Книги, научные публикации
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ... | 9 | A. H. Окороков Диагностика болезней внутренних органов 4 Диагностика болезней системы крови Москва Медицинская литература 2001 УДК 54.1 0-51 Рецензент: проф... Федоров ...
-- [ Страница 5 ] --Х экстрамедуллярные опухолевые разрастания, чаще локализован ные под надкостницей плоских костей, костей черепа, глазницы (вызывают экзофтальм). форма лейкоза полу чила название в связи с зеленоватой окраской лей опухолевых очагов и костного мозга из-за избытка окси ферментов. Иногда у больных отмечается слегка зеленоватый Острые лейкозы цвет мочи и мокроты;
встречается у 20% больных;
Х глубокое и быстро развивающееся угнетение нормального поэза, проявляющееся панцитопенией и выраженной что предрасполагает к присоединению тяжело про текающих процессов с развитием септических состояний;
Х быстрое развитие цитостатической болезни при лечении боль ных острым лейкозом и меньшая эффективность лечебных мероприятий по сравнению с острым лейкозом;
Х полная ремиссия наблюдается при ис пользовании современных программ у 60-80% больных;
Х средняя жизни составляет боль шинства больных, однако, при современной терапии пятилетняя выживаемость без рецидивов (т.е. практически выздоровление) наблюдается у 10-20% больных;
Существует мнение (А. К. Протасова, 1987) о некоторых клини ческих различиях между и вариантами острого лейкоза. При варианте (острый без созревания) в ко стном мозге отмечается нарушение и морфологические аномалии относятся к бластам I или II типов. Содержание в костном мозге больше 30%. Для варианта по сравнению с вариантом более характерны следующие особенности:
Х в костном мозге количество бластов I и II типов больше 30%, око ло 10% могут иметь гранулы и различные признаки созревания;
реже наблюдается тяжелая реже встречается и менее ярко выражен геморрагический синдром;
реже наблюдается реже развивается чаще встречается увеличение лимфатических узлов;
чаще наблюдаются язвенно-некротический стоматит;
более благоприятен прогноз;
в костного мозга и периферической крови могут проме жуточные формы: феномен провала.
Бласты при остром миелобластном лейкозе представляют собой клетки средних размеров, отношение сни жено (по сравнению с недифференцированными Ядро бла стов небольшое с нежным хроматином и несколькими ядрышками.
Цитоплазма окружает ядро неравномерно, отмечается просветление вокруг ядра, имеется зернистость, встре чаются тельца Ауэра (слившиеся патологические гранулы).
Более подробно морфологическая характеристика и и их цитохимические особенности изложены в разделе Класси фикация острого лейкоза. Особенно характерными считаются для миелобластов положительные реакции на (с черным 252 Диагностика болезней системы крови В) и При содержат анти гены CD13, CD15, CD33, CD34, при Ч CD13, CD15.
Очень характерными для лейкоза являются хро мосомные аномалии, они наблюдаются у 50-60% больных. При этом t(8;
21) считается многими гематологами даже специфичной для ос трого лейкоза, в первую очередь для варианта, при котором имеется тенденция к созреванию клеток (об этом свидетельствуют неправильные контуры ядра). При t(8;
21) происхо дит перенос онкогена c-etc-2 с участка 21q на 8q. Предполагается большая роль этой транслокации в развитии варианта острого миелобластного лейкоза.
Острый лейкоз Встречается приблизительно у 6-7% больных острым лейкозом, средний возраст больных составляет 30-35 лет. Чаще болеют мужчины.
По своему течению этот вариант лейкоза значительно отличается от других форм. Острый промиелоцитарный лейкоз имеет следующие основные клинические особенности:
Х чрезвычайно тяжелое, быстро прогрессирующее течение с неук лонным нарастанием всех основных синдромов острого лейкоза, в том числе тяжелой интоксикации, выраженной анемии;
Х интенсивный геморрагический синдром. Он доминирует в кли нической картине и является главной особенностью этого вари анта лейкоза. Геморрагический синдром проявляется множествен ными распространенными кровоизлияниями на теле, видимых слизистых оболочках, кровотечениями самых различных локали заций. Геморрагии могут резко усиливаться на фоне цитостати ческой терапии и являются одной из причин смерти больных.
Геморрагический синдром при остром лей козе обусловлен исходной и развитием ДВС который еще больше усугубляет в связи с развитием потребления. Развитие ДВС-син дрома при остром промиелоцитарном лейкозе связано с наличи ем в гранулах большого количества (спон танно и в процессе лечения он в большом количестве выделяется в кровь и инициирует свертывание), а также с высвобождением из бластов которые свертывающие факторы V, XII, XIII, фибри и фибринолиз. Имеет также значение выделение из активатора что способствует раз витию кровотечения;
Х крайне редко наблюдаемое незначительное увеличение лимфоуз лов печени, селезенки. У большинства больных увеличения этих органов не отмечается.
В при остром промиелоцитарном лейкозе количество промиелоцитов и бластов. Бласты выглядят как крупные Острые лейкозы клетки неправильной формы. Характерно большое уродливое складча тое ядро, границы его нечеткие. Цитоплазма содержит много вакуолей и гранул, видны палочки Ауэра.
В зависимости от величины и количества гранул в цитоплазме различают гипергранулярный и микрогранулярный варианты острого лейкоза, причем последний иногда обозначается При микрогранулярном варианте количе ство гранул в меньше, чем в норме, они иногда вы являются только при электронной микроскопии, поэтому предлага ется называть этот вариант Более подробно о морфологических вариантах и цитохимических особенностях острого промиелоцитарного лейкоза см. в разделе Классификация острого лей коза. Бласты имеют антигены CD15, CD11 и CD33.
Для острого промиелоцитарного лейкоза чрезвычайно характерна транслокация (она встречается у 50% больных), при этом имеются точки разрыва (поломки) в области 17 хромосомы. Установ лено, что на хромосоме 17 располагается кодирующий рецептор кислоты. При транслокации t(15;
17) происходит перенос части генетического материала с 15 хромосомы на 17 хромо сому и соединение с альфа-геном. В результате нарушается клеток ряда на стадии Иногда наблюдаются t(9;
22) и t(8;
21).
В настоящее время современные лечебные программы с включени ем ретиноевой кислоты и гепарина позволяют добиться полной ремиссии у 60-65% больных, средняя про должительность жизни может достигать 26 месяцев.
Острый лейкоз Острый миеломоноцитарный лейкоз лейке мия встречается приблизительно в 15% случаев острого не лейкоза. Характерными клиническими особенностя ми этого варианта лейкоза являются:
Х тяжелое течение с выраженными симптомами интоксикации, тяжелой степенью анемии и геморрагическим синдромом, од нако, менее выраженным, чем при остром лейкозе;
Х инфильтрация (кож ные лейкозная инфильтрация десен, яичек, язвенно некротический стоматит, язвенный Х некротическое поражение кожи в терминальной стадии с появле нием пузырей, наполненных содержи мым, в котором обнаруживается много бластов;
Х часто наблюдается увеличение лимфатических узлов (преимуще ственно у детей);
Х в костном мозге появляется большое количество и (моноцитов), не менее, чем по 20%, количество клеток ряда в периферической крови превышает 254 Диагностика болезней системы крови Суммарное количество миелобластов, промиелоцитов и зрелых в костном мозге больше 30%, но меньше 80% по отно шению ко всем клеткам ряда. Более 20% клеток относятся к линии различной степени зре лости. Если количество моноцитов превышает 80% клеток, заболевание классифицируют как клетки имеют низкое соот ношение, ядро имеет причудливую лопастную форму, хроматин в нем Цитоплазма имеет серовато-голубой цвет, нежную пылевидную зернистость.
Цитохимическая характеристика бластов при миеломоноцитар ном лейкозе представлена в разделе Классификация острого лейко за. Следует указать на высокое содержание лизоцима в бластах и сыворотке крови и моче при остром миеломоноцитарном лейкозе.
является низкомолекулярным ферментом, об наруживаемым в и моноцитах, причем в моноцитах Ч в большем Существует вариант лейкоза со значительно увеличенным количеством в костном мозге (по различ ным данным от 10 до 50%), при этом аномально боль шие, а содержат большие гранулы. Этот вариант лейкоза обозначается как обычно встречается в возрасте 40-45 лет, сопровождается значительным уве личением печени, иногда селезенки. У 20-25% больных наблюдается лейкоцитоз (больше 100 В периоде рецидива у многих боль ных наблюдается Arthur и в 1983 г. описали эту форму миеломонобласт лейкоза у 5 больных с делецией длинного плеча 16 хро мосомы. В исследованиях было показано, что практичес ки у всех пациентов с имеется инверсия 16 хромосомы между длинным и плечом а у небольшого коли чества больных сбалансированная транслокация между плечами обеих хромосом 16 (t(16;
16) (Holmes и соавт., 1985). Поломка в 16 хромосоме в регионе q22, вероятно, играет важную роль в этого варианта лейкоза и эозинофилов. Эозинофи лы при этом виде лейкоза содержат антиген Эффективность терапии при выше, чем при других вариантах острого лейкоза и, следовательно, прогноз относительно лучше.
лейкоз Острый моноцитарный (монобластный) лейкоз (лейкемия Шиллинга) диагностируется у 3-7% больных острым лейкозом и со ставляет среди всех случаев острого лейкоза.
Основными особенностями острого лейкоза являются:
Х тяжелое течение с выраженной анемией и наклонностью к ге Острые лейкозы Х большая выраженность гиперпластического синдрома и экстра медуллярных очагов (выраженная гиперплазия десен, миндалин;
увеличение лимфатических узлов, иногда опухолевидная лим средостения со расположенных там ор ганов;
увеличение печени, селезенки;
лейкемическая инфильт рация легких);
Х поражение центральной нервной системы (нейролейкемия) у 3 22% больных;
Х специфическое поражение кожи в виде округлых инфильтратов до 1 см в диаметре, окраски, возвышающихся над ко жей (наиболее характерно для варианта Х высокие уровни в крови и лактатдегид Х выраженный лейкоцитоз;
Х высокое содержание в крови и моче Выделяют два варианта лейкоза: (без созрева ния бластов) и (с созреванием вариант встречается чаще у молодых пациентов, в ном пунктате 80% клеток составляют Они достаточно крупные, неправильной формы, отно шение среднее, ядро большое неправильной (даже причудливой) формы с тонким, нежным хроматином и большим количеством яд рышек. Цитоплазма включений не содержит, но часто встречаются вакуоли и псевдоподии. Характерной цитохимической особенностью монобластов является положитель ная реакция на неспецифическую подавляемая натрия фто ридом. О других цитохимических реакциях Ч см. в разделе Класси фикация острого лейкоза.
При варианте выявляется характерная хромосомная анома лия Ч транслокация происходит перемещение c-etc-онко гена к гену -интерферона на 9 хромосоме. Обнаружены также точ ки разрывов 9р и вариант характеризуется тем, что преобладают в костном моз ге клетки моноцитарного ряда (более 80% клеток и про причем не менее 20% составляют зрелые моноциты). Ко личество моноцитов в периферической крови больше, чем в костном мозге, в котором доминируют промоноциты, имеющие ядро формы с Цитоплазма менее сероватая и содержит нежные гранулы. Этот вариант встречается обычно в более старшем возрасте по сравнению с вариантом, он менее быстро прогрессирует и характеризуется боль шей выживаемостью.
обоих вариантов и острого моноцитарного лейкоза характерной считается хромосомная аномалия Ч между хромосомой и одной из хромосом или 17. При транслокации t(9;
ll) ген интерферона-pi перемещается на хромосому а ETS-1 на хромосому 9 рядом с геном Диагностика системы крови что далее способствует пролиферации монобластов, часто наблюдаются также t(8;
16) 1;
р13).
Острый (болезнь Ди Гульельмо) Редкий вариант острого лейкоза, составляет около 4-5% острых лейкозов, развивается обычно в возрасте 50 лет или старше и у мужчин. При остром наблюдается про лиферация клеток красного кроветворного ростка наряду с увеличе нием количества Для острого характер ны следующие клинические особенности:
Х преобладание в клинической картине с самого начала анемическо го синдрома, который медленно, но прогрессивно нарастает;
Х умеренная кожи в связи с умеренным гемолизом и Х умеренное увеличение печени и селезенки (у 40-50% больных);
Х отсутствие выраженных проявлений гиперпластического синдрома (не наблюдаются кожные инфильт рация десен, гиперплазия миндалин, увеличение лимфоузлов);
Х наличие в некоторых случаях так называемой ревматологической симптоматики в виде обнаружение в кро ви ревматоидного антител, гипергам маглобулинемии, положительного эффекта нестероидных проти вовоспалительных средств при В постанове диагноза острого эритромиелоза большое значение имеет исследование периферической крови и Для ост рого эритромиелоза характерны:
Х умеренно характер анемии, анизоцитоз, наличие в эритроцитах зернистости 1985);
Х наличие в периферической крови клеток;
Х лейкопения, (наблюдаются почти во всех слу чаях острого эритромиелоза);
Х резкое увеличение в количества клеток красного ряда кроветворения, причем клетки-предшественницы эритроцитов мо гут быть причудливо содержат несколько ядер, ядра быва ют многодольчатыми, встречаются гигантские клетки При остром эритромиелозе могут дифференцироваться до стадии и окси (нормобластов) и даже эритроцитов. Эта осо бенность отличает острый эритромиелоз от других форм острого лей коза. Однако в этой ситуации количество в костном мозге значительно увеличено. имеет округлое ядро, за нимающее большую часть клетки, структура хроматина нежно-сет чатая, ядре содержится несколько Цитоплазма резко без просветления вокруг ядра, окружает ядро в виде узкой Острые лейкозы полоски. Наряду с в присутствуют так же типичные и клетки.
Выделяют два варианта болезни собственно лоз и При собственно в отмечается увеличение количества клеток красного ряда и тов при небольших изменениях и а при эритролейкемии Ч наряду с повышением количества и значительно увеличено количество с сокращением гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза.
Цитохимической особенностью острого является обязательное присутствие гликогена в цитоплазме эритробластов.
В диагностически трудной ситуации для верификации диагноза (определения принадлежности клеток к используется определение на поверхности эритробластов таких маркеров, как кофорин А, СА1.
Л. Г. Ковалева (1990) указывает, что у 40% больных острым ромиелозом регистрируются довольно типичные хромосомные ано малии t(5;
12). Выявление этих аномалий позволяет уверен нее диагностировать острый Заболевание плохо поддается лечению. Средняя продолжительность жизни около 6 месяцев, хотя в ряде случаев больные живут около 8 месяцев.
Острый лейкоз Этот вариант встречается очень редко и составляет от 3 до 12% всех случаев острого лейкоза. Характерной особенностью острого лейкоза является пролиферация в костном мозге и в сочетании с острым реактивным что обусловлено про дукцией и тромбоцитами ростовых факторов, стиму лирующих развитие фиброза в костном мозге. Основными клинически ми особенностями острого мегакариобластного лейкоза являются:
Х постепенно, но неуклонно нарастающая интоксикация;
Х увеличение печени и селезенки по мере заболе вания;
Х выраженный геморрагический синдром, несмотря на значительное повышение количества тромбоцитов в крови 1000- и больше);
Х увеличение содержания в крови и со авт., 1985);
Х выраженная анемия и При исследовании обнаруживаются ные клетки Ч они крупных размеров;
ядро круглое или овальное, имеет довольно тонкую структуру хроматина (иногда хроматин кажется умеренно плотным). В ядре имеются 1- окруженные плотным хроматином. цитоплазма в виде узкой полоски окружает ядро, местами в цитоплазме имеются выросты, 258 Диагностика болезней системы крови включений нет. Количество в зависит от выра женности миелофиброза. При значительном бластов может быть немного.
в зрелые рез ко нарушена, и это приводит к что в кровь поступают непол ноценные в функциональном отношении тромбоциты (лсерые Ч не содержащие гранул).
не всегда легко распознаются при световой мик роскопии. Цитохимические реакции (см. раздел Классификация ост рого лейкоза) в определенной мере помогают идентификации ме гакариобластов Ч характерна отрицательная реакция на и и наличие специфичного для мегакари областов фермента Однако наиболее специфическим маркером мегакариобластов является Для ее выявления используется электронная микроскопия тромбоцитов с использованием ультрацитохимического исследования. Тромбоци тарная пероксидаза выявляется в оболочке ядра и в ческом но не в аппарате и не в гранулах мега В настоящее время для идентификации мегакариобластов приме няют определение с помощью антител маркеров фактора и демар кационных мембран.
В наиболее затруднительных для диагностики ситуациях (малая информативность производится опсия. Характерными признаками являются обнаружение повышен ного количества и увеличение количества фибробластов и соединительнотканных волокон (миело фиброз). Мегакариобласты содержат антигены CD41, CD42, CD61.
В диагностике лейкоза помогает также исследование. Могут наблюдаться различные аномалии в области 8, 3 хромосом. У детей при остром лейкозе со значительным увеличением печени и селезенки часто име ется транслокация Точки разрыва хромосом 1 и расположены вблизи гена и ростового фактора что приводит к активации фактора роста тромбоцитов и соответственно к пролиферации мегакариобластов и В области 3 хромосомы происходит инверсия inv3(q21;
q26), что также сопровождается гиперпродукцией фактора, стимулирующего в связи с активацией расположенного на длинном плече хромосомы онкогена, контролирующего пролиферацию Hojo и соавт., 1990). Повышенная продукция фактора роста и 4 фактора тромбоцитов стимулиру ют пролиферацию фибробластов и развитие миелофиброза.
Прогноз при остром мегакариобластном лейкозе плохой. Средняя продолжительность жизни больных около 1 даже при использо вании современных методов терапии.
Острые лейкозы Острые лейкозы, не включенные в Острый лейкоз лейкоз редко бывает впервые возникшим самостоя тельным заболевание. в костном мозге без в крови наблюдается при остром лейкозе и связана с патологией в области 16 хромосомы. Наряду с этим признается и суще лейкемии, как впервые возникшего самосто ятельного заболевания, причем количество в костном мозге и крови колеблется от 50 до 80% и 1989). Специфической гистохимической реакцией при остром лейкозе являет ся обнаружение в цианид-резистентной Для острого лейкоза характерны очень часто наблюдаются синдром и сердечная недоста точность вследствие фиброза.
Острый гибридный лейкоз Острым гибридным (смешанным, двухлинейным) называется лей коз, при котором более 10% клеток имеют и маркеры. В некоторых случаях наблюдаются гиб ридные формы лейкозов, при которых клетки имеют два или больше маркеров линии, например, или маркеры.
лейкоз Острый лейкоз является очень редкой формой острого лейкоза. При этом варианте лейкоза в периферичес кой крови и в костном мозге увеличено количество и и Очень часто наблюдается транслока ция t(6;
9). Для отличия и промиелоцитов применяется окраска толуидиновым голубым. Базофильный лейкоз мож но спутать с лейкозом, но для лейко за характерны крапивница и высокий уровень в крови.
Острый лейкоз Острый тучноклеточный лейкоз Ч очень редкая форма нелимфоб ластного лейкоза, характеризующаяся наличием в костном мозге боль шого количества тучных клеток. Больные с лейкозом жалуются на выраженную слабость, лихорадку, снижение массы тела, боли в животе, тошноту, рвоту, поносы, кожный зуд. Характерными признаками болезни являются гепатомегалия, спленомегалия, лим В анализе периферической крови выявляются анемия, лейкоцитоз (количество лейкоцитов колеблется от 10 до 150 и очень большое количество тучных клеток.
Тучные клетки происходят из клеток, имеют об щую клетку-предшественницу с В норме тучные клетки в 260 Диагностика болезней системы крови периферической крови не определяются, а в костном мозге обнару живаются лишь единичные тучные клетки.
Тучные клетки хорошо окрашиваются Суданом черным, не содер жат и Характерными поверхностными маркерами-рецепторами тучных клеток и являются Fc С (СЗа, С5а), Н (для В крови при лейкозе велико содержа ние Следует учесть, что большое количество тучных клеток в костном мозге наблюдается также при хронических заболеваниях (болезни хроническом лимфомах), анемии, хронических заболеваниях печени, почек, лейкоз с транслокацией 11) Острый лейкоз с признаками и лейкоза ассоциируется с хромосомной аномалией Ч транслокацией t(4;
l и может развиваться как у детей, так и у взрослых. Для этого варианта лейкоза характерны и Лейкозные бластные клетки поверхност ные маркеры, характерные для предшественников и монобластов ВА-2 (CD24), и Crist и соавт. (1985) описали при этом варианте нарушения генов, отвечающих за синтез иммуноглобулинов, a Sacchi и соавт. (1986) Ч онкогена от вечающего за способность стволовой клетки дифференцироваться по пути лимфопоэза или Прогноз при ком лейкозе плохой.
Острый лейкоз Эта форма может наблюдаться приблизительно в 10% всех случаев острого лейкоза. Она характеризуется от сутствием в периферической крови, нормальными размерами печени, селезенки, Возраст больных обычно превышает 50 лет. Костный мозг таких больных можно назвать но среди имеющихся клеток составляют от 15 до Острый миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой Приблизительно в 2% случаев острого миелоидного лейкоза опре деляется филадельфийская t(9;
22)(q34;
qll) в 10-100% лей клеток. Бластные клетки при этом имеют поверх ностные антигены, характерные для миелоидного лейкоза. Существует точка зрения, что в этой ситуации речь идет о кризе при хроническом лейкозе. В пользу такой точки зрения свиде тельствуют следующие аргументы:
Х криз может наблюдаться буквально через несколько дней после постановки диагноза хронического миелоидного лейкоза с филадельфийской хромосомой;
Острые лейкозы Х в некоторых случаях при кризе клетки имеют признаки, характерные для хронического мие лейкоза;
Х нормальное количество тромбоцитов и повы шение уровня Х длительный продромальный период в виде слабости, похудания и появления таких симптомов хронического как аг вследствие лечения Х острый лейкоз с наличием филадельфийской хромо сомы имеет очень плохой прогноз подобно бластному кризу;
Х у отдельных больных после наступления ремиссии появляются изменения фенотипа, аналогичные хронической фазе хроничес кого лейкоза;
Х точки разрыва на 22 хромосоме в области и продукт слияния генов P210 идентичны классическому хрони ческому Существует также и альтернативная точка зрения:
Х в большинстве случаев острого миелоидного лейкоза с наличием фи ладельфийской хромосомы имеется мозаичный характер Х филадельфийская хромосома может появиться позже в течение заболевания;
Х филадельфийская хромосома в этих случаях не ассоциирована с разрывом в области M-bcr-гена на 22 хромосоме.
Кроме того, известны ситуации, когда острый развивался вслед за лейкемией с отсут ствием филадельфийской хромосомы.
Некоторые случаи острого миелоидного лейкоза являются смешанными по характеру в костном мозге обна руживаются и Вероятно, существуют два варианта острого миелоидного лейкоза с филадельфийской хромосомой: один с точкой разрыва в регионе М bcr 22 хромосомы с образованием белка Р210, который следует счи тать аналогичным бластному кризу при хроническом миелоидном лей козе, и второй Ч с продукцией онкогеном белка Р190.
Прогностические факторы при остром миелоидном лейкозе Клинические, морфологические и цитогенетические особенности четко коррелируют с прогнозом особенности острых лейкозов Острый лейкоз характеризуется неконтролируемой пролиферацией злокачественных клеток и незрелых лимфоцитов. Этот вариант лейкоза наиболее распространен среди у взрослых он встречается реже (у 25-30% всех больных острым лейкозом). Как правило, средний возраст взрослых больных острым лейкозом не превышает 45 лет.
252 Диагностика болезней системы крови Табл. 65. Прогностические факторы при остром лейкозе 1993) Факторы прогноз Неблагоприятный прогноз Клинические Х возраст < 45 лет < 2 лет, 60 лет Х особенности развития De novo (впервые Предшествовавшая лейкемии возникшая) развитию лейкемии Х лейкоцитоз < 25 000 в > 100 000 в Х поражение центральной нервной системы Х темп снижения Быстрый Замедленный Х палочки Ауэра в клетках Х Х клетки Х Поверхностные маркеры Х CD14 (-) CD14 (+) CD (-) CD.
Х Х CD маркеров) Х t(15,17) -7, del (7q) -5, del (5q) (16) Патология в области del(16q) Аномалии 3q21 и 3q Наиболее характерными клиническими особенностями острого лейкоза являются:
Х умеренно прогрессирующее течение заболевания (от самых первых признаков до развернутой клиники могут пройти недели и даже месяцы);
Х увеличение лимфатических узлов (периферических и нередко в средостении со органов, в нем расположенных Ч пи щевода, верхней полой вены с развитием синдрома верхней по лой вены и Х увеличение печени и селезенки;
Х наличие геморрагического синдрома (у 50% больных), но выра женность геморрагических явлений значительно меньшая, чем при других вариантах острого лейкоза (например, при остром лейкозе);
Х меньшая частота язвенно-некротических поражений кожи и сли зистых оболочек, реже встречаются язвенно-некротический стома тит, гиперплазия десен и миндалин;
поражение кожи чаще ассо циируется с вариантом острого Острые лейкозы Х большая (они обусловлены эрозиями костей или в процесс Х достаточно частое вовлечение в патологический процесс цент ральной нервной системы наблюдается у 25-30% больных);
Х наличие у 80% больных гипертермического синдрома, не связан ного с присоединением процесса (лихорадка обусловлена влиянием эндогенного проду цируемого Х эффективность терапии выше, чем при других вариантах острого лейкоза.
Общий анализ периферической крови. У 30% больных общее количе ство лейкоцитов ниже 5 в отдельных случаях оно падает до величин 1-2 х Ю'/л. больных содержание лейкоцитов в крови нормальное, у 56% Ч увеличено, в ряде случаев превышает 50 х При значительном лейкоцитозе в периферической крови одновременно выявляются в большом количестве и при нормо- и вариантах бласты практически не определя ются. У больных вариантом острого лей коза количество лейкоцитов обычно значительно увеличено по сравне нию с вариантами. Часто отмечается Анемия и характерны для всех больных, у 40 50% больных анемия тяжелой степени (уровень гемоглобина падает до величин ниже 50 г/л);
количество тромбоцитов обычно снижается до уровня 50 х Ю'/л и ниже.
Характерна трансформация костного мозга, причем клетки (лимфобласты) имеют определенные морфо логические особенности. Лимфобласты имеют средние размеры, ок руглую правильную форму, высокое со отношение, компактное ядро с наличием четкой крупной нуклеолы.
Цитоплазма не имеет зернистости.
Тем не менее лимфобласты очень неоднородны по своей морфоло гии, в связи с чем различают три морфологических варианта острого лимфобластного лейкоза L2, L3 по Эти подробно описаны в разделе Классификация острого лим фобластного лейкоза. У 25% больных с L1 и L2 типами острого лим фобластного лейкоза клетки относятся преимущественно к клеткам типа, у остальных больных лимфобласты на своей поверхности не имеют маркеров Т- или т.е.
являются (ни В-, ни При L3 варианте бласты имеют маркеры, этот вариант наблюдается редко, имеет очень плохой прогноз.
В диагностике острого лимфобластного лейкоза определенное зна чение имеет цитохимическое исследование Для лимфобластов характерны положительная реакция на гликоген (он расположен в цитоплазме в виде и отрицательные реакции на и 264 Диагностика болезней системы крови Иммунологическое позволяет уверенно различать В- и и выделять фенотипы В- и (табл. 58 и 59). Иммунологические различия между В- и суммированы в табл. 66.
Табл. 66. Иммунологические различия между В- и Признаки Т-лимфобласты Наличие к - + эритроцитам барана - + Общий антиген + + la-подобный антиген + тат Примечание Ч поверхностные иммуноглобулины, Ч им муноглобулины, TdT Ч терминальная исследования имеют определенное значение для оценки прогноза при остром лейкозе. Подробно варианты острого лимфобластного лейкоза изложены в разделе Классификация острого лимфобластного лейкоза. Прогнос тические факторы при остром лейкозе представлены в табл. 67.
Острый лейкоз с филадельфийской хромосомой Приблизительно у 3% детей и 20% взрослых, больных острым лейкозом, обнаруживается филадельфийская хромосома.
У детей клинические и лабораторные данные сходны при наличии или отсутствии филадельфийской хромосомы, однако, прогноз зна чительно хуже, если содержат филадельфийскую хромосому (меньшая частота ремиссий, короче длительность ремиссий, мень эффективность терапии). У взрослых больных острым лейкозом при наличии филадельфийской хро мосомы длительность ремиссии и продолжительность жизни досто верно ниже по сравнению с теми больными, которые не имеют фила дельфийской хромосомы.
Молекулярное изучение хромосом и клеток больных выявило ге терогенность острого лимфобластного лейкоза. У отдельных больных имеется транслокация с образованием смешанного гена BCR-ABL, который экспрессирует и кодирует белок Р210 с ти активностью. У других больных с острым лимфоблас тным лейкозом и филадельфийской хромосомой имеется (перестройка) гена с последующим образованием белка Р190, который тоже обладает активностью.
Острые лейкозы Табл. 67. Прогностические факторы при остром лейкозе 1993) Признаки прогноз Неблагоприятный прогноз Количество лейкоцитов < Возраст лет лет Пол Женский Мужской Раса Белая Черная Время наступления дней > 28 дней ремиссии Увеличение лимфоузлов, Отсутствует Массивное селезенки, печени Увеличение объема Отсутствует Имеется средостения Отсутствует Имеется L1 L2, L вариант Уровень гемоглобина в > 100 г/л < 70 г/л крови Количество тромбоцитов в крови Уровень иммуноглобулинов Нормальный Сниженный в сыворотке крови ОЛЛ смешанный маркеры 6q t(14q+) особенности некоторых иммунологических вариантов острого лимфобластного лейкоза Острый лейкоз с общим антигеном Острый лимфобластный лейкоз с общим лимфобластным антиге ном (С-ОЛЛ) самая частая форма острого лимфобластного лейкоза, характеризуется наличием общего антигена (common) у предшествен ников В- и этот антиген исчезает с появлением диф в сторону В- или Т-лимфоцитов. С-ОЛЛ составляет 79 80% случаев всех острых лейкозов у детей и 60% Ч у взрослых. Основными особенностями этого варианта являются:
Х значительно менее агрессивное течение, чем и других вариантов острого лейкоза;
Х меньшая частота таких симптомов, как увели чение печени и селезенки, опухолевидное увеличение лимфоуз лов средостения;
Х меньшая выраженность геморрагического синдрома;
Х менее частое поражение нервной системы;
Х меньшая выраженность лейкоцитоза;
Диагностика болезней системы крови Х наиболее прогноз по сравнению с другими вари антами острого лейкоза.
Иммунологические критерии представлены в табл. 58.
стные клетки общий (common) антиген, а также анти ген la-подобный антиген и имеют высокую активность TdT.
При С-ОЛЛ наблюдается характерная t(9;
22) с образова нием патологического белка (см. раздел Иммунологические осо бенности острого лимфобластного Н. Алек сеев (1998) указывает, что при С-ОЛЛ выявлена перестройка генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (а в 40% случаев Ч легких цепей), в 30% случаев наряду с перестройкой генов Ig наблюдается перестройка генов, контролирующих -цепи рецепторов.
лейкоз лейкоз составляет около 10% всех случаев Этот лейкоз характеризуется появлением бластов, не имеющих маркеров ни ни а также не общий антиген. Каких-либо характерных клинических осо бенностей при этом варианте ОЛЛ не отмечено. Можно лишь указать, что у больных наблюдается у 12-15% Ч ней возможно увеличение лимфоузлов средостения. Показа тели количества лейкоцитов, тромбоцитов очень вариабельны. По кли ническому течению 0-ОЛЛ также неоднороден. Возможно как очень тяжелое течение заболевания, так и несколько более благоприятное.
Уверенно диагностировать 0-ОЛЛ можно лишь на основании исследования бластов. при 0-ОЛЛ ха рактеризуются наличием подобного антигена и отсутствием Т- и В антигенов, common-антигена, TdT и антигенов кластеров Однако в 30% случаев могут иметь С и что указывает на гетерогенность популяции По данным Foa (1986), у всех больных с 0-ОЛЛ имеется пере стройка генов Ig, а (1987) указывает на наличие у 10% больных у 50% Ч у 59% Ч транслокации t(4;
ll)(q24;
q23).
острый острый лимфолейкоз (пре-В-ОЛЛ) составляет ло 6-20% всех случаев острого лимфобластного лейкоза. Существенных особенностей клинического течения этого заболевания не обнаружено. Од нако в литературе сообщается о высоком риске рецидивов и при этом варианте Очень редко наблюдается увеличение лим фоузлов Анемия обычно более выражены, чем при этом варианте лейкоза по ческой характеристике в большинстве своем относятся типу Иммунологическими особенностями являют ся: наличие la-подобного антигена, очень часто общего Острые лейкозы (common) С-антигена, а также иммуноглобулинов (преимущественно тяжелые цепи) и TdT.
Следует учитывать также высокий уровень в сыворотке крови при Характерной особенностью пре-В-ОЛЛ являет ся транслокация она наблюдается у 20-30% больных.
Течение заболевания при наличии этой хромосомной аномалии зна чительно более тяжелое и выживаемость больных ниже, чем у лиц, не имеющих этой аномалии.
острый лейкоз (В-клеточный) острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ) встречается редко, составляет всех случаев име ет следующие характерные клинические особенности:
Х мужчины болеют чаще, чем женщины;
Х течение заболевания наиболее злокачественное, эффективность терапии низкая (по сравнению с другими фор мами ОЛЛ);
Х наблюдаются выраженные экстрамедуллярные раз растания по ражение почек, яичек, слюнных желез);
Х более частое по сравнению с другими вариантами ОЛЛ поражение центральной нервной системы;
Х в анализе периферической крови отмечаются тяжелая анемия, боцитопения, гиперлейкоцитоз.
имеют следующую иммунологическую характерис тику: определяются В-, la-подобный и а также поверхностные иммуноглобулины;
отсутствуют общий TdT изменения при лейкозе пред ставлены в табл. 60.
составляет 10-15% среди всех случаев ОЛЛ. Он редко разви вается у детей в возрасте до 1 года и у взрослых старше 50 лет. Т-ОЛЛ чаще встречается у мужчин, чем у женщин. В целом заболевание харак теризуется прогрессирующим тяжелым течением. При Т-ОЛЛ значи тельно выражен гиперпластический синдром, отмечаются значитель ное увеличение лимфоузлов (в том числе в средостении), печени, селезенки, поражение центральной нервной системы. Быстро развива ется анемия, часто наблюдаются гиперлейкоцитоз, Имеются формы лейкоза с выраженной Морфологически чаще всего соответствуют L2 варианту Иммунологическая характеристика включает наличие у них рецепторов к эритроцитам барана, на и TdT, отсутствие цитоплазменных и поверхностных иммуногло булинов, антигена. выделяют 3 типа Т 268 Диагностика болезней системы крови лимфоцитов: 2, ТЗ, их характеристика представлена в табл. 59.
Хромосомные аномалии, наблюдаемые при ОЛЛ, пред ставлены в ОЛЛ Редкий вариант лейкоза, он встречается с частотой 2-5% от всех случаев ОЛЛ. Клиническое течение ОЛЛ практичес ки не отличается от ОЛЛ, однако, прогноз при этом варианте несколько лучше по сравнению с Т-клеточным вариантом.
Основным отличием между Т-клеточным и вариан тами ОЛЛ является иммунологическая характеристика пре-Т-бластов.
клетки несут на своей поверхности ранний антиген р40, но не имеют рецепторов к эритроцитам барана и не участвуют в реакции Большинство пре-Т-бластов относится к морфологическому L1 типу.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ Абсолютно симптомов при остром лейкозе не существует. Диагноз острого лейкоза ставится на основании диагнос тических критериев, приведенных в табл. 63. Следует еще раз подчер кнуть, что важнейшим признаком острого лейкоза является обнару жение в клеток в количестве, превышающем 30%. Существует ряд заболеваний, которые в силу сход ства клинических и лабораторных признаков необходимо дифферен цировать с острым лейкозом.
Лейкемоидные реакции Лейкемоидные реакции Ч это патологические изменения в общем анализе периферической крови, сходные с картиной крови при лейко зах, но не являющиеся проявлением пролиферации злокачественных клеток. Подробно о лейкемоидных реакциях см. в соответству ющей главе. Причины лейкемоидных реакций разнообразны, но, как правило, известны. Различают Лейкемоидные реакции го, типов. Лейке моидные реакции развиваются у больных, страдающих злокачествен ными заболеваниями, процессами (особенно часто развиваются Лейкемоидные реакции типа при вирусных инфекциях), под влиянием различных интоксика ций. Нередко при реакции наблюдается выраженный лей коцитоз с резко выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм и даже единичных Наряду с этим возможны Лейкемоидные реакции, протекающие с лей копенией и ломоложением лейкоцитарной формулы. Такая ситуация наблюдается при псевдолейкемии. Псевдолейкемия развивается в период Острые лейкозы выхода из приемом лекарственных препаратов или инфекцией, и характеризуется повыше нием количества в костном мозге. этом в перифе рической крови имеется выраженная лейкопения (< 1.0 или < 1000 в 1 при псевдолейкемии имеют в цитоп лазме зону просветления, цитоплазма не содержит гранул и палочек Ауэра. Псевдолейкемия отмечается от лейкоза тем, что повторное исследование через несколько дней выявляет уменьшение количества промиелоцитов, при знаки созревания промиелоцитов до Важным аспектом диагностики псевдолейкемии является также и ука зание в анамнезе на применение лекарственных препаратов и инфекцию.
Основными дифференциально-диагностическими различиями между реакциями и острым лейкозом являются следующие:
Х наличие четкой связи между перенесенной бактериальной или вирусной инфекцией и развитием реакции. При остром лейкозе такая связь не однако следует помнить, что начало острого лейкоза может протекать под видом вирусной инфекции;
Х купирование процесса приводит к нормализации периферической крови и миелограммы;
Х отсутствие и геморрагического синдрома при лейкемоидной то время как для лейкоза и тяжелый геморрагический синдром закономерны;
Х наличие токсической зернистости нейтрофилов характерно для лей кемоидной реакции и не наблюдается при остром лейкозе;
Х отсутствие в периферической крови и костном мозге при лейкемоидной реакции является важнейшей особенностью лейкемоидной реакции, при остром лейкозе, напротив, чрезвы чайно характерно высокое содержание в костном мозге.
Главным отличительным является тенденция к обратному развитию и полная нормализация картины пе риферической крови и миелограммы после купирования первичного этио логического фактора.
анемия и Дифференцировать эти заболевания приходится потому, что кар тина периферической крови при анемии и может быть сходна с картиной крови при форме лейкоза. Гипопластическая анемия, как и ва риант острого лейкоза, сопровождается и геморраги ческим синдромом. Отличить анемию от острого лейкоза можно на основании следующих признаков:
Х при гипопластической анемии в периферической крови никогда не определяются 270 Диагностика болезней системы крови Х анемия не сопровождается выраженным синд ромом интоксикации и гиперпластическим синдромом;
Х при гипопластической анемии нет и нопатии;
Х при гипопластической анемии в количество клеток нормальное, а в определяется выраженное преобладание жировой ткани.
достаточно легко отличить от острого кого лейкоза на основании следующих положений: не сопровождается костного мозга (количество в стер нальном пунктате нет редукции красного ростка и ростка кроветворения (количество в стернальном пунктате нормальное);
не бывает увеличения селезенки;
отсутствует геморрагический синдром.
Дифференциальный диагноз острого и мегалобластной анемии Необходимость дифференциальной диагностики этих двух заболе ваний обусловлена что могут быть сходны при све товой микроскопии с при или фоли анемии. Различить эти заболевания можно на основании следующих признаков: при остром в пунктате костного мозга резко увеличено количество клеток красного ряда (иногда до 80%), наряду с имеются типичные характерно обилие луродливых для острого эритромиелоза ха рактерно угнетение нормального и ростка, чего нельзя сказать о мегалобластной анемии;
при остром эрит ромиелозе отсутствует столь характерная для мегалобластной анемии гиперсегментация Наконец, можно использовать проб ную терапию витамином которая приводит к нормализации пери ферической крови и (быстрое исчезновение тов) и абсолютно неэффективна при остром эритромиелозе.
Метастазы злокачественной опухоли в костный мозг При метастазах злокачественной опухоли в костный мозг проис ходит замещение нормальной кроветворной ткани злокачественными опухолевыми клетками. При этом развивается тяжелая анемия, воз можно развитие и лейкопении, т.е. картина крови становится сходной с той, которая характерна для формы острого лейкоза. Исключить острый лейкоз в этой ситуации позволяет исследование в котором отсутству ет пролиферация, и определяется большое количество ати пичных опухолевых клеток. Кроме того, следует принять во внима ние, что при метастазах опухоли в костный мозг, как правило, удается выявить клинические признаки злокачественной опухоли различной локализации. Наиболее часто в костный мозг рак же лудка, молочной железы.
Острые лейкозы ВТОРИЧНЫЕ ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ К вторичным относятся острые лейкозы (как правило, нелимфоб развивающиеся у пациентов, получавших и лучевую терапию по поводу лимфограну лематоза, миеломной болезни, негематологических злокачественных заболеваний, а также у больных с неопухолевыми заболеваниями, получавших цитостатические средства в качестве иммунодепрессантов.
Обычно вторичный острый лейкоз развивается в возрасте старше лет. Клиническая картина вторичного острого лейкоза развивается по степенно, диагностировать уверенно начальный период не удается, так он нивелируется основным заболеванием. Вторичный острый лейкоз проявляется нарастающей интоксикацией, лихорадкой, тяже лым анемическим синдромом. синдром отсутству ет или выражен очень слабо. Анализ периферической крови характери зуется (анемия, с небольшим количеством иногда они вообще отсутствуют.
Однако нередко наблюдается большое количество бластов в перифе рической крови. Диагноз окончательно верифицируется с помощью пункции. В значительно увеличено количе ство бластов, оно, как правило, превышает 30% и может достигать 50-70%.
химиотерапия чаще приводит к развитию форм острого лейкоза, а лучевая терапия чаще обус ловливает появление острого лейкоза.
У 95% больных вторичным острым лейкозом выявляются хромосом ные аномалии: отсутствие 5-й, 7-й хромосом или делеция короткого плеча этих хромосом, 8-й хромосомы, (цит.: Л. Г. 1990).
ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ заболевания (термин предложен в 1951 г.) характеризуются увеличением продукции клеток ряда, что обусловлено появлением патологического клона в связи с наруше ниями на уровне стволовой кроветворной клетки. В группу миелопро заболеваний включают хронический лей коз, тромбоцитоз), миелофиброз, истинную и миелодисп синдром.
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Хронический миелоидный лейкоз Ч это злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миело поэза, морфологическим субстратом которой являются дифференци рующиеся и зрелые (Н. А. Алексеев, 1998). Заболевание встречается с частотой случаев на 100 000 населения П. Хох лова, 1978). К. М. (1998) указывает, что заболеваемость в большинстве стран Европы составляет 3-6.5 на 100 000 населения.
При хроническом лейкозе развивается мие наблюдается чрезмерное образование не только в костном мозге, но и (в печени, селе зенке, других органах и тканях). Клон клеток, формирующийся при хроническом миелолейкозе, к сожалению, на определенном этапе раз вития заболевания оказывается нестабильным, и это приводит к раз витию очень тяжелой стадии Ч криза.
Этиология и патогенез лейкозов обсуждались в начале главы Лейко Здесь же следует заметить, что в отношении этиологии хронического миелоидного лейкоза сформировалась следующая точка зрения. Доказан ной считается лишь роль одного этиологического фактора Ч ионизирую щей радиации, остальные этиологические не установлены.
(1995) пишет, что роль ионизирующей радиации в развитии хроничес кого миелоидного лейкоза доказана следующими наблюдениями:
Х среди пострадавших от атомной бомбардировки японских городов Нагасаки и Хиросимы лейкоз развился через лет в 30% случаев;
Х среди лиц, получавших лучевую терапию по поводу хронический развился че рез 4 года в 20% случаев;
Х среди женщин, которые получали лучевую терапию по поводу рака шейки матки, хронический миелолейкоз диагностирован через лет в 30% случаев.
Хронический лейкоз По мнению (1995), химические как этио логические факторы хронического миелолейкоза пока еще достоверно не идентифицированы.
Маркерами генетической предрасположенности к хроническому миелолейкозу является наличие и Хроническая лейкемия является результатом злокаче ственной трансформации стволовой кроветворной клетки. Такое про исхождение хронического лейкоза доказывается следую щими положениями:
Х вовлечением в патологический процесс не только но и и Х наличием филадельфийской хромосомы (22q~) в макрофагах и цитах;
Х наличием одного и того же изофермента в эритроцитах, нейтрофилах, эозинофилах, базофилах, моноцитах, тромбоцитах, но не в фибробластах или других сома тических клетках у женщин с хроническим лейко зом, которые являются гетерозиготами по изоферментам А и В 1977).
Наиболее характерной особенностью хроничес кого миелоидного лейкоза является наличие филадельфийской хро мосомы. Она обнаруживается у 90-97% больных. Филадельфийская хромосома была обнаружена Nowell и в г. у больных хроническим миелолейкозом в г. Филадельфия. Так была названа хромосома, у которой произошла делеция (уменьшение) длинного плеча. В последующем было установлено, что филадельфийская хро мосома является результатом (взаимной) транслокации генетического материала между 9 и 22 хромосомами 1.21).
В 9 хромосоме имеется протоонкоген a 22 хромосома содержит c-sis (клеточный гомолог вируса саркомы обезьян, ви ген) и ген bcr. В редких случаях (около 4% больных) сегмент хромосомы (переносится) на другие хромосомы.
В результате транслокации t(9;
22) образуется химерный ген bcr Филадельфийская хромосома присутствует в делящихся клетках миелоидного, эритроидного, мегакариоцитарного ряда, моноци элементах и но отсутствует в фибробластах костного мозга или других тканях.
В точках разрывов (поломки) хромосом располагаются определен ные Ч c-sis на 22 хромосоме и на 9 хромосоме.
Ген c-sis кодирует синтез -цепи фактора роста тромбоцитов, кото рый стимулирует синтез коллагена Ген c-abl коди рует фосфокиназу, которая относится к семейству протеинкиназ, регулирующих рецепторы ростовых факторов Ч фактора роста, фактора роста и колониестимули рующего фактора.
274 Диагностика болезней системы крови При t(9;
22) сегмент онкогена 22 хромосомы пере носится на 9 хромосому и дистальный сегмент онкогена Ч с хромосомы 9 на 22 хромосому. В итоге на 22 хромосоме происходит слияние сегмента онкогена с сегмен том онкогена и образуется гибридный ген Таким образом, филадельфийская хромосома Ч это хромосома 22 с транслокацией (t) в нее фрагмента хромосомы 9, содержащего онкоген который сливается с онкогеном что приводит к образова нию комплексного гена bcr-abl.
Образование комплексного гена приводит к появлению химерно го белка с молекулярной массой 210 (р210). Белок р содержит аминокислоты, и синтез кодируется частично ге ном c-abl и частично геном Химерный белок обладает значи тельно более высокой тирозинкиназной активностью, чем нормаль ный протеин синтез которого кодируется геном c-abl.
Включение гена bcr-abl в линии клеток обуслов ливает задержку их созревания и запрограммированную клеточную смерть и увеличивает ответную реакцию на ростовые факторы.
В фазе акселерации хронического лейкоза происхо дит также экспрессия sis-гена.
было указано ранее, филадельфийская хромосома обнаружи вается почти у всех больных хроническим лейкозом. У некоторых больных она не выявляется, но у них обнаруживается пе рестройка гена Athens (1993) предлагает выделять клинические варианты хрони ческого миелолейкоза в зависимости от наличия или отсутствия фи ладельфийской хромосомы, морфологические варианты в зависимос ти от того, какие формы лейкоцитов базофилы, моноциты, преобладают в анализе крови. Целесообраз но учитывать также и стадии или фазы течения хронического лейкоза.
Классификация хронического миелолейкоза представлена в табл. 68.
Табл. 68. Классификация хронического миелоидного лейкоза (Athens, 1993, с дополн.) Клинические варианты Морфологические Фазы клинического варианты течения Типичный Хроническая Начальная фаза лейкоз (с лейкемия Хроническая стабильная филадельфийской Хроническая фаза хромосомой) лейкемия Фаза акселерации Атипичный Хроническая Фаза криза миелоидный лейкоз (без лейкемия филадельфийской Хроническая хромосомы) лейкемия Хронический миелоидный лейкоз у детей Хронический лейкоз Типичный хронический миелоидный лейкоз (с филадельфийской хромосомой) Клиническая картина и данные лабораторных исследований. Хроничес кий миелоидный лейкоз составляет около 7-15% всех лейкозов. Мужчи ны болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в воз расте 30-50 лет, в детском и юношеском возрасте хронический миелоидный лейкоз встречается редко (среди всех больных хроническим зом лица в возрасте от 5 до 20 лет составляют лишь 10%). Частота хрони ческого лейкоза среди детей составляет 1 случай на 1 млн детского населения (О. О Никитин, С. А. Мягкова, 1999).
Начальная фаза Начальная фаза заболевания распознается далеко не всегда своев ременно. Это объясняется отсутствием симптомов в этом периоде хронического миелоидного лейкоза. Кроме того, многие больные в начальной фазе активных жалоб не предъявляют вообще.
Однако при внимательном исследовании больного и тщательном ана лизе его ощущений можно выявить определенные клинические при знаки. Больные жалуются на частные простудные заболевания, не мотивированную слабость и снижение работоспособности. Вначале эта симптоматика выражена незначительно, затем постепенно прогрес сивно нарастает. Могут также беспокоить неинтенсивные боли в обла сти левого особенно при быстрой ходьбе и физической нагрузке, небольшая потливость (преимущественно редко наблюдается снижение аппетита.
При объективном исследовании больного общее состояние его можно оценить как удовлетворительное. Кожа и видимые слизис тые оболочки обычной окраски. При исследовании органов и сис тем обнаруживается лишь небольшое увеличение селезенки. Она плотна и безболезненна при пальпации. Иногда отчетливо про селезенку не удается. В этом случае следует уделять особое внимание ультразвуковому исследованию селезенки как наиболее точному методу определения размеров органа. Размеры печени могут оказаться незначительно увеличенными. Выражен ная спленомегалия в начальном периоде заставляет усомниться в диагнозе хронического миелоидного лейкоза и требует исключе ния остеомиелофиброза.
Основными методами диагностики хронического миелоидного лей коза в начальной стадии являются анализ периферической крови и грудины.
Общий анализ крови характеризуется следующими особенностями:
Х общее количество лейкоцитов повышается до (иног да до 12-15 х более высокий лейкоцитоз отмечается реже;
Х сдвиг лейкоцитарной формулы влево различной степени выражен ности с появлением молодых форм (обычно в небольшом количестве, иногда единичных);
276 Диагностика болезней системы крови Х некоторое увеличение содержания (до 3-4%);
Х одновременное увеличение количества базофилов и ассоциация, нерезко выраженная);
Х количество эритроцитов и гемоглобина может оказаться нормаль ным или незначительно сниженным.
Таким образом, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых элементов ряда явля ются основными лабораторными проявлениями хронического идного лейкоза и позволяют предполагать его при условии, что у больного нет причин, которые могли бы вызвать развитие лейкемо реакции типа (например, выраженных инфек процессов). Иногда заболевание выявляется случайно при исследовании анализа крови при профилактическом осмотре, заполнении санаторно-курортной карты.
Исследование грудины. В выявляется увеличе ние количества клеток гранулоцитарного ряда со сдвигом влево, т.е. по вышение содержания молодых клеток, кроме того, обнаруживается уве личение количества Количество в миелограмме незначительно увеличено или остается на верхней границе нормы.
Хроническая стабильная фаза В этой фазе заболевания имеется четкая достаточно хорошо выра женная картина хронического го лейкоза, стабильно протекающего.
Больные жалуются на общую слабость, недомогание, снижение работоспособности, потливость, особенно ночью, боли в костях, снижение аппетита, боли в области левого подреберья (особенно при ходьбе, физической нагрузке). У многих больных отмечается сниже ние массы тела. У некоторых пациентов имеется повышение темпера туры тела. Указанные жалобы носят перманентный, стабильный ха рактер, беспокоят больных многие месяцы и даже годы.
При осмотре больных обращает внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Описано появление неспецифических изменений кожи при хроническом лейкозе: пузырьковые и высы пания, пустулы, папулы, узелки, и гематомы (при стабильном течении заболевания геморрагические сыпи на коже выражены нерезко).
Может быть похудание, отмечается атрофия мышц, снижение мышечной силы. Лимфатические узлы обычно пальпируются, но никогда не бывает резко увеличены (обычно не больше 0.5-1 см в диаметре).
При исследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживаются сим птомы (наклонность к тахикардии при физической нагрузке, приглушение сердечных тонов, негромкий систолический шум на верхушке сердца, снижение амплитуды зубца Т на чаще в груд ных отведениях). Специфическая инфильтрация миокарда в отличие от острого лейкоза наблюдается редко и проявляется нарушения ми проводимости различной степени, а при выра женных поражениях миокарда возможны изменения Хронический лейкоз Органы дыхания. Специфическая инфильтрация легких в стабильной фазе обычно не выражена. Лейкозная инфильтрация легких чаще наблюдается при остром лейкозе, при хроническом а также в терминальном периоде хронического миелолейкоза. Ха рактерной особенностью больных хроническим лейкозом является частая склонность к процессам верхних и нижних дыхательных путей (острый трахеит, бронхит, пнев мония очаговая или долевая), которые могут принимать затяжное тече ние и часто рецидивировать. Возможно развитие острого плеврита.
Система органов пищеварения. У больных часто развивается хрони ческий гастрит со сниженной секреторной функцией. больных развивается язвенная болезнь желудка или кишки (Athens, 1993), это больше, чем в общей популяции. Возможно, в развитии язвы имеет значение которая обусловлена высо ким содержанием в крови Наиболее характерным клиническим признаком является Она наблюдается практически у всех больных (согласно литера турным данным, к моменту установления диагноза хронического мие лейкоза у 90-95% больных). Степень увеличения селезенки различна. Довольно часто селезенка и даже левой поло вины живота, в наиболее тяжелых случаях она занимает всю половину живота. При пальпации селезенка плотна, безболезненна, однако боль степени увеличения селезенки могут сопровождаться ной болезненностью. Выраженная может осложниться инфарктом селезенки, что проявится резкими болями в области левого подреберья, повышением температуры тела, появлением шума трения брюшины над селезенкой. Диагноз инфаркта селезенки уверенно под тверждается с помощью ультразвукового исследования.
Увеличение печени наблюдается у 50-60% больных. Печень увеличивается на 4-5 см, иногда поверхность ее гладкая, консистенция плотная.
У некоторых больных печень лишь немного выступает из-под реберной дуги. Увеличение печени обусловлено инфильтрацией.
Асцит наблюдается очень редко.
органов мочевыделения и половой системы.
инфильтрация почек в этой стадии хронического миелолейкоза клинически проявляется неярко, однако у больных могут быть микрогематурия, Тяжелых нарушений функцио нальной способности почек нет. Важной особенностью является частое развитие пиелонефрита и выделение с мочой большого количества тов. диатез обусловлен усиленным распадом клеток и развитием вследствие этого Указанные обсто ятельства могут привести к развитию мочекаменной болезни.
Довольно часто отмечаются нарушения функции половых органов.
У женщин, как правило, нарушается менструальный цикл (чаще все го наступает аменорея). У мужчин развивается импотенция, а у неко торых наблюдается (длительная болезненная эрекция), обус специфической лейкемической инфильтрацией и развитием 278 Диагностика болезней системы крови лейкоцитарных тромбов в кавернозных телах. У женщин по той же причине может наступить клитора (редкий система. Тупые боли в различных костях могут наблюдаться даже в начальном периоде заболевания и значительно более закономерны в последующих стадиях болезни. У детей боли в костях и суставах бывают весьма интенсивными. В развернутой фазе заболевания могут быть различные проявления па тологии: инфильтраты, кровоизлияния и периодонтиты. Характерным симпто мом является выраженная болезненность в области грудины (чаще в ее срединной части). При надавливании на грудину больной испыты вает боль и непроизвольно отталкивает руку врача.
При рентгенологическом исследовании костей обнаруживаются участ ки эксцентрическая изменение надкостницы, иногда Ч (И. Г. Алексеев, 1970) Ч ком прессионное сплющивание позвонков в грудном и поясничном отделах.
органа зрения. При хроническом лейкозе даже в стабильной хронической фазе возможны характерные изменения карти ны глазного дна. Оно приобретает желтовато-бледноватый отме чаются расширение и извитость вен сетчатки, замедленный кровоток в них, видны белые полосы инфильтратов и белесоватые узелки;
иногда появляются кровоизлияния в сетчатку различной величины.
Поражение нервной системы в стабильной хрони ческой фазе выражено слабо и обычно не имеет ярких клинических проявлений.
Исследование периферической крови и имеет решающее значение в диагностике хронической стабильной фазы хронического лейкоза. Как правило, почти у всех больных в этой стадии изме нения гемограммы и миелограммы четко выражены и весьма характерны.
Общий анализ крови. Обычно наблюдаются следующие изменения:
Х лейкоцитоз: количество лейкоцитов увеличено до 50-300 х и даже больше;
Х сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм промиелоцитов, миелобластов, од нако, количество невелико (как правило, единичные бла иногда около Характерным признаком является нали чие всех переходных форм ряда Ч от самых молодых до зрелых, нет феномена провала в отличие от острого лейкоза. Грубых морфологических изменений гранулоцитов нет.
Очень характерно снижение активности щелочной в вплоть до полного ее отсутствия. Однако следует учи тывать, что щелочная в нейтрофилах снижается также при миелофиброзе, беременности и при наличии процессов;
Х увеличение количества и (эозинофиль ассоциация);
обычно количество базофилов уве личено до 10-15%;
Хронический лейкоз Х увеличение количества тромбоцитов до 600-1000 и даже более, однако у многих больных тромбоцитов нормально, у неко торых даже снижено (редко). Несмотря на повышенное или нормальное количество тромбоцитов, функция их нарушена;
Х снижено абсолютное количество лимфоцитов;
Х анемия степень ее как гемог лобин не ниже 100 г/л, в мазке крови могут встречаться единич ные Исследование Костный мозг гиперклеточный Ч содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов увеличено, повышено количество определяются все элементы го ряда Ч молодые и зрелые с наличием всех переходных форм. Число митозов увеличено 4-5 раз. Количество и обыч но не превышает 10% от числа всех клеток. Характерно повышение содер жания и В цитоплазме и ряда может определяться грубая зернистость.
обычно снижен, содержание в кост ном мозге но созревание их не нарушено, однако в отдель ных случаях определяться единичные элементы.
Соотношение составляет 10:1-30:1 (в норме Это указывает на явное доминирование Исследование крыла подвздошной кости.
ся резкое увеличение количества клеток ряда (они за полняют полости) на разных стадиях созревания, вклю чая большое встречается небольшое количество клеток;
значительно росток;
сохранен.
При специальной окраске препаратов (импрегнация серебром) можно обнаружить увеличение содержания коллагена III типа, что указывает на ретикулиновый фиброз (это обнаруживается почти у больных). Повы шенный фиброз коррелирует с большей степенью увеличения селезенки.
анализ. Костный мозг и клет ки крови более чем у 90% больных хроническим лейко зом содержат филадельфийскую хромосому Ч Фила дельфийская хромосома присутствует в клетках крови всех линий но от сутствует в большинстве У небольшого процента больных филадельфийская хромосома не выявляется обычными методами. Но, используя полимеразную цепную реакцию, можно обнаружить т-РНК, свиде тельствующую о наличии патологического гена Метод поли меразной цепной реакции имеет чрезвычайно высокую чувствитель ность и может обнаружить даже 1 позитивную по филадельфийской хромосоме клетку среди 500 000 клеток.
Биохимический анализ крови выявляет следующие изменения:
Х повышение содержания в крови мочевой кислоты в результате по вышенного распада гранулоцитов, соответственно, 280 Диагностика болезней системы крови сопровождается Повышенное содержание мочевой кис лоты приводит к развитию мочекаменной болезни (явной или скры той). увеличивается под влиянием терапии вследствие усиленного лизиса клеток;
Х повышенное содержание в крови витамина и белка Ч и III. Известно, что белки продуцируются не только в печени, но и в лейкоцитах. Увеличение в крови содержания и, соответственно, витамина происходит, вероятно, за счет увеличения продукции боль шим количеством Уровень витамина и транс кобаламинов прямо пропорционален количеству лейкоцитов в крови. В ходе лечения хронического лейкоза уро вень витамина и транскобаламина в крови нормализуется. Опи саны редкие ситуации сочетания анемии и хро нического В этом случае ткани испытывают дефи цит витамина а уровень витамина в сыворотке крови может быть нормальным за счет высокого содержания в крови транскобаламина-I, который обладает высокой способностью свя зывать витамин Х повышение содержания в крови калия, каль ция. обусловлена выделением калия из лей коцитов при формировании лейкоцитарных скоплений.
и чаще наблюдаются при резком обостре нии хронического миелолейкоза;
Х гипогликемия может наблюдаться у некоторых больных в связи со значительной утилизацией глюкозы Х снижение содержания холестерина наблюдается у больных хрони ческим и обычно коррелирует с малой продолжи тельностью жизни;
Х повышение уровня лизоцима в сыворотке крови наблюдается при повышенном содержании моноцитов.
Ультразвуковое исследование печени и селезенки Ч выявляет увели чение этих органов. Особенно больших размеров достигает селезенка Нередко в ней обнаруживаются признаки инфаркта.
К. М. (1996) приводит следующие критерии хрони ческой фазы миелолейкоза:
1. сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени;
2. содержание лейкоцитов в периферической крови более 3. сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством и более 4%;
4. общая костного мозга более 350 х 5. общее количество и промиелоцитов в костном мозге более 8%;
6. содержание клеток ряда с учетом форм в костном мозге более 85%;
7. содержание клеток ряда в костном мозге менее 5%;
Хронический лейкоз 8 общее количество клеток и рядов в костном мозге более 6.5%;
9. активность щелочной периферической крови не более 20% при коэффициенте не выше 0.25%;
ткани за счет клеток (часто в сочетании с ростка в костного мозга.
Хроническая стабильная фаза хронического характе ризуется процесса и продолжительность этой фазы может колебаться от 2 до 10 лет. Cervantes, Robertson, и соавт.
приводят факторы благоприятного прогноза, наблюдаемые в хронической стабильной фазе. Это молодой возраст, небольшая селе зенка, количество тромбоцитов ниже 600 невысокий про цент бластов. При наличии таких признаков продолжительность жиз ни составляет 8 и более лет. Количество таких больных при хроническом лейкозе достигает 13%.
Фаза акселерация Многими гематологами эта фаза трактуется как прогрессирующая стадия фаза обострения В фазе акселерации характер процесса, имевший место в хронической стабильной фазе, сме няется Это проявляется усилением симптоматики забо левания, более тяжелым его течением и изменением характеристики клеток О появлении сви детельствует появление среди клеток с типичной филадельфийской хро мосомой клеток с атипичными и слож ными транслокациями. С момента появления поликлоновости хронический миелоидный лейкоз приобретает прогрессирующее течение и ярко выраженный злокачественный характер, резко усиливаются все субъективные и объективные проявления заболевания.
Больные жалуются на резкое ухудшение самочувствия, выражен ную общую слабость, утрату трудоспособности, потливость, повы шение температуры тела (часто с ознобами), боли в костях постоян ного ноющего характера, снижение аппетита, похудание. Почти всех больных беспокоят интенсивные боли в области левого подреберья в связи со значительным увеличением селезенки.
При осмотре обращает внимание выраженная бледность кожи и видимых слизистых оболочек На коже видны многочисленные гемор рагии. В фазе акселерации видны также кожные в виде слегка приподнимающихся над поверхностью кожи пятен коричневатого или розового цвета. Лейкемиды имеют плотную консистенцию, при паль пации безболезненны. Лейкемиды коричневатого или розоватого цве та состоят из клеток. Реже встречаются лейкемиды кожи, со стоящие из более зрелых и даже лейкоцитов). Как указывает И. Воробьев зрелые лейкемиды, как правило, не меняют цвет кожи и тем отличаются от незрелых.
282 Диагностика болезней системы крови Признаком экстрамедуллярного опухолевого роста в этой фазе является значительное увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Селезенка в этой фазе увеличивается весьма значительно.
Можно сказать, что ни при одном заболевании не до стигает такой степени, как при хроническом в фазе ак селерации. Прогрессирующий рост селезенки сопровождается значи тельными болями в левом подреберье. Часто развиваются инфаркты селезенки и при этом боли усиливаются, еще больше увеличиваются размеры селезенки, появляется шум трения брюшины.
В селезенке имеется большое количество они выходят в кровь и способствуют развитию Возможны разрывы резко увеличенной селезенки. Значительно увеличиваются размеры печени, она становится более плотной, может быть болезненной, все эти из менения обусловлены развитием в печени ткани.
Проявлениями экстрамедуллярного опухолевого роста являются также интенсивные боли в костях, суставах, позвоночнике, появле ние симптомов инфильтратов в легких, специфическое поражение почек, миокарда. Симптоматика этих по ражений соответствует симптоматике, изложенной в главе Острый лейкоз.
В фазе акселерации может наблюдаться клинический синдром ги перлейкоцитоза. Он наблюдается у 15% больных и обусловлен нару шением кровотока в сосудах вследствие и формирования лейкоцитарных конгломератов. Синдром гиперлейкоцитоза наблю дается при количестве лейкоцитов 300-800 х и включает сле дующие симптомы: одышку и цианоз (вследствие нарушения крово обращения в поражение центральной нервной системы (бред, головокружения, нечеткая речь);
изменения глаз ного дна и нарушения зрения (снижение остроты зрения, появление мушек и пятен перед глазами, отек соска зрительного нерва, крово излияния в сетчатку, расширение вен сетчатки);
приапизм. Указан ные выше симптомы значительно уменьшаются после сеансов Данные лабораторных исследований Общий анализ крови. В фазе акселерации имеются изменения, сход ные с теми, которые наблюдаются в стабильной фазе, однако они значительно более выражены. Отмечаются более значительная анемия, анизоцитоз, резко увеличено количе ство лейкоцитов. В лейкоцитарной формуле характерно появление шого количества молодых клеток ряда цитов, увеличивается количество (до и более). Характерно повышенное содержание 20% и бо лее) и Количество тромбоцитов бывает разным у раз личных больных, у некоторых сохраняется но очень часто наблюдается могут появляться фрагменты ядер Хронический лейкоз Исследование Характерными особенностя ми являются:
Х увеличение содержания и клеток (коли чество повышается до 10% и более);
Х возрастание количества и Х снижение количества Х еще большая редукция красного кроветворного ростка (по сравне нию с хронической стабильной фазой).
Исследование подвздошной кости. Отмечается увеличение количества клеток ряда, при этом воз растает содержание бластов и промиелоцитов, могут наблюдаться скоп ления или пласты бластных клеток. Характерно также значительное уменьшение нередко ростка. Обра щает на себя внимание усиление фиброза на фоне длительного тече ния заболевания и терапии.
анализ. Как и в фазе стабильного течения, по чти во всех клетках пунктата костного мозга обнаруживается типичная филадельфийская хромосома (за исключением Одна ко у 20% больных наряду с типичной филадельфийской хромосомой отмечается утрата t(Ph)-y. У некоторых больных фила дельфийская хромосома сочетается с 8 и 8 и 19;
возможны сложные транслокации 1). В развитии фазы акселерации большая роль отводится патологии в области хромосо мы (здесь расположен ген р53, являющийся опухоли) (Majlis и соавт., 1996), активации и метилированию Среди делящихся клеток появляется (чаще Эти признаки указывают на появле ние новых клонов злокачественных клеток. У некоторых больных цитогенетические признаки появляются еще до раз вития выраженных проявлений фазы акселерации. Данные биохимичес кого анализа крови аналогичны тем, что описаны выше (стабильная хроническая фаза).
В 1998 г. Giles, O'Brien, Talpaz предложили критерии диагностики фазы акселерации хронического лейкоза:
Критерии, полученные при анализе:
Х 15% и более бластных клеток в периферической крови;
Х 30% и более бластных клеток и промиелоцитов в периферической крови;
Х 20% и более базофилов в периферической крови;
Х менее х тромбоцитов (без связи с терапией);
Х новые хромосомные аномалии.
Другие критерии, в клинической практике:
Х потребность в увеличении дозы для контроля над течением заболевания;
Х не контролируемая терапией;
Х развитие фиброза костного мозга;
и более бластных клеток в костном мозге;
284 Диагностика болезней системы крови Х 10% и более в костном мозге;
Х триада: лейкоциты > 5 х гематокрит < 25%, тромбоци ты < 100 х не контролируемые терапией;
Х необъяснимые лихорадка и боли в костях.
Целесообразно привести критерии Международного регистра по трансплантации костного мозга Goldman, 1994):
количество лейкоцитов с трудом контролируется обычными дозами миелосана или требуется увеличение доз этих или сокращение интервалов между курсами;
2. на фоне эффективной ранее терапии наблюдается быстрое удвоение числа лейкоцитов (менее, чем за 5 дней);
3. число клеток в крови или костном мозге 10%;
4. суммарное содержание клеток и в крови или костном мозге 20%;
5. суммарное содержание эозинофилов и базофилов в крови или костном мозге 20%;
6. рефрактерная анемия или не отвечающая на терапию или 7.
8. появление в крови клеток с дополнительными хромосомными аномалиями;
9. нарастающая криз криз представляет собой обострение хроническо го лейкоза, и его клиническая симптоматика соответствует клинической картине острого В сущности, это финал хроническо го миелоидного лейкоза. Многие гематологи считают, что криз завершает терминальную стадию болезни. Отношение к терминальной ста дии неоднозначное. Например, (1985) считает, что терминаль ной стадией можно считать даже стадию акселера ции, которая завершается бластным кризом. Такая точка зрения аргументируется тем, что в фазе акселерации опухоль из (относительно доброкачественной по течению) превращается в злокаче ственную И. Воробьев (1985) в течении хронического миелоидного лейкоза выделяет стадии развернутую (доброкачественную) и терминальную (злокачественную), завершающуюся бластным кризом.
Д. О. Никитин, С. (1999) указывают, что хронический лейкоз представляет собой последовательную смену трех фаз Ч фазы акселерации и криза.
По данным (1985), в 80% случаев бластный криз развивает ся вслед за фазой миелопролиферативной акселерации, которая мо жет продолжаться несколько месяцев.
В фазе бластного криза состояние больных чрезвычайно тяжелое. Они жалуются на слабость, сильные боли в костях, суставах, Хронический лейкоз позвоночнике, изнуряющую высокую температуру тела, сопровожда ющуюся ознобами, потливость, тошноту, рвоту, полное отсутствие аппетита, значительные боли в области левого подреберья.
Больные с трудом поворачиваются в постели, периоди чески впадают в прострацию. Часто наблюдается выраженный геморра гический синдром, проявляющийся кожными кровоизлияниями и кро вотечениями различной локализации. Характерно истощение больных.
При осмотре обращает себя внимание выраженная бледность кожи с желтушным оттенком и выявляются очаги экстрамедуллярного опухо левого роста в виде кожных (см. раздел Фаза акселера ции), увеличенных лимфатических узлов, резко выраженной При исследовании лимфоузлов и кожных лейкемидов обнаруживается большое количество У не которых больных как в фазе акселерации, так и в фазе криза развивается синдром Свита (Sweet) Ч острый дерматоз с высокой температурой тела. Синдром Свита представляет собой пери нейтрофильный инфильтрат в дерме, проявляется болез ненными кожными уплотнениями, нередко крупными узлами, лока лизованными на туловище, руках, бедрах и лице.
Отмечается выраженная болезненность при перкуссии костей, осо бенно грудины.
При исследовании внутренних органов обнаруживаются симптомы поражения легких, сердца, почек, нервной системы, обусловленные инфильтрацией. Симптоматика этих поражений изложе на ранее, причем поражение печени может прогрессировать с развитием желтухи и значительным нарушением функциональной способности, поражение почек может привести к острой почечной недостаточности.
Клиническая картина поражения миокарда также может быть значитель но выражена и осложниться развитием острой недо статочности (вследствие тяжелой Характерны также частые и тяжелые процессы.
Большие изменения при кризе претерпевают гемограм ма и Общий анализ крови характеризуется следующими изменениями:
Х выраженная анемия, обычно нормохромная нормоцитарная с резким уменьшением или полным исчезновением ретикуло цитов;
Х лейкоцитоз (однако, возможна и лейкопения);
Х Х значительное увеличение количества бластов (содержание бластов достигает 30% и более);
Х феномен провала в лейкоцитарной формуле, как при остром лейкозе;
Х Х увеличение количества (не у всех больных), причем могут быть представлены преимущественно зрелыми или, наоборот, молодыми формами.
286 Диагностика системы крови Исследование особенностя ми при кризе являются:
Х увеличенное количество (30% и более) и в могут быть увеличенные и уродливые ядра, увеличива ется диаметр бластов;
Х уменьшение количества зрелых Х значительное сокращение и ростков.
Морфология бластов разнообразна. Различают несколько видов криза в зависимости от морфологических и цитохимичес ких особенностей бластов:
(наиболее (приблизительно у 30% больных);
смешанный (одновременно определяются две популяции клеток Ч и Дифференциация бластов производится на основании морфоло гических характеристик, результатов цитохимических особенностей и (см. гл. Острый Наиболее часто встречаются миелобластный и лимфобластный кризы.
трансформация бластов обусловлена продукцией ге ном белка с молекулярной массой Исследование подвздошной кости. В фазе ного криза отмечается выраженная метаплазия, значитель ное сокращение красного кроветворного ростка и мегакариоцитарного ростка, а также фиброза.
Исследование пунктата опухолевых экстрамедуллярных очагов. В вы полнении такого исследования необходимость возникает редко. В увеличенных лимфоузлов обнаруживают Однако следует учесть, что в финале заболевания возможно резкое увеличение отдельных групп периферических лимфоузлов. В этой си туации в лимфатических узлах развиваются солидные опухоли, на поминающие саркому, возможно развитие настоящей лимфосарко Для уточнения диагноза может понадобиться биопсия лимфоузла.
анализ клеток и других клеток кост ного мозга выявляет признаки и хромосомные ано малии, описанные выше (фаза акселерации).
Биохимический анализ крови. У больных повышено содержание в крови билирубина, преимущественно ферментов печени щелочной мочевой кислоты, -глобулинов;
отмечается Хронический лейкоз уменьшение альбумина, протромбина, возможно снижение уровня глюкозы.
Общий анализ мочи. Как правило, выявляются ци микрогематурия, повышенное выделение кристаллов мочевой кислоты.
Рентгенологическое исследование легких. Часто обнаруживаются очаги воспалительной инфильтрации (очаговая или долевая при развитии лейкозной инфильтрации легких отмечаются усиление ле гочного рисунка и множественные мелко- или крупноочаговые тени, разбросанные по всем легочным полям.
Выявляется увеличение размеров сердца, печени, селезенки.
ЭКГ. Обнаруживаются выраженные диффузные изменения миокарда в виде снижения амплитуды зубца Т (возможна его асимметричная негативность) в различных грудных отведениях. При лейкозной ин фильтрации миокарда развивается блокада раз личных степеней.
и соавт. (1998) приводят следующие критерии Х 30% и более клеток в костном мозге или периферичес кой крови;
Х экстрамедуллярные очаги с клетками.
Кроме описанных морфологических вариантов выделяют еще криз. Он обусловлен появ ление в лимфоузлах, печени, селезенке, под кожей, в других органах и тканях. При этом иногда в костном мозге отсутствуют при знаки трансформации. Таким образом, опухолевые могут быть единственным признаком блас криза (С.С.Бессмельцев, 1992;
1998).
Экстрамедуллярный криз, с учетом результатов гистологического и цитохимического исследования опухолевых инфильтратов и клеток, подразделяют на и недифференцированный (неклассифицируемый).
У больных хронический миелоидный лейкоз в стадии го криза может трансформироваться в острый лимфобластный лейкоз.
Лимфобласты в этом случае терминальную и принадлежат к Продолжи тельность стадии криза составляет лишь несколько месяцев.
Больные умирают от тяжело протекающих процессов (пневмоний и др.), принимающих порой септический характер;
тяжелых кровотечений;
интоксикации;
выраженных необра тимых поражений легких, сердца, почек (респираторный дистресс сердечная недостаточность, острая почечная Атипичный хронический миелоидный лейкоз Атипичным считается хронический миелоидный лейкоз с отсутстви ем филадельфийской хромосомы. Симптоматика этой формы заболева ния в целом, конечно, сходна с клиническими проявлениями 288 Диагностика болезней системы крови хронического лейкоза с наличием филадельфийской однако, есть и определенные различия между этими фор мами. Хронический лейкоз с отсутствием филадельфийс кой характеризуются следующими особенностями (по срав нению с типичной формой с наличием филадельфийской хромосомы):
Х более пожилой возраст;
Х меньшая выраженность лейкоцитоза;
Х больший процент в периферической крови и кост ном мозге;
Х меньшая выраженность и в перифери ческой крови;
Х меньшая костного мозга;
Х менее выраженное снижение уровня щелочной в лей коцитах;
Х более неблагоприятный прогноз и меньшая продолжительность жизни.
Хронический миелоидный лейкоз у детей У детей чаще наблюдается острый лейкоз. Среди больных хрони ческим лейкозом дети составляют менее Н. А Алексеев указывает, что хронический миелоидный лейкоз встречается у детей в возрасте от 14 дней до 15 лет, различают следующие его варианты:
1 типичный (лвзрослый) вариант хронического миелоидного лей коза с филадельфийской хромосомой;
2. хронический миелоидный лейкоз без филадельфийской хромо сомы;
3. хронический миелоидный лейкоз;
4. семейный вариант.
Типичный (лвзрослый) вариант с филадельфийской хромосо мой протекает, в основном, так же, как и у взрослых, однако отмеча ются значительно реже гиперлейкоцитоз и лейкостаз.
Хронический миелоидный лейкоз без филадельфийской хромосомы мно гими определяется как ювенильный хронический миелоидный лейкоз и развивается чаще в возрасте до 2 лет Однако сейчас все большую популярность завоевывает мнение, что все-таки ХМЛ без филадель фийской хромосомы и ювенильный ХМЛ Ч это два различных мие заболевания. Клиническая симптоматика ХМЛ без филадельфийской хромосомы в целом сходна с ХМЛ с филадельфий ской хромосомой, но отсутствует меньше степень увеличения селезенки и печени, отмечаются более глубокая анемия, в более ранние сроки наступает бластный криз, короче сроки жизни, наблюдаются хромосомные аномалии 1996).
Ювенильный хронический миелоидный лейкоз наблюдается у детей преимущественно в возрасте до 2 лет. Заболевание характеризуется очень тяжелым течением (клиника напоминает острый лейкоз), Хронический лейкоз неблагоприятным прогнозом (дети умирают в течение 2 лет с момента установления диагноза), ранним развитием анемии, тяжелым гемор рагическим синдромом, выраженной интоксикацией, потерей массы тела, высокой температурой тела, поражением кожи, увеличением печени и селезенки При исследовании анализа крови отмечаются ане мия, выраженный лейкоцитоз (около 100 в лейкоцитарной формуле имеются все переходные формы но преобла дают зрелые клетки;
умеренное повышение количества и Следует обратить внимание на наличие выраженного при этом можно обнаружить также моло дые клетки ряда Ч и В сы воротке крови повышено содержание лизоцима.
Важными лабораторными симптомами являются повышение со держания в эритроцитах гемоглобина, низкие уровни и В отмечается повышенное содержание блас тов (с признаками причем одни имеют цитохи мические признаки миелобластов, другие Ч признаки клеток моно цитарного ряда Обычно в обнаруживается также увеличение количества моноцитов Красный и росток сокращены, могут определяться клетки Характерны также признаки При хроническом лейкозе филадельфийская хромосома отсутствует, но могут встречаться хромосомные анома лии в костномозговых клетках Ч 20, моносо мия 7, трисомия 8, транслокация 7q~ и другие Семейный хронический миелоидный лейкоз встречается очень Клинически такой лейкоз у детей очень сходен с хрони ческим лейкозом, филадельфийская хромосома также не выявляется.
Морфологические варианты хронического лейкоза лейкоз Этот вариант хронического миелоидного лейкоза характеризуется высокой периферической крови, омоложением и ги перплазией ростка костного мозга. Хронический эози нофильный лейкоз характеризуется тяжелым быстро прогрессирующим течением, высокой температурой тела, выраженным геморрагическим синдромом, поражением кожи (нередко с некротическими изменения ми), увеличением лимфатических узлов, печени, селезенки.
Диагноз этого варианта лейкоза ставится на основе анализа перифе рической крови и В периферической крови обнаружива ется большое количество (40-60%, иногда больше), при чем выявляется их одновременно в периферической крови имеются также 290 Диагностика болезней системы крови В наблюдаются гиперплазия ростка и значительное его омоложение, т.е. увеличено количество зре лых и Филадельфийская хромосома может определяться далеко не во всех клетках костного мозга. Считается, что именно вариант несомненно является формой хронического лейкоза.
При хроническом лейкозе возможна ная инфильтрация внутренних органов (сердца, легких и др.) с соот ветствующей клинической картиной. В этих ситуациях возникает не обходимость дифференцировать хронический лейкоз с синдромом и вариан том острого лейкоза с высокой (см. соответ ствующие главы), а также другой природы (см. гл.
Заболевание имеет очень неблагоприятный прогноз, продолжи тельность жизни больных составляет около лет.
Хронический лейкоз Хронический базофильный лейкоз Ч это морфологический вари ант хронического миелолейкоза, характеризующийся резким повы шением количества в периферической крови и костном мозге. Содержание базофилов в крови может достигать 50-60% (иног да почти все лейкоциты представлены разной степени зре лости). В костном мозге отмечается резкое повышение количества зре лых базофилов и бластов.
Остальные клинические проявления формы лейкоза такие как при типичной форме хронического лейко за. Филадельфийская хромосома в клетках может оп ределяться, но часто отсутствует.
Течение лейкоза очень тяжелое, заболевание за канчивается картиной базофильного криза. Больные живут около лет.
Хронический лейкоз К хроническому лейкозу, как форме хроническо го миелолейкоза, относятся формы заболевания, характеризующиеся заметным увеличением количества моноцитов в дополнение к обыч ным изменениям лейкоцитов, характерным для хронического миело идного лейкоза. При форме хронического миелоидного лейкоза обычно умеренный. До сих пор продолжается дис следует ли эту форму относить к хроническому лейкозу, тем более что при хроническом моноцитарном лейкозе в клетках отсутствует филадельфийская хромосома.
Описание этого заболевания см. в разделе Сходные с хрони ческим лейкозом заболевания без филадельфийской хромосомы.
Хронический лейкоз Хроническая лейкемия См. раздел Сходные с хроническим лейкозом забо левания без филадельфийской хромосомы.
Диагностические критерии хронического лейкоза В табл 69 представлены диагностические критерии хронического миелоидного лейкоза Дифференциальный диагноз хронического миелоидного лейкоза Хронический миелоидный лейкоз приходится дифференцировать с другими заболеваниями, относящимися к группе миелопролифера заболеваний миелофиброзом, ей, эссенциальным тромбоцитозом);
лейкемоидными реакциями;
в фазе криза с острым лейкозом.
Табл. 69. Критерии диагностики хронического миелоидного лейкоза Диагностические критерии Примечания Характерные изменения общего анализа При оценке гемограммы следует крови учитывать стадию заболевания Х лейкоцитоз Х сдвиг лейкоцитарной влево Х наличие всех переходных форм гранулоцитарного ряда Ч от самых молодых клеток до зрелых Х увеличение количества эозинофилов и Х повышение количества тромбоцитов У некоторых больных количество тром боцитов может оказаться нормальным Низкий уровень щелочной в Наблюдается более, чем у 90% больных лейкоцитах Степень увеличения селезенки зависит от стадии заболевания, но спленомега лия имеется у всех больных Характерные изменения При оценке миелограммы необходимо Х увеличение количества миелокариоци- учитывать стадию заболевания, в тов за счет как так и молодых частности, в фазе криза резко форм гранулоцитов увеличивается количество Х увеличение количества сокращаются и Х увеличение содержания базофилов и ростки эозинофилов Х увеличение соотношения Наличие в кроветворных клетках костного В очень редких случаях филадельфийс мозга и в клетках периферической крови кая хромосома отсутствует (атипичные филадельфийской хромосомы варианты хронического миелоидного лейкоза) 292 Диагностика болезней системы крови Табл. 70. Дифференциально-диагностические различия между хроническим и (К. М. 1998, с Признаки Хронический Возраст больных Преимущественно старше Преимущественно до 50 лет 50 лет 15-20 лет В среднем 5 лет заболевания Значительно выраженные Геморрагический синдром Обычно не выражен Умеренно или значительно выражен (преимуществен но в фазе акселерации и в терминальной фазе) Плотность увеличенной Значительная Умеренная селезенки Декомпенсация Наступает медленно, через Наступает быстро, через клинического состояния 5 лет и более от начала 2-3 года от начала болезни болезни Рентгенография Уплотнение кортикального Отсутствие изменений или трубчатых костей слоя, сужение диффузный или очаговый мозгового канала Анализ периферической крови Х Анемия Наблюдается редко (при Появляется в развернутой переходе заболевания в стадии заболевания, быстро терминальную стадию) прогрессирует Появляется рано, в Появляется лишь при начальной стадии развитии вторичного заболевания фиброза лейкоцитов Обычно нормальное или Обычно гиперлейкоцитоз умеренный лейкоцитоз (более Лейкоцитарная Нейтрофилез, умеренное формула повышение числа сдвиг формулы влево до и и единичных криз наблюдается при редко кризе высокий 30%) Количество Повышено Нормальное или умеренный тромбоцитов более 500 очень тромбоцитоз (до в терминальной стадии Ч тромбоцитопения) Х (число Низкая, скудный гиперклеточный Х Количество Повышенное Нормальное или пониженное Х Особенности Преобладают зрелые или Гиперплазия клеточного состава созревающие го ростка с увеличением количества бластов;
раздражение росток (у больных с гемолизом) сокращен Хронический лейкоз Табл. 70. различия между хроническим и (К. М. с (окончание) Признаки Хронический миелолейкоз а) Выраженная гиперплазия кости гиперплазия костного мозга с высоким костного мозга, очаги содержанием незрелых фиброза клеток б) Диффузный фиброз не костного мозга с вытесне нием кроветворной ткани, сохранением тоза или без него Резорбция костных балок в) Сочетание остеосклероза с очаговым фиброзом и единичными участками костного мозга Филадельфийская Филадельфийская признаки ма отсутствует хромосома обнаруживается у 95% больных, у остальных Ч химерный ген Идиопатический миелофиброз Подробно описан в главе Идиопатический миелофиброз. Здесь же следует указать, что для миелофиброза не характерны низкий уро вень щелочной в и наличие в клетках крови и костного мозга филадельфийской хромосомы. При в подвздошной кости определяются миелофиб роз и него характерно также более продолжи тельное и более доброкачественное течение заболевания. Следует также учесть своеобразное начало миелофиброза Ч длитель ное время отмечается увеличение селезенки при отсутствии других симптомов, изменения анализа крови наступают значительно позже.
Дифференциальная хронического и идио патического миелофиброза представлена в табл. 70.
Истинная Отличить хронический миелоидный лейкоз от истинной поли цитемии может быть сложно только в III (терминальной, анемичес кой) фазе когда и сме няются анемией, появляется лейкопения. В этой стадии вообще возможна трансформация истинной полицитемии в хронический миелоидный или острый лейкоз. При дифференциаль ной диагностике следует проанализировать данные анализа крови и 294 Диагностика болезней системы крови и высокий уровень гемоглобина, гиперпла зия всех кроветворных ростков), симптоматику предыдущих этапов истинной (см. гл. Истинная и учесть отсутствие филадельфийской хромосомы при полицитемии.
реакции Чаще всего хронический лейкоз приходится диффе ренцировать с реакцией типа, которая тоже характеризуется высоким лейкоцитозом и сдвигом лейкоцитарной фор мулы влево с появлением молодых клеток вплоть до единичных лейко цитов. В этой ситуации следует учесть, что реакция все гда обусловлена какой-то причиной процессом, сепсисом, злокачественными опухолями, туберкулезом и др.). Кроме того, следует учесть, что все-таки появление и очень молодых клеток лейкоцитарного ряда при лейкемоидной реакции на блюдается значительно реже, и этот признак быстро исчезает после ликвидации процесса. Кроме того, при реакциях не претерпевает существенных изменений, количество бластов остается нормальным, клетки костного мозга не содержат филадельфийской хромосомы. Необходимо также принять во внимание, что при лейкемоидной реакции отсутствует ба ассоциация, а в обнаруживает ся токсическая зернистость Прогноз при хроническом лейкозе Прогноз при хроническом миелоидном лейкозе зависит от многих факторов. В первую очередь имеет разумеется, фаза заболе вания, в которой находится больной. При диагностировании заболе вания в начальной или стабильной хронической фазе прогноз значи тельно лучше по сравнению с фазой акселерации и кризом.
Самый неблагоприятный прогноз при развитии бластного криза.
В г. и выделили ряд критериев, свидетельствующих о плохом прогнозе больных с хроническим лейкозом:
Х (селезенка выступает больше, чем на см из-под края реберной дуги);
(печень больше, чем на 6 см ниже реберной дуги);
(количество тромбоцитов < 150 х (количество тромбоцитов > 500 х лейкоцитоз (количество лейкоцитов > 100 х количество бластов в крови больше или количество бластов и промиелоцитов в крови больше 20%.
Пациенты, имеющие более 4 названных факторов из 6, отно сятся в группу плохого прогноза и продолжительность жизни у них достоверно ниже, чем у тех, кто имеет только один фактор Плохими прогностическими факторами считаются также базофи в периферической крови 15-20% и количество бластов в кос тном мозге > без филадельфийской Кроме того, доказано, что плохой прогноз характерен для больных, у которых отсутствует филадельфийская хромосома или наблюдается так называемый по филадельфийской хромосоме, т.е. в костном мозге наряду с клетками, содержащими филадельфийскую хромосому, имеются клетки, ее не содержащие. Более плохой прогноз также у лиц, у которых наличие филадельфийской хромосомы сочета ется с утратой С ХРОНИЧЕСКИМ ЛЕЙКОЗОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ БЕЗ ФИЛАДЕЛЬФИЙСКОЙ ХРОМОСОМЫ Как указывалось ранее, характернейшим признаком хронического лейкоза является наличие в клетках фи ладельфийской хромосомы. Однако существует группа заболеваний, которые близки к хроническому лейкозу, также явля ются миелопролиферативными заболеваниями, но при них не обна руживается филадельфийская хромосома. (1995) выделяет их в самостоятельную группу (вернее, подгруппу), сходную с хрони ческим лейкозом.
Хронический лейкоз Описан впервые в 1937 г. Хронический моноцитарный лей коз Ч это опухолевое миелопролиферативное заболевание, отличительной особенностью которого является увеличение содержа ния клеток ряда в крови и в костном высокий уровень лизоцима в сыворотке крови и моче.
Заболевание чаще развивается у лиц пожилого возраста, однако, возраст больных может колебаться от 30 до 80 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Характерно постепенное развитие болезни. Дли тельное время у многих больных нет никаких клинических проявле ний, кроме Это важная особенность этого заболевания, которая отличает его от реактивного симптоматического моноцитоза, всегда сопутствующего симптоматике обострения того патологическо го процесса, которым он вызван (А. И. Воробьев, 1985).
Однако постепенно, спустя 3-4 года после обнаружения моноци тоза, появляется клиническая симптоматика Ч слабость, боли в обла сти левого подреберья, потливость, повышение температуры тела за счет выделения моноцитами, появляется бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Почти всегда обнаруживается увеличе ние печени и селезенки, возможно увеличение лимфатических узлов.
Лабораторные данные Общий анализ крови Ч выявляются следующие изменения:
Х умеренно выраженная нормо- или анемия, обычно присутствуют встречаются единичные клетки рада;
296 Диагностика болезней системы крови Х количество лейкоцитов обычно нормальное, но у некоторых боль ных может быть повышено;
Х процент моноцитов в лейкоцитарной формуле повышен, но абсо лютное количество моноцитов обычно нормальное (колеблется в пределах от 0.3 до 1.5 х или умеренно повышенное;
в ред ких случаях наблюдается очень высокий (особенно пос ле Х нормальная морфология моноцитов у большинства больных, иног да моноциты имеют круглое (не бобовидное, как в норме) ядро, почти бесцветную цитоплазму с едва заметной зернистостью. Та кие клетки трудно отличать от приходится прово дить цитохимическое исследование. У некоторых моноцитов воз можны причудливые контуры. Наиболее молодые формы Ч моно и обнаруживаются только в терминальной стадии заболевания;
Х нормальное или сниженное количество тромбоцитов;
Х увеличенная СОЭ.
Цитохимическое исследование мазков периферической крови. Моно циты легко дифференцируются от остальных клеток, потому что они содержат подавляемую натрия фторидом, кислую фосфатазу, и Исследование костного мозга грудины. Костный мозг клеточный, количество моноцитов увеличено, однако не очень рез ко. Долгое время соотношение остается нормальным.
На поздних стадиях болезни отмечается выраженная гиперплазия ми ткани, прежде всего, за счет моноцитов, подавляются крас ный и ростки, что обусловливает в дальнейшем выраженную анемию и После спленэктомии ко личество моноцитов в костном мозге и периферической крови очень резко увеличивается. Клетки костного мозга не содержат филадель фийскую хромосому.
Определение содержания в сыворотке крови и моче Важ нейший диагностический тест хронического лейкоза.
Для моноцитарного лейкоза чрезвычайно характерно высокое содер жание лизоцима в крови и моче. Содержание лизоцима в крови в норме 4-7 мкг/мл, при хроническом моноцитарном лейкозе Ч 40 150 мкг/мл, в моче Ч 24-120 мкг/мл. Считается, что этот тест надеж но отличает хронический лейкоз от других форм лей козов и реакций моноцитарного типа (при них в крови нормальный или незначительно повышен).
подвздошной кости выявляет гиперплазию костного мозга и значительное повышение количе ства моноцитов. Прогноз заболевания неблагоприятный. После появ ления развернутой клиники и постановки диагноза больные живут около 25 месяцев. Смерть может наступить от септицемии или ного криза (своего рода острого моноцитарного лейкоза).
Заболевания без филадельфийской хромосомы Хронический лейкоз Хронический миеломоноцитарный лейкоз характеризуется значи тельным повышением содержания в крови и костном мозге не только моноцитов, но и Клетки костного мозга и крови не содер жат филадельфийскую хромосому. Клиническая картина хронического лейкоза соответствует клинике хронического мо лейкоза. Это заболевание предлагается рассматривать как вариант синдрома (см. соответствующую Ранее, когда не было жестких критериев диагностики, хронический миеломоноцитарный лейкоз рассматривали как вариант хронического лейкоза с отсутствием филадельфийской хромосомы.
Хроническая лейкемия Хроническая нейтрофильная лейкемия Ч миелопролиферативное заболевание, характеризующееся значительным увеличением количе ства зрелых лейкоцитов в крови при отсутствии ка ких-либо других причин, которые могли бы вызвать лейкоцитоз. Опи сано впервые Tuohey в г.
Заболевание развивается обычно в пожилом возрасте. Около 90% больных имеют возраст старше 60 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Больные жалуются на слабость, отсутствие аппетита, поху дание, боли в животе, появление кожных кровоизлияний. Приблизи тельно у больных наблюдаются симптомы подагрического артрита.
Практически у всех больных увеличены селезенка и печень. У отдель ных больных наблюдается геморрагический синдром.
Лабораторные данные Общий анализ крови. У большинства больных отмечается анемия, количество колеблется в пределах от 0.5 до 3%. Количе ство тромбоцитов обычно нормальное.
Общее количество лейкоцитов колеблется от 25 до 50 у большинства больных и только в редких случаях достигает величины 100 х В лейкоцитарной формуле лейкоциты со ставляют 90-95% с преобладанием лейкоцитов. Очень редко могут обнаруживаться жащие клетки ряда в периферической крови обычно не обнаруживаются. Активность щелочной в увеличена у всех больных.
Характерным признаком является гиперплазия с больше, чем 10:1. Количе ство обычно не увеличено (0.5-3%). Количество либо нормальное, либо увеличено. обычно умеренно снижен. В отличие от хронического миелоидного лейкоза, ретикулиновый фиброз обычно не встречается. У некоторых больных в костном мозге мо гут быть признаки клеток Филадельфийская хромосома в костного мозга отсутствует. Большинство больных имеет нормальный В редких 298 Диагностика болезней системы крови случаях наблюдаются хромосомные аномалии. Обнаружены изменения свя занного с что указывает заболевания.
Содержание витамина и в крови значительно отмечается также увеличение в крови уровня мочевой кислоты и Прогноз при хронической лейкемии плохой, сред няя продолжительность жизни составляет 2-3 года, иногда больные живут около 6 лет. Больные могут погибать от тяжелых инфекционных осложнений, геморрагии, в некоторых случаях в финале заболевания развивается острый лейкоз. Достаточно часто у больных хронической нейтрофильной лейкемией развивается или миелома. Заболевание может осложниться тяжелым поражением легких, сердца, сосудистыми нарушениями, что тоже может стать причиной летального исхода.
ТРОМБОЦИТОЗ Ч характеризующееся значительным увеличени ем продукции тромбоцитов и повышением их количества в крови больше Раньше это заболевание обозначали терми ном хронический лейкоз. Заболевание встреча ется значительно реже, чем другие болезни.
Описано впервые да в 1920 г.
Эссенциальный (первичный) тромбоцитоз (тромбоцитемия) обус ловлена мутацией стволовой клет ки, вследствие чего появляется патологический клон, развивающий ся в направлении гиперпродукции тромбоцитов.
Клиническая картина Заболевание развивается чаще всего в возрасте 50-70 лет с одина ковой частотой у мужчин и женщин. Иногда заболевание встречается у детей (имеются описания в возрасте от 2 до 14 лет), известны редкие семейные случаи заболевания и соавт., 1986).
Клинические проявления эссенциального тромбоцитоза не все гда бывают яркими, нередко заболевание длительное время может не давать четких клинических симптомов у больных. Основная клиническая симптоматика эссенциального тромбоцитоза обуслов лен увеличенным количеством тромбоцитов и нарушением их функ циональной способности.
Наиболее характерны следующие клинические проявления эссен циального тромбоцитоза.
окклюзии сосудов окклюзии сосудов наблюдаются у 20-50% боль ных в момент постановки диагноза, причем могут наблюдаться тром бозы как вен, так и артерий. По данным (1995), артериальные тромбозы встречаются чаще. Наиболее часто развиваются тромбозы сосудов головного мозга, периферических сосудов (артерий и вен нижних коронарных артерий (с развитием инфаркта миокарда), тромбоэмболия легочной артерии. Клиническая картина тромбозов, как правило, достаточно типична.
Больные весьма предрасположены к развитию довольно специфических проявлений.
и ишемия характеризуется жгучими и пульсирующими бо лями в конечностях, чаще всего в области стоп. Боли усиливаются под влиянием тепла, физических упражнений и уменьшаются под влияни ем холода или при подъеме рук и ног кверху Эритромелалгия часто сопровождается ощущением жара, потемнением появлением эритемы и иногда reticularis в области пораженных участков. Иногда Эритромелалгия сочетается с синдромом Рейно, дистрофическими из менениями конечностей, может развиться синдром плечо-рука. Ис следование пораженных участков выявляет типичные изме нения Ч набухание, отечность эндотелия артерий, гиперплазию интимы (в связи с избыточной продукцией ростового фактора и размножением под его влиянием фиброблас и окклюзию сосудов тромбами.
Дигитальная микроваскулярная ишемия развивается вследствие тром боза мелких сосудов, проявляется сильными болями в кончиках паль цев, повышенной чувствительностью к холоду, сухостью кожи, хо лодными на ощупь пальцами. В наиболее тяжелых случаях дигитальная микроваскулярная ишемия приводит к развитию сухих некрозов кон цевых фаланг пальцев стоп, реже Ч кистей. Пульсация периферических артерий на верхних и нижних конечностях сохранена. При лечении ас пирином и снижении количества тромбоцитов Эритромелалгия и диги тальная микроваскулярная ишемия значительно уменьшаются.
ишемия ишемия проявляется широким спектром не врологических симптомов Ч тошнотой, головокружением, снижени ем умственной работоспособности, появлением локальных невроло гических признаков, указывающих на транзиторные ишемические атаки в области передней и задней церебральных артерий. При исследовании глазного дна выявляется окклюзия артерий сетчатки.
Патология беременности и задержка развития плода У беременных женщин с часто наблюдаются мно жественные инфаркты плаценты, обусловленные тромбоцитарными 300 Диагностика болезней системы крови что приводит к недостаточности плаценты. В результате указанных нарушений могут наблюдаться спонтанные аборты, преждевременные роды, задержка развития плода, преждевременная отслойка плаценты.
Тромбоз печеночных и портальной вен Тромбоз печеночных вен или портальной вены чаще наблюдается у больных истинной но ряде случаев развивается при Клиническая картина тромбоза печеночных и портальной вен описана в главе Синдром портальной синдром Геморрагические явления могут наблюдаться у 50% больных. Чаще всего это кожные кровоизлияния, кровоточивость десен, но могут на блюдаться тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, а также крово течения из путей, нередко развиваются тяжелые про должительные геморрагии в послеоперационном периоде. Причинами повышенной кровоточивости при эссенциальном являют ся развитие хронического с потреблением факторов и повышение местной активности.
Данные УЗИ внутренних органов Приблизительно у 40% больных обнаруживается умеренно выра женная При исследовании мо гут быть выявлены в ряде случаев поражение аортального и митраль ного клапанов, при этом возможно даже образование вегетации, подобно тому, как это описано при небактериальном эндокардите (Reisner и соавт., 1992).
Лабораторные данные Общий анализ крови Наиболее важным признаком является резкое повышение количе ства тромбоцитов в периферической крови, обычно более 600 1000 х (иногда достигает величины 8000 14 000 х Характерно также изменение формы тромбоцитов, они имеют большие размеры, бледно-голубую пятнистую окраску, умень количество гранул, нередко обнаруживаются фрагменты ме и тромбоциты уродливой формы.
При электронно-микроскопическом исследовании тромбоцитов мо гут выявляться количественные и качественные дефекты в нарушения системы, уменьшение количества -гранул.
Показатели красной крови, как правило, нормальные, за исклю чением заключительной стадии заболевания, а также частых повторя ющихся кровотечений (в этих ситуациях наблюдается Количество лейкоцитов в периферической крови обычно нормальное или незначительно повышено. Лейкоцитарная формула без существенных изменений, однако иногда обнаруживается незначительный со сдвигом влево до элементов даже до Указанные изменения лейкоцитарной более характерны для лиц молодого возраста. У некоторых больных обнаруживается небольшое уве личение количества СОЭ обычно Исследование Наиболее характерной особенностью является ги с увеличением количества молодых а также многоядерных крупных размеров и при чудливых форм. Довольно типичным признаком является также обнаружение большого количества обломков тромбоцитов. Характерно также умеренное повышение количества ретикулиновых волокон. Это связано с действием фактора роста мегакариоцитов, который вырабатывается в большем количестве и стимулирует про дукцию и синтез ретикулина (но не коллагена).
Со стороны и ростков кост ного мозга, как правило, патологии не отмечается.
Биохимический анализ крови Характерно повышение уровня калия, кислой цинка, не органических фосфатов, мочевой кислоты. В ряде случаев обнаружива ется повышенное содержание в крови витамина Исследование свертывающей активности крови и функции тромбоцитов Длительность кровотечения увеличена приблизительно у 20% боль ных с однако этот показатель не коррелирует со степенью или специфическими наруше ниями функции тромбоцитов и не является предиктором геморраги ческого синдрома.
Обнаруживаются также различные нарушения фун кции тромбоцитов. Приблизительно у больных установлено сни жение агрегации тромбоцитов под влиянием коллагена, кислоты, Наиболее характерен последний тест.
У отдельных больных наблюдается повышение агрегационной фун кции тромбоцитов.
(1980) и Linch (1982) указывают, что в отличие от пер вичного тромбоцитоза, при вторичных разбавление плазмы до нормальной концентрации тромбоцитов приводит к нор мализации их нарушенной агрегационной функции.
В настоящее время у больных эссенциальным тромбоцитозом об наружены следующие биохимические и метаболические нарушения тромбоцитов: уменьшение количества рецепторов (это ассоциируется со снижением способности тромбоцитов к агрега ции под влиянием эпинефрина);
селективный дефицит геназы;
нарушение мембраны тромбоцитов;
повы шение количества снижение количества рецепторов к и активности мембраны;
снижение содержания уменьшение 302 Диагностика болезней системы крови количества дельта-гранул (плотных телец) и гранул, содержащих АТФ, исследования У большинства больных цитоге аномалий не обнаруживается, однако у отдельных боль ных в клетках костного мозга выявляется филадельфийская хромосома.
Однако у таких больных нет выраженного лейкоцитоза и других ха рактерных проявлений хронического лейкоза.
Течение и прогноз у больных может трансформироваться в и приблизительно в 5% случаев Ч в острый лейкоз. Забо левание постепенно (в течение ряда лет) вступает в терминальную фазу.
Пациенты обычно умирают от геморрагии осложне ний. Течение заболевания более благоприятное у молодых у которых риск геморрагии или тромбозов значительно меньше.
Диагноз и дифференциальный диагноз Обычно наличие при отсутствии причины для вторичного можно считать достаточным аргументом в пользу диагноза первичного тромбоцитоза. Подтверждением диагноза первичного тромбоцитоза могут также служить нарушение функции агрегации тромбоцитов (in vitro) и наличие а также отсутствие аномалий.
Диагностику первичного тромбоцитоза (хроничес кого лейкоза) облегчают диагностические крите рии (табл. 71).
Очевидно, что при постановке диагноза первичного тромбоцито за наиболее целесообразно одновременное использование критериев Murphy и Modder.
Можно воспользоваться также критериями диагноза Большие критерии:
1 Увеличенное количество тромбоцитов в периферической крови.
2. Гиперплазия мегакариоцитарного ростка в костном мозге.
Отсутствие других хронических заболеваний.
4 Отсутствие других причин, вызывающих реактивный тромбоцитоз (инфекция, злокачественные и др.
Другие критерии:
1. Отсутствие филадельфийской хромосомы.
2. Увеличение количества эритроцитов.
3.
4 Повышенное содержание в крови витамина и белков.
Дифференциальную диагностику первичного (эссенциального) тромбоцитоза необходимо проводить с вторичными ми, перечень которых представлен в табл. 72.
Табл. 71. Диагностические критерии (первичного) Критерии Murphy, Критерии и (1987) Laszlo (1986) 1 Количество тромбоцитов в 1 Количество тромбоцитов в перифери ческой > 600 000 в 1 ческой крови > 1 000 000 в 2 Уровень гемоглобина или 2 Выраженная нормальная масса эритроцитов в гиперплазия костного мозга периферической крови 3 Отсутствие филадельфийской (у мужчин < 36 у женщин < 32 хромосомы 3 Нарушенная проба с железом (уровень 4 Отсутствие увеличения железа в гемоглобине < 10 г/л после 1 ростка месяца терапии препаратами 5 Отсутствие причин реактивного наличие железа в костном мозге тромбоцитоза 4 Отсутствие филадельфийской 6 Незначительное увеличение селезенки, хромосомы умеренный лейкоцитоз, 5 фиброз костного мозга анемия вследствие а) отсутствует или хронической б) имеется меньше, чем в биоптатов, но при этом отсутствуют и реакция 6 Отсутствуют причины для реактивного тромбоцитоза * Примечание. Целесообразность пробы с железом тем, что при дефиците железа часто наблюдается Дифференциально-диагностические различия между первичным и вторичными (реактивными) пред ставлены в табл. 73.
При дифференциальной диагностике первичного и реактивного тромбоцитоза следует что обычно реактивный тромбоци тоз довольно умеренный, протекает (т.е. не сопро вождается тромбозами или кровотечениями), имеет сравнительно не большой срок существования и исчезает после проведенного лечения или устранения причины, его вызвавшей.
Наиболее часто приходится дифференцировать первичный (эс тромбоцитоз (хронический мегакариоцитарный лейкоз) с другими хроническими заболе ваниями Ч хроническим лейкозом, и истинной Диагностические критерии и клиническая симптоматика этих заболеваний изложены в соответствующих разде лах. Здесь же следует подчеркнуть, что истинная с отличается от (первичного) тромбоцито за наличием значительного увеличением массы циркулирующих эритроцитов в периферической крови и наличием гиперплазии в костном мозге. Хронический лейкоз часто сопровождается повышением количества 304 Диагностика болезней системы крови Табл. 72. Причины 1993;
Gold, 1994) Клинические группы Основные причины и заболевания I Физические упражнения, высокий уровень адреналина в состояния крови, роды, стрессовые ситуации II Нарушения гематопоэ- заболевания (первичный тической системы истинная полицитемия, хронический лейкоз, Быстрая регенерация кроветворения (после кровотечений при различных гемолитических анемиях) Рикошетный тромбоцитоз (после выхода или депрессии кроветворения) Тромбоцитозы смешанного анемия, различные другие хронические анемии, гемофилия, множественный преходящий тромбоцитов) III статус Удаление селезенки, врожденное недоразвитие селезенки, тромбоз селезеночной вены IV Инфекционные Различные острые и хронические инфекции, и воспалительные туберкулез, неспецифический язвенный колит, болезнь заболевания Крона, узелковый периартериит, ревматоидный ревматизм, гранулематоз Вегенера, цирроз печени V Новообразования Рак (различной локализации), лимфогранулематоз, другие заболевания VI Тромбоцитозы после травмы и хирургических вмеша смешанного тельств, 5q- синдром, нефротический происхождения синдром и другие формы хронических заболеваний почек, кисты почек, синдром нарушения обмена гликогена, лечение витамином и другими лекарственными средствами тромбоцитов в периферической крови, но в отличие от первичного тромбоцитоза, в клетках костного мозга практически всегда обнару живается филадельфийская хромосома.
миелофиброз имеет много характерных призна ков, не свойственных первичному В частности, при миелофиброзе наблюдается чрезвычайно резко вы раженная (она может появиться задолго до появления изменения в периферичес кой крови, в Ч интенсивное развитие фиброза, боль шое количество коллагена Отдельно следует остановиться на Обычно он появляется уже в первые дней после опера ции, пик тромбоцитоза наблюдается через недели. Количество боцитов может даже превышать величину 1 000 000 в 1 Имеются сообщения о снижении содержания в тромбо цитах таких больных. осложнения или геморра гический синдром не развиваются, если у больных не было гематоло гической патологии до Количество тромбоцитов может постепенно нормализоваться, но для этого могут понадобиться раз личные сроки Ч от нескольких недель до нескольких лет.
Большое практическое значение имеет тромбоцитоз при ускорен ном гемопоэзе. Ускоренный наблюдается после ост рой у пациентов с различными формами гемолитичес кой анемии, у отдельных больных с вторичной полицитемией, обусловленной опухолью почек или врожденными пороками сердца.
Чаще всего ускоренный тромбоцитопоэз сочетается с ускоренным ропоэзом Предполагается значительная роль и ропоэтина в развитии ускоренного и В некоторых случаях тромбоцитоз является рикошетным цитозом, развивающимся при выходе из состояния депрессии поэза после устранения соответствующей причины (например, после Табл. 73. Дифференциация первичного и вторичных (реактивных) 1993, с Признаки Реактивные Первичный тромбоцитоз / Х общая масса Незначительно Резко увеличена увеличена количество Увеличено Увеличено объем мегакариоцитов Снижен Увеличен кругооборот тромбоцитов или Увеличены Увеличены величина их продукции общая масса тромбоцитов Увеличена Увеличена продолжительность жизни тромбоцитов Нормальная Нормальная или незначительно снижена // и лабораторные исследования Х тромбоэмболии и геморрагии Нехарактерны Характерны Х длительность существования Обычно длительный, Х Отсутствует* Имеется у 80% больных Х количество тромбоцитов в перифери ческой крови Х длительность кровотечения Обычно нормальная Чаще увеличена Х морфология тромбоцитов и их функция Изменены Х количество лейкоцитов в периферичес- Обычно нормальное* Увеличено в кой крови случаев Х особенности мегакариоцитов в Увеличение в Увеличение в костном мозге костном мозге количества количества преимущественно крупных, тов с пониженной * Примечание Спленомегалия и изменение количества лейкоцитов в периферической крови могут быть проявлением некоторых заболеваний, что следует учитывать при дифференциальной 306 Диагностика болезней системы крови прекращения злоупотребления алкоголем, после устранения дефици та витамина или подавления вирусной инфекции).
Следует также помнить и о таких причинах как лечение (он может стимулировать продукцию тром боцитов), обширная травма или хирургическое вмешательство (уме ренный может наблюдаться в течение 1-2 недель). Же лезодефицитная анемия может сопровождаться умеренным количество тромбоцитов нормализуется после лече ния препаратами железа.
Тромбоцитоз может сопровождать различные злокачественные ново образования, причем количество тромбоцитов не зависит от наличия или отсутствия метастазов. Самый высокий тромбоцитоз описан раке груд ной железы, легких и болезни заболевания часто осложня ются тромбозами различной локализации. В происхождении этих тромбо зов играют как повышенное количество тромбоцитов, и характерная для этих заболеваний гиперкоагуляция. Тромбоцитоз при злокачественных заболеваниях может наблюдаться еще на доклинической стадии.
Тромбоцитоз часто наблюдается при острых и хронических воспа лительных и инфекционных процессах, циррозе печени, ревматоид ном артрите, хронических заболеваниях почек, нарушениях обмена гликогена (табл. 72).
ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ (хронический лоз, метаплазия с Ч хроническое заболевание, развивающееся вслед ствие нарушений стволовой кроветворной клетки и характеризующееся развитием пролиферации и фиброза костного мозга, экстрамедуллярным и кар тиной периферической крови.
Этиология и патогенез Этиология заболевания неизвестна. В развитии заболевания иметь определенное значение же предположительные этиологические факто ры, которые описаны в разделе Этиология и патогенез лейкозов.
Идиопатический миелофиброз является опухолевым заболеванием, злокачественная трансформация происходит на уровне стволовой кроветворной клетки, а миелофиброз является вторичным.
Это доказано исследованиями и соавт. (1978). Было установле но, что у женщин с миелофиброзом, гетерозиготных по ферменту в эритроцитах, лейкоцитах и тромбоци тах определяется только один изофермент А, а в фибробластах кожи и костного мозга Ч оба изофермента А и В. Результаты этого исследова ния указывают на то, что фиброз костного мозга развивается вторично в ответ на пролиферацию кроветворных клеток Вторичный характер миелофиброза в определенной мере доказывается также значительным его уменьшением после трансплантации костного мозга.
В развитии миелофиброза в настоящее время уделяется большое внимание системе В паренхиме и синусах ко стного мозга наблюдаются скопления мегакариоцитов, признаки не эффективного и распад мегакариоцитов. Из мега кариоцитов и тромбоцитов выделяются вещества, стимулирующие развитие фиброза в костном мозге. и тромбоциты про дуцируют фактор роста, который стимулирует пролиферацию ластов, коллаген I и III типа. Именно гиперпродукция коллагена III типа обусловливает развитие миелофиброза Кроме того, и тромбоциты выделяют фактор 4, который ет активность разрушающей коллаген. Следовательно, гиперпродукция фактора 4 способствует развитию избытка коллагена.
Наряду с увеличением количества коллагена III типа наблюдается ги перпродукция коллагена I, IV и V типов, но они имеют меньшее зна чение в развитии миелофиброза. Наряду с интенсивным образованием фиброза в костном мозге наблюдается костная патология: увеличение количества их уплотнение, появление очагов новой непол ноценной ткани.
миелофиброза и остеосклероза ведет к посте пенному и неуклонному угнетению кроветворения в костном мозге, 308 Диагностика болезней системы крови вначале преимущественно в позвоночнике, затем ребрах, грудине, подвздошных костях. Для миелофиброза характерен экстрамедуллярный Предполагается, что он обусловлен или миграцией стволовых кроветворных клеток в селезенку и печень (это приводит к значительному их увеличению) или активацией очагов эмбрионального В печени и селезенке обычно развивается миелоидная пролиферация.
Клиническая картина обычно развивается в возрасте 50- с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Реже заболевание встреча ется у детей, обычно в возрасте до 3 лет. Как правило, миелофиброз развивается постепенно. Длительное время больные чувству ют себя вполне удовлетворительно, сохраняют трудоспособность. Нередко бывает так, что на этой стадии одним из первых симптомов заболевания являются случайно обнаруженные Однако постепенно по мере заболевания появляются общая слабость, потливость, снижение аппетита, боли в костях, тяжесть и боли в животе (преимущественно в области правого и левого подреберья в свя зи с увеличением печени и селезенки), возможно снижение массы тела. В некоторых случаях больные жалуются на снижение слуха, что обусловлено развитием отосклероза. У 10-15% больных повышена температура выраженная и затяжная лихорадка может быть предвестником криза В периоде развернутой клинической картины могут наблюдаться тромбозы различных локализаций с соответствующей клинической карти ной, однако этот синдром при наблюда ется реже, чем при идиопатическом При осмотре больных можно обнаружить кровоизлияния на коже и видимых слизистых оболочках, обусловленные нарушением свертывае мости крови и Лимфатические узлы у большинства больных не увеличены. Одним из важнейших клинических симптомов является спленомегалия. Увеличение селезенки выражено весьма значи тельно, обнаруживается практически у всех больных, иногда за не сколько лет до установления диагноза. В увеличенной селезенке могут развиваться инфаркты, что сопровождается усилением болей, повы шением температуры тела, появлением шума трения брюшины над селезенкой. Со временем селезенка достигает громадных размеров, ста новится очень плотной. Существует мнение, что темп роста селезенки находятся в линейной зависимости от продолжительности заболевания и составляет 1 см в год А. В. Демидова, 1982). При чинами увеличения селезенки являются: миелоидная метаплазия, уси ление депонирующей и секвестрирующей форменные элементы крови функции селезенки, развитие портальной Часто отмечается увеличение печени. по различным данным, встречается у 60-80% больных и обусловлена ме таплазией, портальной вторичным фиброзом и даже цир розом печени. В отдельных случаях увеличение печени может выступить даже на первый план. Печень при пальпации плотна, поверхность ее достаточно гладкая. У 10-20% больных развиваются портальные блоки, в этом случае появляются асцит, периферические отеки, кровотечения из расширенных вен пищевода или желудка. По патогенезу выделять следующие портальные блоки: постсинусоидальные (по типу синдрома Ч см. гл. Портальная синусои дальные и приро ды Как указывает А. В. Демидова, в отдельных случаях возможны ге портальные блоки с клиническими проявлениями в виде пищеводных кровотечений, при этом на секции цирроз печени и тромбозы воротной вены не обнаруживаются.
В развернутой клинической фазе заболевания наблюдается симп томатика поражения других органов и систем Ч развивается выражен ная с проявлениями сердечной недостаточности (этому способствует также гиперволемия), снижение секреторной и моторной функции желудочно-кишечного тракта. Больные чрезвычайно предрасположены к заболеваниям вер хних дыхательных путей и легких. Важными клиническими проявле ниями идиопатического миелофиброза являются урикемия и обус ловленные ею симптомы подагры и мочекаменной болезни. Причины развития изложены далее Лабораторные данные Общий анализ крови Изменения общего анализа крови очень вариабельны и во многом зависят от длительности и стадии болезни. В начале заболевания, как правило, обнаруживается умеренное повышение количества эритроци тов, гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов (своеобразная фаза Однако следует подчеркнуть, что цитоз и увеличение содержания гемоглобина к моменту установления диагноза бывают редко, все-таки наиболее закономерно наличие ане мии Она наблюдается более чем у 50-60% больных в момент установле ния диагноза, а по мере заболевания практически у всех пациен тов. Обычно анемия носит нормоци характер, а при раз витии частых кровотечений становится Очень характерны каче ственные изменения эритро цитов Ч Рис 28. эритроциты лоцитоз, появление Эритроциты формы по форме напоминают капли (рис. 28). Не головастиков. редко в эритроцитах 310 Диагностика болезней системы крови появляются признаки дефицита витамина или фолиевой кислоты:
шизоцитоз, кольца Кебота, пунктуация.
Одним из важнейших признаков явля ется наличие в периферической крови возможно появ ление и увеличение количества Основ ными причинами анемии при миелофиброзе являют ся неэффективный гемо литический дефекты мембраны или дефицит ферментов эритроцитов, в некоторых случаях Ч развитие гемоглобинопатии с по явлением нестабильных редукция красного кроветвор ного ростка вследствие миелофиброза;
дефицит же леза (при осложнении возможно развитие аутоим мунного механизма анемии. Чаще всего анемия обусловлена сочетани ем нескольких причин. Длительность жизни эритроцитов (по укорочена, увеличена их секвестрация в селезенке. Доказана прямая кор реляция между количеством секвестрированных эритроцитов в селе зенке и ее размерами. Н. А. Алексеев (1998) указывает, что исследования установили снижение утилизации железа кост ным мозгом и наличие селезеночного У большинства больных миелофиброзом наблю дается умеренный лейкоцитоз, обычно количество лейкоцитов колеб лется в пределах 10-30 тыс. в 1 в момент постановки диагноза, как правило, не превышает 40 тыс. Лейкоцитоз носит преимуществен но характер, наряду с этим почти у всех больных в периферической крови обнаруживаются и промиелоци у некоторых больных Ч Могут быть выявлены ги персегментация (врож денная аномалия Характерно также повышение в лейкоцитах щелочной возможен в ряде случаев нормальный ее уровень. Следует обратить внимание на то, что у некоторых больных лейкоцитарная формула может напоминать изменения, характерные для хронического лейкоза (бла клетки, миелоциты, увеличение количества снижение содержания количества Это считается прогностически неблагоприятным признаком. В терминальной стадии болезни может развиваться Указанные изменения со стороны эритроцитов и лейкоцитов (на личие в периферической крови нормобластов и незрелых форм лейко цитов) являются весьма характерными для идиопатического миело фиброза и получили название реакция.
Количество тромбоцитов в периферической крови может быть нор мальным, увеличенным или сниженным. Наиболее характерен в начальном периоде и на этапе развернутой клинической кар тины, в последующем сменяется На количество тромбоцитов влияет также и выраженность Чем больше размеры селезенки, тем более выражена Характерны морфологические изменения тромбоцитов, появляются луродливые гагантские тромбоциты с патологической зернистостью, могут определяться осколки ядер При электронно-мик роскопическом исследовании обнаруживаются тромбоциты с измененной окраской (лголубые пластинки), не содержащие гранул, а также ги гантские гранулированные формы с разбросанными гранулами, нару шением структуры микроканалов и мембран.
Функциональное исследование тромбоцитов выявляет нарушение функции, что объясняет наличие геморра гического синдрома у многих больных даже при нормальном количе стве тромбоцитов.
При значи тельно увеличено, особенно при резко выраженной продолжительность жизни тромбоцитов снижена, имеет место значи тельное повышение деструкции тромбоцитов в увеличенной селезенке.
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ... | 9 | Книги, научные публикации