Книги по разным темам Pages:     | 1 |   ...   | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 |   ...   | 22 |

16. Thiebot MH,Martin P, Puesch AJ. Animalbehavioral studies in theeval­uation of antidepressant drugs Br JPsychiatry. 1992; 160 (suppi 15) 44 50

17. Daoust M,Compagnon P, Legrand E, et al. Tianeptine, a specific sero tonin enhancer,decreases ethanol intake in rats. AlcoholAlcohol. 1992; 27 15-17

Тианептин - H.Ollat

вставка

ния. Ксожалению, такой подход дает менее значимые результаты, помимо этого, виссле­дованиенеобходимо включить гораздо боль­шее число лиц.

Чем мы руководствуемся, выбираягенетические маркеры в качестве объектов исследования

Прежде всего, в качестве объектаиссле­дований (какгенетических, так и хро­мосомных) мы можем выбрать маркеры, лока­лизованные очень близко или впределах так называемых "генов-кандидатов", то есть генов, чьи продукты могутиграть значительную роль в патогенезе аффективных расстройств. На­пример, это могут быть гены,кодирующие различные рецепторы нервных клеток или ферменты, участвующие вбиосинтезе и мета­болизме медиаторов нервной системы. Также мы можем провестисистемный поиск корреля­ций, используя равномерно распределенные в геноме маркеры иливзять за основу данные о частоте цитогенетических отклонений при аф­фективных расстройствах,предполагая нали-'< чие детерминирующих генов и их локализа­цию в специфических участкаххромосом. Ме­тодологиягенетических и хромосомных мето­дов была разработана довольно давно, но толь­ко в последние десять летдостижения в обла­стиполиморфизма ДНК и генетических марке­ров позволили применить данныеподходы в отношении большинства наследственных забо­леваний.

Какие трудности возникают

при исследовании генетическихмаркеров

аффективных заболеваний'

Серьезные проблемы создают такиефак­торы, какневозможность подтвердить диагноз результатами лабораторных тестов, возможнаягенетическая гетерогенность, не­полная и зависящая от возраста пенетрант-ность, смешанный типнаследования (выбороч­ная спариваемость - assortative mating), фено-типическиепроявления заболевания негенети­ческой природы (phenocopies). Кроме того, в настоящее время мы ещедовольно плохо пони­маем генетическую взаимосвязь между раз­личными формами аффективныхрасстройств, таких как биполярная форма (тип 1 и 2), гипо-мания, униполярноедепрессивное расстрой­ство (с наличием или отсутствием рецидивов), вторичная депрессия,циклотимия и дисти-мия. Таким образом, при проведении генеало­гических исследований иногдадовольно слож­ноустановить наличие или отсутствие аффек­тивных расстройств у определенныхчленов се­мьи.

Другой серьезной проблемой являетсянедоста­ток нашихзнаний о типе наследования. К сча­стью, хромосомные исследования редко дают ложные результаты приопределении генетиче­ских параметров и не требуют предваритель­ных данных о типах наследования.Однако данный подход может быть успешным только в тех случаях, когда хотя бы внекоторых семьях удается выявить гены с высокой экс­прессивностью, но до сих пор никтоне смог убедительно это продемонстрировать.

В последнее время отмечается повышенныйинтерес к применению новейших методов мо­лекулярной генетики к изучениюгенетиче­

ских маркеров аффективных расстройств.Вну­шает надежду тотфакт, что данные подходы уже успешно применяются при исследовании такихзаболеваний со сложным, неменделев-ским типом наследования, какинсулинзависи-мый и инсулиннезависимый сахарный диабет, болезньАльцгеймера.

Как можно применить описанные методы кисследованию аффективных расстройств

В генетических и хромосомныхисследо­ваниях доразработки и внедрения ДНК-технологий изучались такие классиче­ские маркеры, как антигеныгистосовместимо-сти системы HLA, антигены группы крови, белки плазмы, ферментыэритроцитов. В ре­зультате этих исследований было выявлено множество положительныхкорреляций, не всегда подтверждаемых последующими иссле­дованиями. Тем не менее,полученные резуль­татыопределили направление дальнейших ис­следований с использованиемДНК-методов. Наиболее интересный результат, подтвержден­ный в 9 из 16 проведенныхисследований, -выявление корреляции между наличием I (О) группы крови иповышенной частотой разви­тия аффективных расстройств.

Ген дофамин-р-гидроксилазы локализован вдевятой хромосоме, очень близко к локусу ан­тигенов группы крови, что даетсерьезное ос­нованиедля проведения дальнейших исследо­ваний взаимосвязи дофамин-р-гидроксилазы и предрасположенности кразвитию аффектив­ныхрасстройств.

Исследование генетических маркеров сис­пользованиемДНК-технологий эффектно на­чалось с сообщения о выдающейся находке. При изучении большогосемеАного клана ста­рого религиозного ордена Амишей в Пенсиль­вании была выявлена четкаявзаимосвязь ме­ждуналичием аффективных расстройств и он-когеном Harvey-RASI и геном инсулина(INS), локализованными в хромосоме 11р15 в непо­средственной близости от генатирозингидрок-силазы. К сожалению, выявленная корреля­ция между аффективнымирасстройствами и указанным хромосомным регионом не под­твердилась при изучении другихпопуляцион-ных групп. Более того, исследования, прове­денные двумя годами позднее средисемейной группы исходной секты Амишей, в результате выявили индивидуальныеразличия. Когда в исследованиях были скорректированы ошибки лабораторных тестови учтено расширение се­мьи за счет новых ее членов, не осталось ника­ких достоверных основанийпредполагать су­ществование такой корреляции, хотя в некото­рой степени заявленное осталосьистинным в отношении старших членов семьи.

Несмотря на эти обескураживающиерезульта­ты,тирозингидролаза как возможный фактор развития аффективных расстройствпродолжа­ет привлекатьк себе интересы исследователей. Среди лиц французской популяции былавыяв­лена взаимосвязьмежду полиморфизмом ло-куса тирозингидроксилазы и развитием бипо­лярного расстройства.Тирозингидроксилаза является ограничивающим ферментом, участ­вующим в синтезе катехоламинов, и,таким образом, может рассматриваться в качестве

Интервью — М. Owen |

интервью

"гена-кандидата". Однако выявленнаявзаимо­связь не всегдаподтверждалась при изучении других популяционных групп, поэтомуокон­чательный выводделать пока рано.

Более 50 лет назад было сделанопредположе­ние, чтонекоторые формы аффективных рас­стройств могут быть обусловлены наследовани­ем через Х хромосому. Однакомногочислен­ные фактынаследственной передачи заболева­ния от отца к сыну и результаты строгого ана­лиза показали, что о наследованиипо Х хро­мосоме можноговорить только в отношении весьма ограниченного числа случаеваффек­тивныхрасстройств. С другой стороны, имеет­ся несколько сообщений осцепленном насле­довании предрасположенности к аффективным расстройствам имаркерами, локализованными в Х хромосоме, особенно такими, как цветовая слепота(дальтонизм), дефицит глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы (Г6ФД) и фактор крови 9(F9). Гены дальтонизма и Г6ФД локализованы очень близко, в одном и том жерегионе Xq28, но ген F9 локализован в регионе Xq27 и нахо­дится на некотором отдалении отдругих локу-сов, что указывает на несовместимость этих двух выводов. Крометого, данные положи­тельные корреляции не были подтверждены последующимиисследованиями, а вторично проведенное обследование тех же семейпоста­вило подсомнение сцепленное наследование цветовой слепоты и дефицита по Г6ФД. Ввидутого, что в большинстве описанных семей вос­производимость этого у лицмужского пола была крайне низкой, нет достаточных основа­ний говорить о маркерахнаследования, обу­словленных Х хромосомой.

Какие выводы можно сделать из этихпротиворечивых результатов, и как предотвратить появление других противоречий вданной области исследований

Прежде всего, нельзя недооценивать теметодологические трудности, о кото­рых было упомянуто выше. Особенно важно и совершенно необходимоиспользовать точные клинические и лабораторные тесты при прове­дении подобного рода исследований.Следует взять за правило обследовать и проводить по­вторные обследования как членовсемьи, стра­дающихаффективными расстройствами, так и здоровых родственников. Необходимотакже

иметь в виду ограниченность фенотипическихпроявлений и различных генетических моде­лей наследования. Учитывая все этифакты, результаты исследований должны интерпрети­роваться крайне осторожно, и дотого, как они будут воспроизведены в других исследовани­ях, эти данные должнырассматриваться толь­ко как предварительные.

Как должны проводиться дальнейшиеисследования

Генетические и хромосомныеисследова­ния сприменением метода описания це­левых генов ("генов-кандидатов") остаются действенным подходом визучении наследст­венности психических заболеваний. Разработ­ка новых методов молекулярнойбиологии по­зволяетнам перевести исследования на новый уровень и непосредственно изучатьполимор­физм целевыхгенов, определяя вариации пос­ледовательности ДНК. Однако мы недостаточ­но хорошо понимаем патофизиологиюаффек­тивныхрасстройств, а "генов-кандидатов" по­ка известно немного, что осложняетисследова­ния.Появление современных методик дало возможность проводить системный поискгене­тических маркеровв пределах всего генома. Аффективные расстройства имеют сложный типнаследования, что вызывает необходи­мость обследовать как можно большее число людей и привлекать ксотрудничеству многие исследовательские центры. Недавно под эги­дой ESF была начата программамеждународ­ногоисследовательского сотрудничества, включающая в исследование большиепопуля-ционные группы в различных европейских странах. Таким образом, еслисуществуют не­киеосновные гены, детерминирующие разв^- ^i. тие аффективных расстройств, онибудут от­крыты втечение ближайших двух-трех лет. Если же генетики сочтут детерминациюзабо­левания болеесложной, т.е. придут к мнению, что существует множество различных генов,взаимодействие которых приводит к развитию заболевания, скорее всего,результаты будут получены несколько позднее. И все же, если принять во вниманиетемпы развития новых технологий в молекулярной генетике, то, ско­рее всего, главные открытия вданной области будут сделаны к концу нашего столетия.

Интервью — М. Owen

Malcom H. LADER,

DSc, PhD, MD, FRC Psych Professor of ClinicalPsychopharmacology Institute of Psychiatry De crespigny Park Denmark HillLONDON SE5 8AF

Клинико-фармакологические свойстваантидепрессантов и транквилизаторов

Мозг крысы, условия in ylvo	4woee4ecwe тромбоциты
Препараты НА	5-НТ ДА	5-НТ
Амитриптилин	++	+
Кломипрамин++	++ -+++
Флуоксетин	++	++ >.,
Имипромин+++	+	++ 49 (;
офепрамин+++	+	+ 1 •' '•
Мопротилин++	-	f:
Нортриптилин++	+	-
Пороксетин	++ +	++
+++ очень высокая ингибирующаяактивность,
++ высокая ингибирующоя активность,
+ слабая ингибирующая активность,
- незначительный эффектили	его полноеотсутствие
НА - норадренояин, 5-НТ -	серотонин, ДА - дофомин

Препараты, применяемые для лечениядепрес­сии, тревожныхрасстройств и связанных с ни­ми психических заболеваний, относятся к раз­личным клинико-фармакологическимгруп­пам. Тем неменее, данные препараты имеют некоторые сходные биохимические ифармако­логическиеособенности, так или иначе воздей­ствуя на серотонинергическую (серотонин-5-гидрокситриптамин 5-НТ)систему.

В данном обзоре кратко представленыклини-ко-фармакологические свойства основных групп лекарственных препаратов сакцентом на их действие в отношении метаболизма серо-тонина.

Таблица 1. Относительная ингибирующаяспособность некоторых антидепрессантов.

Антиденрессанты

Трициклические антидепрессанты былиот­крыты в 50-е годы идо сих пор остаются клас­сическими, наиболее часто применяемыми препаратами. ВсеТрициклические антидепрес­санты обладают примерно одинаковой эффек­тивностью, улучшение состоянияотмечалось у 70-80% больных с впервые диагностированной

Pages:     | 1 |   ...   | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 |   ...   | 22 |    Книги по разным темам