Книги, научные публикации
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | Учебная литература для студентов медицинских вузов Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, И.Г.Сидорович Рекомендовано Департаментом научно-исследовательских и образовательных медицинских учреждений Министерства ...
-- [ Страница 5 ] --Приведем известный молекулярно изученный пример с заболеваемостью малярией приезжих в районы центральной Африки. Инфекция эндемична для этих мест в течение дли тельного времени. Местные жители, однако, болеют, но в большинстве случаев выздоравливают. Среди приезжих смерт ность от малярии оказалась неожиданно (по сравнению с таковой у местных жителей) высока. Молекулярно-иммуноло исследование, проведенное у населения и больных, выявило следующий факт. Среди местного населения с высо кой частотой (следовательно, не случайно) встречается оп ределенный аллель MHC-I Ч Оказалось, что белок HLA-B53 благодаря своей биохимической структуре способен образовывать комплексы с пептидами малярийного плазмо дия, которые являются протективными антигенами, т.е. на них у человека развивается иммунный ответ, обеспечивающий выздоровление. С другими вариантами молекул HLA протек тивные пептиды малярийного плазмодия комплексы не обра зуют, поэтому иммунного ответа на инфекцию нет. У мест ного населения аллель закрепился естественным от бором под давлением летальной малярии. Если приезжий че ловек, предки которого не испытывали давления малярии, не имеет аллеля HLA-B53, то, заразившись малярией, он будет болеть как особь, хотя в иных местах и в отношении других инфекций он отнюдь не иммунодефици тен. Это весьма существенный пример, так как дает возмож ность понять: иммунокомпетентность каждого конкретного ловека адаптирована в ряду поколений ственно) к тому инфекционному давлению, которое веками было и остается характерным для регионарной природной среды обитания.
микробной флоре в наибольшей степени различаются регионы, разделенные океанами, а также регионы с наибо лее отличающимися климатическими характеристиками.
Прикладной медицинский вывод из этих данных состоит в том, что при такого рода иммунологической ности особи бессмысленна вакцинация, бесполезна (и на) иммуностимуляция. Этиологически обоснованная тера певтическая тактика может состоять только в робной химиотерапии, профилактическая Ч в правильном/ поведении (взвесить за и против прежде, чем ехать в дальние края).
антигенов молекулами МНС проявля ется и в случаях новых, быстро эволюционирующих инфек ций (например, таких как ретровирусные), и в случаях на грузки на организм слишком искусственных неоантигенов ан тропогенного происхождения, отбор на связывание с кото рыми идти не мог. К последним относятся синтетические хи мические соединения, продукты разложения мусора и сгора ния топлива, неестественная экология жилища, искусствен ные пищевые добавки, лекарственные препараты и т.д. В та ких условиях проявляется несоразмерность биологической при роды организма (МНС, TCR, и антропогенных неове ществ внешней среды. Философию не переспоришь: отсут ствие соразмерности Ч патология по сути. Если не реализует ся природная программа развития иммунного ответа или даже развития иммунной системы как целого, то возникают дис функции, в том числе такие варианты реакций иммунной системы, при которых преобладают не защитные процессы, а бессмысленное (не защитное) повреждение тканей. Совре менные врачи наблюдают эту ситуацию у значительного чис ла пациентов, например при аллергиях, при которых на био логически безвредные вещества (типа пыльцы березы, белков молока или рыбы) организм человека развивает реакции, от которых (не от пыльцы березы, а именно от своей реакции на нее) может погибнуть.
2. Вспомним, что финальная фаза любого иммунного отве та в норме деструктивная, т.е. на языке патологов Ч альте рация тканей и по сути воспаление того или иного рода.
Поэтому на уровне эффекторных деструктивных процессов, которыми по смыслу заканчивается любой иммунный ответ, переход нормы в патологию может происходить по двум при чинам.
Первая: количество антигена больше того порога, деструк ция которого происходит незаметно для анализаторов цен тральной нервной системы, и мы в норме не при патологии начинаем видеть rubor, tumor, и чувство вать dolor et functio т.е. передозировки патогенов (ан тигенов) болезненны для организма при самой сильной и здоровой иммунной системе. Нарушение меры есть отклонение от нормы (патология) по сути. Иммуностимуляция и в этом случае не только не показана, а противопоказана.
Вторая причина перехода нормы в патологию Ч это та же первая, только проявляющаяся в более поздние сроки: по мере прогрессирования первичного заболевания (инфекцион ного или в иммунной системе воз никают сбои и со временем они могут нарастать, появляют ся и закрепляются порочные круги Ч нарушения в соотно шении субпопуляций цитокинов, превышение износа лейкоцитов общевоспалительного назначения физиологической регенерацией. Нарушение правильных ха рактеристик лимфоцитов и лейкоцитов может происходить системно, и тогда это можно выявить анализом периферичес кой крови из вены. Но нарушения могут происходить и ло кально в той или иной ткани, например, на уровне измене ний экспрессии молекул адрессинов на сосудах микроцирку ляции в очаге.
таких случаях при выраженной клинической симптома тике в очаге неадекватно анализировать субпопуляции лим I фоцитов в венозной крови.
Таким образом, осмысленная оценка иммунного статуса человека возможна при тесном взаимодействии и взаимопо нимании опытного клинициста и квалифицированной специ ализированной лаборатории. На кафедре иммунологии и в научно-исследовательском отделе иммунологии Российского государственного медицинского университета А.Н.Чередеев и их коллеги более 20 лет назад разработали логичную и экономически рентабельную тактику лаборатор ного анализа иммунного статуса. Эта тактика предлагает двух этапное (или двухуровневое) обследование. Тесты уров ня просты, немногочисленны и экономически доступны лю бому лечебному учреждению:
1) определение формулы крови (микроскопия на мазке и подсчет клеток в камере Горяева);
2) общеклинический анализ крови;
3) определение содержания иммуноглобулинов классов М, G и А в сыворотке крови;
4) в связи с появлением такого нового заболевания, как СПИД, к тестам 1-го уровня следует добавить анализ на ВИЧ-инфекцию.
Тесты 2-го уровня Ч это более детальное и углубленное исследование разных параметров:
1) мембранных маркеров тех или иных субпопуляций лим фоцитов и лейкоцитов;
2) пролиферативных свойств лимфоцитов в культурах in vitro с митогенами или аллоантигенами;
3) продукции тех или иных цитокинов в культуре клеток из периферической крови, пунктата костного или иного" биологического материала;
4) активности катаболических ферментов фагоцитов (мие лопероксидазы, NO-синтазы, каталазы и др.) или совокупной функции расщепления в фагоцитах поглощенного материала;
5) продукции биологически активных веществ (ЕСР Ч эозинофильного катионного протеина и др.), туч ных клеток (триптаза, гистамин) в крови, мокроте или смы вах со слизистых оболочек;
6) белков острой фазы Ч маннансвязывающего лектина и С-реактивного протеина;
7) белков системы комплемента;
8) в случаях аллергических болезней Ч анализ общего и антигенспецифических IgE и дифференциально-диагностичес кий анализ на аллергию (фадиатоп);
9) анализ на наличие тех или иных 10) кожные пробы с антигенами на гиперчувствительность немедленного типа при аллергодиагностике;
11) кожные пробы на замедленного типа на широко распространенные или вакцинные микроб ные антигены (стрептококковый, столбнячный, дифтерий ный, туберкулин и т.п.).
Возможно применение и других тестов в зависимости от клинических показаний, наличия материальной базы и ква лификации персонала. Но самое главное, что тесты 2-го уров ня не надо выполнять все по списку. Их можно и нужно ис пользовать избирательно в зависимости от клинических сим птомов у больного. Результаты 1Ч2 анализов 2-го уровня мо гут показать, что в 3-м анализе уже нет необходимости или желательно проведение еще какого-нибудь одного определен ного анализа.
Глава 11. ПЕРВИЧНЫЕ (ВРОЖДЕННЫЕ) Первичные иммунодефицита (ПИД) Ч наследственные за болевания, этиология которых заключается в дефектах (деле циях, транслокациях, точечных или блоковых мутациях) тех или иных генов. Если задуматься о генетическом контроле иммунного ответа попытаться подсчитать, сколько генов контролирует иммунный ответ, то за несколько минут мож но насчитать более 1000 генов и тогда поймешь, что конца не видно. Вспомним еще раз формулу иммунитета: иммуни тет = распознавание антигена (лимфоциты) + деструкция (лимфоциты, лейкоциты, комплемент). Следовательно, клини ческие проявления недостаточности иммунитета будут при дефектах как в лимфоцитарном распознавании, так и в меха низмах нелимфоцитарной деструкции, нанимаемых лимфо цитами. Суть, однако, в том, что без лимфоцитов, но при человека Таблица 11. 1. Синдромы первичных иммунодефицитов Молекуляр- Дефект в Локализация Чувствитель ная аномалия иммунной генетическо- ность к ин системе го дефекта в фекциям хромосомах ТКИН: Дефицит аде- Отсутствуют 20q Ко всем дефект АДА нозин-деза- и Т-, и В-лим миназы фоциты ТКИН: Дефицит пу- То же 14q 11.2 То же дефект PNP рин-нуклео зидфосфори лазы ?
ТКИН: Дефект ге- нов реком бинации (аминь- ДНК Rag 1, синдром) ТКИН: ? Аутосома аутосомный дефект репа рации ТКИН: Дефект 2q 12 аутосомный ZAP 70 (?) ТКИН: Дефект CD3 Отсутствуют аутосомный - и у-генов Т-лимфоциты ТКИН: Дефект То же Xq 13.1 рецепторов нов (IL-2, 4, 7, 9, 13 и 15) ?
Синдром Ди Аплазия ти- 22q Джорджи муса, вариа (Di George) бельные ко личества В-лимфо Синдром Мутация в Нет CD8 6 Вирусным голых лим- ТАР (транс- Т-лимфо фоцитов: де- портере пеп фицит молекул тидов-анти MHC-I генов) ?
Синдром Один из ва- Нет CD4 Ко всем голых лим- риантов Ч Т-лимфо фоцитов: де- дефект фицит молекул СИТА МНС-И Продолжение таблицы Молекуляр- Дефект в Локализация Чувствитель иммунной генетическо- ность к ин ная аномалия системе го дефекта в фекциям хромосомах Синдром Дефект гена Недостаточ- Хр 11 Инкапсули Ч WASP ное образо- рованные Олдрича вание анти- внеклеточ (Wiskott Ч тел к ные бакте сахаридным рии антигенам Общий вариа- ? Сцеплен с Дефекты в 6р 21 Внеклеточ бельный им- антитело- ные бакте мунодефицит вероятно продукции рии локализован в Дефект ти- Отсутствуют Xq 22 Внеклеточ агаммаглобули- розинкиназы В-лимфо- ные бакте немия Бруто- рии, вирусы на тов (Btk) типа ECHO Дефект Нет пере- Xq 26 Внеклеточ ranep-IgM- син- CD40L ключения ные бакте дром биосинтеза рии классов им муноглобу линов с на другие Селективный Отсутствует 6р 21 В 50 % слу (?) дефицит или мало чаев бес сцеплен с IgA симптомен, в 50 % респиратор ные инфек ции Дефициты в Недостаточ- Отсутствуют системе комп- ность С1, ком- 34.1;
инфекции;
лемента: не- С2, СЗ, С4 поненты - болезни достаточность комплемента 12p 13;
иммунных компонентов - комплексов:
C2, 12p 13;
системный СЗ, С4 C2 - васкулит 6p 21.3;
(системная C3 - 19;
красная C4 - волчанка), 6p 21.3 гломеруло нефрит Недостаточ- Недостаточ- Недостаточ- C5 - Внеклеточ ность ность фак- ность фак- ные бакте Продолжение таблицы Молекуляр- Дефект в Локализация Чувствитель иммунной генетическо- ность к ин ная аномалия системе го дефекта в фекциям хромосомах нентов комп- торов С5, торов С5, С6 - 5h;
рии, чаще лемента С5, С6, С7, С8, С6, С7, С8, С7 - 5h;
других С6, С7, С9, пропердина, пропердина С8 - Neisseria spp.
пропердина и фактора D и фактора D 1р фактора D 9q (у);
пердин Ч в Xq 11.23;
фактор D Недостаточ- Недостаточ- Недостаточ- Внутрисосу ность фактора ность фак- ность фак- дистый ге ?
DAF тора DAF тора DAF молиз эрит роцитов, приводящий к пароксиз мальной ночной ге рии Недостаточ- Недостаточ- Недостаточ- 11.2 - Наслед ность ингиби- ность инги- ность инги- ll q ственный тора битора битора ангионевро тический отек. Воз можны вас кулиты и пиогенные инфекции ? Герпесви Дефицит NK Нет функ- ?
ционально русные ин дееспособ- фекции ных NK ?
Х-сцепленный Иммуноде- Xq 25 EBV лимфопроли- фицит, ини феративный циируемый синдром вирусом ЭпштейнаЧ Барр (EBV) Ген, гомоло- Снижено ll q 23 Респиратор гичный количество ные инфек Т-лимфо- ции ХГБ: Х-сцеп- Ген 21. ленная gp91-phox Продолжение таблицы Молекуляр- Дефект в Локализация Чувствитель ная аномалия иммунной генетическо- ность к ин системе го дефекта в фекциям хромосомах ХГБ: Ген 7q 11. ная p47-phox ХГБ: аутосом- Ген lq ная ХГБ: Ген 16q ная p22-phox Синдром Че- LYST (ChediakЧ Higashi) Дефицит ман нозосвязываю протеина Дефекты Дефицит 21q 22. адгезии CD лейкоцитов ТКИН Ч тяжелая комбинированная иммунологическая достаточность;
ХГБ Ч хроническая гранулематозная болезнь.
полной сохранности лейкоцитов и комплемента никакого иммунного ответа не бывает: одни, без лимфоцитов, меха низмы доиммунной клеточной и гуморальной резистентности не справляются с реальным, непрерывно меняющимся мно жеством инфекционных микроорганизмов и гельминтов, а также искусственными пищевыми добавками и лекарственны ми веществами. Клиническая симптоматика и адекватные ла бораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоци тарных механизмов деструкции и выведения антигенов.
Частным анализом состояния всех или не всех генов, кон тролирующих иммунный ответ у конкретных людей, никто в мире не берется заниматься, да это и не представляется ос мысленным. За последние 48 лет идентифицировано немного синдромов первичных иммунодефицитов (табл.
Частота ПИД в целом составляет 1 случай на 100 000 живых новорожденных. Селективный дефицит встречается гораздо чаще Ч 1 на 500Ч1500 жителей основ ной популяции.
Главный клинический дефект при ПИД соответствует ос новной природной функции иммунитета и состоит в ционных заболеваниях. Поскольку до начала второй половины нашего века человечество жило без антибиотиков, то детская смертность от инфекций была обычным явлением и на фоне высокой детской смертности от инфекций врачи не выделя ли ПИД, да и иммунология была слаборазвита. Только между 1920 и 1930 гг. в медицинской литературе впервые стали по являться описания болезней, которые позже поняли как ПИД.
Первая же нозология была идентифицирована в 1952 г. анг лийским врачом Брутоном который при электрофо резе сыворотки крови больного ребенка обнаружил полное отсутствие у-глобулинов (т.е. иммуноглобулинов). Заболевание получило название агаммаглобулинемии Брутона. Позже ста ло ясно, что патология сцеплена с хромосомой X, ее совре менное название Ч Х-сцепленная Бру тона (XLA Ч ПИД классифицируют самым простым образом.
1. Синдромы с дефицитом антител.
2. Синдромы с дефицитом Т-лимфоцитов.
3. Комбинированные Т- и В-дефициты.
4. Синдромы с дефицитом компонентов комплемента.
5. Синдромы с дефектами в NK.
6. Синдромы с дефектами фагоцитов.
7. Синдромы с дефектами молекул адгезии.
Главным клиническим лицом ПИД является так называ емый инфекционный синдром Ч повышенная восприимчивость к инфекциям вообще, рекуррентное течение инфекционных болезней, необычно тяжелое клиническое течение, атипичные возбудители (часто оппортунистические). Большинство ПИД манифестирует в раннем детстве. Подозрение на ПИД возни кает, если маленький ребенок болеет инфекционными забо леваниями более 10 раз в год. У детей с ПИД инфекции могут принять характер. Следует обращать внима ние на отставание по возрастным показателям развития, ре куррентные синуситы, отиты, пневмонии, диареи, мальабсорб цию, кандидозы. При физикальном осмотре можно выявить отсутствие лимфатических узлов, миндалин. Если клинические данные наводят на подозрение о ПИД, то выполняют следу ющие лабораторные исследования:
1) анализ на ВИЧ-инфекцию;
2) определение формулы крови;
3) определение уровней и в сыворотке крови;
4) кожные пробы ГЗТ на банальные антигены, разработа ны специальные тест-системы типа CMI (антиге ны столбнячный, дифтерийный, стрептококковый, туберку лин, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans);
5) если надо, подсчет субпопуляций Т- и В-лимфоцитов;
6) по специальным показаниям анализ состояния фагоци тов (наиболее простой и информативный анализ Ч тест на восстановление тетразолиевого голубого красителя);
7) по специальным клиническим показаниям анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с СЗ и С4);
8) молекулярно-генетические исследования, если есть смысл (т.е. конкретные перспективы на генную терапию) и средства.
Анализы выполняют не все сразу, а шаг за шагом, по мере того, как врачу удается или не удается распознать нозологию.
Все анализы дорогостоящи и лишних делать не принято.
11.1 Первичные иммунодефицита с дефектами иммуноглобулинов Х-сцепленная Брутона. Болеют мальчики, у которых матери Ч носители дефектной хромосомы X. Де фектен один ген в хромосоме X (Xq 22), кодирующий В-лим фоцитспецифичную протеинтирозинкиназу (обозначена в честь Брутона как гомологичную представителям семей ства тирозинкиназ Src.
Отсутствуют периферические В-лимфоциты. В костном мозге есть пре-В-клетки с -цепью в цитоплазме. В сыворотке и не определяются, может быть, но мало (40Ч100 Анализ на антитела к соответствующим антигенам групп крови и на антитела к вакцинным антигенам (столбнячному токсину, дифтерийно му токсину и др.) показывает их отсутствие. Число Т-лимфо цитов и функциональные тесты на Т-лимфоциты в норме.
Клиническая Если семейный анамнез ро дителям и врачу неизвестен, то диагноз в среднем становит ся очевидным к возрасту 3,5 года. Для заболевания характер ны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут быть гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), сеп тицемия, менингиты, энцефалиты. Синопульмонарные инфек ции чаще всего вызваны Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus. Диареи вызываются кишеч ными бактериями или Giardia lamblia. Из вирусных инфекций типичны инфекции нейротропными вирусами ECHO 19, ко торые вызывают персистирующий менингоэнцефалит. У боль ных детей в случае иммунизации их живой как правило, наблюдают продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причем с восста новленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском кол лективе реальна опасность заражения здоровых детей поли омиелитом в результате контакта с вакцинированным имму ребенком). У таких детей при внешнем осмот ре обращают на себя внимание отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменение формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазия лимфатических узлов и миндалин. При гистоло гическом исследовании лимфоидной ткани Ч отсутствие гер минативных центров и плазматических клеток.
1. Противомикробная химиотерапия. 2. Замести тельная терапия: внутривенные инфузии донорских препара тов сывороточных иммуноглобулинов каждые 3-4 нед пожиз ненно. Дозы препаратов иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного концентрацию иммуно глобулинов, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.
Возможность генетической терапии обсуждается. Ген Btk клонирован, но есть данные, что овер-экспрессия этого гена ассоциирована со злокачественной трансформацией гемопоэ тической ткани.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия с синдромом Болеют мальчики, матери которых Ч носительницы дефекта.
Молекулярный дефект с некоторой степенью предположи тельности касается гена Недостаточность эксп рессии CD40L в Т-лимфоцитах приводит к невозможности переключения синтеза классов иммуноглобулинов в В-лимфо цитах с на все остальные изотипы.
Лабораторные данные. не определя ются или их очень мало. Уровень IgM повышен, может быть значительно. Как правило, IgM поликлональны, иногда мо ноклональны. В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.
Клиническая Рекуррентные бактериальные инфекции, включая оппортунистические (Pneumocystis carinii).
Могут быть лимфаденопатия и спленомегалия. Похожую кли ническую картину описывают для предположительно ного типа наследования патологии, а также для некоторых случаев патологии детей, перенесших внутриутробную инфек цию вирусом краснухи.
Аналогично лечению агаммаглобулинемии Бру тона, т.е. антимикробная химиотерапия и регулярные пожиз ненные инфузии препаратов донорских сывороточных имму ноглобулинов.
Общий вариабельный иммунодефицит. Этот синдром может впервые манифестировать как в раннем детстве, так и под ростковом возрасте или у молодых людей. Молекулярный де фект точно неизвестен. Прослеживается его сцепление с мнс-ш.
Существенно снижены уров ни и IgA, примерно у 50 % больных Ч и (вплоть до полностью неопределимых количеств). Число В-имфоцитов в крови может быть в норме или снижено. Число Т-лимфо цитов у большинства больных в норме. Способность выраба тывать специфические антитела в ответ на иммунизацию сни жена или отсутствует.
Клиническая Рекуррентные бактериальные инфекции, преобладает синопульмонарная локализация. К мо менту постановки диагноза пульмонарные инфекции могут прогрессировать до бронхозктазов и разлитых поражений ле гочной ткани. Возможны гастроинтестинальные инфекции с диареей, стеатореей и мальабсорбцией (соответственно поте ря массы тела). Часто встречается инфекция, вызванная G.lamblia. От агаммаглобулинемии Брутона вариабельный им мунодефицит отличают следующие признаки: более поздний возраст манифестации;
равное распределение по полу;
воз можны тенденции к дефектному функционированию и фоцитов;
тенденция к развитию аутоиммунной патологии;
по вышенная частота лимфом;
повышенная частота инфекций Herpes zoster и Pneumocystis carinii.
Антимикробная химиотерапия. При неэффектив ности заместительная терапия внутривенными препаратами донорских иммуноглобулинов (по мере необходимости).
Дефицит IgA. При наличии иммуноглобулинов других клас сов он встречается с высокой частотой в основной популя ции населения: 1 случай на 500Ч1500 жителей. Естественно, что бывают ассоциации дефицита IgA с другой патологией (с нарушениями в биосинтезе IgG, аномалиями Т-лимфоцитов и др.). Недостаточность IgA может быть частичной (30 % слу чаев) или полной (70 % случаев). Дефицит субкласса IgA приводит к более выраженной клинической патологии, чем дефицит субкласса Молекулярный дефект точно не из вестен.
Клиническая В 50 % случаев никаких спе цифических клинических проявлений нет, в 50 % Ч рекур рентные инфекции верхних дыхательных путей. У пациентов с аллергиями дефицит IgA встречается чаще, чем у осталь ного населения. Соответственно у таких пациентов имеется клиническая картина аллергического заболевания.
В бессимптомных случаях никакого специально го лечения не требуется;
в симптоматических случаях Ч про тивоинфекционная химиотерапия и симптоматическое лече ние сопутствующей патологии. При селективном и полном дефиците IgA не показана заместительная терапия донорски ми иммуноглобулинами, так как, во-первых, трудоспособ ность человека может быть поддержана и без этого;
а во-вто рых, поскольку выработка иммуноглобулинов других изоти пов у пациента сохранена, высока вероятность образования у реципиента и обуслов ленные этим трансфузионные осложнения.
Селективный дефицит Редко у пациентов с рекуррен тными, тяжело протекающими бактериальными инфекциями при лабораторном анализе обнаруживают отсутствие или су щественный дефицит IgM при наличии иммуноглобулинов других классов. Детально эта патология не охарактеризована.
Селективный дефицит субклассов Иногда при нормаль ном уровне в крови общего IgG имеется дефицит или пол ное отсутствие определенных субклассов IgG. Например, с дефицитом бывает ассоциирован дефицит IgG2 и IgG или при нормальном уровне IgA есть дефицит пары IgG2 и IgG4. У некоторых людей это клинически не проявляется.
Иногда поводом для анализа субклассов IgG являются рекур рентные инфекции. Известна тенденция к биохимическому разделению лобязанностей антител разных субклассов IgG: в ответ на белковые антигены вырабатываются преимуществен но антитела изотипов и IgG3, а на полисахаридные ан тигены (среди которых антигены пневмококков и - IgG2.
При молекулярно-генетическом исследовании нескольких семей обнаружены делеции С-генов тяжелых цепей иммуно глобулинов в хромосоме 14.
Отсутствие легкой цепи Описано две семьи, у членов которых все иммуноглобулины содержали только легкую цепь, цепь к отсутствовала. Обнаружена точечная мутация в хро мосоме 2р несущей ген к. Количество у этих людей было в норме, уровень иммуноглобулинов Ч в норме или снижен. Четкой клинической картины нет.
Дефицит функций антител при нормальном уровне иммуно глобулинов. В некоторых случаях при рекуррентных и бактери альных инфекциях методом Манчини определяют нормальные уровни иммуноглобулинов. Специальные клинические иссле дования, проведенные в группе таких больных, показали, что если их специально иммунизировать стандартными вакцинны ми препаратами (например, столбнячным токсоидом, поли сахаридами пневмококков, дифтерийным токсоидом), то ин дукции синтеза специфических антител не происходит, т.е. в крови присутствуют бессмысленные, иммуноглобулины. В тяжелых клинических случаях, не подда ющихся интенсивной противоинфекционной химиотерапии, показана инфузия донорских иммуноглобулинов (несмотря на наличие в крови своих иммуноглобулинов, но не антител).
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей. У здоровых новорожденных минимальный уровень иммуноглобулинов в крови устанавливается к 3-месячному возрасту: к этому вре мени значительная часть иммуноглобулинов материнского происхождения, попавших к ребенку внутриутробно через плаценту, распадается, а выработка собственных иммуногло булинов только начинается. С 3 мес нарастание в крови уров ня иммуноглобулинов происходит уже собственными сила ми ребенка. У некоторых детей, однако, выработка собствен ных иммуноглобулинов может задерживаться и становится определимой только к 1,5Ч3 годам. Не все, но некоторые такие дети страдают все от тех же рекуррентных бактериаль ных инфекций. Тем не менее в терапевтической тактике надо как можно дольше пытаться обойтись без инфузий донорс ких иммуноглобулинов: вран не должен забывать, что даже однократное препаратов донорской крови лопреде ляет пациента в группу по (ВИЧ и др.) и прионным инфекциям. В случае, если пациент Ч ребенок, возможность этого ятрогенного риска должна быть обдумана с предельной ответственностью, коллегиально и самым осно вательным образом, так как действие врача по сопутствую щему терапии заражению кровяными инфекциями необрати мо для пациента.
11.2. Первичные с дефектами Т-лимфоцитов Тяжелые комбинированные иммунодефициты (SCID Ч severe combined immunodeficiencies). Несколько разных извест ных генетических дефектов приводят к клиническому синд рому ТКИД. Очень важно как можно раньше распознать та кую патологию у новорожденных, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами.
Обычно клинический диагноз становится ясен в первые 6 мес жизни. В клинической картине на первом плане тяже лый инфекционный синдром и отставание в развитии. Возбу дители инфекций Ч из разных таксономических групп: гри бы (Candida, Pneumocystis carinii), бактерии, вирусы. Пневмо ния часто вызвана диареи Ч ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирус ный гепатит.
Вариабельная, иногда глубо кая лимфопения;
лимфоциты не способны пролиферировать в ответ на специфический антиген;
часто выраженное сни жение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
На рентгенофамме грудной клетки отсутствует тень тимуса.
Молекулярные дефекты. В 60 % случаев ТКИД па тологический ген Ч ген у-цепи рецепторов для цитокинов, локализованный в хромосоме X (Xq 13);
около 15 % случаев ТКИД Ч в результате дефекта гена фермента метаболизма пуринов аденозиндезаминазы (АДА);
около 2 % случаев Ч в результате дефекта гена пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP);
в остальных случаях Ч в результате дефектов генов, регули рующих перестройку ДНК, Rag 1 и Rag 2, генов сигналпро водящих полипептидных цепей И у комплекса CD3, гена протеинтирозинкиназы ZAP 70, ассоциированной с сигнал комплекса TCR.
Х-сцепленный ТКИД. Болеют, естественно, мальчики. Мо лекулярный дефект Ч мутантный ген у-цепи рецепторов для цитокинов (IL-2, 4, 7, 9 и 15), локализованный в хромосо ме X (Xq 13). У пациентов мало или отсутствуют ты, но количество В-лимфоцитов не ниже нормы. При этом, однако, имеется выраженная гипогаммаглобулинемия.
Трансплантация HLA-совместимого костного мозга. Выживаемость в случае приживления донорского кост ного мозга Ч 50Ч60 %.
Здесь отметим, но это будет относиться ко всем вариантам ТКИД: при трансплантации костного мозга больным с тяже лыми иммунодефицитами, кроме подбора совместимых доно ра и реципиента обязательной процедурой является удаление перед трансплантацией из донорского костного моз га Т-лимфоцитов во избежание такого осложнения, как ре акция трансплантат против хозяина (РТПХ). Напомним, кстати, что совместимость HLA необходима не для про филактики отторжения костного мозга реципиентом (ему от торгать нечем), а для достижения цели Ч создания иммуно компетентности реципиента: позитивная селекция Т-лимфо цитов в тимусе идет на МНС, экспрессированных на эпите лиальных клетках тимуса (т.е. на МНС реципиента), а анти генпредставляющие клетки на периферии (дендритные, В-лим фоциты, макрофаги) Ч костномозгового происхождения (т.е.
от донора). Если совпадения по МНС не будет, то Т-лимфо циты не будут узнавать антигены и, следовательно, иммуно дефицит останется и при наличии прижившихся костномоз говых клеток донора.
ТКИД с дефицитом (АДА). В отсутствие этого фермента в клетках накапливается токсичный полупро дукт метаболизма пуринов Ч дезоксиаденозин. Больше других от этого страдают лимфоциты. Клинические признаки ТКИД (рекуррентные респираторные инфекции, диареи, отставание в развитии), как правило, очевидны к возра сту младенца. При лабораторном обследовании обнаруживают отсутствие и Т-, и В-лимфоцитов и иммуноглобулинов соот ветственно. Сохранны NK-клетки. Анализ на наличие АДА проводят в эритроцитах или лимфоцитах.
1. Инъекции 3 раза в неделю препарата АДА крупного рогатого скота, конъюгированной с полиэтиленгли колем (PEG-ADA), могут поддерживать жизнеспособность пациента в течение нескольких лет;
2. Трансплантация кост ного мозга от HLA-совместимого донора;
3. Регулярные транс фекции гена АДА в лимфоциты периферической крови (есть случаи успеха такой терапии).
с дефектом ZAP 70. Клиника этого варианта ТКИД такая же, как и при других ТКИД. Отличительным лаборатор ным признаком является отсутствие но наличие подчас значительных количеств Т-лимфоцитов, которые, однако, функционально недееспособны. Это указы вает на то, что при внутритимической дифференцировке суб популяция зависит от работы киназы ZAP 70, тогда как по крайней мере экспрессия молекулы может произой ти и без работы ZAP 70.
Симптоматическое.
Синдром голых лимфоцитов (bare lymphocyte syndrome).
Так называют патологию, при которой в организме не эксп рессируются молекулы MHC-I или II. Мы уже анализировали это явление в разделе, посвященном МНС (раздел 5.5). У боль ных, у которых не происходит экспрессии молекул MHC-I, полностью отсутствуют -лимфоциты, у больных с отсутствием экспрессии молекул МНС-П нет Т-лимфо цитов. Охарактеризовано несколько молекулярных дефектов, приводящих к таковой патологии, все эти дефекты Ч в регу ляторных генах.
Клинически синдромы голых лимфоцитов Ч это ТКИД.
симптоматическое.
Синдром Ди Джорджи. Этот синдром Ч компонент ком бинированного порока развития, возникающего при делеции в хромосоме 22 (22q Диагностика для опытного врача не представляет затруднений в связи с выраженностью симпто мов. Иммунодефицитный компонент как всегда представлен рекуррентными, тяжело протекающими инфекциями. К ос тальным порокам относятся гипопаратироидизм (гипокальци емия и как следствие тетания, заметная на день после рождения);
кардиоваскулярные пороки (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка, дефекты в межжелудочко вой и межпредсердной перегородках, тетрада Фалло, атрезия или гипоплазия легочной артерии);
гипоплазия или аплазия тимуса;
впадина неба;
характерное лицо. При лабораторном обследовании количество Т- и В-лимфоцитов у разных боль ных значительно варьирует.
симптоматическое.
Иммунодефицит, сцепленный с гипоплазией хрящей (карли ковость) и волос. Молекулярный дефект этой патологии не изучен. Клинически больные дети имеют повышенный риск заболевания герпесвирусными инфекциями, некоторые паци енты тяжело страдают от рекуррентных детских инфекций разного рода. Иногда для лечения вынужденно применяют трансплантацию костного мозга.
лимфопролиферативный синдром. Точный ме ханизм молекулярной патологии неизвестен. В хромосоме X (Xq 25) есть некие гены, виновные в тяжелом течении инфекции, вызванной вирусом Эшптейна Ч Барр (EBV) у мальчиков, которым досталась такая хромосома от матери носительницы. Острая первичная EBV-инфекция прогрессиру ет с развитием тяжелого поражения печени с частыми смер тельными исходами. Если мальчик выживает, то в дальней шем нередко развиваются стойкая гипогаммаглобулинемия, инфильтраты в лимфатических узлах, селезенке, печени, цен тральной нервной системе. Среди отсроченных последствий Ч повышенная частота лимфом.
Противовирусная химиотерапия (ганцикловир или другие противогерпетические препараты) и симптомати ческая терапия.
Атаксия Ч Это синдром с весьма гетеро генным фенотипом. Молекулярный дефект охарактеризован как мутация гена ATM, кодирующего протеин, гомологичный Этот протеин имеет отноше ние к контролю клеточного цикла, рекомбинациям ДНК в мейозе, трансдукции митогенных сигналов. Поэтому при син дроме атаксии Ч телеангиэктазии необычайно высока часто та новообразований, нередко становящихся непосредственной причиной летального исхода.
Симптом атаксии можно обнаружить у ребенка уже в 2Ч 4-месячном возрасте. Телеангиэктазы на носу, ушах, конъюн ктиве появляются несколько позже. Иммунодефицит проявля ется в виде снижения выработки иммуноглобулинов изотипов IgG2, при этом возникает соответствующая инфек ционная клиническая симптоматика. Число Т-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное.
симптоматическое.
Синдром Вискотта Ч Олдрича (Wiskott Ч Aldrich). Это Х-сцеп ленный синдром комбинированного клеточно-гуморального иммунодефицита, характеризующегося триадой клинических признаков: тромбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфекциями.
Молекулярный дефект отчасти охарактеризован. В Хр картирован ген, названный WAS (от Wisskott Ч Aldrich syndrome). Мутации в WAS ассоциированы с аномальной эк спрессией молекулы CD43, про которую известно, что она является лигандом для ICAM-1, но выполняет антиадгезив ную функцию. Молекула CD43 имеет длину порядка (это очень длинная молекула). Она экспрессирована на нейт рофилах и Т-лимфоцитах. Недавно выделен еще один харак терный для данного синдрома ген Ч WASP, который коди рует белок с молекулярной массой 65 000 и необычно боль шим содержанием пролина. Этот ген экспрессирован в лим фоцитах, ткани селезенки и в тимоцитах. Функция его неиз вестна. с другими белками пока не выявлено.
Лабораторные Тромбоцитопения, тромбоциты меньшего размера, чем у здоровых людей. Уро вень иммуноглобулинов в сыворотке крови снижен в разной степени у различных пациентов (особенно при этом количество повышено. Число Т-лимфоцитов у разных па циентов варьирует.
симптоматическое.
11.3. Заболевания с дефектами фагоцитов Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). ХГБ развивается в детском возрасте в результате генетических метаболических дефектов в фагоцитах (макрофагах, нейтрофилах). Фагоциты способны фагоцитировать патогены, но не могут убить и рас щепить их внутри себя. В результате фагоциты становятся живыми складами жизнеспособных инфекционных микроор ганизмов. Поскольку нейтрофилы короткоживущие клетки (несколько часов), при их гибели неубитые бактерии выте кают в очаг. Макрофаги Ч долгоживущие клетки, и они (моноциты) стекаются к очагу в повышенных количествах, это и создает гранулемы, фагоцитируют, что могут, но убить микроорганизмы они также не в состоянии [дефектный ге н(ы) общий у всех клеток организма].
Охарактеризовано несколько генетических дефектов, при водящих к развитию ХГБ. Все они относятся к дадениндинуклеотидфосфатоксидазной системе генерации ак тивных форм кислородных радикалов (NADPH-оксидаза).
NADPH-оксидаза состоит из 4 компонентов, 2 из которых цитозольные Ч p47-phox и p67-phox, и 2 Ч мембраносвязан ные с флавоцитохромом Ч gp91-phox и p22-phox. Дефект любого из этих компонентов приводит к развитию ХГБ;
90 % реальных случаев ХГБ связано с мутациями в генах p47-phox и gp91-phox.
Антибиотикотерапия (особенно триметопримом и сульфаметоксазолом). Недавно в клинических испытаниях показана эффективность терапии в группе пациентов с ХГБ, получающих этот препарат, 70 % больных не имели тяжелых проявлений инфекций в течение года, в контроле (плацебо) таких наблюдаемых было 30 %.
В редких случаях прибегают к трансплантации костного мозга. Заболевание фатально.
Синдром Чедиака Ч Хигаси (Chediak Ч Higashi). Это редкое заболевание. На клеточном уровне патология заключается в аномалии внутриклеточных везикул, в том числе лизосом в нейтрофилах, моноцитах, а также везикул в NK, меланоци тах и тромбоцитах: везикулы сливаются, образуя внутри кле ток крупные, но функционально недееспособные гранулы.
В результате перечисленные клетки функционально дефектны, что клинически проявляется в следующих симптомах: ре инфекции пиогенными бактериями, частичный альбинизм глаз и кожи (слившиеся гранулы меланоцитов не содержат меланина), склонность к кровоточивости, патологи ческие проявления со стороны нервной системы (в нейронах также могут сливаться везикулы). Функции NK повреждены, но функции ЦТЛ сохранны.
Заболевание наследуется по типу.
Точный генетический дефект неизвестен. Однако недавно вы деленный ген, названный LYST, подозревают как причинный.
Есть мутантная линия мышей beige с похожими признаками патологии на уровне клеток и организма.
Лечение симптоматическое.
Болезни с дефицитом молекул адгезии лейкоцитов (LAD Ч leucocyte adhesion deficiency). Это редкая прижизненная пато логия. В мире всего описано несколько менее 100 таких боль ных. Анализ молекулярных дефектов выявил два варианта, обозначенных LAD-1 и LAD-2. Клинически они неразличимы.
При LAD-1 имеется дефект гена 18) и соответственно недостаточности всех молекул ин тегринов, в состав которых входит CD18:
CD18), (CDllb/CD18), р150/95 (CD11 c/CD18). Эти интегрины обеспечивают адгезию любого лейкоцита и лим фоцита к клеткам эндотелия сосудов, агрегацию нейтрофи Таблица 11.2. врожденной недостаточности фагоцитоза Ассоциированные инфекции Синдром (если он есть) и дефект и другие патологические синдромы Хроническая Внутри- и внеклеточные инфек болезнь (дефект системы ции;
гранулемы Дефект глюкозо-6-фосфатдегид- Недостаточная эффективность рогеназы (G6PD) респираторного взрыва в фаго цитах, хронические инфекции разного рода Дефект Недостаточная эффективность (МРО) респираторного взрыва в фаго цитах, хронические инфекции разного рода LAD-1 (дефект экспрессии Диссеминированные инфекции, CD18) вызванные пиогенными бактери ями LAD-2 (дефект экспрессии То же Синдром Чедиака Ч Хигаси Внутри- и внеклеточные инфек (слияние внутриклеточных вези- ции, гранулемы, частичный аль кул в гигантские функционально бинизм глаз и кожи, кровоточи дефектные) вость, неврологические наруше ния лов, хемотаксис лейкоцитов, фагоцитоз, адгезию Т-лимфо цитов к антигенпредставляющим клеткам, В-лимфоцитам и клеткам-мишеням (в случае ЦТЛ). Таким образом при данной патологии нарушаются все перечисленные процессы. Клини чески это проявляется в плохом заживлении любых ран и рекуррентных бактериальных, грибковых, вирусных и парази тарных инфекциях. Степень нарушений может быть разной: от полной до частичной, соответственно используют 5 градаций клинического диагноза.
При LAD-2 существует другой генетический дефект: на клетках отсутствует карбогидрат который явля ется лигандом для взаимодействия с Е- и Р-селектинами на активированном эндотелии. Вероятно, дефектен ген какого-то необходимого фермента метаболизма фукозы. При таком на рушении становится невозможной миграция лейкоцитов и иммунных лимфоцитов в очаг инфекции и, следовательно, его санация.
симптоматическое.
Кратко суммируем известные генетические дефекты, при водящие к функциональной недостаточности фагоцитов в табл.
11.2.
11.4. Дефекты растворимых белков сыворотки крови (маннозосвязывающего протеина и комплемента) Дефицит МВР (маннозосвязывающего протеина). МВР Ч са мый представительный по количеству сывороточный белок острой фазы. Его концентрации в сыворотке крови могут ко лебаться в интервале 0,1Ч50 мг/мл. Не так уж мало клини ческих случаев с картиной иммунодефицита, при которых тем не менее анализ субпопуляций лимфоцитов, лейкоцитов, а также иммуноглобулинов не показывает отклонений, адекват ных клиническим симптомам. В одном конкретном клиничес ком обследовании детей с рекуррентными инфекциями не без удивления обнаружили, что клетки крови 11 из 43 детей не справлялись с фагоцитозом дрожжевых клеток. Оказалось, что у этих больных в сыворотке крови отсутствует МВР. Ман ноза присутствует в поверхностных структурах многих дрож жей, бактерий и некоторых вирусов. Именно их быстро свя зывает МВР, чем опсонизирует их для фагоцитоза, а также активирует комплемент.
Популяционные исследования выявили, что дефекты (раз ные точечные мутации и делеции) в гене МВР встречаются у 17 % людей европеоидной расы. Ген МВР клонирован. Сле довательно, не является проблемой получение рекомбинант ного белка, который может быть использован как фармако логический препарат для этиопатогенетической заместитель ной терапии у пациентов с этим наследственным дефектом.
Заместительная терапия рекомбинантным препаратом не не сет в себе опасности заразить больного кровяными инфекци ями (ретровирусными, прионными и др.). Поэтому дифферен циальная лабораторная диагностика этой патологии чрезвы чайно важна.
эта патология выглядит как инфекцион ный синдром, но в данном случае в патогенезе нет иммуно дефицита, следовательно, не показана (на самом деле проти вопоказана) иммунокоррекция иммунотропными средствами.
Инфекционный синдром характерен, но не патогномоничен для истинных иммунодефицитов, т.е. он всегда имеется при иммунодефицитах, но возможен и без иммунодефицита.
Болезни с дефицитом компонентов комплемента. Разные ком поненты комплемента кодируются разными аутосомными ге нами, локализованными в разных хромосомах. С МНС в хро мосоме 6 сцеплены только гены С2, С4 и фактора В. Болез ни дефицита компонентов комплемента встречаются редко, потому что для манифестации необходимо гомозиготное со стояние по аутосомным аллелям. Есть единственное исключе ние Ч (ингибитор мутация этого гена, приводящая к дефициту продукта, проявляется в гетерозигот ном состоянии фенотипом, известным под названием наслед ственного ангионевротического отека (это редкий случай до минантной мутации).
Система комплемента предназначена для клиренса (очист ки) циркулирующей крови от растворимых иммунных комп лексов и корпускулярных Ч как иммунных комплексов, так и свободных бактерий. Соответственно недостаточность систе мы комплемента, если она касается первых 4 компонентов Ч С4), проявляется в болезнях иммунных комплексов Ч системных васкулитах и повреждениях почек, что обобщенно называют синдромом системной красной волчанки (СКВ).
Дефицит СЗ, а также факторов и I ассоциирован с повы шенной восприимчивостью к пиогенным инфекциям. Дефи цит компонентов, участвующих в альтернативном пути акти вации комплемента, а также дефицит компонентов С5 Ч С ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфек ции, вызываемой Neisseria spp. Дефицит С9 клинически бес симптомен.
Полный дефицит С4 встречается крайне редко еще и по тому, что есть два гена С4А и С4В. Описано всего 25 случаев полного дефицита по С4. Все они имели клинику тяжелой СКВ. Дефицит С2 встречается часто Ч 1 случай на 200 чело век основной популяции. В 50 % случаев полный дефицит С бессимптомен, в 50 % Ч имеет симптоматику СКВ от слабо выраженной (дискоидная СКВ) до средней степени выражен ности и тяжелой форм. Дефицит СЗ проявляется также в сим птомах СКВ, но еще и в повышенной восприимчивости к Таблица 11.3. Клинические проявления дефектов отдельных компонентов системы комплемента Известные дефекты Клинические проявления компонентов СКВ с С4 С2 У 50 % больных СКВ инфекции, СКВ с гломеруло нефритом Фактор D Инфекция, вызванная Neisseria spp.
Фактор (?) Инфекция, вызванная Neisseria spp.
(пропердин) Фактор Пиогенные инфекции, СКВ с гломеруло нефритом Фактор I То же С5 Инфекция, вызванная Neisseria spp.
С6 же С7 С8 С9 Бессимптомно Наследственный ангионевротический отек DAF Гемолиз с пароксизмальной ночной ге моглобинурией CD59 То же CR Пиогенные инфекции пиогенным бактериям. СКВ, как правило, прогрессирует до тяжелых форм нефрита, так как в связи с повышенной чув ствительностью к инфекции в крови увеличено и содержание иммунных комплексов.
Дефекты компонентов альтернативного пути активации системы комплемента Ч фактора В, пропердина и фактора D Ч клинически напоминают дефицит СЗ (что и понятно Ч см. раздел 3.1).
Кратко суммируем данные в табл.
Глава 12. ВТОРИЧНЫЕ Вспомним существенную закономерность онтогенеза иммунной системы: иммунная система растет и развивается в плане и количества лимфоцитов, и разнообразия репертуара антиген распознающих рецепторов в течение вовсе не всей жизни. Она часть животного организма и растет только тогда, когда рас тет организм как целое, т.е. в детстве и до пубертатного воз раста Ч в среднем до 15 лет. Накопленное к 15 годам коли чество клонов лимфоцитов в течение оставшейся взрослой жизни лишь поддерживается фоновой пролиферацией и расходуется в процессе продуктивных иммунных ответов на патогены, проникающие во внутреннюю среду организма. То что генерация новых клонов лимфоцитов не происходит у взрослых организмов, следует из фактов невозможности вос становления разнообразия репертуара антигенраспознающих рецепторов, а часто и количества лимфоцитов после воздей ствий на организм, приводящих к уничтожению больших количеств лимфоцитов (облучение, лимфотропные вирусные инфекции и др.) То есть после ампутации лимфоцитов тем или иным способом они не лотрастают как новые точно так же, как не лотрастает заново ампутированная нога или лю бой солидный орган. То что каждый лимфоцит запрограмми рован на пролиферацию клона при иммунном ответе, не оз начает пожизненную неограниченность потенциала лимфо поэза: он ограничен Ч 15 лет. Поэтому существу ют вторичные (или приобретенные) иммунодефициты Если от рождения здоровый организм со здоровой иммун ной системой в постнатальном возрасте подвергается опреде ленным патогенным воздействиям, которые физически по вреждают большое количество лимфоцитов, в результате воз никает вторичный иммунодефицит. Есть системные патологи ческие состояния, которые вызывают не столько физическую гибель лимфоцитов, сколько функциональный парез иммун ной системы. Это тоже ВИД. Но в отличие от ВИД с физи ческим повреждением лимфоцитов функциональный парез или дисфункция иммунной системы может быть обратима в случае, если причинное заболевание излечимо и продолжа лось не слишком долго.
Исследование иммунной системы у человека при подозре нии на ВИД предполагает определение ряда лабораторных показателей в периферической крови, как и при врожденных иммунодефицитах [анализ на ВИЧ-инфекцию;
формула кро ви;
уровень в сыворотке;
кожные пробы ГЗТ на широко распространенные микробные антигены (разрабо таны специальные тест-системы типа CMI MultitestЩ], если надо Ч подсчет субпопуляций Т- и В-лимфоцитов;
по спе циальным показаниям Ч анализ состояния фагоцитов (наи более простой и информативный анализ Ч тест на восста новление голубого красителя);
по специальным клиническим показаниям Ч анализ на содержание компонен тов комплемента (начинают с СЗ и С4) или иные анализы в зависимости от характера клинических симптомов.
12.1. Этиологические факторы I. Факторы, вызывающие обратимые дисфункции (иммунодефи цит) иммунной системы (обратимость в данном случае от носительная и зависит от силы и продолжительности воз действия патогенного фактора):
1) голодание или дефицит в диете жизненно важных ком понентов;
2) курабельные болезни метаболизма (диабет, синдром Иценко Ч Кушинга, дисфункция паращитовидных же лез и т.д.);
3) психическая депрессия;
4) курабельная ожоговая болезнь;
5) временный дистресс любой природы.
И. Факторы, вызывающие физическую лампутацию (в той или иной степени) лимфоидной ткани (и следовательно, необра тимый 1) ВИЧ-инфекция;
2) повреждение иммунной системы при других инфекциях (гиперстимуляция иммунной системы суперантигенами при вирусных, грибковых и бактериальных инфекциях, а также по иным механизмам) Ч корь, гепатиты, ци томегаловирусные инфекции: краснуха, инфекция, выз ванная вирусом Эпштейна Ч Барр, стафилококковые лепра, аспер и др.;
3) ионизирующая радиация в запороговых дозах;
4) химические вещества с лимфотоксическим действием;
5) возможно, не которые опухоли.
Рассмотрим только повреждения иммунной системы при инфекциях, потому что инфекции Ч естественные и главные партнеры иммунной системы, она против них создавалась в природе, поэтому они направленно эволюционируют в сто рону приобретения самых разных способностей к выведению из строя именно иммунной системы. Поэтому при всякой патогенной инфекции в организме идет борьба между систе мами в том числе иммунной, и патогеном.
Патогенных инфекций, не повреждающих иммунную систему так или иначе, не бывает. Распространенный механизм по вреждения иммунной системы патогенами Чгиперстимуляция иммунной системы суперантигенами патогенов и массовая по ликлональная гибель (апоптозом) активированных лимфоци тов. Своими иммунодепрессивными свойствами известны ви русы группы герпес: вирус Эпштейна Ч Барр цито (CMV), герпесвирусы человека 6-го и 7-го ти пов (HHV-6, HHV-7) и др. У герпесвирусов существует мно го приемов иммунодепрессии.
Вирусные белки обладают прямым сродством к молекулам МНС клеток человека и, залипая на молекулах МНС, пре пятствуют и распознаванию антигена Т-лимфоцитами, и эф фекторной работе ЦТЛ и NK. Кроме того, прямые опыты in vitro показывают, что, например, и EBV значительно подавляют продукцию цитокинов активированными Т-лимфо цитами, и иммунный ответ не развивается. Кроме того, мы уже писали о факте антиапоптозного эффекта неких белков EBV (гены которых вирус позаимствовал у клеток человека и включил в свой геном Ч этот механизм характерен для эволюции вирусов вообще) в отношении В-лимфоцитов че ловека. Но при этом В-лимфоцит не способен к нормально му функционированию: вирус лимфоцит себе для нужд вирусной репликации, а в качестве отдаленных послед ствий возникает В-лимфома.
Разные вирусы, оказавшись в одной клетке, способны к активной генетической рекомбинации между собой, что уве личивает шансы каждого из них в борьбе за выживание с нашим организмом. Еще один сильный биологический прием вирусов Ч образование псевдовирионов. Псевдовирионы Ч это вирионы, содержащие геном одного вируса, а оболочку другого. Оболочка обеспечивает тропизм инфекта к тем или иным клеткам. Поэтому, одевшись в чужую оболочку, инфек ционное начало вируса, геном, проникает в новые для себя (но свои для оболочки) клетки-мишени.
12.2. Синдром хронической усталости Любой человек знает, что после инфекционных болезней, особенно тяжелых, организм оказывается ослабленным. У не которых людей после вирусных инфекций, таких как герпес вирусные (varicella, EBV), краснуха, паротит, энтеровирус ные, а также в исходе острого периода токсоплазмоза, бру целлеза и других инфекций развивается синдром хронической усталости (СХУ). Этот синдром может продолжаться до 6 мес и более. Он выражается в резкой утомляемости от минималь ных нагрузок (например, от 2Ч3 простых гимнастических упражнений), ощущении потери трудоспособности уже с утра и до вечера, нарушенном сне, сне, не приносящем ощуще ния отдыха, заметном ухудшении памяти и способности кон центрировать внимание. Это явление иллюстрирует сильные взаимные влияния центральной нервной и иммунной систем.
Есть данные о том, что инфузии препаратов донорских им муноглобулинов способны заметно, но временно, улучшить состояние пациента с СХУ. Этот метод, однако, ни в коем случае не может быть рекомендован для лечения СХУ в свя зи с риском заражения смертельной ВИЧ-инфекцией и дру гими кровяными инфекциями. Но это показывает прямое вли яние факторов иммунной системы на состояние центральной нервной системы. О том же свидетельствует существенно по вышенная частота у людей с СХУ Ч 50Ч80 % (по сравнению с 20Ч30 % в основной популяции).
Принятая в мире тактика лечения СХУ заключается в до зированных систематических нагрузках, оптимальной диете, применении психотропных препаратов антидепрессивного действия, если есть симптоматика (амитриптилин и др.), мягких снотворных, поддерживающей психологической тера пии.
В отдельном разделе мы рассмотрим роль инфекций в па тогенезе аутоиммунных болезней. В отдельном разделе кратко разберем новую фатальную ретровирусную ВИЧ-инфекцию.
12.3. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызванный ретровирусами иммунодефицита человека (ВИЧ) В г. в июне в Центр по контролю за заболеваемостью (CDC) в Атланте (США) поступило два сообщения от двух разных врачей из различных городов о 5 пациентах (в сумме) с заболеванием, которое поразило специалистов в CDC но визной клинической картины и исхода настолько, что по случаям была введена новая нозология, названная синдромом приобретенного иммунодефицита (AIDS Ч acquired immunodeficiency syndrome) Ч СПИД. Заболевшие были мо лодыми мужчинами-гомосексуалистами, имевшими половые контакты один с другим (это навело на мысль об инфекци онности болезни). Они умерли от грибковой пневмонии (воз будитель Pneumocystis carinii). При анализе крови у них было выявлено практически полное отсутствие Т-лимфоци тов, но при этом ничто в анамнезе не указывало на врож денный иммунодефицит. По 5 случаям CDC объявил нацио нальную готовность в отношении нового инфекционного за болевания. К августу 1981 г. в CDC поступила информация еще о 111 подобных больных. С этого момента началась регистри руемая эпидемия СПИД. К 1990 г. стало ясно, что это панде мия Ч первая в известной истории человечества. Заболевание вызывает 100 % летальность.
Здорового вирусоносительства за 19 лет наблюдения за эпидемией обнаружено не было, в связи с чем название но зологической единицы Всемирная организация здравоохране ния заменила со СПИД на ВИЧ-инфекцию. СПИД Чклини ческое проявление терминальной фазы ВИЧ-инфекции.
Пандемия означает, что, распространяясь в новые регио ны, болезнь не уходит из ранее ею захваченных и не идет там на убыль. За 10 лет она распространилась по всей плане - 544 те, пока еще неравномерно, но процесс выравнивания идет.
От нее некуда уехать. Пандемия означает также, что ни от дельные индивидуумы, ни популяция людей (вид) не может санировать себя от ВИЧ природными биологическими меха низмами. Собственно поэтому имеет смысл сосредоточить внимание на ментальных механизмах защиты от инфекции.
Мы приведем аргументы в пользу новизны этой болезни, кратко обозначим этиологические факторы, клиническую кар тину и лечение. Подробное описание заболевания ВИЧ-ин фекцией содержится в нашей монографии СПИД (1992, Москва), а также в огромном количестве публикаций о ВИЧ и СПИД в научной медицинской периодической печати. По нимание предмета требует глубокого профессионализма, по этому мы самым серьезным образом предостерегаем от чте ния на эту тему газет и журналов из средств массовой ин формации (опыт показывает, что там преобладает неправда, что опасно для врача). Мы попробуем объяснить точку зре ния о том, что это заболевание как эпидемическая инфек ция новое, такого не было по крайней мере в последние лет, не было в XIX в., не было в начале XX в., оно начало распространяться среди людей только со второй половины XX в. (может быть, с конца годов, но большинство специалистов полагают, что с начала 70-х годов). Признание факта новизны существенно по двум причинам. Если думать, что это заболевание могло быть и раньше, только диагноз ставить не умели, то это чревато выводом, что можно ниче го специального в связи с ВИЧ не предпринимать. Но это не так, этой болезни раньше не было. Второй вывод из призна ния факта новизны состоит в том, что принятые до того медицинские правила работы могут быть полностью непри годны в отношении нового заболевания. И это так.
Первый аргумент в пользу новизны Ч факт открытия заболевания по клинической картине всего 5 случаев.
Если бы такая клиника под разными другими названи ями была привычна для врачей, никого бы не удивили 5 случаев настолько, что была введена новая нозологи ческая единица (к сожалению, не ошиблись).
Второй аргумент Ч распределение по полам между муж чинами и женщинами. Несколько лет от начала эпиде мии более 90 % заболевших были мужчины. К концу первой декады соотношение между мужчинами и жен щинами выровнялось до 1:1. Это значит, что сцеплен ных с полом ограничений в заболеваемости нет. Но, кроме того, это означает, что инфекция пошла по людям недавно. Если бы она персистировала давно, то давно бы установилось равенство между мужчинами и женщинами.
Третий аргумент Ч взрывной характер манифестации заболевания во вновь осваиваемых инфекцией регионах:
в течение 10Ч15 лет вирус накапливается в популяции без клинической манифестации. Но лет Ч это средний период от момента заражения индивидуума ВИЧ до клинической манифестации. Предпоследний пример взрывного накопления регистрируемых случаев Ч стра ны Азии (особенно Юго-Восточной Азии и Индии).
Ближайший ожидаемый регион Ч Россия (мы были последними в очереди по накоплению ВИЧ в попу ляции, но, увы, догоняем остальных).
12.3.1. Этиология Этиология заболевания как пандемической инфекции челове ка включает два компонента: 1) вирус-возбудитель;
2) антро погенные факторы эпидемии. Антропогенные факторы эпиде мии нельзя не учитывать, иначе наша реакция на эпидемию будет неадекватной. Аналогичные ретровирусы существуют у животных. Зараженные особи, семьи и популяции животных также вымирают, но пандемии у диких животных нет. А у лю дей есть. Следовательно, человеческий фактор существен.
Вирус-возбудитель был выделен в 1983 г. в США коллек тивом лаборатории Роберта Галло и параллельно их француз скими коллегами. На его изучение в связи со смертельной опасностью заболевания западные страны потратили и про должают тратить большие средства. Вирус изучен как ни один другой, с подробностями вдоль и поперек (рис. 12.1). Это ретровирус, геном Ч две цепи РНК. Вирус имеет специ альный фермент Ч обратную транскриптазу (RT Чreverse transcriptase), который, после того как вирус проникнет в клетку-мишень, синтезирует ДНК по матрице вирусной РНК (т.е. RT Ч это ДНК-полимераза, использующая РНК в каче стве матрицы и затравки). Второй вирусный фермент, интег раза, катализирует интеграцию вирусной ДНК в несколько разных мест в геном человека. Интегрированную ДНК вируса называют провирусом. С этой ДНК идут синтезы мРНК для трансляции белков вируса и синтез геномной РНК вируса. Оболочка вируса Ч мембрана клетки человека, линк рустированная очечными белками вируса (самый наружный) и gp41 (трансмембранный). Фосфолипидная мем брана легко повреждается, что объясняет заблуждение: лег кая инактивация вируса происходит под действием разных факторов во внешней среде. Мембрана действительно повреж дается легко, но инфекционный потенциал заключается в РНК. А РНК, как хорошо знают биохимики, весьма устой чива к дезинфицирующим обработкам и способна к ренату рации после, например, термоденатурации.
Рис. Строение ВИЧ (схема).
1 Ч мембрана вируса Ч это мембрана клетки человека;
2 Ч оболочечный белок gpl20;
3 Ч трансмембранный компонент оболочечного белка gp41;
4 Ч матриксный белок (р17);
5 Ч оболочка нуклеоида (р24);
6 Ч геном ВИЧ Ч две молекулы одноцепной РНК. Ферменты ВИЧ: 7 Ч обратная транскриптаза (RT);
8 Ч интеграза и Н;
9 Ч протеаза.
Приведем список генов и белков ВИЧ (табл. 12.1), чтобы врачи могли ориентироваться в данных лабораторной диагно стики инфекции (цифра в обозначениях белков Ч это моле кулярная масса х 1000). На рис. 12.2 показана схема располо жения генов ВИЧ.
Размер генома вируса около 10 000 нуклеотидов, частота точечных мутаций около т.е. каждый первый дочерний ви рион несет хотя бы одну мутацию. Столь высокая генетическая изменчивость характерна для РНК-содержащих вирусов и явля ется их главным биологическим механизмом приспособления к выживанию в сильно меняющихся условиях внешней среды.
Ретровирусы Ч не главные лидеры по изменчивости, но по совокупности своих патогенных свойств они впереди других.
Подсчитано, что в теле инфицированного больного на бессим птомной стадии развития болезни содержится до генетичес ких вариантов вируса (квазивидов), на стадии манифестировав шего СПИД Ч около 108 вариантов. Цикл репликации вируса занимает порядка 10 ч. Вирус цитопатогенен;
это означает, что после выхода вирионов из клетки последняя разрушается.
Инфекция ВИЧ является генерализованной инфекцией всего организма, потому что разные квазивиды вируса со временем осваивают многие типы клеток в организме. У каж дого конкретного пациента в те или иные периоды развития Таблица 12.1. Гены и белки Ген Белок Функции env Самый наружный белок, обеспечи вает связывание с клетками-мише нями. Лиганды Ч молекула CD4;
рецепторы для gp41 Обеспечивает интернализацию ви риона в клетку p24 Составляет оболочку ядра вируса gag (нуклеокапсида) pl7 Составляет матриксное вещество вируса Связан с геномной РНК p То же p66 Обратная транскриптаза (синтез ДНК по матрице РНК) p31 Интеграза (встраивает ДНК вируса в клеточный геном) Протеаза (расщепляет большие бел ковые трансляты на дефинитивные белки вируса) tat pl4 Активирует транскрипцию с вирус ных генов, стабилизирует вирусную мРНК, усиливает трансляцию с ви русной мРНК rev pl9 Существен для экспрессии белков оболочки (Env) nef p27 (?) Может усиливать и ингибиро вать репликацию ВИЧ p23 Необходим для выхода новорожден ных вирусов из клетки-мишени (ве роятно, участвует в фолдинге бел ков Env) vpu pl6 Необязателен для жизненного цик ла вируса;
усиливает отпочковыва ние вируса из клетки-мишени vpr pl ?
vpx pl болезни в клинической картине может преобладать преиму щественное поражение вирусом той или иной ткани, но у большинства наблюдается сочетанное поражение разных тка ней. Для инфекции в клетку ВИЧ использует молекулу мем бран клеток человека CD4, а также рецепторы для хемоки Рис. 12.2. Структура генома ВИЧ (схема).
Гены ВИЧ в значительной степени накладываются друг на друга. Разные мРНК и соответственно разные белки образуются в результате действия альтернативных рамок считывания с физически одних и тех же последователь ностей ДНК. (long terminal repeate) Ч длинные концевые повторы в 51- и З'-концах провируса;
синтезируются в процессе интеграции ДНК провируса в геном клетки. Структурные гены: Gag antigens) Ч специфические антигены вируса Ч р24 и р17;
Pol (polimerase) Ч гены, кодирующие ферменты вируса (PR Ч протеазу, RT Ч обратную транскриптазу, RH Ч РНКазу Н, INT Ч Env (envelope) Ч гены белков оболочки вируса Ч gp 120 и гены: Tat (transactivator of Ч два экзона для белка трансактиватора транскрипции;
Vif (viras infectivity factor) Ч белок-лфактор инфекционного вируса;
Vpr (vims protein R) Ч вирусный протеин R;
Vpu (virus protein U) Ч вирусный протеин U;
Vpt (virus protein T) Ч вирусный протеин ;
Rev (regulator of virus) Ч белок-лрегулятор вируса;
Nef (negative factor) Ч фактор негативной регуляции вируса.
нов семейства СС (RANTES, - так называемый рецептор CC-CKR5. Весьма вероятно, что вирус способен инфицировать клетки и через другие молекулы кле точных мембран.
ВИЧ инфицирует нейроны, Т-лимфоциты, клетки эндотелия, дендритные клетки, моноциты/макрофаги, фиб робласты, В-лимфоциты, CD8+ Т-лимфоциты (по крайней мере при коинфекции вирусами HHV-6, HTLV-1), стволовые кроветворные клетки, промиелоциты, мегакариоциты, хонд роциты. Создается впечатление, что на каждый тип клеток организма человека рано или поздно по мере прогрессирова ния инфекции найдется квазивид ВИЧ, способный их инфи цировать. У инфицированного человека вирус присутствует во всех тканях, включая экзосекреты и продукты выделения (сперма, слизистые секреты, слюна, пот, ушная сера, моча, экскременты и т.д.).
Пути трансмиссии вируса (пути заражения) следующие:
парентеральное введение крови или продуктов крови, слизи стые контакты, трансплацентарно, грудное вскармливание.
Антропогенные факторы пандемии по крайней мере следу ющие:
Х широкое распространение (практически глобальное) и медицинское применение продуктов из человеческой крови;
Х обобществленный медицинский инструментарий для ма нипуляций на слизистых оболочках (эндоскопы и др.);
Х массовый трансконтинентальный транспорт;
Х высокая концентрация населения в больших городах;
Х полигамные сексуальные отношения;
Х вероятно массовое введение с вакцинными препарата ми людям продуктов, содержащих компоненты тканей животных (занос ретровирусов животных, что создало возможность эволюционирования их в адаптированные к человеку варианты).
12.3.2. Клиническая картина Клинически болезнь классифицируют на 3 категории (по ре естру CDC от 1993 г.) по манифестации индикаторных бо лезней и числу Т-лимфоцитов в периферической крови (табл. 12.2).
Самым ранним проявлением острой ВИЧ-инфекции, кото рое удается диагностировать приблизительно в 70 % случаев, бывает гриппоподобный синдром. Его симптомы: лихорадка, фарингит, лимфаденопатия, артралгия, миалгия, недомогание (вплоть до летаргии), анорексия. Со стороны нервной систе мы: головная и ретроорбитальная боль, симптомы менинго энцефалита, периферическая нейропатия, радикулопатия, брахиальные невриты, когнитивные и аффективные расстрой ства. Со стороны кожи: эритематозная макулопапулярная сыпь, розеолоподобная сыпь, диффузная крапивница, деск вамация, алопеция, кожно-слизистые ульцерации. Со сторо ны желудочно-кишечного тракта: оральный или орофаринге альный кандидоз, тошнота, рвота, диарея. Со стороны рес пираторной системы Ч кашель.
Гриппоподобный синдром саморазрешается и наступает многолетний бессимптомный период.
12.2. Классификация клинических стадий (1Ч3) и катего рий ВИЧ-инфекции CDC от 1993 г.) Клиническая категория Концентрация А В С Т-лимфоцитов (бессимптомная (симптоматичес- (СПИД) в крови в 1 или с генерализо- кая, но не такая, ванной лимфаде- как С) нопатией) 1. > 500 А1 В1 С 2. 200-500 А2 И2 С 3. < 200 A Индикаторные болезни клинических категорий А, В и С по CDC от 1993 г. следующие. Динамика их манифестации при ведена в табл. 12.3.
Категория А.
Бессимптомная. Либо дольше 3 мес гене рализованная без видимых признаков других инфекций.
Категория В.
Бациллярный орофарингеальный.
Кандидоз персистирующий, торпид ный к традиционной терапии.
Цервикальная дисплазия или цервикальная карцинома.
Лихорадка (38,5 С) или/и диарея более 1 мес Оральная лейкоплакия.
Герпес-zoster, более двух эпизодов.
Тромбоцитопения.
Листериоз.
Воспаление пельвы, часто сопутствующее тубоовариальным абсцессам.
Категория С.
Кандидозы бронхов, трахеи, легких.
Кандидоз пищевода.
Цервикальный рак, инвазивный.
Кокцидиомикоз, диссеминированный или экстрапульмо нарный.
Криптококкоз, экстрапульмонарный.
Криптоспороидоз, хронический кишечный (более 1 мес).
Цитомегаловирусные инфекции (за пределами печени, се лезенки, лимфатических узлов).
Цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения.
Простой герпес: изъязвления долее 1 мес, с локализацией в бронхах, легких или пищеводе.
Гистоплазмоз, диссеминированный или экстрапульмонар ный.
Изоспориоз, хронический кишечный (более 1 мес).
Саркома Капоши.
Лимфома типа Беркитта Лимфома иммунобластная.
Лимфома мозга, первичная.
Mycobacterium avium complex, M.kansasii, диссеминирован ные или экстрапульмонарные.
Mycobacterium tuberculosis любой локализации (легочной или экстрапульмонарной).
Микобактерии любых других видов, диссеминированные или экстрапульмонарные.
Пневмония Pneumocystis carinii.
Таблица 12.3. Ориентировочная типичная динамика манифестации индикаторных заболеваний при СПИД Состояние, Время после заражения система органов первые 10 нед первые 5 лет 10 лет после 10 лет Общее Лихорадка, самочувст- фарингит, вие лимфадено патия, арт Кожа Дерматоми- Контагиоз- Саркома Эритематоз, макулярная коз, себо- ный Капоши сыпь, кра- рейный дер пивница, де- матит оральный сквамация кандидоз, саркома Головная Демиелинизирующая ней- Деменция, ропатия, парезы, парали- лимфома гоэнцефалит, чи мозга, ней синдром ропатии Ч Изъязвления Синдром Гастроинтес- Кандидоз пи тинальные щевода, оболочек, кандидозы, систирующая кандидозы, бактериаль- неходжкинс- инфекция диарея ные гастро- кие лимфо- HSV, крип энтериты, тоспороидоз, оральная цитомегало лейкоплакия вирусный эн терит Глаза Синдром Микроваску CMV-рети Sicca лопатия, HSV-кератит, плазмоз неврит зри тельного нерва Инфекции кандидоз, ток Туберкулез, пневмония Pneumocystis carinii, крип, криптокок коз, цитомегаловирусные инфекции, разные мико бактериальные инфекции Атипичные Система Лимфомы Анемия, лимфоциты щая генера- тромбоцито лизованная пения лимфадено патия, лимфоцитоз 2-6 нед лет Симптоматическая Бессимптомный период стадия синдром года) 12.3. Динамика содержания в крови ВИЧ инфицированных людей.
Пневмония рекуррентная (> 2 эпизодов в год).
Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Salmonella septicaemia, рекуррентная.
Токсоплазмоз мозга.
(синдром истощения).
Динамика содержания в крови Т-лимфоцитов пока зана на рис. 12.3.
Проявления иммунодепрессии начинаются задолго до клини ческой манифестации индикаторных болезней. Механизмы им мунодепрессии следующие.
На уровне Т-лимфоцитов.
1. Прямое цитопатогенное (разрушительное) действие ВИЧ на Т-лимфоциты.
2. Конкурентная блокада корецептора CD4 растворимым белком ВИЧ gpl20.
3. Образование синцития.
4. Растворимый gpl20, связываясь с неинфицированными Т4-лимфоцитами, превращает их в мишень для ЦТЛ и АЗКЦТ.
5. Суперантигены ВИЧ индуцируют поликлональную акти вацию и апоптоз Т-лимфоцитов.
На уровне макрофагов.
1. Угнетение хемотаксиса.
2. Ухудшение функций антигенпредставляющих клеток. По казано, что белок вируса Tat, трансактивирующий транскрипцию вирусных генов, значительно ингибиру ет транскрипцию и биосинтез молекул главного комп лекса гистосовместимости MHC-I, следовательно, и противовирусные иммунные реакции.
3. Ухудшение фагоцитоза, опосредованного через Fc-pe цептор.
4. Ухудшение всех макрофагальных бактерицидных меха низмов.
На уровне Т-лимфоцитов.
Лимфоцитоз, но постепенное ухудшение функционирова ния На уровне N К.
Ухудшение функционирования.
На уровне В-лимфоцитов и иммуноглобулинов.
Поликлональная активация самим ВИЧ, а также EBV и CMV. Соответственно гипериммуноглобулинемия (особен но за счет изотипов IgG3, но антительных функций сыворотки и способности к индук ции гуморального ответа. Кроме это го, противовирусные антитела, им все (феномен усиления вирусной инфекции ламп).
овне клеток-предшественников.
ВИЧ инфицирует как стволовые кроветворные клетки, так и тимоциты и предшественники миелопоэза, чем подсека ет кроветворение на корню.
Кроме того, цитокины, стимулирующие развитие иммунно го ответа, в еще большей степени стимулируют репликацию ВИЧ: самым сильным стимулятором ВИЧ является TNF-.
Динамика содержания в крови свободных вирионов, вирус ных белков, противовирусных антител и специфических анти ВИЧ-ЦТЛ показана на рис. 12.4.
Антитела к Свободные вирионы и белки вируса о ЦТЛ sit > I Время Динамика содержания в крови ВИЧ-инфицированных людей свободных вирионов, антител к ВИЧ, специфических ЦТЛ.
12.3.3. Лабораторная диагностика Специфическая лабораторная диагностика Ч это определение в крови или биоптате лимфоидных тканей человека (или в любом биоматериале) следующих компонентов:
1) РНК и ДНК вируса (методом цепной полимеразной реакции в различных модификациях);
2) противовирусных антител (методами иммунохромато графии или иммуноферментного анализа, в том числе мето дом иммуноблоттинга);
3) белков вируса (ловушечным иммуноферментным анали зом);
4) высев живого реплицирующегося вируса в культуру клеток in vitro.
Какой из лабораторных методов определения наличия ин фекции в организме пациента разумно применять в конкрет ных случаях Ч это не простой вопрос и вопрос для специа листа, так как следует учесть, когда произошло заражение, известно ли это или приходится только предполагать, воз можные генетические субтипы вируса в зависимости от ис точника заражения (африканские, североамериканские, ази атские) и их соответствие имеющимся в наличии диагности ческим тест-системам. Например, свободные вирусные белки (р24, можно обнаружить в крови человека в 1-е сутки манифестации синдрома острой ВИЧ-ин фекции. И это единственная возможность специфической ла бораторной диагностики, но только в данный момент време ни. Антител в этот период в определимых количествах еще нет.
Через 1Ч2 сут перестанут определяться и свободные ви русные антигены, так как появляющиеся антитела свяжут их в комплексы. Методы анализов с диссоциацией иммунных комплексов в исследовательских целях применимы, но в ди агностических целях могут подвести в силу капризов мето дик.
Если какой-то анализ показал наличие инфекции, то ре зультат необходимо подтвердить на независимом диагности куме и более чем одним независимым методом. Ложнополо жительные результаты возможны, но вероятность ошибки уменьшается с увеличением числа применяемых методов ана лиза. В конце концов по совокупности лабораторных данных можно прийти к определенному заключению о наличии ВИЧ инфекции. Но обратное утверждение невозможно в принци пе, т.е. сколько бы анализов ни было конкретному человеку, утверждать, что в его нельзя. Это объясняется следующими причинами.
Каждая конкретная диагностическая реагенты, специфичные для уже выделенных изолятов ВИЧ. Но ВИЧ быстро эволюционирует в теле каж дого пациента и, следовательно, в целом во времени. Значит, всегда есть вероятность, что у доминировать в организме такой ВИЧ, который неузнаваем для в распоряжении конкретной лаборатории. Дина мика накопления вируса в организме у каждого человека своя, и сроки сероконверсии (появления в крови специфи ческих противовирусных антител) колеблются от недель до лет от момента заражения. Но самое главное, что в большин стве случаев момент заражения неизвестен и теряется в чере де событий жизни, включающих многие контакты и связи, при которых могло произойти (или не произойти) заражение.
Поэтому никто не может утверждать, что скрывается за от на ВИЧ: отсутствие вируса в организ ме или то, что его (а также антител к нему) количества еще не достигли порога доступности для определения тем или иным методом.
В реальных ситуациях вопрос решается, учитывая эмпири ческую вероятность по накопленному эпидемиологическому опыту: с препаратами крови и органных трансплантатов ве роятность заражения 100 %;
трансплацентарно от матери к плоду Ч 15Ч20 %;
при грудном вскармливании от матери к плоду Ч при сексуальных контактах Ч вопрос сложный и зависит от толщины и целостности эпителиаль ных покровов. При нормальных слизистых оболочках на один сексуальный контакт вероятность заражения от мужчины муж чины Ч 1 от мужчины женщины и наоборот Ч 0,1 %.
При воспаленных и поврежденных слизистых оболочках веро ятность сексуальной трансмиссии существенно и неопределен но возрастает.
12.3.4. Лечение В мире разработки по медикаментозной терапии ВИЧ-инфек ции используют немало финансовых ресурсов. Ежегодно про ходят лабораторное тестирование тысячи препаратов. В сред нем один препарат в год доводят до стадии клинических ис пытаний.
В настоящее время пришли к коллективному заключению, что как только поставлен несомненный диагноз ВИЧ-инфек ции, так независимо от того, есть или еще нет симптомов индикаторных болезней, следует применять высокоактивную антиретровирусную химиотерапию Ч HAART (highly active antiretroviral therapy), если позволит состояние печени и по чек больного. HAART включает один ингибитор протеазы ви руса плюс два или более ненуклеозидных ингибитора обрат ной транскриптазы вируса. Используют и нуклеозидные ин гибиторы. Такая терапия позволяет снизить уровень продуктов вируса (включая вирусную РНК) в крови до неопределимых ко личеств, что отражает эффективное подавление процесса реп ликации вируса в клетках тела на период по крайней мере до 1 года. Это дает реальную надежду, что за год подберут новые препараты, к которым будут чувствительны квазивиды ВИЧ, ставшие резистентными к предыдущей комбинации.
К 1997 г. лицензированы антиретровирусные нуклеозидные ингибиторы: зидовудин (zidovudine), диданозин (didanosine), зальцитабин (zalcitabine), ставудин (stavudine), ламивудин (lamivudine) и три ингибитора вирусной протеазы: саквуха вит (saquhavit), ритонавир (ritonavir), индинавит (indinavit).
Монотерапия первым и до сих пор имеющим значение антиретровирусным препаратом Ч зидовудином (азидотими дин) эффективна на период времени не больше 6Ч Вообще говоря, при применении любого другого препарата, равно как и комбинаций препаратов, пока не показано непо явление резистентных квазивидов ВИЧ. Но есть априорная надежда, что использование меняющихся комбинаций ретровирусных будет иметь следствием му тагенез вируса, который в какой-то момент может приверти к потере им патогенных свойств: вирус останется в организ ме, но не будет вызывать болезнь. Эту идею называют кон вергентной терапией. Пока она чисто умозрительна, но вселя ет надежду.
Пневмония, вызванная грибом Pneumocystis carinii у 95 % населения западных стран в возрасте лет. Пневмония, вызванная этим патогеном (РРС), развивается у 0,5 ВИЧ-инфицированных в течение 6 мес после того, как у них число снизилось до 350Ч200 в 1 мкл крови. У тех, у кого этот показатель ниже Г в течение 6 мес РРС развивается в 8Ч 9 % случаев. У ВИЧ-инфицированных РРС имеет тенденцию манифестировать первой из оппортунистических инфекций.
Гриб Pneumocystis carinii не удается культивировать in vitro.
Диагноз подтверждают микроскопическим обнаружением пневмоцисты в мокроте при окраске метенамином серебра.
Поскольку клиническая картина этой пневмонии характери зуется сухим кашлем, мокроту получают после ингаляции 3 % солевого раствора.
Всем ВИЧ-инфицированным с числом Т4-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл крови показана профилактика РРС аэро зольным пентамидином. Манифестировавшую пневмонию ле чат триметопримом-сульфаметоксазолом Ч trimethoprim-sulphamethoxazole) или пентамидином внутривен но, при непереносимости Ч дапсоном (dapsone).
Toxoplasma gondii Ч облигатное внутриклеточ ное простейшее. Болезнь манифестирует как фокальный эн цефалит. Диагноз ставят по клиническим данным, подтверж дают посмертно. Прижизненную биопсию мозга в диагности ческих целях применяют крайне редко. Летальность не мень ше 15 %.
Пириметамин (pyrimethamine), сульфадиазин клиндамицин (clindamycin). Вторичная профи лактика пожизненная.
инфекция (CMV). У ВИЧ-инфициро ванных CMV поражает разные органы и ткани, болезнь ма нифестирует в виде цитомегаловирусного ретинита, CMV поражения желудочно-кишечного тракта (эзофагит, гастрит, дуоденит, холангит, колит), CMV-энцефалита, радикуломие лопатии.
ацикловир, фоскарнет, фамцикловир.
Другие герпесвирусные инфекции. У ВИЧ-инфицированных часто встречаются инфекции вирусами простого герпеса и HSV-инфекция манифестирует периорально или генитально, иногда поражает пищевод или вызывает энцефа лит.
ацикловир, фоскарнет, фамцикловир.
Инфекции Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium Эти инфекции, как правило, ма нифестируют у ВИЧ-инфицированных с числом Т4-лимфоци тов ниже 50 в 1 мкл. Патогенез инфекционного процесса не изучен. Бактерии можно высеять из респираторного и желу дочно-кишечного трактов. Клинические симптомы: нарастаю щая лихорадка, ночные поты, потеря массы тела, панцито пения. Без лечения смерть наступает через кларитромицин (clarithromycin), азитромицин (azithromycin).
Туберкулез. Туберкулез занимает 2-е место в мире среди инфекций как причина смерти. Соответственно он является существенной проблемой и у ВИЧ-инфицированных в Афри ке, Азии, социально и экономически подавленных слоях населения западных стран. Диагноз подтверждают микроско пической идентификацией Mycobacterium tuberculosis при ок раске Ч Nielsen в мазках из пораженных процессом тканей или высевом возбудителя в культуру (в течение не менее чем 6 нед).
изониазид (isoniazid), рифампицин (rifampicin), пиразинамид (pyrazinamide), стрептомицин (streptomycin), этамбутол (ethambutol), тиацетазон (thiacetazone). Для совре менных штаммов Mycobacterium tuberculosis характерна муль тилекарственная устойчивость (более чем у 50 % пациентов).
Ведутся разработки новых препаратов.
Cryptococcosis neoformans поражает около 10 % ВИЧ-инфицированных с числом Т4-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл крови. Наиболее характерные места поражения Ч мозговые оболочки и легкие. подтвердить диаг ноз иногда можно по обнаружению криптококков в цереб роспинальной жидкости по окраске индийскими чернилами (India ink).
флюконазол (fluconazole), В (amphotericin В).
Кандидоз. Орофарингеальные и вагинальные инфекции Candida albicans встречаются у ВИЧ-инфицированных еще при небольшой выраженности синдрома иммунодефицита. Диагноз ставят по данным физикального обследования. Манифестация кандидоза является плохим прогнозом приближающейся ста дии топические формы амфотерицина В, нистати на, (ketaconazole), флюконазола (fluconazole).
При тяжелых или торпидных формах Ч амфотерицин В внут ривенно.
capsulatum эндемична для цент ральных и южных регионов США и Южной Америки. У ВИЧ инфицированных манифестирует в острой или подострой форме с симптомами лихорадки, пневмонии и ульцерации верхних дыхательных путей, спленомегалии, цитопении. Диаг ноз ставят по данным обнаружения гистоплазмы в биопсий ном материале, в мокроте или костном мозге или по дан ным высева гистоплазмы in vitro.
амфотерицин В, итраконазол (itraconazol).
Cryptosporiadium Ч простейшее. Эта протозойная инфекция поражает эпителий кишки. У ВИЧ-ин фицированных обычно манифестирует уже в поздние сроки развития болезни. Симптомы: боли в животе, частая водяни стая диарея, потеря массы тела. Диссеминирует в билиарные протоки, соответственно с симптомами обструкции.
Лекарственная терапия не подобрана.
Другие инфекции желудочно-кишечного тракта. Для ВИЧ инфицированных характерны множественные суперинфекции и букеты: микроспоридиозы Enterozoon и Septata intestinalis, а также Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni, Giardia lamblia, Clostridium difficile.
Бактериальные респираторные инфекции. Если бактериальные респираторные инфекции Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae вызывают у человека пневмонию 2 раза за год и более, то это должно насторожить врача в отноше нии наличия ВИЧ-инфекции.
обычные антибиотики.
Опухолевые заболевания на фоне ВИЧ-инфекции. Характер ные опухоли, сопровождающие ВИЧ-инфекцию, по сути тоже инфекции, поскольку это саркома Капоши и неходж кинские лимфомы - и то и другое вирусного происхожде ния.
Саркома Капоши. Саркомой называют полифокаль ные очаги пролиферации клеток эндотелиального происхож дения, локализованные в разных тканях организма: коже, слизистых оболочках (орофарингеальной области, кишечни ка), легких, печени, лимфатических узлах.
Выделен новый герпес-вирус, ассоциированный с клетка ми саркомы Капоши. Обозначен KSHV (Kaposi's sarcoma associated herpes virus). Саркома Капоши в последние годы встречается только у 15 % ВИЧ-инфицированных, раньше было больше. Это объясняется тем, что KSHV распространя ется преимущественно через гомосексуальные контакты, а доля гомосексуалистов среди всех ВИЧ-инфицированных в первые годы пандемии составляла до 90 %, в настоящее вре мя она меньше в связи с распространением эпидемии на основную популяцию населения.
Рост клеток саркомы Капоши зависит от их стимуляции tat-белком вируса ВИЧ, а также цитокинами IL-6 и TNF-, онкостатином и, возможно, другими факторами.
Диагноз кожной формы саркомы Капоши ставят по данным физикального осмотра. Иногда ее можно спутать с бацилляр ным ангиоматозом. Висцеральную форму саркомы Капоши диагностировать труднее.
Локализованные формы саркомы Капоши хо рошо отвечают на радиотерапию и локальную химиотерапию.
При генерализованных и висцеральных формах назначают си стемную химиотерапию блеомицином, винкристином, вин бластином, доксорубицином. Эффективен INF- в больших дозах (9Ч36 млн ед. в 1 сут), но только у пациентов с чис лом Т4-лимфоцитов больше 200 в 1 мкл крови.
Неходжкинские лимфомы. Лимфомы развиваются, как пра вило, у пациентов, получающих своевременную и надлежа щую антиретровирусную химиотерапию и эффективную тера пию оппортунистических инфекций. Такие пациенты дожи вают до лимфом. Практически все лимфомы у ВИЧ-инфи цированных В-клеточного происхождения, high grade, им мунобластные. Часто это первичная лимфома мозга. В 100 % случаев церебральной локализации в клетках лимфомы обна руживают вирус Эпштейна Ч Барр, при периферической локализации, которая встречается реже церебральной, Ч в 50 % радио- и химиотерапия вин кристин, эпирубицин, преднизолон).
Чешуйчатый рак. Для пациентов с ВИЧ-инфекцией харак терен чешуйчатый рак шейки матки или прямой кишки, ас социированный с вирусами папилломы человека. У ВИЧ-ин фицированных женщин и мужчин рекомендуется каждые 6 мес брать мазки из соответствующих мест для анализа на присутствие вирусов папилломы.
Неврологические заболевания на фоне ВИЧ-инфекции. Для ВИЧ-инфицированных характерны следующие заболевания нервной системы: СПИД-ассоциированная деменция, про грессирующая мультифокальная вакуо лярная миелопатия, периферическая нейропатия.
СПИД-ассоциированная деменция (ADC Ч complex). Симптомы деменции имеют преимущественно субкортикальный характер. Их делят на 3 группы: 1) когнитивные симптомы (снижение способности концентрировать внимание, ухудшение краткосрочной памя ти, замедление мыслительных способностей);
2) моторные симптомы (нарушение координации, ухудшение почерка, нестабильность походки);
3) изменение поведения (соци альная апатия и самоотстранение от общественной жизни).
ADC может развиться уже через несколько недель после инфицирования или через несколько или много месяцев. На поздних стадиях болезни ADC прогрессирует до полной демен ции с потерей ориентировки, мутизмом, парапарезами, не держанием мочи и кала.
Диагноз ставят по физикальным данным. При томическом исследовании регистрируют атрофию мозга, диф фузное и субкортикальное повреждение белого вещества моз га, синцитий без признаков воспалительных инфильтратов, атрофию серого вещества, реже церебральные васкулиты.
ADC неплохо лечится зидовудином в макси мально переносимых дозах. Признаки клинического улучше ния обычно наступают через 2 мес от начала лечения. Улуч шение наступает и в тех случаях, когда доминирующие изо ляты ВИЧ у больного резистентны к зидовудину. Зидовудин используют и для первичной профилактики ADC.
Прогрессивная мультифокальная (ПМЛ).
ПМЛ встречается у 4 % ВИЧ-инфицированных, преимуще ственно на поздних стадиях болезни. Этиологический агент ПМЛ Ч вирус Creuzfeldt Ч Jakob (JC).
Лечение не подобрано.
Периферическая нейропатия. ВИЧ-ассоциированная перифе рическая нейропатия, наиболее частая неврологическая пато логия у ВИЧ-инфицированных, встречается не меньше чем у 50 % из них. Проявляется в парестезиях и онемениях сначала стоп, затем кистей.
мазь капсаицина, вальпроат натрия, клоназе пам, малые дозы амитриптилина.
Возможны мононевриты и воспалительные демиелинизиру ющие полинейропатии, а также нейропатии автономных не рвных узлов с соответствующей висцеральной симптоматикой (аритмия сердца, гипотензия, диарея и т.д.).
Другие проявления со стороны нервной системы. Возможны асептический менингит во время острого эпизода гриппопо Таблица 12.4. Профилактика оппортунистических инфекций и деменции Заболевание Первичная Вторичная профилактика профилактика Пневмония, вызванная Trimethoprim- Trimethoprim Pneumocystis carinii sulphamethoxazole;
sulphamethoxazole;
Dapson;
Dapson;
Pentamidine (аэрозоль Pentamidine или внутривенно) Trimethoprim- Sulphadiazine Pyrimethamine;
Dapson;
Clindamycin/ Pyrimethamine pyrimethamine овирусные Ganciclovir Ganciclovir инфекции (перорально) (внутривенно);
Туберкулез Isoniazid Isoniazid/rifampicin + ?
? комбинации Инфекция Clarithromycin;
Clarithromycin;
Mycobacterium avium Azithromycin;
Ethambutol;
complex Rifabutin Rifabutin;
Clofazamine (комби нация минимум препаратов) Кандидозы Fluconazole;
Fluconazole;
Ketoconazole Ketoconazole Fluconazole;
Fluconazole;
Ketoconazole Amphotericin В СПИД-ассоциирован- Zidovudine Zidovudine ная добного синдрома первичной инфекции, а также эпилепти ческие припадки. Менингизм лечат малыми дозами амитрип тилина, эпилептические припадки Ч антиконвульсантами (фенитоин, карбамазепин, клоназепам).
У 20 % ВИЧ-инфицированных при патологоанатомических исследованиях находят инфаркты в базальных ганглиях мозга.
Принятую лекарственную профилактику наиболее часто встречающихся заболеваний при ВИЧ-инфекции кратко сум мируем в табл. 12.4.
Под иммунотерапией понимают воз действия, направленные на лимфоциты, или введение в орга низм медиаторов иммунного ответа.
При развившейся ВИЧ-инфекции иммунотерапия не по казана. Дело в том, что именно гиперстимуляция иммунной системы самой этой вирусной инфекцией в первую очередь и приводит к повреждению иммунной системы задолго до того, как скажется прямое действие вируса на ин фицированные лимфоциты. того, многие факторы им способствуют усилению вируса IL-6 и др.).
Вопрос о поддержке регенерации иммунной системы вста ет только в случаях, когда интенсивной антиретровирусной химиотерапией подавить ВИЧ до неопределяемых диагностическими методами Показано, что у взрослых ВИЧ-инфицированных возможнос ти регенерации иммунной системы после успешной HAART ограничены. Исследования влияния такой терапии на детей проводятся. Известно, что ВИЧ серьезно повреждает детей. У взрослых после HAART число в кро ви возрастает в разной мере у разных пациентов, но все-таки остается ниже нормы. Отработана схема стимуляции проли ферации лимфоцитов IL-2 (внутривенные инфузии курсом в течение 5 дней каждые 8 нед), которая приводит к заметно му повышению в периферической крови числа Т4-лимфоци тов. Но при этом TCR остается таким, каким он был на момент противовирусной терапии, т.е.
ности развития иммунных ответов de остаются ченными (на лиммунодефицитном уровне).
На стадии исследования находятся разработки по восста новлению иммунной системы за счет ретрансплантации па циенту собственных, но генетически модифицированных Т4 лимфоцитов. Генетические модификации в данном случае представляют собой трансфекцию в стволовые кроветворные клетки или в периферические Т-лимфоциты in vitro неких генов, привносящих невосприимчивость к заражению ВИЧ или свойства, блокирующие репликацию вируса в клетке (на пример, вектор Rev который кодирует мутантный бе лок, способный блокировать работу ключевого регуляторного протеина ВИЧ, Rev).
Есть предварительные данные, что иммунная девиация в пользу повышает возможности иммунной системы ВИЧ инфицированных (только после HAART) развивать иммунный ответ на неоантигены.
Глава 13. АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ И БОЛЕЗНИ С СИНДРОМАМИ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ 13.1. Этиология и патогенез Истинные аутоиммунные болезни Ч это такие болезни, в па тогенезе которых лимфоциты, запускающие механизмы дест рукции, распознают именно нашивные молекулы мембран собственных клеток или межклеточного вещества и иниции руют иммунное воспаление.
Часто и ошибочно к аутоиммунным относят все патологи ческие процессы, при которых имеется повреждение тканей иммунными механизмами. Но вспомним, что иммунного от вета вообще против чужого патогенного антигена без повреж дения собственных тканей не бывает потому, что, если пато ген проник во внутреннюю среду, то он так или иначе всту пил в тесную связь с клетками и межклеточным веществом:
разрушая патоген, иммунная система разрушает и окружаю щие собственные ткани (когда вырывают зуб, то травма челюсти неизбежна), насколько это больно и заметно, за висит от дозы антигена.
Если вирус заразил клетку организма, то ЦТЛ или распознавшие вирусные антигены, разрушат всю клетку. Если микробные продукты сорбируются на межклеточном матрик се или стенке сосудов, или на эритроцитах, то противомик робные антитела с комплементом вызовут процессы деструк ции матрикса, воспаление сосудистых стенок (васкулиты), гемолиз. Но это будут не аутоиммунные процессы, поскольку и ЦТЛ, и антитела направлены против микробных антигенов и разрушение тканей наступает лишь потому, что микробные продукты оказались тесно связанными с нашими тканями.
Еще одним внешним источником повышенной альтерации собственных тканей иммунными механизмами являются хи мические (иногда природные) вещества (медикаменты, хими ческие добавки к пище, факторы химических производствен ных процессов и другие вредности подобного рода), которые, проникая во внутреннюю среду организма, в прямом смысле денатурируют собственные молекулы организма, превращая их в раздражающие иммунную систему антигены-мишени. И в этих случаях альтерацию собственных тканей иммунными механизмами тоже неправильно называть аутоиммунным про цессом, поскольку иммунная система борется с внешними повреждениями на поверхности собственных тканей. Патоге нетическим в данном случае будет лечение, направленное в первую очередь на элиминацию внешних повреждающих фак торов, а не на супрессию собственной иммунной системы, чтобы она не мешала присутствию чужеродных факторов на клетках организма. Хотя, как мы увидим в главе 14, бывают клинические ситуации, когда процесс иммунного воспаления заходит так далеко, что по жизненным показаниям его при ходится подавлять в первую очередь. Это лишний раз говорит о том, что с иммунной системой надо обращаться осторож но, особенно при попытках стимулировать ее.
В последние 5 лет эксперименты с трансгенными мышами и мышами с нокаутом генов дали много конкретной факти ческой информации, которая является для нас интеллектуаль ным утешением: пусть фрагментарно, но она позволяет со ставить представление о том, что такое аутоиммунные про цессы. До последних 5 лет по этому вопросу имело место непроницаемое недоумение.
В норме у каждого здорового организма в периферичес ких лимфоидных тканях есть и Т-, и В-лимфоциты с анти генраспознающими рецепторами для своего, т.е. манифес тация аутоиммунных болезней не является результатом воз никновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов:
они есть всегда как нормальное явление. Поэтому манифес тация аутоиммунного деструктивного процесса патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцевых близнецов по аутоиммунным болезням не пре вышает их конкордантности по заболеваемости инфекционны ми болезнями.
Как мы уже не раз отмечали в разделах, посвященных дифференцировке лимфоцитов, их активации, иммунологи ческой толерантности и супрессии иммунного ответа, одного факта связывания рецептора с антигеном недостаточно для запуска иммунного ответа, необходимы еще своевременные стимуляторные взаимодействия: как минимум CD40 Ч CD40L и В7 Ч CD28 (и для Т-, и для В-лимфоцитов Ч см. главу 7). Если связывание с лигандами антигенраспознаю щего рецептора и костимуляторных молекул разобщено во времени [сначала одно, потом (или никогда) другое], то произойдет не активация лимфоцита к иммунному ответу, а анергия или апоптоз. Это доказано.
Таким образом, собственных клеток и межкле точного вещества Ч не объект для распознавания (по край ней мере Т-лимфоцитами) до тех пор, пока они каким-то образом не попадут во внутриклеточную машину профес сиональных антигенпредставляющих клеток, активированных к экспрессии костимуляторных молекул. В норме они туда не попадают. Это происходит в результате какого-то предшеству ющего патологического процесса (все тех же инфекций или травм), приводящего к альтерации тканей и воспалению.
Иммунный Т-лимфоцит, уже прошедший додифференциров ку (иммуногенез), отличается от неиммунного Т-лимфоцита по крайней мере в двух отношениях: 1) для активации эф фекторной функции иммунному лимфоциту достаточно толь ко сигнала с TCR (т.е. он не зависит от костимуляторных взаимодействий);
2) молекулы адгезии иммунного лимфоци та позволяют ему мигрировать в любые периферические тка ни, тогда как неиммунный лимфоцит рециркулирует строго между своими зонами в периферических лимфоидных орга нах и не заходит в иные периферические ткани. Поэтому полагают, что инфекции способны инициировать аутоиммун ные процессы по следующим механизмам.
Х Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно дости гаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрестной реактивностью со своими антиге нами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продол жает раздражать иммунные лимфоциты. В этом отно шении особенно преуспевают вирусы;
. размножаясь внутри клеток организма, они время от времени вклю чают в состав своего генома какие-то из генов этого организма. Это уже не мимикрия, а кая кража и затем Х Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию. Какие-то из клонов лимфоцитов с реактив ностью к своим антигенам могут войти в режим эффек торного иммунного ответа.
Х Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тка невых антигенов в активированные (тем же патогеном) дендритные клетки, которые транспортируют все анти гены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для индукции продуктивного иммунно го ответа.
Индуцированное патогеном локальное доиммунное вос паление сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов, которые способны индуцировать экспрессию на клетках тканей (не профессиональных антигенпред ставляющих клеток) молекулы МНС-И со своими тидами, что потенциально создает условия для ции иммунного ответа на свои антигены.
Х Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30 % пери ферических Т-лимфоцитов несут по крайней мере два разных по специфичности с плановой неоднократной перестройкой при уже перестроенной -цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а вто рой Ч к аутоантигену. Активация иммуногенеза лимфо цита патогеном приведет к созданию клона иммунных лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффек торов против обоих своих антигенов Ч чужого и сво его.
Таким образом, начавшись так или иначе, но в связи с инфекцией аутоиммунное воспаление не может нормальным образом"" потому что аутоантиген не исчезает, пока вся ткань, его экспрессирующая, не будет разрушена и выброшена из организма (см. раздел 7.6).
Ассоциация аутоиммунных болезней с определенными ан тигенами МНС (см. табл. 13.1) может быть понята именно с учетом линфекционного компонента патогенеза, так как именно МНС представляют антигены (в том числе и микроб ные) для распознавания Т-лимфоцитам: как представят, та кой иммунный ответ и будет.
Вспомним, какие есть механизмы нормального иммунного ответа.
Х Антитела Ч комплемент, фагоцитоз, АЗКЦТ, сосудис тые и гладкомышечные реакции, опосредованные меди аторами тучных клеток и базофилов. Антительный ответ контролируют и программируют преимущественно либо Th2, либо цитокины из и ЦТЛ.
Х ГЗТ: клетки-исполнители Ч активированные макрофа ги, клетки-инициаторы и регуляторы Ч Thl.
Х Деструкция клеток-мишеней ЦТЛ.
Еще в 1969 г. патофизиологи П.Джелл (P.Gell) и Р.Кумбс (R.Coombs) сформулировали представление о 4 типах имму нологического повреждения тканей (иногда то же самое назы вают типами аллергических реакций Ч не вполне точно, но по привычке):
I тип Ч реакции (раньше их назы вали реагиновыми);
II тип Ч опосредован антителами, связывающимися с поверхностью клеток или матриксным веще ством соединительной ткани;
III тип Ч опосредован растворимыми иммунными комп лексами;
IV тип Ч опосредован Т-эффекторами (как мы теперь по нимаем, с макрофагами или ЦТЛ).
Эти 4 типа соответствуют перечисленным выше конкрет ным эффекторным механизмам иммунной санации организ ма от антигенов. Те, кто хорошо знают патологическую фи зиологию, но меньше современную иммунологию, например, ГЗТ всегда рассматривают как патологический (а то и аллер гический) процесс. Между тем ГЗТ Ч механизмов И воспри нимается ГЗТ (как и любой другой эффекторный иммунный процесс) как патология только в случаях, когда на велика или баланс субпопуляций Thl:Th2 или нарушены та, устанавливаются порочные круги и т.п. Запуск деструктив ного этапа иммунного ответа, направленного на аутоантиге ны Ч пример тяжелой, чем-то внешним спровоцированной патологии.
Аутоиммунных болезней как нозологических единиц выде лено не так уж много (табл. 13.1). Интересно, что у разных пациентов (в тех случаях, когда они известны) одни и же в пределах нозологии, а не то, что у каждого человека Ч уникальный Механиз мы повреждения при аутоиммунных болезнях точно те же, что обеспечивают иммунный ответ на чу жие антигены. анализ репертуара Т-лим от лиц с разными аутоиммунными болезнями не вы явил никаких особых TCR или доминирования каких-то ва риантов над остальными.
Таблица 13.1. Примеры аутоиммунных болезней человека Название Аутоантиген Основные симптомы II тип повреждения тканей Ч антитела к клеточным или матриксным антигенам Аутоиммунная гемо- Rh-антиген Разрушение эритро литическая анемия эритроцитов цитов комплементом и фагоцитозом анемия Аутоиммунная Интегрин тромбоци- Разрушение тромбо тов (рецеп- цитов кровоточи пурпура тор для фибриногена) вость Синдром Гудпасчера Неколлагеновый до- Гломерулонефриты;
(Goodpasture) мен молекул колла- геморрагии в легких гена IV типа базаль мембран Вульгарная пузырчатка Кадхерин эпидермиса Отслойка эпидермиса (Pemphigus vulgaris) в виде пузырей Острая ревматическая Антигены миокарда, Миокардит, артриты лихорадка перекрестно реагирую щие с антигенами клеточной стенки стрептококков Мембранные молеку- Гастрит типа А и Пернициозная анемия лы париетальных кле- вдмолатическая ток желудка (протон- дефицитная анемия ный насос) и внут ренний фактор для усвоения витамина Рецептор для тиро Аутоиммунный гор тиреоидизм [болезнь Гиперстимуляция щи мона гипофиза (TSH) Грейвса (Graves)] товидной железы ан тителами к рецептору для TSH Первичная микседема Тироидная перокси- Деструктивное воспа [болезнь Хашимото даза (ТРО) ление (Hashimoto)] железы, зоб и в 50 % случаев гипофункция Продолжение таблицы Название Аутоантиген Основные симптомы Инсулиннезависимый Рецепторы для инсу- Гипергликемия, кето диабет (II типа) лина Ч антитела бло- ацидоз кирующие (антагонис ты инсулина) Синдром Рецепторы для инсу- Гипогликемия лина (антитела Ч гипогликемии агонисты инсулина) Рецепторы никотино Myasthenia gravis Мышечная слабость вого типа для ацетил холина (антитела блокируют рецептор) Гранулематоз Протеиназа-3 гранул Некротизирующий Вегенера (Wegener) нейтрофилов васкулит Хроническая идиопа- Высокоаффинный Крапивница, не свя тическая крапивница рецептор для занная с конкретны ми аллергенами (ан титела класса G к этому рецептору вы зывают его перекрест ную сшивку и дегра нуляцию тучных кле ток) III тип повреждения тканей Ч иммунными комплексами Идиопатическая крио- (комплексы Системные васкулиты глобулинемия с ревматоидным фактором) ДНК, гистоны, Системная красная рибосомы волчанка васкулиты, артриты IV тип повреждения тканей Ч Т-эффекторы (ТЫ, ЦТЛ) Инсулинзависимый Антиген (?) -клеток Разрушение -клеток диабет (I типа) панкреатических ост- панкреатических ост ровков (островков ровков и/или Лангерганса) ТЫ Т-лимфоцитами инсулинзависимый диабет Рассеянный склероз протеин (в эксперименте ауто- миелина (МБР);
воспаление мозга иммунный энцефало- протеолипидный про- параличи и другие миелит) теин нервной ткани нарушения нервной деятельности Кератоконъюнктивит, Синдром Шегрена Неизвестный(е) антиген(ы) экзокрин- ксеростома, разруше ние экзокринных же ных желез лез (слюнных, слез ных) При многих болезнях с явным компонентом иммунного воспаления в патогенезе причинные антигены не известны и задействованы разные эффекторные механизмы иммунного воспаления. Клиницисты такие болезни все равно часто на зывают аутоиммунными, хотя этиологический антиген(ы) не известен(ы) и, вероятно, большинство болезней Ч не истин ные аутоиммунные.
При некоторых заболеваниях этиология иммунного воспа ления связана не с конкретными антигенами, а, например, с нарушениями в нормальных механизмах апоптоза лимфо цитов. При этом органная или тканевая локализация зависит от локализации причинного фактора, действующего на лим фоциты.
Например, при ревматоидных артритах, как показали не давние исследования, иммунное воспаление суставов вызва но тем, что зрелые иммунные Т-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают апоптозом, а продолжа ют продуцировать провоспалительные цитокины, потому что сами получают патологический сигнал на выживание от изме ненных (возможно, инфекцией) фибробластов стромы сино виальных хрящей. В синовиальных Т-лимфоцитах аномально повышена экспрессия антиапоптозных белков Вс1-2 и Можно наблюдать и системное (во всем организме) нару шение апоптоза всех клонов лимфоцитов. У человека описан генетический дефект в гене Fas (это специализированный рецептор для запуска апоптоза), который клинически прояв ляется в лимфопролиферативном синдроме с системными лаутоиммунными проявлениями, точнее, с системным им мунным воспалением. Заболевание летально.
Учитывая трудности в точной диагностике аутоиммуннос ти, приведем краткое описание некоторых болезней, в тече нии которых, очевидно, имеет значение не просто иммунное воспаление, а иммунопатогенез ведущих симптомокомплексов.
При этом более чем вероятно, что изначально этиологичес ким фактором в развитии этих болезней явилась та или иная, распознанная или нераспознанная и скорее всего вирусная инфекция, которую иммунная система не сумела санировать и со временем установились порочные круги, приводящие к альтерации собственных тканей иммунными механизмами.
Мы заведомо не перечислим все подобные болезни потому, что их сотни по всем частным медицинским специальностям.
Для всех заболеваний, называемых лаутоиммунными, характерно длительное, хроническое, прогредиентное те чение с периодами ремиссий и обострений, как для хрони ческих инфекционных болезней.
13.2. Заболевания эндокринных желез Аутоиммунный гипертироидизм [болезнь Грейвса (Grawes)].
Встречается у 0,5 % населения, у женщин в 7 раз чаще, чем у мужчин. Является наиболее частой причиной гипертироидиз ма. Более чем в 90 % случаев удается обнаружить антитела к рецептору для тиростимулирующего гормона гипофиза. Эти антитела вместо гормона стимулируют функциональную ак тивность клеток щитовидной железы, что и приводит к раз витию симптомокомплекса гипертироидизма. Конкордантность по этому заболеванию у гомозиготных близнецов 50 %, у дизиготных Ч 5 %. Риск заболевания в 4 раза больше средне го у людей, имеющих аллель HLA-DR3.
В иммунодепрессантах необходимости нет, кро ме тяжелых случаев экзофтальма (тогда применяют высокие дозы стероидов, циклофосфамид, циклоспорин А). Обычно до статочно антитироидных блокаторов: метимазола (methimazole), пропилтиоурацила (propylthiouracil). Когда лекарственная тера пия перестает поддерживать компенсированное состояние, осу ществляют хирургическое удаление части щитовидной железы.
Аутоиммунный зоб [болезнь Хашимото (Hashimoto)]. В началь ный период заболевания у 75 % пациентов функциональный статус щитовидной железы в пределах нормы, у 20 % Ч ги потироидизм, у 5 % Ч гипертироидизм. Первые признаки об наруживают, как правило, в подростковом возрасте, но кли нически значимое состояние развивается в большинстве (90 %) случаев после 45 лет. По мере бо лезни у 50 % пациентов развивается гипотироидизм. Более чем у 95 % больных выявляют антитела к тироидной пероксидазе (микросомный антиген), иногда к тироглобулину (протогор мон, мол. масса 600 000).
Заместительная терапия тироидными гормона ми (ТЗ и Т4) под контролем уровня гормонов в сыворотке крови.
Инсулинзависимый диабет (ИЗД). ИЗД развивается в резуль тате селективного разрушения -клеток панкреатических ост ровков (островков (а- и целы) ЦТЛ и иммунным воспалением.
Инициирующий иммунный ответ антиген Ч мишень неизве стен. Этиология болезни предположительна. Конкордантность однояйцевых близнецов не более 40 %, следовательно, име ют значение факторы окружающей среды. Прослеживаются клинические ассоциации с рядом вирусных инфекций (крас нуха, вирус коксаки В4, реовирусы 1-го и 3-го типов и др.), а также с интоксикацией такими химическими соединения ми, как стреп тозотоцин (2-дезоксиметил-нитромочевина-глюкопиранозид), мезоксалилмочевина.
Клинически болезнь манифестирует лостро симптомами полидипсии и быстрого похудания (дни, недели).
процесс разрушения протекает в течение не скольких лет до этого (о чем свидетельствуют результаты па тологоанатомических исследований) и при жизни не диагно стируется в связи с компенсированностью клинической кар тины. В преклинической стадии диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови антител к клеточным антигенам -клеток, антиинсулиновых антител, антител к глютаматдекарбоксилазе (анти-GAD) и антител к тирозин фосфатазе -2, а также тесты на толерантность к глюкозе (внутривенный и пероральный).
Поскольку существуют модели на мышах (NOD Ч non obese diabetic) и крысах (ВВ Ч Bio-Breeding diabetes-prone), то собственно эффекторный механизм иммунной деструкции -клеток лимфоцитами ЦТЛ и ГЗТ изучен лучше, чем при многих других болезнях. Но незнание инициирующего иммунный ответ антигена(ов) и этиологичес ких кофакторов не позволяет осуществлять ни раннюю док линическую диагностику, ни профилактику.
Заместительный инсулин.
Недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона). Встреча ется с частотой 6 на 100 000 населения, у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. Поражается кора, но не мозговое веще ство надпочечников. У 80 % больных обнаруживают антитела к Заместительная терапия гормонами коры над почечников.
Болезнь Кушинга Это микронодулярная адрено кортикальная гиперплазия. Вызвана антителами к рецептору для адренокортикотропного гормона (АКТГ), которые стиму лируют надпочечники вместо АКТГ. Как правило, у 50 % больных выявляют множественные эндокринопатии и антите ла к другим тканевым антигенам: у 20 % Ч патология щито видной железы, у 15 % Ч диабет, у 8 % Ч патология яични ков, у 4 % Ч гипопаратироидизм.
В 95 % случаев гипокальциемии, вызван ной нарушениями на уровне почечной недостаточности, об наруживают блокирующие антитела к рецептору почечных канальцев для паратироидного гормона. Гипокальциемия ин дуцирует вторичный гиперпаратироидизм.
симптоматическое.
13.3. Заболевания желудочно-кишечного тракта Гастрит и пернициозная анемия. Встречаются с частотой 0,1 % в западных странах. Характеризуются атрофией слизистой обо желудка с потерей париетальных и chief-клеток. У 90 % больных обнаруживают антитела к мембранному белку пари етальных клеток АТФазе, мол. масса 114 /60 000Ч90 000) у 70 % Ч к внутреннему фактору для ви тамина В,,. Слизистая оболочка инфильтрирована лимфоци тами В).
симптоматическое.
Целиакия. Описана впервые в 1940 г. врачом Dicke. Хрони ческое воспалительное заболевание тонкой кишки с атрофи ей ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитарным инфиль тратом эпителия lamina propria, мальабсорбцией.
Заболевание Развивается при использовании в пище глю тена Ч пшеницы. В 50 % случаев выявляется в раннем детском в 50 % Ч у взрослых. Распростра нено с частотой 1;
300 в Ирландии, 1:2000 в Великобритании, 1:6000 в Швеции крайне редко встречается в странах Азии и Африки. Болезнь ассоциирована с этот аллель эк спрессирован более чем у 95 % больных целиакией, у осталь ных 5 % экспрессированы HLA-DR4 или HLA-DQ8. Но цели акия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель HLA-DQ2, а у низкого процента из них.
Кроме пшеницы, перекрестную токсичность проявляют в отношении этих людей рожь, ячмень и овес (антигенами являются проламины эндоспермов этих злаковых растений Ч глиадин, секалин, хордеин, авенин).
В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержа ние внутриэпителиальных, а также плазмоцитов, продуцирующих антитела преимущественно классов G и норме в слизистой оболочке ЖКТ преоб ладает продукция эозинофилов и тучных клеток. Имму тем менее неизвестен. Не исключен фактор каким-то энтеровирусом. Гистологическая картина слизистой дает основания признать наличие ГЗТ [сначала гипертрофия, затем атрофия ворсин;
гиперплазия крипт;
число внутриэпителиальных лимфоцитов;
признаки активации Т-лимфоцитов и макрофагов IL продукция дегрануляция тучных клеток в оболочке). В lamina propria много Т-лимфо цитов, на глиадин, представленный в комплек се с HLA-DQ2.
У детей отставание в росте, диарея, стул, увеличение живота, анорексия, об щая слабость. В одростковом возрасте возможно спонтанное улучшение. У диарея, потеря массы тела, анемия, у 50 % Ч Дифференц диагноз ставят по данным лабораторного определяют в сыворотке крови антитела к выполняют гистологический анализ био птата слизистой оболочки тонкой кишки. Анализ на антигли адиновые антитела класса G более чувствителен (95 клас са А Ч более специфичен (нормальные показатели зависят от возраста и наличия в диете продуктов, содержащих глиадин).
В связи с повышенной проницаемостью воспаленной слизис той оболочки в сыворотке крови могут быть антитела к дру гим пищевым антигенам казеину, оваль бумину). Роль этих антител в патогенезе, однако, непонятна, вероятно, это эпифеномен.
Пожизненное исключение из диеты всех про дуктов, глиадин и перекрестно реагирующие про ламины. В тяжелых случаях назначают кортикостероиды и им мунодепрессанты до улучшения клинического состояния и гистологической картины биоптата тонкой кишки.
Некупированная целиакия часто осложняется ассоцииро ванной с энтеропатией Т-клеточной лимфомой (из Т-лимфоцитов).
Воспалительные заболевания кишечника (Inflammatory bowel disease). Этим сборным термином обозначают кий язвенный колит и нечетко отличающуюся от него болезнь Крона (Crohn). Встречаются с частотой 10Ч15 случаев на 100 000 населения в западных странах. Как правило, манифе стируют в возрасте 20Ч40 лет. Этиология неизвестна, но по дозревают инфекцию, особенно в случае болезни Крона. Ги стологическая картина: трансмуральное воспаление с лимфо идными агрегатами и гранулемами из синцития и эпителио подобных клеток, характерна гипертрофия нервов и подсли зистого мезентериального сплетения. Инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов, плазмоцитов и лимфоцитов.
При болезни Крона симптомы зависят от конкретной ло кализации и размеров воспаления: лихорадка, боли в живо те, диарея, потеря массы тела. Возможны симптомы обструк ции, фистулы, абсцессы.
В крови больных определяют антитела к пищевым антиге нам и кишечным бактериям-комменсалам, но это рассматри вают как эпифеномен (результат патологически повышенной проницаемости воспаленного кишечника). Определяют также антитела, связывающиеся с поверхностными структурами эпителиальных клеток толстой кишки. Достоверно показано, что эти антитела перекрестно реагируют с микробными про дуктами Однако, поскольку болезнь Крона и язвенный колит редко сочетаются с другими аутоиммунными расстрой ствами, более вероятны инфекционная этиология и индуци рованное инфекцией хроническое иммунное воспаление.
Сульфасалазин, аминосалицилаты (месалазин, олсалазин), в тяжелых случаях кортикостероиды. В 80 % слу чаев болезни Крона возникает необходимость в хирургичес ком вмешательстве.
13.4. Заболевания крови Аутоиммунная гемолитическая анемия. Различают по крайней мере две формы: тепловую и холодовую.
При тепловой гемолитической анемии (протекающей при нормальной температуре внутренней среды организма, 36,8Ч 37 С) эритроциты человека аномально покрыты антителами преимущественно класса G и компонентами комплемента СЗ и С4. В таком виде эритроциты подвергаются повышенной экстраваскулярной деструкции макрофагами печени и селезен ки. Этиология неизвестна. Бывают идиопатические случаи, встречаются так называемые вторичные варианты, т.е. ассо циированные с другими заболеваниями, в первую очередь а также с болезня ми, инфекциями, синдромами иммунодефицитов.
В первую очередь лечат основную болезнь. При тяжелой анемии показаны гемотрансфузии;
иногда улучшение состояния достигают применением глюкокортикоидов, имму носупрессивных препаратов, спленэктомии.
Холодовую гемолитическую анемию вызывают антитела клас са М, обычно направленные против таких антигенов эритро цитов, как 001, i, P. Она бывает также идиопатическая или вторичная. Вторичная ассоциирована с заболеваниями, вызы ваемыми Mycoplasma pneumonia, и инфекционным мононук леозом, как правило, в подростковом и молодом возрасте, саморазрешается при выздоровлении от основной болезни.
У пожилых пациентов холодовая гемолитическая анемия чаще всего является осложнением лимфопролиферативных процес сов и имеет хроническое длительное течение.
Антиэритроцитарные антитела присоединяются к эритро цитам только в периферических сосудах, где температура кро ви ниже 32 затем в глубоких сосудах комплекс эритро цит Ч антитела фиксирует комплемент и развивается внут рисосудистый гемолиз. Гемолиз происходит эпизодами в свя зи с переохлаждением и ознобами, может сопровождаться (или нет) желтухой и Избегание переохлаждений Ч это главное. Глю кокортикоиды и спленэктомия улучшения не приносят.
Кратко остановимся еще на 3 видах разрушения эритроци тов, опосредованного иммунными факторами, но не являю щихся аутоиммунными процессами:
Х гемолиз, связанный с введением в организм лекарствен ных препаратов;
Х гемолитическая болезнь новорожденных;
Х гемотрансфузионные осложнения.
Лекарственный гемолиз. Некоторые лекарственные препара ты у некоторых людей могут сорбироваться на поверхности эритроцитов или образовывать комплексы с белками крови, в том числе и иммуноглобулинами. И в той и в другой ситу ации эритроциты оказываются под угрозой комплементопос редованного лизиса и/или повышенного фагоцитоза макрофа гами печени и селезенки. В клинической практике явления такого рода замечены при применении пенициллина и Учитывая количество фармакохимических препара тов, следует иметь в виду возможность подобных осложнений в связи с другими препаратами. Прогноз зависит от размера гемолиза.
сводится к коррекции осложнений, из которых наиболее опасна почечная недостаточность.
Гемолитическая болезнь новорожденных. Представляет собой экстраваскулярное разрушение эритроцитов плода антиэрит роцитарными антителами матери, проникшими через плацен ту Чаще всего такая ситуация возникает при несовме стимости по АВО и группе крови 0 у матери. Степень выра женности патологического процесса у новорожденного силь но варьирует, поскольку антигены АВО к моменту рождения еще недостаточно экспрессированы на эритроцитах, а анти тела к антигенам А и В принадлежат преимущественно к суб классу G2, плохо фиксирующему комплемент и слабо опсо низирующему к фагоцитозу. Вопрос об обменном перелива нии крови или плазмы решают в зависимости от степени анемии, наличия желтухи и общего состояния новорожден ного.
Как правило, гораздо сильнее проявляется так называемый резус-конфликт в случае Rh-отрицательной матери и ложительного плода. Антигены Rh(D) хорошо экспрессирова ны на эритроцитах еще в пренатальном периоде, а антитела к принадлежат к субклассам G1 и G3, которые хоро шо активируют комплемент и опсонизируют к фагоцитозу.
При сильно выраженном процессе плод может погибнуть еще в матке с явлениями водянки. При рождении живого ребенка часто необходимо обменное переливание крови или плазмы в зависимости от выраженности анемии. Иногда это делают еще in utero. Если у матери при преды дущих беременностях были травмы, геморрагии плаценты, эктопическая беременность, акушерские процедуры, при ко торых клетки плода могли бы попасть в организм матери, то для профилактики резус-конфликта при текущей беременно сти женщине вводят [что, напомина ем, через на В-лимфоцитах ингибирует продукцию антител В-лимфоцитами именно клона Гемолиз при осложнениях. В настоящее вре мя известны 22 системы антигенов групп крови MNS;
Р;
Rh;
Lutheran;
Lewis;
Diego;
Cartwrigh;
Xg;
Scianna;
Dombrock;
Colton;
LW;
Chido/Rogers;
H;
Kx;
Gerbich;
11-544 Cromer;
и коллекции антигенов: Indian;
Cost;
Ii;
LKE;
Wright. Системы групп крови имеют порядковые номера от 001 до 022. Чаще всего гемолиз при трансфузиях обязан антителам класса к антигенам системы АВО, а также антигенам При активируются процессы интраваску лярного комплементзависимого гемолиза, разрушения эритроцитов, а также анафилотоксины из систе мы комплемента Ч С5а и СЗа, система коагуляции крови и кининовая система. Клинически значимые симптомы могут появиться от вливания всего 30 мл чужой крови. Основные клинические симптомы гемотрансфузионных осложнений: оз ноб, лихорадка, чувство жжения в месте инфузии, боли в грудной клетке и спине, диспноэ, нервное возбуждение, чув ство психического дискомфорта (ощущение обреченности);
за тем олигурия, гемоглобинурия, анурия, шок, кровоточивость.
Интенсивная противошоковая терапия и лече ние синдрома диссеминированного внутрисосудистого сверты вания.
Идиоматическая аутоиммунная пурпу ра. Заболевание развивается у взрослых. У 10 % больных на ступает спонтанное излечение. Антитела направлены против интегринов тромбоцитов С этим заболеванием люди живут долго, если не появляются усугубляющие его об стоятельства. Симптомы: петехии, склонность к синякам, ре куррентные носовые кровотечения, у женщин.
в тяжелых случаях спленэк Болезнь необходимо дифференцировать с постинфекцион ной тромбоцитопенией (подобной той, которая бывает у де тей после вирусных инфекций), вторичной тромбоцитопени ей ВИЧ-инфицированных, больных хроническими лимфопро лиферативными заболеваниями, болезнью Ходжкина, систем ной красной волчанкой, ревматоидным артритом, с тромбо цитопенией, индуцированной лекарственными препаратами (квинином, квинидином, седормидом, солями золота, аспи рином, гепарином).
Аналогичные аутоиммунные и не лауто, но иммуноопос редованные патологические процессы известны в отношении всех других клеток крови.
13.5. Заболевания нервной системы с компонентом иммунного воспаления Перечислим заболевания нервной системы, в патогенезе ко торых прослеживаются процессы иммунного воспаления. В пе риферической нервной системе это полинейропатии (синдром Guillam Ч Barre;
хроническая демиелинизирующая полиради мультифокальная моторная нейропатия;
нейропатия). Нервно-мы шечные нарушения: миастения гравис (myasthenia gravis), син дром Lambert Ч Eaton. Нарушения спинного мозга: тропичес кий спастический парапарез, синдром Stiff-man. В централь ной нервной системе это рассеянный склероз, острый диссе минированный геморрагический энцефаломиелит, подострый склерозирующий панэнцефалит, паранеопластический синд ром (дегенерация мозжечка, энцефаломиелит, опсоклонус миоклонус). Кратко опишем только рассеянный склероз и myasthenia gravis.
Рассеянный склероз. Заболевание описано в 1868 г. врачом Charcot. Иммунное воспаление в патогенезе заболевания за подозрено в работах патофизиологов 50-х годов. Заболевание в западных странах встречается с частотой 1:1000 населения (т.е. весьма распространено).
При этом заболевании происходит диссеминированная де миелинизация аксонов мозга преимущественно в перивентри кулярных областях и в corpus Бляшки демиелиниза ции бывают размером от менее чем 1 мм до нескольких сан тиметров. Олигодендроциты разрушаются, астроциты избыточ но пролиферируют, в области бляшек развивается ацеллюляр ный фиброз. В периваскулярных областях отмечается лимфо цитарная инфильтрация.
Экспериментальной моделью этого заболевания считают ЕАЕ Ч экспериментальный аутоиммунный у мышей и крыс. Аутоантиген Ч МВР Ч главный протеин миелина. Иммунопатогенез состоит в повреждении миелина по механизму ГЗТ, т.е. опосредован ТЫ. Как уже отмечали, факта наличия в организме с TCR для МВР недостаточно для развития заболевания. Мыши, трансгенные TCR для МВР, у которых все Т-лимфоциты в организме специфичны к МВР, здоровы. Но если таких мышей искусственно иммунизировать с полным адъю вантом Фрейнда (содержащим микробные продукты), у них быстро разовьется клиническая картина энцефаломиелита.
Спровоцировать клиническую манифестацию можно иначе Ч инфицировать мышей нейротропным изолятом вируса гепа тита мышей, без иммунизации МВР. Тем не менее этиологи ческие факторы рассеянного склероза у человека не иденти фицированы.
Клиническая Характерны (в соответствии с локализацией бляшек демиелинизации) симптомы неврита зрительного нерва, офтальмоплегия (нистагм при отведении и невозможность полного приведения глазного яблока), дип лопия при попытке пристального взгляда, головокружения, гемистезии, нарушения координации, спиналь ные синдромы у 30 % больных. При прогрессировании Ч спу танное сознание, депрессия, деменция. Симптомы неврита зрительного нерва практически патогномоничны для рассеян ного склероза: у 75 % женщин, обратившихся впервые с жа лобами на симптомы неврита зрительного нерва, в дальней шем оказывается рассеянный склероз.
ставят только по клинической картине. Адек ватных лабораторных методов дифференциальной диагности ки нет.
Адекватного лечения нет. У некоторых пациен тов отмечают временный эффект от больших доз метилпред низолона (1 г внутривенно в течение 3 дней). Иммунодепрес санты (азатиоприн, циклоспорин, как пра вило, неэффективны. испытания показа ли, что он усугубляет течение болезни (что и следовало ожи дать). Клинические испытания не гликозилированного), возможно, более обнадеживающи, но еще не подтверждены.
В эксперименте на грызунах достоверное улучшение удает ся достичь пероральным введением (скармливанием) причин ного антигена Ч МВР (ожидаемая индукция толерантности при пероральном пути введения антигена). На людях такой подход не испытывали.
Через 15 лет от момента манифестации 10 % пациентов не могут обходиться без инвалидного кресла, 50 % вынуждены пользоваться палкой или посторонней помощью при ходьбе.
Миастения (Myasthenia gravis). Заболевание описано в 1672 г. Th. Willis. Получило название myasthenia gravis (сла бость до гробовой доски) в 1895 г. (F. Jolly). Тимэктомия в лечебных целях впервые была сделана в г. Заболевание встречается в Европе с частотой 2Ч4 на 100 000 населения, чаще у женщин. Пик манифестации Ч в возрасте 20Ч30 лет.
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | Книги, научные публикации