрытие микрогранул быстро раство путей;
ряется в среде с рН выше 6, обеспечивая обструкции протоков поджелудочной быстрое и полное высвобождение актив железы или желчевыводящих путей.
ных ферментов (в течение 30 мин высво бождается уже 50% ферментов, содер При заболеваниях и недостаточности жащихся в микрогранулах), что обеспе поджелудочной железы процесс пище чивает эффективное переваривание пи варения поддерживается путем эффек щи. В экспериментальных исследовани тивной компенсации ее экзокринной ях при физиологической температуре функции. При катаболическом характе плотная желатиновая оболочка капсул ре метаболизма удается добиться улуч растворялась в течение 1 мин в среде, шения, а также устранения вторичных моделирующей желудочный сок, содер нарушений пищеварения, таких как ме жащий пепсин. В то же время оболочка, теоризм и стеаторея.
покрывающая микрогранулы, была пол ностью устойчива к действию 0,1 H рас твора HCl в течение 2 ч, что достаточно Противопоказания для перехода химуса из желудка в две и предостережения надцатиперстную кишку. В среде с pH 6,0 высвобождение ферментов из микро Противопоказаниями являются повы гранул начиналось приблизительно че шенная чувствительность к компонен рез 15 мин и достигало максимального там ЛС и острый панкреатит.
уровня (97%) через 30 мин, демонстри Доза вводимого ЛС зависит от степени руя таким образом почти 100% интести недостаточности поджелудочной железы.
нальную биодоступность и быстрое до Она может быть увеличена только под кон стижение высокого уровня панкреати тролем врача с целью улучшения симпто ческих ферментов. матики (уменьшения стеатореи, абдоми Глава 6. Препараты пищеварительных ферментов нальной боли). Не следует превышать медленного типа, в том числе со сторо ежедневную дозу ферментов в 15 000Ч ны ЖКТ.
20 000 ЕД липазы на 1 кг массы тела. У некоторых больных муковисцидозом Капсулы следует распределять в тече после приема больших доз панкреатина ние дня, проглатывать целиком, не разже наблюдалось образование стриктур в вывая, во время приема пищи, желатель илеоцекальном отделе, в восходящей но запивая большим количеством неще кишке и тонкокишечная непроходи лочной жидкости (например, фруктовыми мость. Поэтому при появлении симптома соками). Чтобы облегчить проглатывание, тики, схожей с симптоматикой кишечной особенно у больных после гастрэктомии, непроходимости, следует учитывать воз можно раскрыть капсулу и проглотить ее можность наличия стриктур кишечника.
содержимое, не разжевывая, так как ак Также существует опасность развития тивные ферменты при высвобождении в тяжелых запоров при передозировке ЛС полости рта могут привести к раздраже у детей.
нию слизистой оболочки и инактивиро Капсулы панкреатина не содержат ваться при последующем проглатывании. компонентов, вызывающих отравления.
Не существует ограничений для при менения панкреатина в любой лекарст венной форме у беременных женщин Взаимодействие и кормящих матерей.
При одновременном применении пан Побочные эффекты креатина с препаратами железа возмож но снижение всасывания последнего. Од В отдельных случаях, особенно при не новременное применение антацидных переносимости лактозы и гиперчувст ЛС, содержащих кальция карбонат или вительности к свинине, после приема магния гидроксид, может привести к ЛС описаны аллергические реакции не снижению эффективности панкреатина.
Комбинированные желчесодержащие ферментные препараты В состав этих ЛС входит экстракт желчи легчают переваривание белков, жиров, крупного рогатого скота. Другими компо углеводов. ЛС также стимулируют вы нентами могут быть ферменты желудка, деление собственных ферментов под поджелудочной железы и тонкой кишки желудочной железы, желудка и тонкой (пепсин, панкреатин, трипсин, протеаза, кишки, секрецию желчи. Экстракт амилаза, липаза), а также целлюлаза желчи обладает холеретическим дейст или гемицеллюлаза. вием, способствует эмульгированию жиров, увеличивает активность липа зы, улучшает всасывание жиров и жи Механизм действия рорастворимых витаминов (А, D, ЕиК).
Ферменты целлюлаза и гемицеллюлаза Комбинированные ЛС. Входящие в их способствуют расщеплению раститель состав пищеварительные ферменты об ной клетчатки.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ходимость;
повышенная чувствительность Место в терапии заболеваний к ЛС, содержащим пищеварительные органов пищеварения ферменты животного происхождения.
Возможно применение при беременно Показания: заместительная терапия при сти и в период лактации (грудного секреторной недостаточности желудка, вскармливания) по показаниям.
поджелудочной железы, печени, дискине зии желчного пузыря (при хронических воспалительно дистрофических заболе Побочные эффекты ваниях этих органов, состояниях после ре зекции или облучения, в пожилом возрас Со стороны пищеварительной системы:
те);
для улучшения переваривания пищи редко, при приеме высоких доз Ч диарея, у лиц с нормальной функцией ЖКТ в слу тошнота, боли в животе. Нарушения пи чае погрешностей в питании (употребление щеварения могут возникать у пациентов с чрезмерного количества жиров, большого повышенной чувствительностью к пан объема пищи, нерегулярное питание), при креатину, у больных с мекониевым илеу нарушениях жевательной функции (в том сом или резекцией кишечника в анамнезе.
числе при привыкании к искусственной че При применении панкреатина в высо люсти), малоподвижном образе жизни, ких дозах в отдельных случаях воз длительной иммобилизации, в период реа можно возникновение раздражения билитации после тяжелых заболеваний;
кожи в перианальной области.
подготовка к рентгенологическому иссле Аллергические реакции: покраснение дованию органов брюшной полости. кожи, чиханье, слезотечение.
Противопоказания Взаимодействие и предостережения Возможно применение для повышения Острый панкреатит;
хронический панкре абсорбции некоторых ЛС (ПАСК, суль атит в фазе обострения;
тяжелые заболе фонамиды, антибиотики). Следует учи вания печени с высоким уровнем билиру тывать, что при высокой активности ли бина в крови;
механическая желтуха;
эм пазы повышается вероятность развития пиема желчного пузыря;
кишечная непро тяжелых запоров у детей.
Препараты, содержащие пищеварительные ферменты растительного или грибкового происхождения В эту группу входят ЛС различного про в прекращении стеатореи, нормализа исхождения и состава (табл. 6.1). ции содержания общих липидов и ли пазной активности сыворотки крови, Механизм действия способствуют прекращению поноса и увеличению массы тела. Отсутствие Липолитические ферменты гидроли желчных кислот не является препят зуют пищевые жиры, что проявляется ствием для проявления липолитичес Глава 6. Препараты пищеварительных ферментов Таблица 6.1 Характеристика ферментных препаратов Препараты Состав, Фармакологические происхождение эффекты Ораза Протеолитические, амилолитические и липолитические Расщепление белков, ферменты (амилаза, мальтаза, протеаза, липаза) жиров и крахмала из культуры гриба Aspergillus oryzae Солизим Смесь липолитических ферментов, получаемых Расщепление жиров из Penicillium solitum Нигедаза Липолитический фермент, выделяемый из семян Расщепление жиров чернушки дамасской (Nigella damascena).
кой активности этих ЛС. Протеолити Побочные эффекты ческие и амилолитические ферменты расщепляют белки и крахмал соответ ственно. Улучшение пищеварения Иногда отмечаются боли в животе, а так приводит к уменьшению метеоризма же усиление поноса у лиц, страдающих и болей в животе. диареей.
Место в терапии заболеваний Взаимодействие органов пищеварения Не описано.
Показания: расстройства пищеварения, вызванные снижением внешнесекретор ной функции поджелудочной железы, Литература в том числе при хроническом панкреати те, а также недостаточность пищеваре 1. Ивашкин В.Т., Охлобыстин Ф.В., Баяр ния, обусловленная хроническими забо маа Н. Эффективность микрокапсули леваниями ЖКТ (атрофический гастрит, рованных ферментов, покрытых энет энтериты, колиты, гепатиты, холецисти росолюбильной оболочкой, при хрониче ты) и состоянием после операции на под ском панкретаите. Клинич. Перспек желудочной железе, кишечнике, желч тивы гастроэнт., гепатолог. 2001;
№ 5, ном пузыре. с. 15Ч19.
2. Kahl S., Malferteiner P. Pancreatitis and pancreatic insufficiency. In: Drug therapy Противопоказания for gastrointestinal and liver diseases. Ed.
by M.J.G.Farthing, A.B.Ballinger. Martin Не установлены. Dunitz, 2001;
p. 221Ч324.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Применение Фестала при нарушениях процессов пищеварения* Нарушения процессов всасывания (маль тическое действие препарата при поно абсорбция) и переваривания (мальдигес сах, вздутии живота, абдоминальном тия) являются наиболее распространен синдроме.
ными гастроэнтерологическими синдро Фестал также способствует усилению мами. Часто они обусловлены недостаточ секреции эндогенных ферментов подже ной продукцией пищеварительных фер лудочной железы, желудка, тонкого ки ментов или снижением их активности, по шечника, что обусловливает его приме этому ферментные препараты в данной нение у больных с расстройствами желу ситуации играют роль заместительной дочной секреции (гипо и анацидный терапии и являются основным методом хронический гастрит, состояния после лечения, особенно при невозможности ус резекции желудка). Он широко исполь транения причин их развития. зуется при состояниях, сопровождаю Все ферментные препараты готовят на щихся снижением доступности пищевых основе панкреатина, который содержит веществ и нарушением солюбилизации липазу, амилазу и протеазы. Особой попу жира. При заболеваниях поджелудочной лярностью и у врачей, и у потребителей железы Фестал компенсирует недоста пользуется Фестал, содержащий, наряду точность ее внешнесекреторной функ с ферментами поджелудочной железы, ции и способствует улучшению процес желчные кислоты и гемицеллюлозу. сов пищеварения и функционального со Высокая концентрация пищевари стояния.
тельных панкреатических ферментов Повышение сократительной функции способствует конечному гидролизу бел желчного пузыря под влиянием препа ков, жиров, углеводов, что в свою оче рата обеспечивает успех его применения редь вызывает их более полное всасыва у больных с гипомоторной гипокинезией ние в тонком кишечнике. Входящий в со или дискинезией желчевыводящих пу став Фестала экстракт желчи оказывает тей. Усиление моторики кишечника так холеретическое действие, увеличивает же способствует разрешению имеющих активность липазы, способствует эмуль ся у больных запоров.
гированию жиров и улучшает всасыва Фестал находит применение при функ ние животной пищи и жирорастворимых циональных нарушениях желудочно ки витаминов. Другой компонент препарата шечного тракта, которые в последнее Ч гемицеллюлаза Ч расщепляет поли время привлекают все большее внимание сахариды и обеспечивает максимальное специалистов здравоохранения. Он так переваривание растительной пищи. же облегчает симптомы нарушения пи Улучшение гидролиза основных пище щеварения у пациентов с нарушениями вых веществ приводит к нормализации жевательной функции и у длительно им микрофлоры в кишечнике, уменьшению мобилизированных больных. Устранение дисбактериоза и раздражения слизис метеоризма под влиянием препарата яв той оболочки толстой кишки. Этим обус ляется основанием для его назначения ловлено профилактическое и терапев пациентам, готовящимся к рентгенологи ческому и ультразвуковому исследова * Автор ст. Е.А. Ушкалова нию органов брюшной полости.
Глава 6. Препараты пищеварительных ферментов Нарушения переваривания и всасы личная переносимость обусловлива вания играют важную роль и в патоге ют применение Фестала не только незе заболеваний, не относящихся к бо больными, но и здоровыми людьми.
лезням желудочно кишечного тракта, Он позволяет успешно купировать поэтому Фестал часто включают и в их диспептические симптомы, развива комплексную терапию. К их числу от ющиеся после переедания или на фо носятся, например, зудящие дерматозы не погрешностей в диете. Высокая бе и другие аллергические заболевания. зопасность препарата позволяет ре Благоприятное влияние на функции комендовать его даже беременным желудочно кишечного тракта и от женщинам.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Глава 7. Желчегонные средства К желчегонным ЛС относятся средства, повышающие Указатель описаний ЛС секрецию желчи и способствующие ее выходу в двенадцатиперстную кишку. Желчегонные ЛС приня Желчегонные ЛС:
то делить на 2 группы: средства, усиливающие образо Барбариса обыкновенного препараты вание желчи и желчныхкислот (холеретики), и сред Гимекромон 756 ства, способствующие выделению желчи из желчного пузыря в кишечник (холекинетики). Однако не всегда Магния сульфат то или иное ЛС можно отнести к определенной группе ЛС смешанного действия:
желчегонныхмедикаментов, так как эффект многихиз Сорбитол нихоказывается сложным, комбинированным, обеспе ЛС, стимулирующие секрецию чивающим как усиленное образование желчи, так и желчных кислот (холеретики) стимуляцию ее эвакуации из желчных путей.
ЛС, содержащие желчь Основным физиологическим стимулятором сек и желчные кислоты:
реции желчи выступает холецистокинин Ч поли Никотиновой кислоты пептид, секретируемый слизистой оболочкой две оксиметиламид надцатиперстной кишки, который в качестве ЛС Фитопрепараты для регулярного приема не используется.
Спазмолитики:
В качестве желчегонныхЛС применяются спазмоли Атропин тики группы М холиноблокаторов, которые оказывают Белладонны листья неселективное спазмолитическое действие в отноше Изосорбида динитрат нии различныхотделов желудочно кишечного тракта, Нитроглицерин в том числе в отношении желчевыводящихпутей.
Платифиллин См. гл. 23 Ч УСпазмолитикиФ.
Расслабление тонуса желчныхпутей и сфинктера Одди вызывают и другие ЛС со спазмолитическим действием, но не все они нашли применение в каче стве желчегонных ЛС. Так, нитраты расслабляют сфинктер Одди, нижний пищеводный сфинктер, снижают тонус желчныхпутей и пищевода. Однако они редко используются для регулярного примене ния из за выраженных системных эффектов и не обходимости часто принимать формы ЛС с корот ким действием. Пролонгированные формы облада ют меньшим эффектом. Кроме того, при регулярном приеме к ним быстро развивается толерантность.
Все использующиеся желчегонные ЛС достаточно эффективны и с учетом индивидуальной переносимос ти могут назначаться для получения холеретического и холекинетического эффекта. Метод УшахматногоФ на значения этихЛС, ихнепрерывное чередование (выбор достаточно значителен) позволяют предотвратить при выкание организма к тем или иным ЛС и оказать доста точный терапевтический эффект.
Глава 7. Желчегонные средства Лекарственные средства, стимулирующие секрецию желчных кислот (холеретики) ЛС, содержащие желчные кислоты и желчь Это комбинированные ЛС, которые на рику тонкой и в меньшей степени тол ряду с желчью (в сухой, лиофилизиро стой кишки, что вызывает мягкий по ванной форме) могут содержать экс слабляющий эффект.
тракты лекарственных растений, тка ней печени, высушенные ткани подже лудочной железы, слизистых оболочек Место в терапии тонких кишок крупного рогатого скота в различных сочетаниях. Основным ЛС используются при гипокинетичес действующим веществом этих ЛС яв кой дискинезии желчного пузыря, хро ляется желчь. нических холециститах, холангитах, а также при привычных запорах. Кроме того, в отличие от других желчегонных Механизм действия ЛС препараты, содержащие желчь и и фармакологические эффекты желчные кислоты, могут служить сред ством заместительной терапии при эн Эти ЛС являются истинными холерети догенной недостаточности желчных ками. Они оказывают желчегонный эф кислот.
фект, усиливают секреторную функцию печени и поджелудочной железы, син тез желчных кислот, включаются в эн Побочные эффекты терогепатическую циркуляцию, увели чивают холато холестериновый коэф В отдельныхслучаяхвозможны аллерги фициент, моторную функцию желудоч ческие реакции, а также диарея (вследст но кишечного тракта, уменьшают про вие стимуляции моторики кишечника).
цессы гниения и брожения в кишечнике.
Желчегонное действие могут усиливать другие компоненты ЛС: экстракт чесно Противопоказания ка или крапивы, которые могут также оказывать холеретическое или холеки Острые гепатиты, обтурационная жел нетическое действие. ЛС этой группы, туха, язвенная болезнь желудка и две содержащие также пищеварительные надцатиперстной кишки, острый пан ферменты животного происхождения креатит.
(поджелудочной железы и кишечника убойного скота), можно использовать для лечения легких расстройств пище Взаимодействия варения, которые часто развиваются при нарушениях желчеотделения. Сведения о неблагоприятных взаимо Желчные кислоты стимулируют мото действияхс другими ЛС отсутствуют.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ЛС химического синтеза К синтетическим желчегонным ЛС отно ний могут назначаться в комбинации сится прежде всего гидроксиметилнико с ферментами, антибиотиками, а также тинамид и цикловалон. спазмолитиками и анальгетиками.
Механизм действия Побочные эффекты и фармакологические эффекты В первые дни лечения нередко возника Фармакологическое действие Ч холере ют ощущение давления в области пече тическое, холекинетическое, бактерио ни, чувство горечи во рту, иногда усили статическое, бактерицидное, противо ваются диспепсические явления. Воз воспалительное, что у оксиметиламида можны аллергические реакции (крапив пиридин 3 карбоновой (никотиновой) ница, зуд, парестезии, отек кожи и сли кислоты (никодина) связано с отщепле зистыхоболочек и др.).
нием формальдегидной части молекулы ЛС. Другая часть молекулы (никотина мид) обладает свойствами витамина РР. Противопоказания Место в терапии Индивидуальная непереносимость, ост рые воспалительные и дистрофические Препараты применяют при холецисти поражения печени, обтурация желчных тах, гастроэнтеритах (особенно при ин протоков.
фекции, вызванной кишечной палочкой), лямблиозе, дискинезии желчевыводя щихпутей, дискинезии сфинктера Одди. Взаимодействия Безусловным преимуществом ЛС данно го ряда является их противовоспали Сведения о неблагоприятных взаимо тельный эффект. При наличии показа действияхс другими ЛС отсутствуют.
Фитопрепараты В качестве желчегонныхЛС используют шина. В состав перечисленныхЛС входят ся: почки березы, цветки василька синего, прежде всего различные эфирные масла, трава душицы, цветки бессмертника пес флавоны, терпены, сапонины, гликозиды, чаного, сухой концентрат бессмертника ментол, эфиры ментола, дубильные ве песчаного, кукурузные рыльца, масло щества, виноградный сахар, кислота ас аирное, масло терпентинное, масло мяты корбиновая, флавоноиды, фитонциды, го перечной, водный экстракт плодов ши речи. Кроме того, в состав некоторых ЛС повника, листья скумпии, трава ландыша входят магния салицилат, этиловый дальневосточного, корень куркумы, кру спирт, оливковое масло, сахар.
Глава 7. Желчегонные средства холециститах, дискинезии желчных пу Механизм действия тей, а также при запорах.
и фармакологические эффекты Фармакологическое действие Ч желче Побочные эффекты гонное, мочегонное, стимуляция секре ции желудка и поджелудочной железы, Возможно развитие аллергических ре увеличение содержания в желчи хола акций.
тов, уменьшение вязкости желчи, повы шение тонуса желчного пузыря, проти вовоспалительное, дезинфицирующее, Противопоказания усиливающее перистальтику кишечника при его атонии. Обтурационная желтуха, аллергические заболевания.
Место в терапии Взаимодействия Принципы клинического применения аналогичны таковым у ЛС вышепере Сведения о неблагоприятных взаимо численных подгрупп. Назначаются при действияхс другими ЛС отсутствуют.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Лекарственные средства, вызывающие повышение тонуса желчного пузыря и снижение тонуса желчных путей (холекинетики) Магния сульфат Магния сульфат Магния сульфат Магния сульфат гонного, слабительного эффекта, а Механизм действия также для очищения кишечника пе и фармакологические эффекты ред исследованием желудочно ки шечного тракта, при отравлениях, пе Фармакологическое действие магния ред проведением дуоденального зон сульфата зависит от пути введения. дирования.
При приеме внутрь он оказывает жел Побочные эффекты чегонное и слабительное действие, при парентеральном введении - гипотен зивное и успокаивающее. Попадающий Тошнота, рвота, полиурия, обострение в кишечник (при приеме внутрь) гипер воспалительных заболеваний кишечни тонический раствор стимулирует ре ка. Побочные эффекты имеют рефлек цепторный аппарат, активирующий ки торный генез и стимулируются раздра шечную перистальтику. Следствием жением рецепторов, локализованных этого является выделение холецистоки в слизистой оболочке двенадцатиперст нина, стимулирующего эвакуаторную ной кишки.
функцию желчного пузыря, что дает желчегонный эффект. Ионы магния плохо всасываются слизистой оболоч Противопоказания кой тонкой кишки (около 20%), поэтому системные эффекты практически не Нарушения функции почек, острые га развиваются. Выводятся ионы магния строэнтериты, беременность, менст почками. руация.
Место в терапии Взаимодействия Используется в терапевтической При сочетании с тетрациклинами или практике с целью получения желче фенотиазином всасывание снижается.
Глава 7. Желчегонные средства Лекарственные средства смешанного действия К ним относятся многоатомные спирты бита в 100 мл воды сокращение желчно сорбит и ксилит. го пузыря наступает через 5Ч6 мин, т.е.
заметно раньше, чем эффект магния сульфата.
Механизм действия и фармакологические эффекты Противопоказания Многоатомные спирты, участвуя в угле водном обмене, благоприятно влияют на Учитывая особенности механизма дейст функцию печени, способствуя нормали вия, многоатомные спирты противопока зации углеводного, липидного, пигмент заны при диарее любого генеза, а также ного, белкового обмена, оказывают влия при хронических колитах.
ние на процессы желчеобразования и желчевыделения. Взаимодействия Препараты оказывают: холеретичес кое и холецистокинетическое дейст Сведения о неблагоприятных взаимо вие, стимулируют выделение дуоде действияхс другими ЛС отсутствуют.
нальной желчи и эндогенного панкрео зимина, расслабляют сфинктер Одди, вызывают высвобождение холецисто Литература кинина, способствующего сокращению желчного пузыря и расслаблению 1. Руководство по гастроэнтерологии под сфинктера Одди. ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева, А.И.
Хазанова. М.: Медицина, 1995;
528 с.
2. Машковский М.Д. Лекарственные сред Место в терапии ства. Пособие для врачей. Ч. 1. М.: Меди цина, 1993;
736 с.
В настоящее время препараты этой 3. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиничес группы сохранили свое значение при кая фармакология: в2т. Т2. Пер. с англ.
проведении дуоденального зондирова М.: Медицина, 1991;
704 с.
ния. Так, например, при приеме 20 г сор РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Глава 8. Холелитолитические средства Холестериновые желчные камни образуются из за Указатель описаний ЛС повышенной секреции холестерина в желчные пу Производные деоксихолевой ти. Для изменения состава желчи с целью уменьше кислоты:
ния образования и растворения холестериновых Урсодеоксихолевая кислота конкрементов предложено применение желчных Урсофальк кислот Чпроизводных деоксихолевой кислоты: хе Хенодеоксихолевая кислота нодеоксихолевой кислоты (ХДХК) и урсодеоксихо Хенофальк левой кислоты (УДХК). УДХК является изомерной формой ХДХК и сходна с ней по механизму дейст вия и фармакологическим свойствам. В физиологи ческих условиях ХДХК и УДХК синтезируются пе ченью и в значительных количествах находятся в кишечнике.
Механизм действия ХДХК и УДХК ингибируют микросомальный фер мент Ч 3 гидрокси 3 метилглутарил коэнзим А (ГМГ КоА) редуктазу, вследствие чего тормозят синтез холестерина в печени и уменьшают его сек рецию в желчь, в меньшей степени Чугнетают его всасывание из кишечника и повышают раствори мость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы. Они снижают концентрацию в желчи холестерина и повышают содержание в ней конъю гированных желчных кислот, ингибируют всасыва ние жиров и липофильных желчных кислот в ки шечнике, стимулируют выведение токсичных желчных кислот через желчевыводящие пути в ки шечник. ХДХК уменьшает соотношение триокси холовых и диоксихоловых кислот, увеличивает со держание гликохоловой кислоты по сравнению с таурохоловой, повышает концентрацию фосфо липидов. В результате литогенный (холато холес териновый) индекс желчи снижается, холестерин мобилизуется из конкрементов и холестериновые камни постепенно растворяются. При прекращении терапии состав желчи возвращается к прежнему.
Кроме того, ХДХК и УДХК оказывают холерети ческое действие, увеличивая объем секретируемой желчи.
Глава 8. Холелитолитические средства УДХК стимулирует желудочную и Место в терапии панкреатическую секрецию, активи рует липазу и улучшает пищеваре ние, снижает концентрацию глюкозы в Показания.
крови. УПлавающиеФ (не спаянные со стенкой) Кроме того, УДХК тормозит иммуно рентгенонегативные холестериновые логические реакции в печени: умень камни желчевыводящих путей и шает экспрессию антигенов гистосов желчного пузыря до 1,5Ч2 см в диаме местимости HLA 1 на мембране гепато тре при наличии проходимости пузыр цитов и HLA 2 на холангиоцитах (при ного и общего желчного протоков и со длительном применении у больных би храненной функции желчного пузыря.
лиарным циррозом), уменьшает число Для УДХК Чпервичный билиарный эозинофилов и цитотоксичных Т лим цирроз печени, первичный сколерози фоцитов, снижает активность иммуног рующий холангит, острый гепатит (хо лобулинов IgМ, экспрессию дипепти лестатическая форма), хронический дилпептидазы 4 и образование интер алкогольный гепатит, билиарный реф лейкина 2. люкс гастрит, билиарный рефлюкс эзофагит, дискинезия желчевыводя щих путей, атрезия внутрипеченочных Фармакокинетика желчных ходов, холестаз при паренте ральном питании, профилактика пора При пероральном приеме ЛС почти жения печени при приеме гормональ полностью абсорбируются: в тощей ных контрацептивов и цитостатиков.
кишке Чпутем пассивной диффузии и в подвздошной Чпосредством актив Растворение холестериновых камней в ного транспорта. После приема внутрь желчном пузыре производными дезок 500 мг УДХК концентрация в плазме сихолевой кислоты эффективно лишь крови через 30, 60 и 90 мин составляет у больных с открытым пузырным прото 3,8, 5,5 и 3,7 ммоль/л соответственно. ком и нормальной функцией желчного УДХК и ХДХК проникают в печень, пузыря, у которых имеются мелкие кам соединяются там с аминокислотами и ни, наполняющие желчный пузырь ме выделяются с желчью. Терапевтичес нее чем на 50%.
кий эффект зависит от концентрации Растворение холестериновых камней препаратов в желчи. Максимальная желчных путей продолжается от 3 мес концентрация УДХК в желчи отмеча до 2Ч3 лет в зависимости от размера ется при суточной дозе 10Ч14 мг/кг. и состава камней. Если через 1 год камни При дальнейшем увеличении дозы не уменьшаются в размере, продолже концентрация УДХК в желчи не повы ние фармакотерапии нецелесообразно.
шается. С белками связывается на 96Ч При правильных показаниях, достаточ 99%. УДХК и ХДХК проникают через ных дозах и регулярном приеме ЛС в те плаценту. Оба ЛС участвуют в энтеро чение 1 года удается растворить или гепатической циркуляции. ХДХК час уменьшить желчные камни у 50Ч88% тично подвергаются биотрансформа больных. Старые холестериновые камни ции с образованием литохолевой кис полностью не растворяются. Растворе лоты. На 50Ч70% выводятся с желчью ние может останавливаться, если по и калом. верхность камня покрыта солями каль РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ция или пигментом. У больных, страдаю циррозе печени, воспалительных забо щих ожирением, желчные камни раство леваниях желчного пузыря и желчных ряются медленнее. Если не удается до протоков, эмпиеме желчного пузыря, биться снижения массы тела, дозу ЛС полной или частичной обструкции желч у таких больных следует увеличить. ных путей и частых коликах, энтеритах Важное значение имеет регулярный и колитах, язвенной болезни желудка прием ЛС. Прерывание лечения на не или двенадцатиперстной кишки, пече сколько недель приводит к необходимос ночной или почечной недостаточности, ти начинать терапию заново. беременности, кормлении грудью, повы Во время лечения рекомендуется кон шенной чувствительности к ЛС.
тролировать активность трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровень билиру бина через 1 месяц после начала лече Взаимодействия ния, а затем через каждые 2Ч3 месяца.
Пероральную холеграфию или УЗИ про При одновременном применении холес водят каждые 6 месяцев. После раство тирамин, колестипол и содержащие гид рения камней препарат следует приме роксид алюминия антациды связывают нять еще в течение 3 мес. После прекра кислоты желчи, снижают всасывание и щения приема ХДХК или УДХК желчь в эффективность ХДХК и УДХК. При на большинстве случае становится вновь значении одновременно с пероральными литогенной, чрезмерно насыщенной хо гипогликемическими средствами их дей лестерином. ствие усиливается. При сочетании с цик В связи с этим рекомендуют три вари лоспорином его абсорбция увеличивается.
анта ведения больных. Не рекомендуется одновременный прием Ежедневный прием пшеничных отру ЛС, увеличивающих содержание холес бей, адсорбирующих холестерин, что терина в желчи (эстрогены, фибраты).
препятствует образованию желчных камней. У тучных больных важно од новременное снижение массы тела. Побочные эффекты Постоянная терапия с использованием уменьшенной дозы ХДХК или УДХК. Диарея, тошнота, боли в эпигастрии, После растворения камней Чтолько транзиторное повышение активности рентгенологический контроль каждые печеночных трансаминаз, кальциниро 12 месяцев. вание желчных камней, сыпь, кожный зуд, аллергические реакции.
В случае образования новых холесте риновых камней проводят новый курс терапии. Литература 1. Голочевская В.С., Геня Л.П. Консерва Противопоказания тивное лечение больных желчнока и предостережения менной болезнью препаратами хено дезоксихолевой и урсодезоксихолевой Производные деоксихолевой кислоты кислот. Клин. мед. № 7Ч8;
1992;
с.
противопоказаны при рентгенопозитив 60Ч63.
ных (кальцифицированных) камнях, 2. Гребенев А.Л., Геня Л.П. Отдаленные ре Глава 8. Холелитолитические средства зультаты холелитолитической тера гольного гепатита. Клин. мед. № 5, пии у больных желчнокаменной болезнью 1998;
с. 26Ч28.
препаратами хено и урсодезоксихолевой 4. Шептулин А.А. Новые возможности кислот. Клин. мед. № 6, 1991;
с. 63Ч67. применения урсодезоксихолевой кисло 3. Преображенский В.Н., Гаяновский В.Ю. ты в гастроэнтерологии. Клин. мед.
Эффективность урсодезоксихолевой № 4, 1996;
с. 8Ч10.
кислоты в лечении хронического алко РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Глава 9. Гепатопротекторы Гепатопротекторы Ч это разнородная группа ЛС, Указатель описаний ЛС препятствующих разрушению клеточных мембран и Аминоксилоты стимулирующих регенерацию гепатоцитов.
и их производные:
Гепатопротекторы повышают устойчивость печени Адеметионин к патологическим воздействиям, усиливают ее деток Гепатопротекторы сикационную функцию путем повышения активности ферментных систем (включая цитохром Р450 и другие УЭссенциальныеФ фосфолипиды микросомальные энзимы), а также способствуют вос и их препараты:
становлению ее функций при различных поврежде Фосфоглив ниях (в том числе при отравлениях и алкоголизме). Ге Эссенциале Н патопротекторный эффект в той или иной степени мо Флавоноиды гут проявлять различные фармакологические ЛС, улучшающие метаболические процессы в организме, Силибинин в том числе:
Производные УэссенциальныеФ фосфолипиды;
дезоксихолевой кислоты:
флавоноиды;
Урсодеоксихолевая кислота 948 аминокислоты и их производные;
Урсофальк 951 производные деоксихолевой кислоты.
См. гл. 8 "Холелитолетические средства".
Данные по клинической эффективности гепато протекторов при различных формах поражения печени характеризуются противоречивостью.
УЭссенциальныеФ фосфолипиды Механизм действия УЭссенциальныеФ (незаменимые) фосфолипиды иг рают важную роль в формировании структуры кле точных мембран. Для понимания механизма их дей ствия следует учитывать, что все клеточные мемб раны имеют типичное строение и в среднем на 2/ (мембрана митохондрий Ч на 92%) состоят из фос фолипидов, 80Ч90% которых представлены фосфа тидилхолином. Помимо структурной функции фос фолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем. Различные патогенные факторы, особенно этанол и гепатотоксические вещества, вызывают по Глава 9. Гепатопротекторы вреждение цитоплазматической и мито Патогенетически оправдано назначение хондриальных мембран гепатоцитов, что УэссенциальныхФ фосфолипидов при закономерно ведет к нарушению внутри НАСГ, механизм развития которого вклю клеточного метаболизма и гибели клетки. чает накопление триглицеридов и актива Физиологические функции Уэссенци цию перекисного окисления липидов.
альныхФ фосфолипидов заключаются: Имеются отдельные сообщения о поло в поддержании нормальной текучести жительном влиянии УэссенциальныхФ и репарации мембран;
фосфолипидов на течение хронических в антиоксидантном действии;
вирусных гепатитов, в том числе в ком в защите митохондриальных и микро бинации с противовирусными ЛС.
сомальных ферментов от повреждения;
На фоне применения ЛС быстрее ку в замедлении синтеза коллагена и повы пируется Усиндром правого подреберьяФ, шении активности коллагеназы, что про диспепсический синдром, нормализуют является антифибротическим эффектом. ся размеры печени, снижается актив ность трансаминаз и ГТ.
Важным представляется подавляю В тяжелых случаях рекомендованная щее действие УэссенциальныхФ фосфо схема назначения УэссенциальныхФ фос липидов на развитие фиброза, проде фолипидов предусматривает проведение монстрированное в ряде эксперимен курса 10 в/в инъекций по 10Ч20 мл (2Ч тальных исследований in vivo и in vitro. ампулы), предварительно разведенных кровью пациента. По окончании курса препарат назначается внутрь по 2 капсу Показания лы 3 р/сут на протяжении 3 месяцев. При менее тяжелых поражениях печени Уэс алкогольная болезнь печени на стадии сенциальныеФ фосфолипиды применя стеатоза и хронического гепатита;
ются per os в вышеуказанной дозировке.
лекарственные и токсические пораже ния печени.
Противопоказания Сообщается о результатах плацебо и предостережения контролируемого исследования больных острым алкогольным гепати Противопоказаний нет. Очень редко при том, в котором выживаемость в группе, приеме повышенных доз ЛС может воз получавшей УэссенциальныеФ фосфоли никать диарея.
пиды, была существенно выше, чем в Лекарственное взаимодействие не контрольной (69% и 49% соответственно). описано.
Флавониды Ч препараты расторопши пятнистой радикалами, переводя их в менее токсич Механизм действия ные соединения. Прерывая процесс пере кисного окисления липидов, препятствует Основное действующее вещество Ч сили дальнейшему разрушению клеточных бинин. Взаимодействует со свободными структур. В поврежденных гепатоцитах РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ стимулирует синтез структурных и глюкуронидов и сульфатов, в незначи функциональных белков и фосфолипидов тельной степени - с мочой. Т1/2 Ч 6,3 ч. Не (за счет специфической стимуляции кумулирует. После многократного приема РНК полимеразы А), стабилизирует кле по 140 мг 3 раза в день достигается ста точные мембраны, предотвращает поте бильный уровень выделения с желчью.
рю компонентов клетки, ускоряет регене рацию гепатоцитов. Замедляет проникно вение в клетку некоторых гепатотоксиче Показания ских веществ, в частности ядов бледной поганки Ч аманитина и фаллоидина. токсические поражения печени, в ча На экспериментальных моделях про стности отравление грибами (за рубе демонстрировано уменьшение под влия жом в тяжелых случаях применяется нием силибинина скорости фиброзной форма для внутривенного введения, не трансформации ткани печени, что связы зарегистрированная в России);
вается как с повышением клиренса сво хронические гепатиты и циррозы, осо бодных радикалов, так и с непосредст бенно при невозможности проведения венным подавлением синтеза коллагена. этиотропной терапии.
При токсических гепатопатиях ускоряет Фармакокинетика нормализацию показателей цитолиза и синтетической функции печени. Имеются Препарат медленно всасывается из пище отдельные указания на повышение продол варительного тракта (период полуабсорб жительности жизни больных циррозом на ции Ч 2,2 ч). Метаболизируется в печени фоне длительного лечения силибинином.
путем деконъюгации, затем реабсорбиру Противопоказания и предостереже ется и включается в энтерогепатическую ния не описаны.
циркуляцию, в связи с чем концентрация Побочные эффекты. Редко: диарея, препарата в плазме не достигает высоких аллергические реакции.
значений. Силибинин экскретируется Лекарственное взаимодействие не преимущественно (80%) с желчью в форме описано.
Аминокислоты и их производные Адеметионин Реакции трансметилирования являются Адеметионин Адеметионин Адеметионин важным этапом синтеза фосфолипидов Механизм действия (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их Адеметионин (S аденозил L метионин) - поляризацию, которая играет важную природное вещество, эндогенно синтези роль в синтезе желчи. Нарушение транс руемое из метионина и аденозина. Адеме сульфурирования приводит к дефициту тионин участвует по крайней мере в3ти глутатиона Ч важнейшего клеточного ан пах биохимических реакций: трансмети тиоксиданта. Недостаток глутатиона сни лировании, транссульфурировании и син жает устойчивость гепатоцитов к повреж тезе полиаминов. дающему действию свободных радикалов.
Глава 9. Гепатопротекторы Помимо этого адеметионин служит пред внутрь 5%, при введении в/м Ч 95%.
шественником других тиоловых соедине Связь с белками плазмы крови незначи ний, таких как цистеин, таурин, коэнзим тельная, проникает через ГЭБ. Незави А. Наконец третья группа реакций, в кото симо от пути введения, отмечается зна рой принимает участие адеметионин Ч чительное увеличение концентрации синтез полиаминов, имеет непосредствен адеметионина в спинномозговой жидко ное отношение к процессам пролифера сти. Метаболизируется в печени. Т1/2 Ч ции гепатоцитов и регенерации печени. 1,5 ч, экскретируется почками. Некото Экспериментальные и клинические дан рые показатели фармакокинетики пред ные свидетельствуют о том, что адеметио ставлены в таблице 9.1.
нин оказывает антиоксидантное, детокси цирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани и замедляет развитие Показания фиброза. На фоне его применения у боль ных алкогольным циррозом отмечено повы Алкогольная болезнь печени на стадии шение исходно сниженных концентраций хронического гепатита и цирроза.
глутатиона, цистеина и таурина в сыворот Лекарственные и токсические пора ке и ткани печени, что свидетельствует о жения печени, особенно сопровождаю нормализации метаболических процессов. щиеся внурипеченочным холестазом.
Известно, что основной токсический про дукт метаболизма этанола Ч ацетальдегид При алкогольной болезни печени при Ч блокирует систему восстановления глу менение адеметионина ведет к улучше татиона, что обусловливает повреждение нию общего самочувствия (по видимому, гепатоцитов продуктами перекисного окис определенную роль играет антидепрес ления липидов. Адеметионин, являясь доно сивный эффект), снижению уровня сыво ром сульфгидрильной группы, способствует роточного билирубина, активности ликвидации дефицита глутатиона. трансаминаз и ГТ. Имеются отдельные Обладает умеренным антидепрессив сообщения о статистически значимом по ным эффектом, механизм которого не вышении выживаемости больных алко ясен. гольным циррозом. Так, в одном рандо мизированном исследовании двухлетняя выживаемость пациентов с компенсиро Фармакокинетика ванным и субкомпенсированным цирро зом (класс АиВпоЧайлд Пью) состави При приеме внутрь 400 мг однократно ла 90% по сравнению с 73% в группе, по Cmax 0,7 мг/дл. Время достижения Cmax лучавшей плацебо. Эти результаты были 2Ч6 ч. Биодоступность при приеме подтверждены более поздней работой Таблица 9.1 Некоторые показатели фармакокинетики адеметионина Cmax 0,7 мг/дл Тmax 2Ч6 ч Биодоступность при приеме внутрь 5% Биодоступность при введении в/м 95% Т1/2 1,5 ч Экскреция с мочой ~100% РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ той же группы: летальность или потреб служащие, как правило, поводом для ность в трансплантации печени за двух отмены ЛС.
летний период при лечении адеметиони Лекарственное взаимодействие не ном в дозе 1200 мг/сут снизилась с 29 до описано.
12% по сравнению с группой плацебо.
При внутрипеченочном холестазе раз личного генеза назначение адеметионина Литература ведет к уменьшению зуда (у некоторых пациентов Ч к его полному исчезнове 1. Буеверов А.О. Место гепатопротек нию), снижению уровней ЩФ и ГТ, в торов в лечении заболеваний печени.
меньшей степени Ч сывороточного били Бол. орг. пищевар. № 2, 2001;
с. 16Ч18.
рубина и трансаминаз. 2. Гундерманн К. Й. Новейшие данные о ме ханизмах действия и клинической эф фективности эссенциальных фосфоли Противопоказания пидов. Клин. перспект. гастроэнтерол., и предостережения гепатол., 2002;
с. 21Ч24.
3. Широкова Е.Н. Первичный билиарный Гиперчувствительность к препарату. цирроз: естественное течение, диа I и II триместры беременности. гностика и лечение Клин. перспект.
гастроэнтерол., гепатол. № 3, 2002;
с.
В связи с недостаточным количеством 2Ч7.
клинических наблюдений препарат не 4. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J.
обходимо с осторожностью применять в et al. S adenosylmethionin in alcoholic педиатрической практике. liver cirrhosis: a randomized, placebo controlled, double blind, multicenter clin ical trial. Hepatology, 1999;
v. 30, p.
Побочные эффекты 1081Ч1089.
5. Poupon R.E. Management of primary bil У некоторых больных отмечаются не iary cirrhosis resistant to UDCA therapy. J.
приятные ощущения в эпигастрии, не Hepatol. 2000;
v. 32, suppl. 2, p. 19Ч20.
Место Эссенциале Н в современной медицине Лечение и профилактика заболеваний численные функции в организме, среди печени является одной из наиболее акту которых основными являются структур альных проблем современной медицины. ная функция, стимуляция активности Особое место среди лекарственных ферментных систем, участие в процессах средств, применяемых с этой целью, при молекулярного транспорта, деления и надлежит эссенциальным фосфолипидам дифференцировки клетки. Встраиваясь в (EPL). Фосфолипиды выполняют много мембраны поврежденных гепатоцитов, полиненасыщенные фосфатидилхолины EPL занимают там большее пространст * Автор ст. Е.А. Ушкалова Глава 9. Гепатопротекторы во, чем свойственные организму насы печени и ферментной активности клеток щенные или мононенасыщенные жирные печени;
уменьшению уровня энергетиче кислоты, и способствуют активации мем ских затрат печени;
восстанавлению и со бронозависимых процессов обмена ве хранению клеточной структуры печени и ществ, обеспечивая одновременно непре фосфолипидзависимых энзиматических рывность и текучесть мембран. систем;
преобразованию нейтральных EPL были тщательно изучены в 106 жиров и холестерина в формы, облегчаю экспериментальных исследованиях на 30 щие их метаболизм;
стабилизации физи различных моделях у 7 видов животных и ко химических свойств желчи;
нормали в 186 клинических исследованиях, вклю зации обмена липидов, белков и детокси чая 18 двойных слепых, с участием 11 206 кационной функции;
замедлению форми пациентов. При помощи современных рования соединительной ткани.
клинических, биохимических, гистологи EPL используют при хронических гепа ческих и электронномикроскопических титах, циррозе и жировой дистрофии пе методов подтверждено, что при токсичес чени, печеночной коме, лекарственном и ком повреждении печени, вызванном ле алкогольном поражении печени, для про карственными средствами и химически филактики рецидивов желчекаменной ми веществами, остром вирусном и хро болезни, для предоперационной подго ническом гепатите, жировой дистрофии и товки больных и послеоперационного ле циррозе печени EPL приводят к нормали чения, особенно в случаях хирургических зации структуры мембран и органелл вмешательств на печени и желчных пу клетки, уменьшению или исчезновению тях. Их назначают больным с поражени жировой дистрофии и некроза гепатоци ем печеночных клеток при сахарном диа тов и улучшению биохимических показа бете, радиационном синдроме и других телей функции печени. Они влияют на заболеваниях и для лечения отравлений.
мембраны всех структур печени, которые EPL входят в стандарты лечения нарко составляют до 80% ее массы и определяют логических больных (злоупотребление дезинтоксикационный потенциал. Под алкоголем, опийная, кокаиновая и канна влиянием EPL наблюдается уменьшение биоидная наркомания, интоксикация и образования соединительной ткани, за наркомания, вызванная другими стиму медление развития фиброза печени, вы ляторами и галлюциногенами, седатив званного токсичными веществами, и ус ными и снотворными веществами, лету корение регрессии предсуществующего чими растворителями), утвержденные фиброза. Предполагают, что эти эффекты Министерством здравоохранения РФ.
обусловлены уникальной способностью Показания к применению EPL постоян основного компонента EPL (дилинолеоил но расширяются. Так, в последнее время фосфатидилхолина) активировать колла они получили широкое применение для генозу липоцитов. EPL также способству лечения токсикозов беременности, для ют увеличению количества клеток, уси профилактики нарушений функции пе ливающих продукцию коллагена, и уси чени у беременных женщин и для лече лению синтеза фосфатидилхолинов. Ис ния псориаза. Они привлекают внимание следования позволяют предположить на исследователей и с точки зрения благо личие у EPL и других важных механиз приятного воздействия на жировой обмен мов действия, обусловливающих их ком и окисление липопротеидов низкой плот плексный гепатозащитный эффект, кото ности. Таким образом, EPL могут рассма рый приводит к нормализации функции триваться не только в качестве гепато РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ протекторов, но и средств, обладающих чения (3 мес и более) в связи с риском антисклеротическим действием. развития гипервитаминоза;
не позволя В настоящее время предпочтение ре ют принимать их пациентам с гиперчув комендуют отдавать препаратам EPL, не ствительностью к витаминам.
содержащим витаминных добавок, по Прототипом соединений, содержащих скольку в клинических исследованиях субстанцию EPL без витаминных доба доказано, что терапевтический эффект вок, является Эссенциале Н (Авентис обеспечивают именно эссенциальные Фарма), эффективность и безопасность фосфолипиды. Препараты, содержащие которого были подтверждены в адекват в своем составе витамины, отличаются ных клинических исследованиях. По худшей переносимостью и имеют ряд итогам 2002 г., Эссенциале Н занял вто других существенных недостатков: рез рое место по продажам в аптечной сети ко ограничивают суточную дозу;
не поз России среди всех лекарственных пре воляют назначать длительные курсы ле паратов.
Глава 10. Средства для лечения печеночной энцефалопатии Глава 10. Средства для лечения печеночной энцефалопатии Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен Указатель описаний ЛС нарушением обезвреживающей функции печени, Алифатические аминокислоты:
портокавальным шунтированием и, как следстви Орнитин аспартат ем, воздействием токсических веществ на ЦНС. Ос новное значение имеет токсическое действие амми ЛС с осмотическими свойствами: ака и нейротоксинов кишечного происхождения.
Церебротоксическое действие аммиака и других Лактулоза веществ значительно усиливается в связи с нару шением КЩС и перераспределением электролитов.
Лечение печеночной энцефалопатии должно включать диетические мероприятия (исключение животных белков), коррекцию нарушений гид роионного обмена и КЩС, применение гипоаммони емических ЛС. Последние подразделяются на сни жающие поступление аммиака в кровь из кишечни ка (лактулоза) и усиливающие утилизацию аммиа ка в организме (орнитин аспартат).
Лактулоза Механизм действия и фармакологические эффекты Лактулоза представляет собой невсасывающийся дисахарид. В ободочной кишке расщепляется под действием бактерий с образованием низкомолеку лярных органических кислот. Увеличивает осмо тическое давление и понижает рН в просвете тол стой кишки. Объем каловых масс возрастает и усиливается перистальтика, что обусловливает слабительное действие препарата. При печеночной энцефалопатии она подавляет активность протео литических и увеличивает число ацидофильных бактерий;
последние утилизируют аммиак и дру гие азотсодержащие токсические вещества, ис пользуя их в процессах белкового синтеза. Кроме того, установлено облегчение диффузии аммиака из кровеносных сосудов слизистой оболочки в про свет толстой кишки.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Показанием служит печеночная энце Учитывая возможное гипергликемиче фалопатия (любая стадия). ЛС также ское действие, с осторожностью приме применяется при лечении запоров. няют при сахарном диабете.
См. гл. 14 Ч "Слабительные средства".
Побочные эффекты Положительный эффект лактулозы проявляется у 60Ч70% больных и зави Метеоризм (10Ч19%).
сит от тяжести цирроза и выраженнос Диарея (5Ч10%).
ти портальной гипертензии. Боль в животе.
Анорексия.
Электролитный дисбаланс (при дли Противопоказания тельном применении).
Гиперчувствительность. Лекарственное взаимодействие. Изме Галактоземия. няет рН зависимое высвобождение ки Кишечная непроходимость. шечнорастворимых ЛС.
Орнитин аспартат лоты орнитин и аспартат, которые всасы Механизм действия ваются в тонкой кишке путем активного транспорта через кишечный эпителий.
Снижает повышенный уровень аммиака Выводится с мочой через цикл моче в крови и в спинномозговой жидкости вины, участие в котором контролирует при нарушении дезинтоксикационной ся клеточным рН, определяемым пре функции печени. Гипоаммониемическое имущественно концентрациями гидро действие орнитин аспартата обусловле карбоната и углекислого газа. Снижение но несколькими механизмами: синтеза мочевины при ацидозе влечет в перипортальных гепатоцитах орни за собой повышенный расход бикарбо тин стимулирует активность карбамо ната и выделение ионов аммония с мо илфосфатсинтетазы I Ч основного чой (почечный аммониегенез). При та фермента синтеза мочевины;
ких условиях нетоксичной формой, аспартат стимулирует глутаматсинте транспортирующей аммиак из печени в тазу в перивенозных гепатоцитах, почки, служит глутамин. При ацидозе мышцах и головном мозге;
снижаются содержание печеночной глу орнитин и аспартат сами являются таминазы и скорость цикла мочевины, в субстратами цикла синтеза мочевины. то время как активность печеночной глутаминсинтетазы и почечной глута миназы повышается.
Фармакокинетика Показанием служит печеночная энце фалопатия (любая стадия).
Орнитин аспартат диссоциирует на со На первом этапе тяжелой печеночной ставляющие его компоненты Ч аминокис энцефалопатии орнитин аспартат на Глава 10. Средства для лечения печеночной энцефалопатии значают в виде медленной внутривенной необходимости назначения ЛС в период инфузии в дозе 20Ч40 г/сут, при этом лактации желательно прекратить груд скорость введения не должна превышать ное вскармливание.
5 г/час. На втором этапе лечения, при уменьшении степени энцефалопатии, используют пероральную форму ЛС в Побочные эффекты:
средней дозе 18 г/сут, разделенной на три приема. Редко Ч тошнота, рвота (обычно при Клиническая эффективность колеб увеличении скорости инфузии).
лется от 40% при тяжелых формах пече Кожная сыпь.
ночной энцефалопатии до 70Ч90% при легких. Вероятность достижения клини Лекарственное взаимодействие не ческого эффекта повышается при совме описано.
стном назначении с лактулозой.
Литература Противопоказания:
1. Буеверов А.О. Клинические формы и под Выраженные нарушения функции ходы к лечению печеночной энцефалопа почек (при уровне креатинина более тии. Бол. орг. пищевар., №1, 2003;
с. 34Ч 3 мг/100 мл плазмы). 2. Надинская М.Ю. Печеночная энцефало патия. В кн.: Болезни печени и желче В период беременности назначается выводящих путей. Под ред. В.Т. Иваш только по строгим показаниям. В случае кина. М., 2002;
с. 177Ч РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций В настоящей главе представлены используемые Указатель описаний ЛС для лечения вирусных гепатитов ЛС как непо Аналоги нуклеотидов:
средственно подавляющие репликацию вирусно Ламивудин го генома (рибавирин, ламивудин), так и препят Рибавирин 912 ствующие проникновению вируса в клетку и спо собствующие лизису инфицированных гепатоци Вакцины:
тов ( интерферон).
Вакцина для профилактики гепатита А Вакцина для профилактики гепатита В Вакцина против гепатита В интерфероны рекомбинантная дрожжевая жидкая Механизм действия Иммуноглобулины:
Иммуноглобулин против В организме человека интерферон продуциру гепатита B человека ется моноцитами/макрофагами, нейтрофилами и Интерфероны:
В лимфоцитами. Вирусная инфекция способству интерферон ет индукции синтеза интерферона. Биологичес Пег интерферон 2а кие эффекты интерферона включают противо Пегасис 882 вирусное, антипролиферативное действие, увели чение экспрессии молекул МНС I и II классов на Рекомбинантный интерферон 2а поверхности клеток мишеней, активацию цито Роферон А токсических и NK лимфоцитов, макрофагов, тор можение ангиогенеза. Противовирусное действие Производные амантана интерферона связывают с его способностью по Амантадин давлять транскрипцию и трансляцию вирусного Римантадин генома. Этот эффект реализуется путем актива ции 2Т5Т олигоаденилатсинтетазы(активирует эн донуклеазу, разрушающую вирусную РНК) и Р киназы (активирует ингибитор трансляции). По мимо этого интерферон препятствует проникно вению вируса через клеточную мембрану, перево дя клетку в Упротивовирусное состояниеФ. Оказы вает также модулирующее действие на синтез ря да онкогенов, что ведет к предотвращению нео пластической трансформации клеток и подавле нию опухолевого роста.
Идентифицировано около 18 подвидов интер ферона, однако с практической точки зрения обыч но выделяют лейкоцитарный и рекомбинатный интерфероны. Среди рекомбинантных интерферо Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций нов наибольшее коммерческое распрост ной нагрузки замедляется. На второй ранение получили 2а и 2b интерфе стадии, дебют которой приходится на роны. Имеется точка зрения о большей 2Ч14 й день лечения, сывороточная частоте продукции нейтрализующих ан концентрация вируса снова быстро сни тител к рекомбинантным интерферо жается, что может быть обусловлено ги нам, снижающих их клиническую эф белью инфицированных клеток.
фективность, которая, однако, представ Пегилирование интерферона осу ляется спорной. ществляется путем ковалентного присо единения молекулыполиэтиленгликоля.
По сравнению с немодифицированным Фармакокинетика интерфероном пегилированные ин терфероны(пег интерфероны) характе При внутримышечном введении ско ризуются замедленной абсорбцией с ме рость абсорбции из места введения не ста введения, сниженным клиренсом и равномерна. Время достижения Cmax в меньшей иммуногенностью в сочетании с плазме составляет 4Ч8 ч. В системном удобством применения Ч 1 раз в неделю.
кровотоке распространяется 70% вве На фармацевтическом рынке в настоя денной дозы. Т1/2 Ч 4Ч12 ч (зависит от щее время имеются два типа пег интер вариабельности абсорбции). Механизмы феронов: Пег (40kDa) 2а и Пег (12kDa) клиренса интерферона у человека 2b. В то время как Пег (12kDa) 2b ин окончательно не установлены. Полагают, терферон соединен с небольшой линей что интерфероны выводятся главным об ной молекулой, Пег (40kDa) 2а интер разом почками (70Ч80% дозы). Оставша ферон связан с крупной разветвленной яся часть может элиминироваться путем молекулой полиэтиленгликоля, что и связывания с интерфероновыми рецеп обусловливает существенные различия торами и неспецифического метаболиз в их метаболизме (см. табл. 11. 2).
ма в печени (см. табл. 11. 1). Сывороточная концентрация Пег Ежедневные измерения сывороточной (12kDa) 2b интерферона достигает мак концентрации вируса позволили оценить симума через 8Ч12 ч после введения, кинетику элиминации HCV in vivo. Ви максимальная концентрация поддержи русная нагрузка снижается в два этапа. вается на протяжении 48Ч72 ч;
время по На первой стадии, наблюдающейся не лужизни составляет 54 ч. Пег (40kDa) 2а посредственно после введения интер интерферон достигает постоянной кон ферона, спустя 9 часов концентрация ви центрации через 3Ч8 ч после инъекции, руса быстро падает;
этот этап отражает, но всасывание препарата с места введе по видимому, как подавление реплика ния сохраняется на стабильном уровне до ции HCV, так и предотвращение его про 80 ч. Почечный клиренс Пег (40kDa) 2а никновения в неинфицированные гепа интерферона замедлен приблизительно в тоциты. Через 24Ч48 ч снижение вирус 100 раз по сравнению с обычным интерфе Таблица 11.1 Основные показатели фармакокинетики интерферона Время достижения CmaХ 4Ч8 ч Длительность Cmax 10 ч T1/2 4Ч12 ч Экскреция с мочой 70Ч80% Ср. клиренс 230 мл/ч/кг РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Таблица 11.2 Сравнительная фармакокинетическая характеристика Пег интерферонов Показатель Пег (12kDa) 2b интерферон Пег (40kDa) 2a интерферон Ср. клиренс, мл/ч/кг 22 1, Период полувыведения,ч 40 Длительность Cmax, ч 48 роном 2а. Полная абсорбция Пег (40kDa) низкая вирусная нагрузка (< 2а интерферона и поддержание проти пг/дл);
вовирусной концентрации осуществляет высокая активность АЛТ;
ся в течение более 1 недели (168 ч). инфицирование во взрослом возрасте Противовирусная активность пег интер и/или острый гепатит в анамнезе;
феронов напрямую связана с их фармако отсутствие цирроза;
кинетикой. В отличие от обычного интер неазиатская этническая принадлеж ферона начальная стадия снижения ви ность.
русной нагрузки менее выражена, однако при повторном введении препарата кон По результатам двух метаанализов нор центрация HCV в сыворотке уменьшается мализация АЛТ, исчезновение HBV ДНК более чем у 90% пациентов. Следует учи (и сероконверсия по HВeAg у больных, ин тывать, что в последние годыполученыдо фицированных УдикимФ вирусом) и умень казательства связи первичного снижения шение индекса гистологической активнос вирусной нагрузки с чувствительностью к ти в совокупности сохранялись у 25Ч40% интерферону. Так, у 68% инфицирован больных через 6Ч18 месяцев после окон ных HCV 1b пациентов со снижением кон чания лечения. Эффективность лечения центрации вируса > 0,5 log через 24 ч после ниже у HВeAg негативных пациентов.
первой инъекции интерферона через К прогностическим факторам хороше 3 месяца отмечена элиминация HCV РНК. го ответа на ЛС при хроническом гепати Более того, обнаружена связь первичной те С относятся:
реакции на интерферон с вероятностью молодой возраст;
стойкого вирусологического ответа. женский пол;
низкая вирусая нагрузка до лечения (< 2 млн. копий /мл);
Место в терапии вирусных любой генотип HCV, кроме 1b;
гепатитов отсутствие цирроза;
низкий уровень сывороточного ферри К показаниям относят: тина и железа в печени.
хроническую HBV и HCV инфекцию на доцирротической стадии и на ста При монотерапии у больных HCV ин дии компенсированного цирроза;
фекцией с генотипом 1b первичный по острый гепатит С, учитывая высокую ложительный ответ на интерфероноте частоту хронизации. рапию (нормализация АЛТ, исчезнове ние сывороточной HCV РНК и уменьше В качестве прогностических факторов ние гистологической активности) отме хорошего ответа на данное ЛС при хро чается у 30% пациентов, с другими гено ническом гепатите В называются: типами Ч у 60Ч70%. Стойкий ответ при Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций генотипе1Чу8Ч10%, при генотипах 2 и Побочные эффекты 3 Ч приблизительно у 30%.
Элиминация HDV РНК достигается ме нее чем у 10% больных, однако у боль Наблюдаются часто: лихорадка, озноб, шинства удается достичь значительного слабость, головная, мышечная и сустав снижения или нормализации уровня ная боль (они обычно наиболее выраже трансаминаз, а также уменьшения гисто ны после первых инъекций, затем логических признаков воспаления и фиб уменьшаются или исчезают).
розных изменений ткани печени. Частота Наблюдаются относительно редко:
рецидивов после окончания лечения по слабость, потливость, тошнота, рвота, некоторым данным превышает 90%. изменение вкусовых ощущений, су Показанием к назначению пег интер хость во рту, потеря массытела, диарея, феронов является хронический гепатит боль в животе, запоры, метеоризм, уси С (в том числе формы, резистентные к ленная перистальтика, изжога, анемия, лечению обычным интерфероном). лейкопения, нейтропения, тромбоцито Проводятся клинические исследования пения, повышение трансаминаз, ка эффективности пег интерферонов при шель, одышка, головокружение, расст хроническом гепатите В. ройства зрения, ишемическая ретино По данным рандомизированных кон патия, депрессия, сонливость, ажита тролированных исследований доля боль ция, бессоница, нарушения сознания, ных с устойчивым вирусологическим от кожная сыпь.
ветом среди пациентов с генотипом HCV Особого внимания врача заслужива 2/3 во всех группах сравнения была в 2Ч ют: 1) прогрессирующая цитопения 3 раза выше, чем среди больных, инфици (развивается преимущественно у рованных HCV 1b (14Ч28% и 45Ч49% со больных циррозом;
обычно требует ответственно). При сравнении с обычны снижения дозыили временной отмены ми интерферонами установлена при ЛС);
2) депрессивные состояния (в близительно в 2 раза более высокая час редких случаях возможнысуицидаль тота устойчивого вирусологического от ные попытки).
вета при применении пег интерферонов. Переносимость пег интерферонов со Результаты комбинированной терапии поставима с таковой обычных интер (см. УРибавиринФ). феронов. В ряде исследований отмече на несколько более высокая частота нейтропении при лечении пег интер Противопоказания феронами.
Гиперчувствительность, тяжелые забо левания сердца, выраженные нарушения Взаимодействия функции печени (декомпенсированный цирроз), почек или системыкроветворе Нарушает метаболизм пропранолола, ния, эпилепсия и другие нарушения диазепама, теофиллина, варфарина, фе функции ЦНС;
беременность и лактация. нитоина, циметидина.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Аналоги нуклеотидов Рибавирин дается соблюдению пациентом предписа Рибавирин Рибавирин Рибавирин ний врача на протяжении всего курса ле Механизм действия чения. Так, по данным одного исследова ния, у больных, получивших 80% ин В клетках превращается в моно и три терферона и 80% доз рибавирина в те фосфаты. Рибамидил 5Т монофосфат чение 80% из 48 недель лечения, стойкое конкурентно ингибирует дегидрогеназу исчезновение вирусной РНК наблюда инозинмонофосфата и подавляет син лось у 42% больных с генотипом HCV 1b и тез вирусных ДНК и РНК. Монотерапия у 91% с генотипом HCV 2/3.
рибавирином не приводит к стойкой эли Еще большей эффективности противо минации HCV РНК. вирусного лечения можно достигнуть путем комбинации пег интерферонов 2а и 2b и рибавирина. Общая частота Фармакокинетика элиминациии HCV РНК составляет 61Ч 72%, у больных с генотипом 1b Ч 48Ч При приеме внутрь быстро и почти полно 63%, с генотипом 2/3 Ч 88Ч94%. Как и стью всасывается. Биодоступность состав случае с обычным интерфероном, наи ляет 45Ч65%. Не связывается с белками более высока вероятность успеха у боль крови. Метаболизируется путем фосфори ных, четко соблюдающих предписанные лирования с образованием активных про режим терапии и дозировку ЛС.
изводных. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гид ролизом. Выводится с мочой в форме мета Противопоказания болитовивнеизмененном виде. и предостережения Противопоказаниями служат гипер Место в терапии вирусных чувствительность, тяжелые заболева гепатитов ния сердечно сосудистой системы, ге моглобинопатия (талассемия, серпо Хронический гепатит С (только в ком видно клеточная анемия и др.), тяже бинации с интерфероном: монотера лые заболевания почек, аутоиммунный пия рибавирином, как правило, неэф гепатит и другие аутоиммунные забо фективна). левания, болезни щитовидной железы, Комбинированная терапия интерфе депрессия, суицидальные попытки в роном и рибавирином характеризуется анамнезе, беременность, лактация (не существенно более высокой эффективно обходимо прекратить грудное вскарм стью по сравнению с монотерапией ин ливание).
терфероном и ведет к стойкому исчезно Пациентки детородного возраста во вению сывороточной HCV РНК у 40Ч время лечения и минимум 6 месяцев по 49% больных. При инфицировании гено сле него должны использовать эффек типом 1b частота элиминации вируса со тивные методы контрацепции. У пожи ставляет 29Ч34%. При оценке эффек лых больных необходима предваритель тивности терапии большое значение при ная оценка функции почек. Рибавирин Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций Ламивудин Ламивудин должен применяться с осторожностью Ламивудин Ламивудин при заболеваниях сердечно сосудистой системы, тяжелой патологии легких, са Механизм действия харном диабете со склонностью к кетоа цидозу, тромбофлебите, угнетении кост Ламивудин Ч синтетический аналог ле номозгового кроветворения. Лаборатор вовращающего изомера 2Т3Т дидеокси ные исследования, включающие клини 3Т тиацитидина, обладающий способнос ческий анализ крови, определение элек тью подавлять синтез ДНК HBV. Дейст тролитов и креатинина сыворотки, вие препарата заключается во внедрении функциональные пробы печени, обяза молекулы ламивудина монофосфата тельныперед началом лечения, затем на в растущую цепь ДНК HBV, что приводит 2 й и на 4 й недели, а после Ч по мере к прекращению ее синтеза. В связи с тем, необходимости. Лицам, испытывающим что все естественные нуклеозиды пред усталость, сонливость или дезориента ставленыправовращающими изомерами, цию во время терапии, следует отказать левовращающая структура препятствует ся от вождения автомобиля или управле распознаванию ламивудина протеинами, ния механизмами. взаимодействующими с нуклеозидами в процессе построения ДНК и обладаю щими высокой избирательностью в отно Взаимодействие шении право или левовращающих изо меров. Кроме того, такая пространствен ЛС, содержащие магний и алюминий ная структура позволяет избежать взаи или симетикон, снижают биодоступ модействия ламивудина с белками и нук ность. При ВИЧ инфекции сочетание с леиновыми кислотами человека, что огра зидовудином или ставудином может ничивает возможность побочных токси привести к повышению содержания ческих эффектов. Подавление синтеза ВИЧ в крови. вирусной ДНК, с одной стороны, сопро вождается уменьшением высвобождения вирионов из клеточного ядра, с другой Ч Побочные эффекты способствует уменьшению ядерного пула вирусной ДНК. Подавляя синтез ДНК ви Относительно часто (~у 20%) наблюда руса, ламивудин не обладает прямым ются: гипотензия, нарушение функции воздействием на продукцию вирусных щитовидной железы(преимущественно белков. Снижение титра антигенов HBV уменьшение содержания тиреотропно в сыворотке, вероятно, происходит вто го гормона), гемолиз (с развитием ане рично. Этим можно объяснить быстрое мии или без нее), лейкопения, грануло наступление клиренса HBV ДНК и отсро цитопения, тромбоцитопения, аллерги ченное снижение титров HВsAg и HВeAg.
ческие реакции (крапивница, ангионев Наиболее часто встречающаяся мута ротический отек, бронхоспазм, анафи ция представлена заменой метионина на лаксия). валин или изолейцин (M V/I) в высоко Слабо или умеренно выраженная гемо консервативном YMDD локусе С домена литическая анемия может быть показа Р области генома. Локус YMDD Ч это ка нием для временного снижения дозыри талитический сайт ДНК полимеразы.
бавирина, однако не предусматривает У некоторых пациентов наряду с замеще его отмену. нием метионина валином выявляется до РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ полнительная мутация в домене В, приво HВeAg, хотя и снижает ее частоту: 22% по дящая к замене лейцина на метионин (L сравнению с 50% при УдикомФ вирусе. В M). Исследования in vitro продемонстриро данном случае под УдикимФ вирусом под вали способность этих мутантов к реплика разумевается HBV c отсутствием мута ции и существенно более низкую чувстви ции Р, а не precore области генома. Что ка тельность к ингибирующему действию ла сается precore мутантов, то имеются дан мивудина (в 100 Ч 10 000 ниже таковой для ные, что они сохраняют чувствительность УдикогоФ вируса). Аналогичные мутации с к ламивудину, несмотря на селекцию замещением метионина в YMDD локусе YMDD мутаций на фоне терапии.
ВИЧ описаныу больных с ламивудин ре зистентной ВИЧ инфекцией.
Клиническое значение YMDD мута Фармакокинетика ций достаточно велико. По данным раз ных авторов, через 1 год терапии лами После приема внутрь быстро и почти пол вудином YMDD мутантывыявляются у ностью всасывается (биодоступность 14Ч32% больных хронической HBV ин 86%). Абсорбцию замедляет присутствие фекцией;
это количество может дости пищи в желудке: в 3Ч3,5 раза удлиняет гать 42% и 52% через 2 и 3 года лечения ся время достижения Сmax и на 40% сни соответственно. Во всех исследованиях жается ее значение. Связывание с белка отмечена прямая корреляция частоты ми плазмысоставляет 36%;
на поверхнос селекции YMDD мутантов с исходной ти эритроцитов адсорбируется до 57% до сывороточной концентрацией HBV ДНК, зы. Подвергается незначительной (~5%) индексом гистологической активности биотрансформации в печени с образова воспаления печени, активностью АЛТ и нием неактивного метаболита Ч транс индексом массытела. Как уже указыва сульфоксида. Экскретируется почками в лось, клинически селекцию YMDD му основном в неизмененном виде;
частично тантов можно заподозрить по появле выделяется с грудным молоком. Т1/2 Ч нию HBV ДНК в сыворотке после ее пер 3Ч5 ч. Некоторые параметры фармако вичного исчезновения на фоне продол кинетики представлены в таблице 11.3.
жающейся терапии.
Таблица 11.3 Параметры Наряду со сниженной чувствительнос фармакокинетики ламивудина тью к ламивудину YMDD мутантыобла Биодоступность 86% дают меньшей репликативной активнос Т1/2 3Ч5 ч тью, поэтому после прекращения терапии Экскреция с желчью 5% УдикийФ вирус постепенно вытесняет му Экскреция с мочой 95% тантный. Более того, хотя биохимический, вирусологический и гистологический от вет на ламивудин при накоплении мутан тов ухудшается, вирус все таки сохраня Место в терапии вирусных ет достаточную чувствительность к этому гепатитов ЛС. Продолжение терапии может вести к снижению уровня АЛТ, концентрации Показаниями служит хроническая вирусной ДНК и улучшению гистологиче HBV инфекция, в том числе на стадии ской картиныпечени, в том числе умень декомпенсированного цирроза. Имеются шению фиброза. Селекция YMDD мутан данные о более высокой эффективности тов не предотвращает сероконверсию по ламивудина по сравнению с интерфе Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций роном у HВeAg негативных больных. не медикаментозной иммуносупрессии.
Возможно назначение в повышенной до Имеются отдельные указания о более зе при хронической HCV инфекции при высокой эффективности комбиниро наличии противопоказаний к интер ванной терапии хронического гепатита ферону, хотя вероятность вирусологи В интерфероном и ламивудином.
ческого и гистологического ответа низка.
Применяется в дозе 100 мг/сут внутрь, детямЧ2мгнакг/сут. Курс ле Противопоказания чения Ч не менее 12 месяцев. При на и предостережения значении более длительных курсов сле дует учитывать высокую вероятность селекции мутантных по гену ДНК по Противопоказаниями служат гиперчув лимеразы штаммов вируса, обладаю ствительность к ЛС, кормление грудью щих более низкой чувствительностью (исключается на время лечения), возраст к ламивудину. При хронической HCV до 3 месяцев (данные о безопасности от инфекции дозировка от 300 до 600 сутствуют).
мг/сут.
Нормализация АЛТ при хроническом гепатите В наблюдается у 41Ч72% па Взаимодействия циентов, уменьшение индекса гистоло гической активности у 49Ч70%, умень Триметоприм повышает концентрацию шение индекса фиброза Ч у 34Ч47%. У в крови.
86Ч90% отмечается клиренс HBV ДНК и сероконверсия по HВeAg (у больных, инфицированных УдикимФ Ч HВeAg Побочные эффекты позитивным вирусом). Вместе с тем у большинства пациентов вирусологичес ЛС, как правило, хорошо переносится.
кий ответ не является стойким. У 10Ч Вместе с тем у некоторых больных воз 15% пациентов рецидив репликации никают головная боль, головокружение, HBV наступает на фоне лечения, что слабость, нарушения сна, гипотимия, обусловлено селекцией резистентных нейропатия, кашель, гриппоподобный штаммов вируса. Эта селекция чаще синдром, анорексия, тошнота, рвота, происходит у реципиентов, получающих диарея. Описанытакже панкреонекроз, противовирусное лечение после транс миалгия, артралгия, лейкопения, ане плантации печени, что, вероятно, связа мия, лихорадка, потливость, аллерги но с усиленной репликацией HBV на фо ческие реакции (единичные случаи).
Производные амантана Механизм действия Амантадин предположительно нарушает ет мембранные протеины, участвующие транскрипцию вирусной РНК и блокиру в проникновении вируса в клетку.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ вительности, острых и хронических Фармакодинамика заболеваниях почек, беременности.
C max в крови определяется через 4 ч после Ограничения к применению: психи приема внутрь. Т1/2 Ч около 15 ч. Выделяет ческие заболевания, эпилепсия, тире ся в основном почками в неизмененном виде. отоксикоз, застойная сердечная недо статочность, ортостатическая гипо тензия, аллергические дерматиты.
Место в терапии вирусных Назначение в период лактации требу гепатитов ет прекращения грудного вскармли вания.
Показанием к назначению служит хро нический гепатит С в составе комбини рованной терапии с интерфероном Взаимодействия или интерфероном и рибавирином.
Данные по результатам применения трой Усиливает эффект стимуляторов ЦНС и ной терапии ( интерферон + рибавирин + противопаркинсонических ЛС.
амантадин) относительно немногочисленны.
Частота стойкой элиминации HCV РНК со ставляет около 50% при инфицировании ге Побочные нотипом 1b и около 60% при генотипах 2/3. эффекты Головная боль, бессоница, диспепсия, Противопоказания тревожность, раздражительность, гал и предостережения люцинации, анорексия, ксеростомия, пе риферические отеки, ортостатическая ЛС противопоказано при гиперчувст гипертензия.
Вакцины для профилактики вирусных гепатитов Вакцины применяют для стимуляции дующем контакте с вирусом. В настоя иммунитета против определенных ви щее время разработаны вакцины про русов гепатита. Вакцинация более, чем тив вирусов гепатита А и В;
разраба в 90% случаев позволяет предотвра тывается вакцина против вируса гепа тить развитие заболевания при после тита С.
Вакцина для профилактики Вакцина для профилактики Вакцина для профилактики ции специфического иммунитета против Вакцина для профилактики вирусного гепатита A него. Механизм действия вакцин связан с вирусного гепатита A вирусного гепатита A вирусного гепатита A входящими в их состав инактивирован Механизм действия ным вирусом гепатита А, стабилизирован и фармакологические эффекты ных на гидроокиси алюминия. Вакцины содержат следовые количества неомици Вакциныиспользуются для профилакти на. Данный вид вакцин неэффективен про ки вирусного гепатита А путем стимуля тив других гепатитов.
Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций Место в терапии Побочные эффекты Обычно вакцины для профилактики ге Вакцинация обычно переносится хоро патита А используются у взрослых и де шо, побочные эффекты развиваются тей начиная с 2 лет. Вакцинопрофилак лишь у лиц с повышенной чувствитель тика рекомендуется лицам, находящим ностью. Они включают в себя:
ся в эпидемиологически неблагополуч чаще всего Ч умеренное повышение ных регионах, а также представителям температурытела, повышенную утом следующих групп риска. ляемость или чувство усталости, голо вную боль, боль в мышцах и суставах, Профессиональные вредности: диспептические явления;
2 медицинский персонал;
боль и покраснение в месте введения.
работники канализационных и во Крайне редко Ч уплотнение в месте допроводных служб;
введения;
2 работники предприятий обществен чрезвычайно редко Ч обратимое по ного питания и пищевой промыш вышение трансаминаз печени.
ленности.
Обычно указанные побочные эффекты Особые вредности: не являются выраженными, проходят больные гемофилией;
в течение нескольких дней после прове пациенты с множественными гемо дения вакцинации и не требуют врачеб трансфузиями;
ного вмешательства.
наркоманы, применяющие наркоти Несмотря на то что современные вак ки внутривенно;
циныподвергаются тщательной очистке гомосексуалисты. от балластных белков, как и на любые иммунобиологические препараты на Вакцинацию проводят путем внутри вакцину или ее компоненты возможно мышечной инъекции. Обычно рекомен развитие аллергических реакций (реак дуется использовать дельтовидную ций гиперчувствительности). Это явля мышцу (из за вариабельности жирового ется противопоказанием для проведения слоя на ягодичных мышцах). При прове дальнейшей вакцинации.
дении инъекции обязательно следует убедиться в том, что игла не попала в кровеносный сосуд. У пациентов с ге Противопоказания моррагическими диатезами вакцина цию можно проводить путем подкожной Вакцинация не должна проводиться в инъекции. следующих случаях:
Обычная взрослая доза вакцины Ч при повышенной температуре тела;
0,5 мл для каждого введения. Первичная при острых заболеваниях;
вакцинация проводится путем одно при обострениях хронических заболе кратного введения вакцины. Вторичная ваний;
вакцинация проводится путем введения при гиперчувствительности к вакцине одной дозычерез 0,5Ч1,5 лет. Приобре или ее компонентам (в частности, к не тенный иммунитет сохраняется не ме омицину);
нее 10 лет. у детей до 2 лет.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Вакцины для профилактики Вакцины для профилактики Вакцины для профилактики Вакцины для профилактики Предостережения вирусного гепатита В вирусного гепатита В вирусного гепатита В вирусного гепатита В Вакциныиспользуются для стимуляции Исследования о влиянии вакцины на специфического иммунитета против ви развитие плода не проводились. Однако русного гепатита В. Вакцина содержит рекомендуется воздержаться от вакци поверхностный (австралийский) антиген нации на период беременности и кормле вируса. В составе вакциныпрактически ния грудью. отсутствуют балластные белки, что рез С осторожностью проводят вакцина ко снижает вероятность развития реак цию у лиц с заболеваниями печени. ций гиперчувствительности на вакцины.
Слабый иммунный ответ на вакцина цию может наблюдаться у лиц с иммуно дефицитами или получающих иммуно Механизм действия супрессивную терапию. и фармакологические эффекты Вакцину не следует замораживать.
Не следует вводить вакцину для про Вакцины используются для профилак филактики гепатита А с другими вакци тики вирусного гепатита В путем стиму нами в одном шприце. ляции специфического иммунитета про Данные об эффективности вакцинации тив него. Механизм действия вакцин лиц, зараженных гепатитом А, отсутст связан с индукцией образования антител вуют. на поверхностный антиген вируса гепа тита В или его антигенами. Титр антител 10 МЕ/мл и более считается достаточ Лекарственные взаимодействия ным для формирования устойчивого им мунитета против вируса гепатита В. Этот Вакциныпротив гепатита А можно при титр отмечается у 95% и более лиц после менять одновременно с иммуноглобули курса вакцинации.
нами при условии использования раз Данный вид вакцин также эффективен личных частей тела для инъекций. против вируса гепатита D, который не При условии использования для вак развивается самостоятельно (в отсутст цинации различных частей тела вак вие гепатита В).
цинация против гепатита А не влияет на эффективность применения других инактивированных вакцин (рекомби Место в терапии нантная вакцина против гепатита В, брюшнотифозная вакцина, вакцина Обычно вакцины для профилактики ге против желтой лихорадки, некоторые патита В используются у взрослых и де вакциныпротив гриппа и др.). Эффек тей начиная с рождения. Вакцинопрофи тивность одновременного применения лактика рекомендуется для следующих вакцины для профилактики гепатита групп риска:
А и вакцин, не представляющих собой медицинских работников;
инактивированные вирусы, не уста лиц, подвергающихся хирургическим новлена. или стоматологическим вмешательст Иммуносупрессанты могут снизить вам;
эффективность вакцинации против ге наркоманам, использующим внутри патита А. венное введение наркотиков;
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ... | 20 | Книги, научные публикации