Книги, научные публикации Pages:     | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 | -- [ Страница 1 ] --

Учебная литература для студентов медицинских вузов Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, И.Г.Сидорович Рекомендовано Департаментом научно-исследовательских и образовательных медицинских учреждений Министерства

здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов медицинских вузов Москва "Медицина" 2000 УДК 616-092:612.017.1(075.8) ББК 52.5 Х19 Федеральная программа книгоиздания России В.Н.Ярыгин Ч профессор, академик РАМН, ректор Российского государственного медицинского универси тета;

В.А.Черешнев Ч академик РАМН, председатель Уральс кого отделения РАН.

Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г.

Х19 Иммунология: Учебник. Ч М.: Медицина, 2000. Ч 432 с: ил. (Учеб. лит. Для студ. медвузов).

ISBN 5-225-04543-Х В учебнике рассмотрены практически все аспекты строения и функционирования иммунной системы в норме и при пато логии. Кроме фактической информации, приведены теоре тические концепции, которые, по мнению и опыту авторов, а также рецензентов, будут способствовать формированию правильных представлений о строении и функционировании иммунной системы, а также о возможностях и ограничениях врачебного вмешательства в иммунную систему.

ББК 52. й Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, ISBN 5-225-04543-Х И.Г.Сидорович, Все права авторов защищены. Ни одна часть этого издания не может быть занесена в память компьютера либо воспроизведена любым способом без предварительного письменного разрешения издателя.

ОГЛАВЛЕНИЕ Часть I И 1. Определение биологического явления лиммунитет 1.1. Введение в предмет 1.2. Определение понятия лиммунитет 1.2.1. Резистентность к инфекциям и продук там повреждения тканей. Физиологи ческие защитные системы организма.

Место иммунитета 1.2.2. Антигены 1.2.3. Определение иммунитета. Формула им мунного ответа 1.3. Исторические теории иммунитета Глава 2. Анатомия и цитология иммунной системы 2.1. Органы, ткани и клетки иммунной системы 2.2. Тимус 2.3. Лимфатические узлы 2.4. Селезенка 2.5. Печень 2.6. Неинкапсулированная лимфоидная ткань сли зистых оболочек. Иммунные подсистемы сли зистых оболочек, кожи и других тканей 3. биологические механизмы резистен тности к инфекциям. Система комплемента. Белки острой фазы. Фагоцитоз 3.1. Система комплемента 3.2. Белки острой фазы протеин и маннансвязывающий лектин) 3.3. Фагоцитоз 3.4. Эндогенные пептиды-антибиотики Глава 4. Антитела. В-лимфоциты 4.1. Антитела 4.2. Структура молекул иммуноглобулинов 4.3. Биохимические свойства иммуноглобулинов 4.4. Гены иммуноглобулинов 4.5. Изотипы, и идиотипы иммуногло 4.6. Дифференцировка В-лимфоцитов 4.7. Рецептор В-лимфоцитов для антигена 4.8. Стадии лимфопоэза В-лимфоцитов 4.9. Конститутивные иммуноглобулины (нормаль ные антитела) 5. Главный комплекс 5.1. Дифференцировка Т-лимфоцитов 5.2. Строение рецептора Т-лимфоцитов для анти гена (TCR) 5.3. Гены и -цепей рецептора Т-лимфоцитов для антигена 5.4. Корецепторные молекулы Т-лимфоцитов Ч CD4 и CD8 5.5. Дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе.

Позитивная и негативная селекция тимоци тов 5.6. Главный комплекс гистосовместимости 5.7. Механизмы образования комплексов пепти дов-антигенов с молекулами главного комп лекса гистосовместимости 5.8. Суперантигены 5.9. Генетический полиморфизм главного комплек са гистосовместимости 5.10. Антигенпредставляющие молекулы не МНС - CD1 Т-лимфоциты с рецептором антиге на ) 5.12. Субпопуляции нормальных киллеров Глава 6. Активация Т-лимфоцитов 6.1. Что такое активация лимфоцита 6.2. Апоптоз и торможение активации 6.2.1. Апоптоз 6.2.2. Торможение активации 6.2.3. Иммунорецепторы: активирующие ре цепторы и негативные корецепторы лим фоцитов Глава 7. Иммунный ответ 7.1. Определение иммунного ответа. Этапы иммун ного ответа 7.2. Иммунологическая память 7.3. Взаимодействия клеток в иммунном ответе... 7.3.1. Молекулы межклеточной адгезии 7.3.2. Антигенпредставляющие клетки 7.3.3. Цитокины 7.3.3.1. Хемокины 7.3.3.2. Рецепторы для 7.3.3.3. Биологические свойства пар 7.3.4. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов 7.4. Тимуснезависимые антигены 7.5. Дихотомия (иммунное отклонение) в диффе ренцировке ThO-лимфоцитов в процессе индукции иммунного ответа: развитие субпо пуляций ТЫ и 7.6. Супрессия иммунного ответа 7.7. Иммунологическая толерантность 7.8. Отторжение трансплантата 7.9. Иммунная система и опухоли Глава 8. Эффекторные механизмы иммунитета 8.1. Антителозависимые механизмы защиты от патогена 8.1.1. Fc-рецепторы 8.1.2. Антителозависимая клеточная цитоток сичность 8.1.3. Сосудистые и миоконстрикторные реак ции, опосредованные медиаторами туч ных клеток и базофилов. Гиперчувстви тельность немедленного типа 8.1.4. Реликтовые свойства антител 8.2. Т-лимфоцитзависимые антителонезависимые эффекторные механизмы иммунитета 8.2.1. Цитотоксические 8.2.2. Другие механизмы лимфоцитарной цито токсичности 8.2.3. Гиперчувствительность замедленного ти 8.2.4. Эффекторные механизмы работы нор мальных киллеров 9. Взаимосвязи иммунной системы с нервной и эндо кринной системами II ИММУННАЯ СИСТЕМА И ПАТОЛОГИЯ 10. Классификация патологических процессов с участием иммунной системы Первичные (врожденные) иммунодефициты Первичные иммунодефициты с дефектами иммуноглобулинов Первичные иммунодефициты с дефектами Заболевания с дефектами фагоцитов Дефекты растворимых белков сыворотки крови (маннозосвязывающего протеина и комплемента) Глава 12. Вторичные иммунодефициты 12.1. Этиологические факторы 12.2. Синдром хронической усталости 12.3. Синдром приобретенного иммунодефици та (СПИД), вызванный ретровирусами имму нодефицита человека (ВИЧ) 12.3.1. Этиология 12.3.2. Клиническая картина 12.3.3. Лабораторная диагностика 12.3.4. Лечение 13. Аутоиммунные болезни и болезни с синдромами им мунного воспаления 13.1. Этиология и патогенез 13.2. Заболевания эндокринных желез 13.3. Заболевания желудочно-кишечного тракта.... 13.4. Заболевания крови Заболевания нервной системы с компонентом иммунного воспаления 13.6. Первичные системные васкулиты Глава 14. Аллергические болезни 14.1. Определение терминов 14.2. Аллергены Замедленные реакции гиперчувствительности 14.4. Эпидемиология аллергических болезней 14.5. Бронхиальная астма 14.6. Системная анафилаксия 14.7. Пищевая аллергия 14.8. Крапивница и ангиоэдема 14.9. Аллергические и неаллергические реакции на медикаменты 15. терапия и Принципы иммунокорригирующей терапии 15.2. Иммунодепрессивная терапия 15.3. Вакцинация 15.4. Иммуностимулирующая терапия Приложение Избранные методы исследования в иммунологии I. Клонирование Клонирование животных: инбредные линии мышей Клонирование клеток Клонирование генов. Полимеразная цеп ная реакция (ПЦР) 1.4. Трансгенные мыши Генетический нокаут (knock-out), или направленный мутагенез II. Методы иммуноанализов Прямые иммуноанализы Непрямые иммуноанализы Таблица CD-маркеров Краткий словарь терминов Рекомендуемая литература Предметный указатель СОКРАЩЕНИЯ, ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ТЕКСТЕ АЗКЦТ Ч клеточная ВИД Ч вторичные иммунодефицита ГЗТ Ч гиперчувствительность замедленного типа ГНТ Ч гиперчувствительность немедленного типа ЖКТ Ч желудочно-кишечный тракт ЛПС Ч липополисахарид МСЛ Ч маннансвязывающий лектин ПИД Ч первичные иммунодефициты СКК Ч стволовая кроветворная клетка СРП Ч С-реактивный протеин ЦТЛ Ч цитотоксический ТКИН Ч тяжелая комбинированная иммунологическая недо статочность BCR Ч receptor Ч рецептор В-лимфоцита для ан тигена Ч colony-stimulating factor Ч колониестимулирующий фактор CD Ч cell differentiation antigens или cluster definition Ч антигены кластеров дифференцировки клеток CDR Ч complement-determining region Ч область молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая в формировании комплементарных связей (ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных) с молекулой антигена CR Ч complement receptor Ч рецептор для компонен тов комплемента DAG Ч diacyl glycerol Ч диацил глицерол DC Ч dendritic cells Ч дендритные клетки FcR Ч Fc-receptor Ч рецептор для Fc-фрагмента молеку лы иммуноглобулина FR Ч framework region Ч каркасные области молекулы иммуноглобулина FDC Ч follicular dendritic cells Ч фолликулярные дендрит ные клетки Ч human leukocyte antigens Ч антигены лейкоцитов человека IEL Ч intra epitelial lymphocytes Ч внутриэпителиальные лимфоциты ICAM-1, 2, 3 Ч inter cellular adhesion molecules Ч молекулы меж клеточной адгезии 1, 2 и 3 типов 1FN Ч interferon(s) Ч интерферон(ы) Ч immunoglobulin Ч иммуноглобулин Ч полипептид входящий в состав рецептора В-лимфоцитов для антигена (BCR) Ч полипептид входящий в состав рецептора В-лимфоцитов для антигена (BCR) TL Ч Ч интерлейкин(ы) ITAM Ч immunoreceptor-tyrosin-based activation motif Ч пос ледовательности остатков аминокислот, включаю щие тирозин, в молекулах иммунорецепторов, ин дуцирующих процессы активации функций клетки ITIM Ч immunoreceptor-tyrosin-based inhibition ледовательности остатков аминокислот, включаю щие тирозин, в молекулах иммунорецепторов, ин дуцирующих процессы ингибиции функций клетки Ч leukocyte antigen(s) Ч антигены лейкоцитов, ассоциированные с функциями МНС Ч major histocompatibility complex Ч главный комп лекс (генов или белков) гистосовместимости NK Ч normal killer Ч нормальные киллеры Ч target of antibody Ч мишень для ан типролиферативных антител Ч receptor Ч рецептор Т-лимфоцитов для ан тигена TGF Ч transforming grows factor Ч трансформирующий фактор роста ТЫ, 2, 3 Ч 2, 3 Ч субпопуляции Т-лим фоцитов (хелперов) TNF Ч tumor necrosis factor Ч фактор некроза опухолей RAG Ч recombination-activating genes Ч гены, активирую щие рекомбинацию ДНК. Гены RAG-1 и RAG- кодируют гетеродимерные эндонуклеазы RANTES Ч Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted Ч хемокин, который вырабаты вается нормальными иммунными Т-лимфоцитами на сутки от начала активации лимфоцита.

(Кроме Т-лимфоцитов, RANTES продуцируют ак тивированные фибробласты и клетки эпителия по кровных тканей.) Ч severe combined immunodeficiency Ч тяжелый ком бинированный иммунодефицит Ч vascular cell adhesion molecule(s) Ч молекула(ы) адгезии клеток к стенке сосуда VDJ-реком- Ч перестройка ДНК генов ммуноглобулинов или бинация вариабельной области (V Ч от variable), об ласти дополнительного разнообразия (D Ч от diversity) и связующей области (J Ч от joining) VJ-реком- Ч перестройка ДНК генов иммуноглобулинов или бинация генов областей V и J VLA Ч very late antigen Ч антиген, экспрессирующийся на клетке в поздние сроки от начала развития иммун ного ответа ZAP Ч protein Ч протеин (киназа), ассоции рованный с комплекса при ПРЕДИСЛОВИЕ нашей стране более 20 лет, после Что иммунологии важную роль иммунологии в СССР и России, не издавались новые, отражающие актуальное состояние предмета учебники по иммунологии для высшего кого из очевидных причин такого * чрезвычайно быстрое накопление фактической информации. Поэтому занятых в области иммунологии, не покидало какой учебник напиши, он устареет прежде, чем он Это" напрасно, отри цательную роль в деле развития медицины в нашей стране в целом. Действительно, иммунология отличается от многих медицинских дисциплин быстрым накоплением новых фактов.

Например, кто бы и в каком бы веке не написал учебник по анатомии человека, он опишет 17 мышц предплечья, черепно-мозговых нервов и т.д. Наш предмет не таков. Но как и в любой медицинской специальности, в иммунологии не только ставят эксперименты и рассуждают теоретически, но и действуют практически, назначая иммунотропную терапию.

Пособия, издаваемые солидного рецензирования, повышения квалификации по подчас по не_столько ско~лько вред, потому иллюзию, что все известно, уверенно отработано со Но это не так. Естественные науки руководствуются не авторитетными именами, а соответствием знаний объектив ной реальности. Луи Пастер (Louis Pasteur, Франция) Ч та лантливейший исследователь, химик по образованию, привнес в микробиологию и иммунологию химическую идею о специфичности взаимодействий, а также открыл экспериментальный феномен аттенуации. Однако суть его открытия Ч аттенуацию возбудителей инфекционных заболе ваний (искусственное ослабление патогенности микробов лабораторными манипуляциями) Ч наше время не то, что бы закрыло, но уже очевидно обязывает бораторным феноменом, на основании которого клинические прогнозы в от последствий как аттенуированный штамм микроорганизма, будучи привитым in vivo, лимеет право забыть об аттенуации и эво люци5нировать~в время ставит новые вопросы, появились новые болез ни и нужны новые решения. Например, в деле вакцино профилактики прогресс связан с разработкой новой идеоло гии и созданием вакцин нового поколения. Кроме того, пробелы (вплоть до отсутствия) в фундаментальном, серьезном и современном преподавании иммунологии в сис теме высшего медицинского образования имеют следствием такие явления, как невозможность для подавляющего шинства клиницистов разумно использовать данные и даже понять Еще - серьезнее то, что клиницисты нередко легко решаются на незарегистрированных лим препаратов или назначение замести терапии препаратами из человеческой крови либо биотехнологического производства с использованием тканей животных, исходя из, к сожалению, неоправданно упро щенной точки зрения, чем больше иммунитета, тем лучше.

Но и это еще не все. Как бы быстро ни появлялась в им мунологии новая фактическая информация, а на самом деле именно в силу этого, иммунология в настоящее время лась на передовой современной медицины, и прог развитие, ооновление, многих традиций всей практической медицины XX в. будут иметь (в начал именно иммунологию.

Происходит это потому, что глобальные медицинские проблемы сохранения здоровья всего населения Земли в на стоящее время касаются новых болезней, пришедших к нам только во второй половине XX в. Эти болезни как минимум Ч ретровирусные инфекции (пример Ч СПИД) и прионные инфекции (пример Ч губчатый энцефалит). По своей природной сути они оказались напрямую предметом иммуно логии. Кроме того, старые инфекции дят из-под Аллергические болезни, характеризуются более неотложными ургентными состояниями, чем острый живот в хирургии, к концу XX в.

охватили 20Ч40 % населения развитых стран, тогда как в начале века врачи наблюдали их менее чем у 1 % людей.

Поэтому в какой частной медицинской не.

иммунологические проблемы не обойти. Таким жизнь а" крайне ту, как иммунология.

учебник написан авторами, отдавшими иммуно логии всю свою профессиональную жизнь. Он основан на са мых современных фактических данных. Но это не самое глав ное. Новые данные будут появляться и после выхода учебни ка. Основное достоинство нашего учебника в том, что он предлагает систему знаний и ряд принципов профессионального мировоззрения, включая определения фундаментальных поня тий, которые наверняка помогут читателю созидательно, творчески и критически воспринимать в дальнейшем любую конкретную информацию по иммунологии.

На первый взгляд некоторых студентов может лиспугать молекулярный уровень материала. Этого ни в коем случае не надо бояться. Раз уж все мы состоим из молекул, то лучше знать о них. Иммунологию можно понять только на молекулярном уровне. Вторая часть и патология Ч содержит клинический материал, не противоречащий, а, напротив, способствующий более глубо кому и обоснованному пониманию молекулярного уровня.

При работе над учебником авторы внимательно прочли лучшие современные западные учебники и руководства для профессионалов по иммунологии, рецензированные ведущи ми специалистами мирового уровня. Это гарантирует взвешен ное и проверенное представление фактического материала и в нашем учебнике. Но наш учебник содержит (и немало) приоритетных концепций, которые, мы надеемся, позволят думающему читателю сделать шаг вперед даже по сравнению с высокоразвитой западной наукой. В 1999 г. вышло несколь ко книг по иммунологии отечественных авторов, среди них самая значительная по объему представленного материала А.А.Ярилина (Москва, Медицина, 1999).

Тем студентам, которые привыкли отдавать предпочтение справочной, фрагментированной учебной литературе, возмож но, потребуется сделать над собой некоторое усилие, так как данный учебник представляет из себя цельный текст. Но толь ко такой текст является отражением лцельных мыслей, учит думать не лосколочно, а системно и созидательно. При первом знакомстве желательно читать учебник с начала и без пропусков, тогда в дальнейшем проще будет возвращаться к конкретным разделам.

* * * Перечислим имена лауреатов Нобелевской премии по фи зиологии и медицине за иммунологические работы.

Напомним, что Нобелевская премия учреждена с 1901 г. и за исключением нескольких первых премий, как правило, раньше чем лет после ликации для проверки и открытия.

Нобелевские премии физиологии и медицине, присужденные за работы в области иммунологии Эмиль Беринг A. von Behring (1854-1917), Германия] Ч премия 1902 за открытие антитоксинов, впос ледствии антител.

Роберт Кох [Robert Koch (1843Ч1910), Германия] Ч премия 1905 г. за исследования туберкулеза.

Илья Ильич Мечников (1845Ч1916, Россия) Ч премия 1908 г. за открытие защитной роли фагоцитоза и клеточную теорию иммунитета.

Пауль Эрлих [Paul Ehrlich (1854Ч1915), Германия] Ч пре мия 1908 г. (совместно с И.И.Мечниковым) за гуморальную теорию иммунитета.

Шарль [Charles Richet (1850-1935), Франция] Ч премия 1913 г. за работы по анафилаксии.

Жюль Борде [Jules Bordet (1870Ч1961), Бельгия] Ч премия 1919 г. за экспериментальные работы по комплементзависи мому бактериолизу, специфическому гемолизу, за разработку метода фиксации комплемента для диагностики инфекцион ных болезней.

Карл Ландштейнер [Karl Landsteiner (1868 Ч 1943), Австрия] Ч премия 1930 г. за открытие групп крови и фунда ментальную книгу The Specificity of Serologic Reactions.

Макс Тэйлер [Max Theiler (1899Ч1972), ЮАР, Англия, США] Ч премия 1951 г. за создание вакцины против желтой лихорадки.

Даниэль Бовэ [Daniel Bovet (1907), Швейцария] Ч премия 1957 г. за открытие роли гистамина в патогенезе аллергических реакций и разработку антигистаминных препаратов для лече ния аллергических болезней. Кроме того, он разработал курареподобные релаксанты, транквилизаторы и ряд анесте тиков.

Фрэнк [F. Macfarlane Burnet (1899Ч1985), Австралия] и Питер Медавар [Peter В. Medawar (1915Ч1987), Велико британия] Ч премия 1960 г. за исследования по искусствен ной индукции иммунологической толерантности.

Родни Портер [Rodney R. Porter (1917Ч1985), Велико британия] и Джеральд [Gerald. (1929), США] Ч премия 1972 г. за установление химической структуры антител.

Розалин Ялоу [Rosalyn (1921)] Ч премия 1977 г. за разработку радиоиммунологического анализа для определения нано- и пикограммовых количеств пептидных гормонов.

Бару Бенацерраф [Baruj Benacerraf (1920), США], Жан Дос [Jean Dausset (1916), Франция] и Джордж Д. Снелл [George D. (1903), США] Ч премия 1980 г. за открытие генов и структур поверхности клеток главного комплекса Нильс Йерне [Niels К. (1912Ч1994), Велико британия] Ч премия 1984 г. за разработку теории идиотипи ческих сетей. Кроме того, он разработал всемирно применяемый метод количественного подсчета антитело образующих клеток. Именно является первым, кому принадлежит самая фундаментальная и по сей день основная идея иммунологии Ч идея клональности лимфоцитов, следо вательно, клональности любого иммунного ответа.

Георг Келлер [Georges F. (1946Ч1995), Германия] и Цезарь [Cesar Milstein (1927), Великобритания] Ч премия 1984 г. за разработку революционного биотехнологи ческого метода Ч получения гибридом и моноклональных ан тител.

Сузуму Тонегава Tonegawa Япония] Ч премия 1987 г. за работы по молекулярной биологии генов им муноглобулинов, обеспечивающих огромное разнообразие ан тигенсвязывающих участков молекул антител.

Питер [Peter (1940), США] и Рольф [Rolf Zinkernagel (1944), Швейцария] Ч премия 1996 г. за открытие двойного распознавания в иммунологии Ч природной функции молекул главного комплекса гистосовме Стенли Прусинер (Stenly США) Ч премия 1997 г.

за открытие Ч возбудителей инфекций нового типа, непохожих на ранее известные в медицине. К прионным ин фекциям относят возбудителей губчатого энцефалита Ч бе шенства коров, заразного и для человека (в том числе по пи щевым путям), всколыхнувшего Европу в 1996Ч1997 гг.

Первые публикации на эту тему были сделаны в 1982 г.

Вспомним и наших соотечественников и современников, отдавших не одно десятилетие своей жизни иммунологии. Это Ф.Я.Чистович, Н.Ф.Гамалея, А.А.Богомолец, П.Ф.Здро довский, В.И.Иоффе, А.Д.Адо, А.А.Смородинцев, бер, М.М.Капичников, Р.В.Петров, Л.С.Сес лавина, Г.И.Абелев, Б.Ф.Семенов, А.А.Воробьев, В.М.Мань ко, А.Н.Чередеев, В.А.Козлов, Б.Б.Фукс, И.В.Константинова, А.А.Ярилин, Н.В.Медуницин, Л.П.Алексеев, И.С.Гущин, Б.В.Пинегин, Л.Н.Фонталин, А.Я.Фриденштейн, Н.А.Краскина, А.Я.Кульберг, И.Л.Чертков, Д.Р.Каулен, В.И.Говалло, А.С.Шевелев, А.Г.Ба баева, Ю.М.Зарецкая и многие другие, а также их коллеги и ученики.

Особую благодарность авторы выражают коллективу первой в нашей стране кафедры иммунологии, основанной более 25 лет назад во 2-м Московском медицинском институте им.

Н.И.Пирогова (ныне Российский Государственный медицин ский университет) Р.В.Петровым. Одна из авторов, Г.А.Иг натьева, является выпускницей и сотрудником данной кафедры и знает, с каким энтузиазмом и вдохновением кол лектив кафедры Ч заведующий, профессор Л.В.Ковальчук и сотрудники Е.В.Соколова, Л.В.Ганковская, М.В.Хорева, Э.И.Рубакова, а также молодые сотрудники кафедры преподают наш трудный предмет студентам всех фа культетов РГМУ на самом современном мировом уровне.

Мы очень надеемся, что в отечественной медицине имму нология со временем будет занимать более достойное место, но, главное, будет способствовать более трезвому и жизнесберегающему прогрессу всей медицины нового тысяче летия, сохранению телесного и генетического здоровья, а зна чит, и в целом населения нашей страны и всего мира.

Часть I И Глава 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ЯВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТ 1.1. Введение в предмет Иммунология Ч наука об иммунитете. В настоящее время есть официальная медицинская специальность лаллергология и иммунология. Тем не менее в иммунологии как науке и ме дицинской специальности до настоящего времени еще не ус тоялись до однозначно понимаемых основные понятия и тер мины, начиная с первого, называющего собственно предмет данной науки Ч лиммунитет. Причина этого в недостаточ ности наших знаний.

'"Главные события иммунитета происходят на молекуляр ном и клеточном уровне, который начал становиться дос тупным исследованиям, удовлетворяющим современные зап росы науки в последние лет. Самые эффективные гно методы Ч генетический нокаут (knock-out) и трансгенные модели на животных Ч в воспроизводимом и широко применяемом варианте стали применять в 90-х го дах.

Иммунология Ч наука преимущественно эксперименталь ная, но на самые трудные для понимания вопросы пути к поиску ответов все больше помогает найти клиника. Как со временная наука иммунология начала складываться в конце XIX Ч начале XX в. Она связана с именами (в примерном хронологическом порядке) Л.Пастера, Э.Беринга, И.И.Меч никова, П.Эрлиха, Ш.Рише, Ж.Борде, К.Ландштейнера, Ф.Бернета, П.Медавара, Д.Эдельмана, Б.Бенацеррафа, Д.Снелла, Н.Йерне, П.Дохерти, Р.Цинкернаге ля и др. В соответствующих главах книги мы отметим конк ретные открытия этих выдающихся ученых. За исключением Л.Пастера, названные именаЧ это имена лауреатов Нобелев ской премии по физиологии и медицине. Мы не считаем, что не являются великими те работы, за которые не присуждают премий. Весьма вероятно, что как раз самые великие рабо-, ты Ч среди неотмеченных премиями или даже среди незаме ченных. Но есть основания полагать, что некоторые премии, например Нобелевскую, все же не присуждают за малозна чимые труды хотя бы потому, что между датой присуждения премии и временем первых публикаций в большинстве слу чаев проходит около 20 лет. За эти годы и сами авторы, и многие исследователи в мире экспериментально подтвержда ют воспроизводимость и достоверность наблюдаемых феноме нов, легших в основу сделанного открытия или теоретичес кого обобщения.

Каждому, кто сам работает в науке, известно, что в ос нове выводов и обобщений, которые составляют формулы открытий, удостоенных Нобелевских премий, лежат клини ческие наблюдения, трудоемкие экспериментальные рабо ты и идеи гораздо большего числа исследователей и вра чей (десятков, сотен или больше) с менее известными именами, а также, безусловно, работы древних ученых, которые нередко читают не до, а после современных на блюдений и находят там старинные подтверждения своим новым открытиям.

Несмотря на перечисленные выше достижения, общей те ории иммунитета в настоящее время нет, и в данном пред мете (в отличие от многих медицинских специальностей, на пример анатомии) мы пребываем в периоде интенсивного накопления новой информации. Тем не, менее, практика нетерпелива и подчас смело вмешивается в организ людей иммунокорригирующей терапией вых вакцинацией, не дожидаясь появления общей те иммунитета бы не предположительно-описательный характер (свойствен ный теориям иммунитета начала и середины века), а пред сказательный, прогностический, в законченном виде нет, но мы уже очень близко подошли к ней. В наше время реальный спрос есть только на такую теорию, которая бы умела на основании знаний о предмете рассчитать последствия от им мунотропной терапии на конце иглы, через сутки, меся цы, годы и пожизненно, причем не только для индивидуаль ной особи, но и для популяции или биологического вида в целом.

Есть и еще ряд конкретных, исторически обусловленных причин, которые побуждают нас постараться привлечь новое внимание к иммунологии. Эти причины по крайней мере сле дующие.

Первая. Особенностью времени, в которое мы живем, яв ляются возникновение и эпидемическое распространение но вых заразных болезней. Ретровирусные инфекции, к которым относятся ВИЧ и СПИД, а также прионные инфекции (к ко торым относится губчатый энцефалит) Ч примеры таких болезней.

В настоящее время их квалифицируют как неконтролируе мые медициной (т.е. неизлечимые) и при этом дебилитирую щие (прогредиентно ослабляющие жизнеспособность) и смер тельные. Понимание механизмов патогенеза этих болезней, возможностей диагностики являются непосредственным пред метом иммунологии.

Вторая. К концу XX в. отмечается заметное возрастание заболеваемости инфекционными болезнями, в том числе в развитых странах. мировом масштабе среди причин смертности от инфекций на первом месте был туберкулез, на Ч легочные на третьем Ч (в~~не которых регионах_планеты уже на первом месте среди людей в возрасте лет), на четвер том Ч малярия и возникает желание понять, почему это происходит, и соответственно причинам, что с этим делать? Не претендуя на исчерпывающий анализ (что и невозможно), выскажем лишь несколько положений. Не ис ключено, применение анти бактериальных и иных лекарств за 5 луходу отбора и, большей же ционируют настолько чем люди синтезируют про что бГ целом Для распространения инфекцион ных болезней не иметь и|небывалая ску в больших этим состояния городских жизне же, резко усилившиеся трансконтинентальные перемещения в связи с успехами технологии людей, перенося щих с собой и массовой пищевой про мышленности поставили почти всё симость от качества продуктов, которые оказались в коммер ческой упаковке, включая инфекционную угрозу (например, говядина, зараженная возбудителем губчатого энцефалита, т.д.), т.е. человек в настоящее время практически не имеет возмож ности сам отвечать за свою пищевую безопасность.

Третья причина, по которой к иммунологии стоит при влечь новое внимание, значительным аллергиями. Аллергология Ч не синоним но это сестринская специальность, и более того/' понять аллергологию на развитых городах России, % населения, а мес тами и больше, страдают от аллергий. Нетрудно привести ряд аргументов, показывающих, что причины столь широко го распространения аллергий в значительной мере также антропогенны. Чтобы эти аргументы были понятны, мы приведем их в соответствующих специальных разделах учеб ника.

Четвертая причина необходимости внимательного отноше ния к иммунологии Ч практически не изменившееся с XVII в., когда во всей ропе, включая Россию, начала распространяться практика инокуляции оспы против оспы. С тех пор принято что только польза. Но это, не во всех случаях так, особенно в наше время, когда появи лись новые инфекции.

Пятая причина заключается в подчас неоправданно ком обращении с препаратами Современная иммунология оснований думать, что чем больше иммунитета, тем лучше. Иммуностимуляторы Ч не чистая вода.

Шестая причина привлечь внимание к иммунологии состо ит в на то что иммунология Ч наука го примера любой из до самых узких клинических) медицинских специальностей, в которых бы не нашлось та иммунологическим идеям в понимании патогенеза конк ретных нозологии иди/и хотя методам в диагностике. Такое положение вполне ной сутью иммунитета и базисными функциями иммунной системы в организме: она одна из интегрирующих систем об щеорганизменного назначения (наряду с ной и системами) со своими особыми логическими задачами и способами их решения.

Первый научный периодический журнал по иммунологии Journal ot издается в 1914 г. и по сей день. В настоящее время в более чем международных ре цензируемых научных журналах печатают оригинальные рабо ты по иммунологии Ч по нескольку сот в месяц в мировом масштабе. Каждая из них сообщает какую-то новую фактичес кую информацию, т.е. по сравнению с другими медицински ми специальностями иммунология Ч быстроразвивающаяся дисциплина. Наша книга не ставит и не решает задачу как можно более широкого обзора самых современных данных по иммунологии. Это, как нам кажется, вовсе не книжная зада ча, а скорее задача компьютерных баз данных для тех, кого не устраивают библиотеки с научной периодикой. По наше му мнению, систематизация знаний, несмотря на их быстрое развитие, необходима хотя бы для того, чтобы оказать про ясняющее и как следствие сдерживающее влияние в отноше нии энергичного и массового внедрения иммунотропных ме тодов лечения во имя соблюдения первого врачебного ципа Вот чтобы или вредных знаний уже хватает. Довести их до будущих врачей в систематизированном и понятном виде Ч главная задача этого учебника. В какой-то небольшой мере эта книга, как мы думаем, Ч вклад в приближение к общей теории иммунитета.

1.2. Определение понятия лиммунитет Латинское слово im-munis в современном словаре имеет по рядка 10 значений. В медицинском смысле этот термин упот ребляли еще до нашей эры в значениях: неприкосновенный, чистый, незатронутый болезнью, невредимый, находящийся под хорошей защитой, устойчивый к заразной болезни. Защита от инфекций Ч главное природное предназначение иммунитета и в нашем понимании. Но иммунитет не единственный био логический механизм защиты организма от инфекций. Есть и другие. Определить именно иммунитет, значит выделить его среди других защитных механизмов как особый, показать его строго уникальные признаки, найти и описать его место и взаимосвязи с другими защитными системами организма. Как термин im-munis употребляется в письменных работах врача из Афин V в. до н.э. Thucydides для характеристики людей, не заболевающих чумой в очаге тика иммунизации известна более 3000 лет. Относится она, только к оспе. столь давние времена такая врачеб ная практика была известна в Китае и называлась по-китай ски Постепенно через Индию, Египет и Западную Азию к началу XVIII в. практика прививок оспы под назва нием инокуляции или вариоляции (от лат. Ч оспа) дошла до Европы. В Константинополе начали прививать оспу г. В Лондоне в 1746 г. был открыт специальный госпи таль, в котором всем желающим жителям прививали оспу.

Надо сказать, что эта практика отнюдь не была лишена и не благоприятных последствий в ряде случаев уже тогда. С 1756 г.

практика вариоляции имела место и в России.

Таким образом, иммунитет Ч некое защитное биоло гическое свойство живых многоклеточных организмов, предох раняющее эти организмы от инфекционных болезней (и не Несмотря на то что как медицинский термин im-munis употребляли врачи до нашей эры, принципиально в том же смысле, что и сейчас, в современной иммунологии как на и медицинской специальности отнюдь нет ясного и об щепринятого понимания, что же такое именно кое ли защитное биологическое свойство Ч иммунитет?

Сразу скажем Ч нет. Какие еще есть защитные биологичес кие свойства и чем иммунитет отличается от них и как с ними взаимосвязан? Нередко иммунитету приписывают то, что по сути иммунитетом не является, а относится к другим биологическим свойствам защитного назначения. Иммунитет, как мы сейчас покажем, особое свойство. Есть определенные признаки, по которым иммунитет можно отличить от других защитных свойств того же организма, сосуществующих с иммунитетом и находящихся с ним также в весьма опреде ленных взаимоотношениях. От чего необходимо защищаться многоклеточному организму в целях сохранения своей жизни как целостности? Во-первых, от проникновения во внутрен нюю среду травмирующих собственные клетки субстанций из внешней среды. Во-вторых, от внешних веществ, уже проник ших во внутреннюю среду. В-третьих, от собственных повреж денных клеток или выполнивших свою биологическую про грамму клеток.

Существует несколько биологических механизмов защиты многоклеточных организмов от патогенов внешней среды. Из множества этих механизмов лишь один является иммунитетом.

Поскольку организм Ч единое целое, разные защитные ме ханизмы взаимосвязаны и дополняют друг друга, но это не значит, что они не отличимы один от другого. Мы неоднок ратно привлекаем внимание к четкому выделению понятий потому, что в подавляющем большинстве специальной лите ратуры по иммунологии термин лиммунитет применяют к разным, подчас любым проявлениям защиты организма от внешних патогенов. И тогда возникает простой вопрос бак терицидное мыло или автоклав (также способы защиты орга низма от инфекций) Ч это тоже иммунитет?. Это побужда ет упорядочить наши понятия и определить иммунитет так, чтобы его можно было отличить от любого другого защитно го механизма (поведенческих реакций, покровных тканей, со судистых реакции, оактерицидных Ч все существует следова появились особые клетки Ч лимфоциты, с ними и особый новый механизм защиты Ч иммунитет.

Собственно иммунитетом мы будем называть только и ис ключительно те защитные процессы, которые реализуются с участием Остальные защитные механизмы связаны и с иммунитетом, и между собой в едином организ ме, работают вместе. Но они различимы и каждый характе ризуется особыми признаками, позволяющими отличать один от другого.

Иммунитет Ч эволюционно самое новое и самое тонко настраивающееся из подсознательных защитных свойств мно гоклеточных. Носителем нового свойства стали тоже новые, особые дифференцированные клетки Ч лимфоциты. Появив шись последним, иммунитет опирается и вписывается, сопря гается со всеми остальными защитными системами многокле точных, работает не отдельно от них, а исключительно вме сте с Считается, что лимфоцитарный иммунитет появился, начи ная с челюстных рыб. Таким образом, лимфоцитарный имму нитет существует всего у 1,4 % видов многоклеточных организ мов, но именно у тех видов, особи которых оставляют отно сительно малое количество потомков и поэтому для сохране ния вида существенны выживание и здоровье каждой особи.

Поскольку наш курс иммунологии целенаправлен на ме дицину, мы не будем отвлекаться на конкретные свойства им мунной системы у животных разных видов: все, о чем мы будем говорить, относится только к человеку и млекопитаю щим. Из исключительным лиммунологичес ким видом Ч непревзойденные и незаме иммунологии.

животных в иммунологии объясняется 3 главными причинами. Первая Ч высокая сте пень гомологии биологических свойств иммунной системы у и мыши. Вторая Ч короткий срок беременности у мышей (21 сут) по сравнению с периодом трудоспособности естествоиспытателя и число потомков у одной самки от 5 до 7 позволили вывести множество инбредных линий мышей с теми или иными заданными свойствами. Третья Ч малые раз меры и неприхотливость в еде обусловливают относительно невысокую стоимость их содержания, т.е. экономическую рен табельность.

Итак, что же такое иммунитет как защитное свойство мно гоклеточных организмов? От чего защищает иммунитет мно гоклеточных? Что нового появилось у многоклеточных сравнению с одноклеточными, от чего многоклеточных надо защищать в целях выживания и сохранения собственной це лостности единого организма?

надо защищать (очищать.) в первую проник ткани (желу тракт, слизистые оболочки и систем, кожу) веществ и ингаляци и аппликаторных веществ из окружающей и элиминация из собственных, но ненужных клеток (в первую очередь поврежденных инфекци ей, травмированных), т.е. некое уникальное самораспознавание и явилось тем новым эволюционным приобретением много Рис. 1.1. Многоклеточный организм:

защита внутренней среды от фак торов внешней среды.

Многоклеточному организму димо защищать свою внутреннюю от деструктивного проникно вения следующих веществ и объектов из внешней среды: 1 Ч инфекции;

2 Ч нерасщепленных пищевых веществ;

3 Ч ингаляторных и ве ществ;

4 Ч лимфоциты, специализи рованные клетки, лантимикробы внутри организма с самым большим популяционным разнообразием по верхностных распознающих рецеп торов.

фун кцией новой системы клеток многоклеточных Ч иммунной Возник и прочно зак репился некий оп ределенный лярного осно ве этого механизма уни кально устроенные гены и синтезированные по их программе уникальные белки. Работают уникальные гены только и исключительно в единственном типе дифференцированных кле ток многоклеточных Ч в того, поиск сход ным образом устроенных и генов (процесс сома тической рекомбинации ДНК) в самых разных эукариотичес ких клетках, начиная с грибов и простейших, пока не выя вил ни одного аналога.

Таким образом, иммунитет защищает организм от 3 вне шних типов объектов, так или иначе преодолевших барьерные ткани и внедрившихся на ту или иную глубину во внутрен нюю среду и вступивших в прочные физико-химические свя зи с клетками и/или веществами межклеточного 1.1):

от инфекций;

от пищевых, ингаляционных и аппликаторных внешних веществ, проникающих во внутреннюю среду.

Третья функция иммунитета Ч реакция на трансплантат Ч в отличие от 2 первых неестественная, неприродная, но предложенная иммунной системе антропогенными действи-' ями по трансплантациям, переливаниям крови и введениям кровепродуктов. В естественной природе нет процессов, при которых рожденные дефинитивные особи обмениваются меж ду собой органами, кровью (парентерально). Это существен но, а не просто констатация ситуации. Отсутствие природных процессов в эволюционном ланамнезе обязывает иметь в виду, что в эволюции многоклеточных в их иммунной систе ме не мог идти отбор приспособительных защитных механиз мов в отношении факторов, связанных с трансплантацией тканей других организмов во внутреннюю среду данной осо би. Принципиальная неспособность иммунной системы мле копитающих контролировать ретровирусные инфекции (а это кровяные инфекции) связана, весьма вероятно, в значитель ной мере как раз с тем, что широкое распространение среди людей этих инфекций пошло путями, но ят рогенно и фармакогенно (с переливаниями крови и введени ем 1.2.1. Резистентность к инфекциям продуктам повреждения тканей. Физиологические защитные системы организма. Место иммунитета освобождения от сооственных ин фекцийстали биохимические механизмы_пищеварительной одноклеточных, т.е. ферментативные системы рас щепления гидролазы), окисления, нитрования природных макромолекул до низкомолекулярных продуктов распада, которые клетка способна выбросить через мембрану во внешнюю среду. Х многоклеточных во внутрен ней среде специализированные для расщепитель- клетки фагоци ты, затем и все остальные лейкоциты общевоспалительного назначения), а также особые ферментативные системы литического назначения в сыворотке крови и ткане ' вых и др.). Это механизмы физиологической резистентности к инфекциям и про дуктам повреждения собственных биохими ческие механизмы агрессивны по в норме они не могут быть в постоянно активном состоянии или даже в близкой готовности к активизации, иначе будут лизировать все подряд. того чтобы распознать, в каком месте в организме момент времени надо включить са нирующие литические механизмы, природа и создала новые клетки Ч лимфоциты с новой функцией Ч молекулярного рас познавания. С лимфоцитами появился новый механизм биоло гической защиты от поврежденных клеток и от инфекций Ч иммунитет.

Одна из которым в иммунологии как научной дисциплине распространены разное толкование терминов и не всегда точное их употребление даже специалистами, лингви стическая. Основной поток научной информации в этой об ласти знаний в XX в. идет на английском языке, который по сравнению с латинским и русским языками меньше заботит ся о взаимно однозначном соответствии термина и явления природы или объекта. Поэтому то что привычно устраивает англоязычное мышление, не всегда удовлетворяет русскоязыч ной логике. Например, в английском языке используется тер (innate or natural immunity).

Под этим понимают то, что мы назвали доиммунными меха низмами резистентности, а именно это вполне определенный перечень клеток, молекул и физиологических механизмов (бактерицидные ферменты биологических жидкостей, фагоци тоз, система комплемента и т.п.). Но не эта материя, одна ко, лежит в основе практики античных китайцев, греков, ос поинокуляторов, работ современных иммунологов. То, что лежит в основе практики античных китайцев и остальных пе речисленных выше исследователей, в современном английс ком называют приобретенным иммунитетом (acquired Для удовлетворения потребностей русскоязычной логики, а также следуя понятиям древних, мы предлагаем называть материю, которая в английском названа innate immunity, не иммунитетом, а с указанием конкретного определения системы комплемента, ли зоцима, фагоцитоза, эозинофильной цитотоксичности и т.д.

А иммунитетом называть то биологическое свойство, которо му соответствуют глагол Ч иммунизировать, существитель ное Ч иммунизация, прилагательное Ч иммунный. За этим свойством стоит особая система особых клеток, развивших ся в эволюции позже тех клеток и их продуктов, которые обеспечивают врожденную резистентность (к инфекциям и инвазиям).

система и есть иммунная система. си ноним иммунной системы Ч И эти I эволюционно новые клетки с новым уникальным свой ством Ч молекулярного распознавания Ч лимфоциты и только они. Кстати, лимфоциты и их свойства также врожденные, т.е.

генетически что попадание патогена в организм индуцирует лимфоцитов и усиленный (вторичный) ответ при повторном попадании того же пато гена, есть биологический механизм функционирования сис темы лимфоцитарного иммунитета, а не свойство генетичес кой врожденности/приобретенности.

Лимфоциты взаимодействуют со всеми клетками системы крови, сосудов, по которым и через стенку которых лимфо циты попадают в ткани. Лимфоциты способны вступать в кон такты со всеми клетками организма. Лимфоциты через спе циальные рецепторы воспринимают информацию от нервной системы, эндокринной системы, об уровне глюкозы в крови о это не значит, что ма сливается до ив спи клетки эндотелия венул, и т.д.

цитарного иммунитета есть вполне конкретные и ясные свой ства, по которым он может быть идентифицирован как осо бое биологическое свойство многоклеточных организмов. Лим фоциты функционируют не сами по себе, где-то вне орга низма, следовательно, их взаимосвязи с другими клетками, тканями и органами в целостном организме Ч единственно возможная реальность. Более того, лимфоцит, специально дифференцированный для уникальной функции распознава ния, все свои клеточные силы отдает именно этой функ ции, а доведение дела защиты организма от того, что рас познал лимфоцит, он передает другим клеткам [за исклю чением только цитотоксических лимфоцитов Ч и (нор мальных киллеров)].

Эти конкретные взаимосвязи мы проследим в той мере, в Чтобы понять место иммунитета, еще раз вспомним и рас смотрим от инфекций, имеющиеся у человека.

Х Покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).

Х Микробоцидные экзосекреты (соляная кислота желудка, бактерицидные компоненты слюны, литические пище варительные ферменты кишечника и т.п.).

Х Сосудистые реакции с целью не пропустить во внутрен нюю среду внешние факторы (быстрый локальный отек в очаге повреждения).

Х Доиммунный (или первичный) фагоцитоз микробных тел нейтрофилами и макрофагами. Этот способ клеточ ной защиты происходит от пищеварительной функции одноклеточных организмов. Одна и та же клетка Ч фагоцит будет пытаться поглотить с целью переварива ния разные предложенные ей объекты.

Х Белки острой фазы Ч С-реактивный протеин и маннан связывающий лектин. Их синтезируют клетки печени (гепатоциты). Эти белки обладают способностью (и предназначены для этого) связывать широко распрост раненные бактерии и одноклеточные грибы, попавшие в кровь. На фагоцитах есть специальные рецепторы, свя зывающие комплексы микроорганизмов с белками ост рой фазы, т.е. белки острой фазы являются Х Лимфоцитарный иммунитет.

Х Ментальная поведенческая защита (избегать контактов с зараженными, мыть руки, правильно стерилизовать ме дицинские инструменты, одеваться по погоде и т.п.).

Предметом иммунологии как отдельной науки являются не все перечисленные способы защиты организма от инфекций, а в первую очередь лимфоцитарный иммунитет и тесно связанные с ним филогенетически, онтогенетически и морфологически фагоцитоз, белки острой фазы и сосудистые реакции, которые совместно осуществляют такую объединен ную защитную реакцию, которую называют Каждый отдельный способ защиты от инфекций является предметом изучения других наук (психологии, психиатрии, социологии, педагогики, юриспруденции, дерматологии, га строэнтерологии и т.д.). При этом, имея дело с конкретным пациентом, врачу следует твердо помнить, что организм един и поэтому в каких-то ситуациях полезен, необходим, а под час и единственно возможен только системный анализ.

Чтобы понять, чем лимфоцитарный иммунитет отличается от других (доиммунных) биологических защитных механиз мов, например от фагоцитоза (гидролитических ферментов, радикалов-окислителей и т.п.), необходимо понять, чем от личается распознавание антигенов лимфоцитами от распозна вания объектов воздействия фагоцитами (ферментами, ради калами и т.п.). В подробностях это описано в главах 3Ч7 и др.

Отличия лимфоцитов в их отношениях с антигенами от дру гих клеток и молекул защитного назначения количественные и уже вследствие этого имеют особое качество.|Любое биоло гическое распознавание Ч это взаимодей ствия двух молекул. Комплементарными называют нековалент ные взаимодействия молекул, в котором участвуют 4 типа известных химических связей Ч ионные, водородные, ван-дер ваальсовы и гидрофобные. Сила связи молекул характеризуется константой диссоциации. Сильные комплементарные взаимо действия называют Ч многоклеточных кроме тов, претерпевают в онтогенезе консервативную дифференци ровку от (зиготы или стволовых кле ток регенерирующих тканей) до зрелой функционирующей специализированной клетки. При этом, например, разные макрофаги в одном организме отличаются друг от друга воз растом (стадией развития), степенью активации, макрофаги разной локализации имеют особенности тканевой морфоло гии. Но если учесть эти различия и привести их к общему знаменателю, то все макрофаги потенциально способны рас познавать одно и то же, так как на поверхности всех макро фагов потенциально экспрессируется одно и то же множество рецепторов (см. главу 3).

И только лимфоциты дифференцируются так, что на раз ных лимфоцитах (и их митотических потомках, совокупность которых называется клоном лимфоцитов) экспрессируются разные рецепторы. Общее число рецепторов ют до 109 на организм млекопитающе разных антигенов потенциаль может вариант рецептора лимфоцита для антигена? Сколько вариантов рецепторов для антигена на одном лимфоците? В течение последних примерно 50 лет ис ходили из постулата, что для каждого варианта рецептора лимфоцита потенциально существует один свой антиген. Это соотношение идеализировали до лодин к одному с оговор кой о перекрестной реактивности, в основе которой предпо лагают гомологию структуры молекул разных антигенов. По лагали также, что на единичном лимфоците имеется един ственный вариант рецептора для антигена. Именно этим.

суть иммунологической специфичности.

Явление иммунологической специфичности не лотменяют и Но в последние годы появились новые методы ис следования вопроса о специфичности рецептора лимфоцита для антигена, и в работах тг. нескольких солидных* научных коллективов (лауреата Нобелевской премии P.C.Doherty, а также G.Belz, D.Mason, S.V.Kaveri и др.) было показано, что специфичность лимфоцита TOTRHJTHS Рецептор спо комплементарные контакты ионными, связями со множеством ан связать конкретный рецептор, в прин ципе невозможно, как невозможно опытным путем перебрать все вещества на Земле и в Космосе. Поэтому оценки расчет ные и колеблются от до разных антигенов на один ва риант рецептора. Но в каждом конкретном случае исследова тели и врачи имеют дело с конечным и небольшим числом различных веществ, по отношению к которым оценивают ре активность антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов.

Например, при получении моноклональных гибридомных ан тител исследуют их связывание, кроме целевого антигена, еще всего лишь с несколькими посторонними молекулами и отбирают только такие антитела, которые связывают задан ный антиген и не связывают несколько других. Поэтому в локальных работах с конкретным материалом можно исхо дить из привычных представлений Ч лодному антигену одно антитело (или Т-лимфоцит). Но при анализе более сложных систем адекватным является как раз современное представле ние о специфичности антигенраспознающих рецепторов лим фоцитов.

1.2.2. Антигены Самое простое и по сути точное определение антигена Ч это определение его как некоего вещества, которое по своей хи мической природе способно связать какие-либо антигенрас познающие рецепторы лимфоцитов Ч или В. Тем не менее оно недостаточно удовлетворяет прикладным интересам био логов, иммунологов и врачей разных специальностей. Чтобы лимфоциты имели возможность что-либо распознавать во внутренней среде, человек сначала должен нечто ввести в организм или констатировать самопроизвольное попадание этого нечто в организм. Процедура введения антигена в орга низм называется патологическом аспекте иммунизацию называют сенсибилизацией. Ту фор му вещества, которую вводят в организм с целью индукции иммунного ответа, что бывает Таким образом, в прикладном смысле антигенами называют вещества или те формы веществ, кото рые при введении во внутреннюю среду ин ид специ фических антител иммунных формы, связывать, например, ре цепторы Т-лимфоцитов для антигена. Как мы узнаем из даль нейшего, другие клетки, антигенпредставляющие, предвари тельно перерабатывают внутри себя иммуноген, превращая его в видимую для Т-лимфоцита форму Ч комплекс пеп тида с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС Ч от англ. Major histocompabilyti complex). Иммуногло булины (антитела) же в отличие от Т-лимфоцитов способны распознавать, т.е. связывать, эпитопы на нативных, непере работанных молекулах веществ.

Какие же формы внешних веществ способны индуцировать иммунный ответ в организме млекопитающих, т.е. являются антигенами в прикладном смысле? Опыт показывает, что им муногенны достаточно крупные молекулы с молекулярной массой в несколько десятков тысяч дальтон, но в конкрет ных случаях можно индуцировать иммунный ответ и на от носительно небольшие молекулы с относительной молекуляр ной массой порядка сотен. По химической природе иммуно генны белки, полисахариды, фосфолипиды и их комбинации.

Можно получить специфические антитела, связывающие ма лые молекулы, например ароматических веществ, но для это го перед введением в организм животного эти малые молеку лы необходимо конъюгировать с какой-либо макромолекулой.

Малую молекулу в данном случае называют (вслед за К.Лан гаптеном, макромолекулу Ч носителем.

Главным свойством, определяющим, может или не может то или иное вещество быть антигеном для данного организ ма, является способность этого вещества прочно связываться с клетками или/и межклеточным матриксом (т.е. тканями) данного организма и при этом быть доступным для распоз навания лимфоцитами.

В прикладных аспектах антигены (точнее, иммуногены) классифицируют в соответствии с теми свойствами, которые важны для конкретного прикладного аспекта. Например, ал лергологи классифицируют антигены (аллергены) на пище вые, пыльцевые, эпидермальные, бытовые, инсектные и т.п., т.е. в соответствии с источником происхождения и путями по падания в организм человека. Врачи, занимающиеся профес сиональными болезнями, выделяют иммуногенные вещества на рабочем месте: латекс, красители, ксенобиотики и т.д.

Трансплантологи классифицируют тканевые антигены на алло-, ксено- или сингенные, ткане-, органоспецифичные.

Микробиологи классифицируют антигены микроорганизмов в соответствии с таксономической классификацией последних на видо-, типо-, и группоспецифичные и т.д. Онкологи выделяют антигены, раково-эмбриональ ные антигены, маркерные антигены. Биологи, занимающиеся, морфогенезом, выделяют стадиоспецифические тканевые анти гены, эмбриоспецифические антигены. И так в любой частной специальности вещества, способные индуцировать иммунный ответ, классифицируют по признакам, имеющим значение именно для данной специальности.

Индукция иммунного ответа Ч сложный физиологический На одну и ту же форму в одном и том же организме можно иммунный ответ разной" применения или "нения неких сопутствующих воздействий. Речь идет об Ч способных иммунный ответ на заданный иммуноген. Как правило, адъювантными свойства ми обладают вещества, способные индуцировать доиммунное воспаление в тканях, а медиаторы доиммунного воспале ния Ч цитокины макрофагов, фибробластов, кератиноцитов (TNF-, IL-12 и др.) способствуют развитию реакций лимфоцитарного иммунитета, т.е. собственно иммунного от вета. Классическими адъювантами являются адъювант Фрейн да (смесь вазелиновых масел с инактивированными микобак териями туберкулеза Ч это полный адъювант или без мико бактерий Ч это неполный адъювант), гидроокись алюминия (алюминиевые квасцы), мурамил-ди- или трипептиды Ч син тетические аналоги компонентов бактериальных стенок. Ши рокое распространение в экспериментальной иммунологии имеют адъюванты (immune stimulatatory complexes).

Большое количество работ выполнено отечественными иссле дователями в Институте иммунологии МЗ РФ по разработке новых полимерных синтетических адъювантов или носителей на основе поливинилпиридинов, полиоксидония и других со единений полиэлектролитной/полиионной природы.

Как будет понятно из дальнейшего изложения (см. главы 4, 5, 13 и др.), антигены вовсе не только чужеродные, но в той же, если не в большей мере антигенами для распознаю щих лимфоцитов являются молекулы своего собственного организма. Антигенраспознающий рецептор лимфоцита фор мируется в процессе дифференцировки, которая называется иммунопоэзом. Иммунопоэз большинства лимфоцитов происхо дит во внутренней среде организма, без доступа экзогенных субстанций, на территории лимфопоэтических органов (кост ного мозга, тимуса, барьерных слизистых оболочек). Таким образом, дифференцировка и отбор антигенраспознающих ре цепторов, в том числе предназначенных для связывания по тенциальных чужеродных антигенов, проходят при взаимодей ствиях исключительно со своими, эндогенными антигенами.

Конкретные исследования показывают, что по природе ан тигены, т.е. то, что распознает иммунная система, а именно Ч это мембран клеток и клеточные продукты, секре попротеинам. Кроме того, антигенами бывают чистые углево К.Ландштейнер сделал большое открытие: в экспериментах на животных он получал высокоспецифичные антитела к искусственно синтезированным, неприродным хи мическим соединениям, которые он называл гаптенами. От сюда следуют два важных вывода. Первый: объекты, которые могут связать антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов (суть антигены по определению), не подвержены воздействию естественного эволюционного отбора, но являются случайными.

Второй вывод следует из первого: можно получать антитела теоретически к чему угодно и использовать их как специфи ческие реагенты, способные связывать это что угодно. Пос леднее широко и давно используют в практике иммуноана лизов. Молекулярные механизмы формирования случайности антигенраспознающих свойств лимфоцитов мы разберем в раз делах о дифференцировке В- и Т-лимфоцитов. Опишем также и ограничения, которые наложила природа на эти случайнос ти в виде по крайней мере молекул главного комплекса ги стосовместимости.

Иммунитет не контролирует собственно генетический го меостаз организма. Геном как таковой Ч не объект действия для иммунитета. Иммунная система по своей природе распоз нает то, что в классической генетике называют фенотипом, т.е. молекулы поверхности клеток и межклеточного матрикса.

1.2.3. Определение иммунитета. Формула иммунного ответа Иммунитет Ч особое биологическое свойство много клеточных организмов, в норме предназначенное для за щиты от инфекций и иных внешних патогенов, способ ных при попадании во внутреннюю среду в прочные связи с клетками и/или межклеточным веще ством. Носителями этого свойства служат специализиро ванные клетки Ч лимфоциты. Уникальным и отличитель ным свойством лимфоцитов как множества клеток явля ется способность распознавать большое множество разнообразных и эволюционно незапланированных моле кулярных объектов (антигенов). Распознавание есть физи ческое связывание. После распознавания лимфоцит ини циирует и мобилизует как собственные, так и общевос палительные паю элиминация образом, кратко: = распоз деструкция поврежденных тканей.

Иммунитет Ч по предназначению защитное свойство и по сути относительное (относительно факторов, от которых надо защищаться). Иммунитет как процесс и результат реализуется только относительно внутренних свойств организма и свойств антигена(ов), на которые реагирует иммунная система.

Ниже, подробно разбирая, что же представляет из себя поэтапно иммунный ответ, мы увидим, что до того, как бу дет возможно распознавание антигена лимфоцитом, происхо дят процессы, подготавливающие эту возможность лимфо цитарного распознавания. И эти процессы Ч доиммунные вос палительные реакции в тканях, в первую очередь покровных, если внешний агент проникает в организм через покровные ткани. Это сосудистые реакции, реакции клеток покровных тканей, ре акции общевоспалительного в него ронняя и опирается в си можно определить Такое помогает ясно разобраться в связях иммунной системы с различными патологическими процессами в организме. В итоге любого правильного, нормаль ного, иммунного ответа должна произойти деструкция, т.е.

альтерация собственных клеток, поврежденных инфекцией, травмой или любыми другими факторами. Альтерация всегда СХЕМА ИММУННОГО ОТВЕТА Иммунный _ доиммунное воспаление + распознавание антигена лимфоцитом + деструкция антигена (иммунное ответ воспаление) + выведение продуктов распада антигена Иммунный доиммунное распознавание ан- деструкция антигена в тканях выведение про ответ воспаление в тигена лимфоци- (иммунное воспаление, при дуктов распада покровных том в перифери- котором лимфоциты нанима- антигена обще тканях (вы- ческих лимфоид- ют) для деструкции себя и/ организменными ных органах (на- или лейкоциты общевоспали- системами вы и чало тельного назначения Ч деления хемокины, ответа Ч проли- нейтрофилы, моноциты, активирующие ферация лимфо- филы, тучные клетки, эозино дендритные цитов и диффе- филы или гуморальные лити клетки и эн- эф- ческие системы типа компле дотелий со- фекторных меха- мента) судов) низмов лимфо цитов) сопровождается сосудистыми реакциями, рассчитанными на тампонаду или рассасывание очага, и активным действием клеточных и внеклеточных ферментативных расщепительных систем, что и называют термином воспаление, ный ответ в норме обязательно и начинается и воспаление организуют эпителиаль и клетки покровных тканей, а именно кератиноциты, фагоциты (нейтрофилы и макрофаги) и тучные клетки, активируемые, например, белками комп лемента (С5а), которые в свою очередь приобретают актив ное состояние от контакта с широко распространенными в земной биосфере микробными компонентами. Иммунное вос паление организуют лимфоциты, распознавшие свой антиген.

На деструкцию лимфоциты нанимают лейкоциты Ч все су ществующие их разновидности. Разные типы лимфоцитов имеют в качестве партнеров разные типы лейкоцитов, что мы подробно разберем дальше.

невелико, ности анализаторов системы и организм боли, отека, шения функции того количество распознаваемого и относительно велико, то организмначинает rubor, dolor et же с болью проходит иммунный ответ на антигена, но при нарушенных пропорциях или неправильном качестве компонентов иммунной систе мы. Так происходит при аллергических и истинных аутоим мунных заболеваниях. К патологии мы вернемся в соответству ющей главе. Теперь же перейдем к морфологии и иммунной системы.

1.3. Исторические теории иммунитета Наблюдения и эксперименты естествоиспытателей конца XIX Ч начала XX вв. показывали, что сыворотка крови от жи вотного, переболевшего конкретной инфекцией и выздоровев шего, способна инактивировать инфекционность именно дан ного конкретного возбудителя, но не другого патогена. Отсю да следовало предположение, что в процессе борьбы организ ма с определенной инфекцией в крови появляются специфи ческие защитные антитела, которых нет в крови животного, не болевшего данной инфекцией. Эти наблюдения и их тол кование, а также опыты К.Ландштейнера по получению спе цифических антисывороток против искусственно синтезиро ванных веществ явились предпосылкой для формулировки ги потетической инструктивной теории иммунитета, или теории прямой матрицы. Согласно этим представлениям, все имму 2 - 544 ноглобулины в организме исходно одинаковы, но при кон тактах с разными антигенами приобретают различия во вто ричной структуре Ч приспосабливаются по форме к моле куле антигена. Эти представления разделяли К.Ландштейнер, Л.Полинг, Ф.Гауровитц.

На основании того же фактического материала допускали иную гипотезу, предполагавшую, что в организме здорового животного содержатся некие элементы специфических защит ных веществ в отношении разных инфекций, но в минималь ных количествах. Когда реальный патоген проникает в орга низм, он стимулирует выработку защитных веществ в отно шении себя уже в значимых количествах, которые могут быть зарегистрированы и в экспериментах. Такая гипотеза получи ла название иммунитета. Вероятно, впер вые она в 1898 г.

под названием теории боковых осмысленное представление о естественном факторов иммунитета антигенами содержится в работах (N.Jerne) 1955 гг. В дальнейшем в развитие идей Н.Йерне (F.-M.Burnet) в 60-х годах сформулировал онную теорию иммунитета, соответствует день, и мы еще будем возвращаться к обсуждению соответствующего фактического материала.

Защитные противоинфекционные свойства сыворотки кро ви от выздоровевших животных были настолько очевидны, что соответствующий фактический материал послужил осно вой для формулировки в конце XIX в.

ной теории иммунитета. В те же годы И.И.Мечников открыл в линтересах целостного клеточную Как мы уже великих ученых в г. Нобе левскую премию за теории иммунитета.

В настоящее время термины гуморальный и клеточный иммунитет имеют уже иной по своей конкретности смысл, что мы будем разбирать в главах 7 и 8.

Глава 2. АНАТОМИЯ И ЦИТОЛОГИЯ 2.1. Органы, ткани и клетки иммунной системы Анатомический синоним иммунной системы Ч лимфоидная си стема. Однако понять устройство и функционирование иммун ной системы можно, только проследив конкретные взаимо связи лимфоидной системы с другими системами организма, крайней мере клеток крови и кровеносных сосудов, я покровными тканями Эти ближайшие на ко торые в своей работе опирается система лимфоцитарного им мунитета. Более собственно лимфоци Ч компонент системы крови: лимфоциты происходят из клетки.

Как мы увидим дальше, нельзя избежать Ч слизистых что и понятно, учитывая такие как_защйту от а взрослого здорового человека содержится око ло т.е. примерно каждая тела Ч Как они расположены в принцип устройства иммунной системы Ч Это значит, что есть ряд специализи рованных органов с организованной внутренней структурой.

При этом лимфоциты не сидят в лимфоидных органах по стоянно (в отличие от, например, гепатоцитов в печени), а интенсивно рециркулируют между лимфоидными органами и тканями через лимфатические сосуды и кровь: через один лимфатический узел в 1 ч проходит лимфоцитов. Из общего количества лимфоцитов организма в каждый момент времени в крови находится только 0,2Ч2 %.

Миграция лимфоцитов из крови в ткани и из тканей в кровь происходит сквозь стенку сосудов, и механизм этой мигра ции включает в себя специфические взаимодействия опреде ленных молекул на мембране лимфоцита с определенными молекулами на мембране клеток эндотелия стенки сосудов молекулы адгезинами, селектинами, от home место, предназначенное лимфоциту в каком придется месте сосуда, а в определенных местах, например в лимфатических узлах Ч это эндотелий посткапиллярных венул. Процесс миг рации лимфоцитов, конечно же, не носит характер случай ного передвижения, а строго регулируется рядом факторов, зависящих от местных тканевых и системных физиологичес ких задач организма (это мы разберем в разделе об иммун ном ответе).

Выделяют следующие органы и ткани иммунной системы (рис. 2.1).

1. Кроветворный костный Ч центральный орган все го кроветворения, место обитания пула стволовых кро ветворных клеток.

2* Рис. Локализация иммунной (лимфоидной) системы в организме человека.

1 Ч кроветворный костный мозг;

2 Ч тимус;

3 Ч неинкапсулированная лим фоидная ткань слизистых оболочек;

4 Ч лимфатические узлы;

5 Ч сосуды лимфодренажа покровных тканей (афферентные лимфатические сосуды);

6 Ч грудной лимфатический проток [впадает в системную циркуляцию (кровь) через верхнюю полую вену];

7 Ч селезенка;

8 Ч печень;

9 Ч эпителиальные лимфоциты.

Инкапсулированные органы.

2. Тимус.

3. Селезенка.

4. Лимфатические узлы.

лимфоидная ткань слизистых оболочек.

5. Лимфоидная ткань, ассоциированная с желудочно-ки шечным трактом (GALT Ч gut-associated lymphoid tissues). Это миндалины, аденоиды, аппендикс, пейе ровы бляшки. Особой субпопуляцией являются внутри эпителиальные лимфоциты слизистой оболочки ки (IEL Ч lymphocytes).

6. Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами/ бронхиолами (BALT Ч bronchial-associated lymphoid tissue). IEL слизистой оболочки дыхательной системы.

7. Лимфоидная ткань других слизистых оболочек (MALT Ч mucosal-associated lymphoid tissue).

8. Особые субпопуляции лимфоцитов в печени, которые в качестве лимфоидного барьера лобслуживают кровь воротной вены, несущей все внешние, всосавшиеся в кишечнике вещества.

9. Лимфоидная подсистема кожи, включающая в себя субпопуляцию особых диссеминированных внутриэпи телиальных лимфоцитов кожи (IEL) и регионарные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа.

10. Периферическая кровь Ч транспортно-коммуникацион ный компонент иммунной системы.

Кроветворный костный мозг и тимус называют централь ными органами иммунной системы потому, что на их терри тории происходит дифференцировка лимфоцитов из стволо вой кроветворной клетки, так называемый Лим фопоэз Ч это дифференцировка лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки до зрелого неиммунного лимфоцита. Зре лые неиммунные лимфоциты локализуются в периферических лимфоидных органах и циркулируют между ними через кровь.

На территории периферических лимфоидных органов зрелые неиммунные лимфоциты вступают в контакты с антигенпред ставляющими клетками. Если антигенраспознающий рецептор лимфоцита связывает комплементарный антиген на террито рии периферических лимфоидных органов, где в норме со здаются все необходимые условия (корецепторные взаимодей ствия) для начала развития иммунного ответа, то лимфоцит вступает на путь додифференцировки в режиме иммунного ответа, т.е. начинает и продуцировать эффек молекулы (цитокины, перфорин, цитолизины, гранзи мы и др. в зависимости от субпопуляции лимфоцита). Диффе ренцировку лимфоцитов на периферии после распознавания антигена называют иммуногенезом. Зрелые неиммунные лим фоциты по-английски называют naive или virgine процессом в начале иммуногенеза лимфоци тов в периферических лимфоидных органах является пролифе рация клонов лимфоцитов, распознавших антиген. В результате иммуногенеза развиваются клоны иммунных или эффектор ных лимфоцитов, которые в англоязычной литературе назы вают armed (вооруженные) или effector (эффекторные) лим фоциты. Иммунные лимфоциты распознают антиген и орга низуют деструкцию в различных периферических тканях орга низма, где этот антиген присутствует.

В костном мозге проходит дифференцировка всех лейко цитов крови. По выходе из костного мозга в периферичес кие ткани лейкоциты в норме уже никогда не будут проли ферировать (в отличие от лимфоцитов). В ответ на адекват ные сигналы 'извне они лишь будут активированы к выпол ' нению своих предназначенных в процессе дифференцировки Строма костного мозга поддерживает пролиферацию и мие (лейкоциты) и мегакарйоцитарного ростков крове крове образуется общая клетка Ч предшественник всех лимфоцитов, из которой также на территории костного мозга проходят поэз 3 из 4 ее потомков:

нормальные вертый потомок, к дифференцировке в Т-лимфоциты, мигрирует для прохож дения поэза из костного мозга и какая-то часть Ч в слизистые оболочки, в основном желудочно-кишечного тракта и в табл. 2.1.

Из табл. 2.1 видно, какие клетки входят в состав иммун ной системы. Истинные иммуноциты Ч это все варианты лимфоцитов Ч Т, В, NK и DC. Непосредственные клетки Ч сотрудники лимфоцитов Ч все варианты лейкоцитов Ч ней моноциты/макрофаги, эозинофилы, базофилы, ные клетки. И даже эритроциты вносят свой вклад в завершение иммунного ответа Ч транспортируют им мунные комплексы антигена с антителом и с комплементом (на. в печень селезенку для фагоцитоза и Кроме названных клеток происхождения, в состав лимфоидных органов входят клетки стромы, это пре имущественно эпителиальные клетки эктодермального и эн тодермального происхождения, а также эндотелий сосудов, с которым взаимодействуют все клетки Ч участники иммунно го ответа как целого и сквозь который происходит экстрава зация лимфоцитов и лейкоцитов при их миграциях.

Помимо клеток, лиммунологическая материя представле на растворимыми молекулами Ч гуморальными факторами. Это Таблица 2.1. Схема кроветворения из стволовой кроветворной Стволовая кроветворная Эритроид- Миелоидный Мегака риоци тарный л Т( г Общая клетка- Общая Клетка предшественник клетка- предшест фагоцитов-нейтро- предшест- венник и венник тучных эозинофи- клеток лов и зофилов Зрелые клетки в перифериче Эритро- Нейтро- Тромбо- В циты циты циты Базофилы потомки в тканях Макро- Нет Нет В фаги СХЕМА ЛИМФОПОЭЗА Стволовая кроветворная клетка (костный мозг) Коммитированная к лимфопоэзу клетка-предшественник (общая для всех лимфоцитов) I I 1 2 3 DC крови, В-2 Т-лим- Нормаль фоцить ные кил тимуса, леры клетки герганса Антиген- В- представляю- (в (в (в тимусе) щие клетки мозге) той преимуще ственно) CD4+ CD8+ CD4 Th(?) CD8 Функционально зрелые субпопуляции иммунных лимфоцитов и DC Активирован- Продуценты ЦТЛ Ран- ЦТЛ;

Клетки ные ThO ние [ThO, эффек антиген- Thl, торы представляю- Th2 Th2, клетки (Th3) цен- (Th3)] редован (?) IL-4 АЗКЦТ продукты Ч антитела (они же иммуноглобу лины) и растворимые медиаторы межклеточных взаимодей ствий Ч цитокины. Цитокины Ч это та молекулярная мате рия, посредством которой лимфоцитарный иммунитет встроен, интегрирован в организм в целом. Цитокины вы рождены относительно тканевой дифференцировки клеток продуцентов, т.е. одни и те же гены цитокинов могут эксп рессироваться в клетках разной дифференцировки. Цитокины (от греческих корней cyto Ч клетка, kinos Ч движение) Ч молекулы, секретируемые клетками во внеклеточную среду с целью воздействовать на другие клетки или на себя же, по дать сигнал к запуску тех или иных процессов в клетках-ми лязык большинства цитокинов Ч взаимодействия, еще наряду с и эндокринными гормонами (последние Кроветворение Ч дифференцировка клеток крови, или ге в раннем эмбриогенезе млекопитающих начинается кровяных островках мезодермы, затем перемещается в пе чень, селезенку и костный мозг эмбриона. После рождения гемопоэз поддерживается в течение всей жизни в костном мозге плоских костей Ч грудине, ребрах, крыльях подвздош ной кости, костях черепа и в позвонках. Все клетки крови происходят из общей Ч стволовой кроветворной клетки (СКК). Относительно параметров состо яния пула СКК есть две гипотезы. доказательства какой-либо одной из и Одна из гипотез подразумева клеток делится в течение всей жизни. Вторая гипотеза предполагает, что у организ мов пул истинно стволовых клеток пополняется за счет их пролиферации, а только расходуется в течение всей жиз ни на гемодоэз. Пролиферируют уже коммитированные по томки СКК на определенных этапах своей дифференцировки.

принять вторую гипотезу, то можно сделать один рабо чий вывод: следует быть с терапевтическими несоразмерно стимулировать гемопоэз или отдельные его ростки (они, кстати, регулиру ются независимо друг от кроме точек ветвления на аль тернативную дифференцировку, например, нейтрофилы и мо ноциты, эозинофилы и базофилы), чтобы не израсходовать досрочно золотой запас На территории костного мозга проходит полный курс >ритропоэза (заканчивается эритроцитами), миелопоэза (за канчивается нейтрофилами, моноцитами, эозинофилами, ба мегакариоцитопоэза (заканчивается тромбоцита ми), дифференцировки дендритных клеток и, вероятно, NK, а также лимфопоэза В-2-лимфоцитов (лклассических, в смысле давно известных). Для дефинитивных потомков В 2-лимфоцитов Ч плазматических клеток костный мозг явля ется и периферическим лимфоидным органом. Значительная часть В-2-лимфоцитов, пройдя курс иммуногенеза в пери ферических лимфоидных органах (лимфатических узлах, бляшках, селезенке) и превратившись в плазмоциты, возвращается на территорию костного мозга и там плазмоцит вырабатывает свой ресурс по продукции больших количеств антител в течение периода от нескольких дней до месяца.

Клетки Ч предшественники второй субпопуляции В-лимфо цитов Ч еще в периоде эмбриогенеза отселяются из кос тного мозга в брюшную и плевральную полости и там под держивают дифференцировку полостных тов в течение всей жизни уже автономно от СКК костного мозга. Если по какой-то причине предшественники фоцитов повреждаются, то регенерация популяции цитов не поддерживается за счет СКК костного мозга.

Другие ветви дифференцировки общей лимфоидной клет ки Ч предшественницы, а именно предшественники Т-лим фоцитов, для прохождения своего лимфопоэза выселяются из костного мозга в другие органы и ткани (тимус и слизистую оболочку ЖКТ). _..Ч 2.2. Тимус Тимус (thymus) Ч специализированный лимфоидный орган, в котором проходит лимфопоэз часть Т-лимфоцитов организма (аббревиатура Т от слова тимусзависимый).

Тимус расположен в переднем верхнем средостении, за гру диной, над сердцем. Тимус состоит из двух больших долей, которые фрагментированы на множество долек, разделенных фиброзными перегородками. Эти дольки и являются структур ными единицами строения тимуса. В каждой дольке четко различимы две гистологические зоны: по периферии Ч кор ковая, в центре Ч медуллярная. Строма тимуса эпителиаль ная. Особенностью тимуса является то, что эпителий разных его зон происходит из различных зародышевых листков. Эпи телий корковой зоны эктодермального происхождения, в эм бриогенезе закладывается из 3-го и 4-го бранхиальных выпя чиваний эктодермы. Эпителий мозговой зоны энтодермально го происхождения и закладывается из 3-го и 4-го глоточных Есть в тимусе и такие необычные клет ки, Они происходят, вероятно, из нейрального В норме их немного. Эти клетки содержат белки, характерные для мышечных клеток (актин, миозин и др.).

У мышей морфогенез тимуса различимо проходит с 9-х по 11-е сутки эмбрионального развития.

Эпителиальные клетки тимуса имеют особую морфологию.

Эпителиальные клетки коры своими отростками лобнимают и баюкают лимфоциты тимуса (тимоциты), поэтому они на cells (клетки-сиделки, медсестры, нянечки).

продуцируют IL-1, 6, (leukocyte inhibitory factor), GM-CSF.

эпителия тимуса экспрессированы такие молекулы адгезии, как и которые комплементарны молекулам адгезии на тимоцитах Ч соответственно CD2 и LFA-1. Эти взаимодействия и удерживают развивающиеся тимоциты на территории тимуса на необходимое для дифференцировки время.

Клетки мезодермального или костномозгового происхождения в тимусе представлены тимоцитами (это лимфоциты тимуса), а также дендритными клетками (DC) тимуса и макрофагами.

DC расположены преимущественно в зоне, переходной меж ду корковой и медуллярной. Макрофаги присутствуют в кор ковой зоне, пограничной и медуллярной.

Тимоциты дифференцируются из общей стволовой крове творной клетки. На клетках Ч предшественниках тимоцитов еще вне тимуса у человека экспрессированы известные моле кулы клеточных мембран CD7, CD2, CD34 и ческая форма CD3. У мыши на претимоцитах обнаружены маркеры HSA (heat-stable antigen), H-2, (Ly-6 A/E), немного CD4. Клетки-предшественники приходят в тимус через стенку больших венул в кортико-медуллярной области и оттуда мигрируют в субкапсулярную зону.

У молодой мыши в возрасте 5Ч8 нед в тимусе содержится ~2 108 тимоцитов. При этом ежедневно в результате митозов вновь образуется 5 107 тимоцитов. Но в периферические лим органы выходит около зрелых неиммунных Т-лимфоцитов, т.е. меньше 1 % от общего числа тимоцитов.

Остальные 99 % тимоцитов погибают в тимусе по механизму апоптоза и устраняются фагоцитозом макрофагами. Правда, гистологических признаков столь массированной гибели кле ток именно на территории тимуса нет. Поэтому более веро представляется предположение, что ные на гибель тимоциты живыми уходят из тимуса и попадают напрямую в органы, специализированные на ката-' болизме и выведении из организма, Ч в печень, селезенку, кишечник. Там эти клетки и Таковы Т-лимфоцитов. (Подробно мы разбе рем ее в соответствующем разделе.) В мозговой зоне долек имеются плотные образования из скрученных эпителиальных клеток Ч тельца (тельца очковой железы Ч по новой классификации). Вероятно, это места компактного скопления дегенерирующих клеток.

Тимус интенсивно васкуляризирован. Стенки капилляров и венул Ч входе В тимус И, возможно, на* Выход зрелых лимфоцитов из тимуса либо свободен (каждая выносящий лимфу в лимфатические узлы проток и через него в либо происходит пу тем через стенку посткапиллярных венул с вы соким эндотелием в кортико-медуллярной области и/или че рез стенку капилляров в русле транскапсулярных артерий (рис.

2.2).

От других лимфоидных органов тимус отличает особая постнатальная динамика его морфогенеза в зависимости от возраста. К моменту рождения тимус полностью сформиро ван. Он густо заселен лимфоцитами (тимоцитами) в течение всего и до момента полового созревания. После пу Рис. 2.2. Строение дольки тимуса (схема).

1 Ч корковая зона;

2 Ч мозговое вещество;

3 Ч эпителиальные клетки коры (nurse cells) (эктодермального происхождения);

4 Ч эпителиальные клетки моз гового вещества (энтодермального происхождения);

5 Ч дендритные клетки (костномозгового происхождения);

6 Ч макрофаги (костномозгового про исхождения);

7 Ч тимоциты Ч лимфоциты тимуса происхождения).

бертатного периода тимус начинает уменьшаться в размерах, сморщиваться. Удивительно, но тимэктомия у взрослых не приводит к серьезным дефектам в иммунитете, как если бы в детстве и подростковом возрасте был создан необходимый и достаточный пул Т-лимфоцитов на всю оставшуюся жизнь.

Казалось бы, анатомия тимуса и его возрастная инволюция давно известны, но где хранится, как расходуется и как ре генерирует множество Т-лимфоцитов на протяжении жизни человека Ч это "загадка.

2.3. Лимфатические узлы Лимфатические узлы Ч множественные, симметрично распо ложенные по телу, инкапсулированные периферические лим фоидные органы бобовидной формы, размером от 0,5 до 1,5 см в длину (вне воспаления). Лимфатические узлы через афферентные лимфатические сосуды (которых несколько на один узел) дренируют тканевую жидкость из всех барьерных тканей. Лимфатические узлы расположены регионарно и на зываются в соответствии с частью тела, которую они лобслу живают: околоушные, заднешейные, подмышечные, подко ленные, паховые, брыжеечные и т. д. Таким образом, лимфа Рис. 2.3. Строение лимфатичес кого узла (схема).

1 Ч афферентные лимфатические сосуды;

2 Ч эфферентный лимфа тический сосуд;

3 Ч артерия;

4 Ч вена;

5 Ч посткапиллярная венула в паракортикальной зоне;

6 Ч пер вичный фолликул;

7 Ч герми нативный центр;

8 Ч вторичный фолликул (фолликулы первичные, герминативные центры и вто ричные Ч это В-клеточная зона);

9 Ч паракортикальная зона Ч Т (здесь локализованы посткапиллярные венулы с высо ким эндотелием);

10 Ч мозговое ве щество.

узлы Ч это таможня для всех веществ (антигенов), во организма через Афферентные лимфатические сосуды впадают в субкапсу лярный синус лимфатического узла. Из анатомических ворот узла параллельно с артерией и веной выходит единственный эфферентный сосуд, несущий лимфу в грудной лимфатичес кий проток, который впадает в нижнюю полую вену и та ким образом лимфа вливается в системный кровоток.

Внутреннее строение лимфатического узла показано на рис. 2.3.

Лимфатический узел имеет корковую и медуллярную зоны.

Корковая зона разделена трабекулами на радиальные сектора.

В этой зоне располагаются лимфоидные фолликулы Ч В-лим фоцитарная зона. содержит уникальные фолликулярные являющиеся тем особым происходят бор антител (лсозревание аф Лимфоидные дйй развития, которые называют по-разному. Первичный фол ликул Ч мелкий фолликул, состоящий из неиммунных В-лим фоцитов. После того как В-лимфоцит распознает антиген, получит все необходимые костимулирующие сигналы, он вступит в иммуногенез, строго необходимым этапом которо го является пролиферация клона В-лимфоцитов. Фолликул, содержащий интенсивно пролиферирующие называют герминативным центром. Первичный фолликул пре образуется в герминативный центр в течение примерно 1 нед после активной иммунизации.

После завершения процесса иммуногенеза фолликул суще ственно уменьшается в размере, в этот период его называют вторичным фолликулом.

зоне лимфатического узла локализова ны Т-лимфоциты и посткапиллярные венулы, через стенку которых происходит миграция лимфоцитов из крови в лим фатический узел. Это Т-зависимая зона. В активном состоянии посткапиллярные венулы имеют особый по морфологии эн дотелий Ч высокий. Поэтому эти венулы называют терми ном Ч Ч high endothelial venules.

В Т-зависимой зоне содержится много интердигитальных дендритных клеток. Это совсем другие дендритные клетки, чем фолликулярные дендритные клетки.

дендритные клетки Ч это клетки кост номозгового происхождения, мигрировавшие в узел с ткане вой жидкостью по афферентным лимфатическим сосудам из покровных тканей (в коже эти клетки называют клетками Лангерганса, белыми отросчатыми эпидермоцитами Ч по новой классификации), они являются антигенпредставляющи ми для Поперечный срез Продольный срез 2.4. Строение периартериолярной лимфоидной муфты в селезенке (схема).

1 Ч маргинальная зона белой пульпы;

2 Ч корона в маргинальной зоне;

3 Ч фолликул;

4 Ч Т-клеточная муфта;

5 Ч артериола;

6 Ч маргинальный синус.

Под паракортикальной зоной расположены медуллярные тяжи, в которых много макрофагов, и если узел находится в состоянии активного иммунного ответа, в медуллярных тя жах можно видеть плазматические клетки. Медуллярные тяжи впадают в медуллярный синус, из которого выходит эфферен тный лимфатический сосуд.

2.4. Селезенка Селезенка Ч относительно большой непарный орган, с мас сой в среднем 150 г у взрослого человека. Лимфоидную ткань селезенки называют белой пульпой. Селезенка Ч лимфоцитар ная таможня для антигенов, попавших в системную цирку ляцию в кровь. Лимфоциты селезенки локализованы вокруг артериол в виде так называемых периартериолярных муфт.

Поперечный и продольный срезы периартериолярной муфты показаны на рис. 2.4.

Т-зависимая зона муфты непосредственно окружает арте риолу. В-клеточные фолликулы расположены ближе к краю муфты. Артериолы селезенки впадают в синусоиды (это уже красная пульпа). Синусоиды заканчиваются венулами, кото рые собираются в селезеночную вену, несущую кровь в.

(портальную вену печени).

2.5. Печень Печень имеет свои особые функции в иммунитете. Именно в печени, в синусоидах у человека локализована часть лимфоидных клеток Ч нормальных киллеров Кроме того, в печени есть особые субпопуляции Т-лимфоци тов, о которых мы скажем подробнее в соответствующих раз делах. обоснованное предположение, что лимфоциты печени "обеспечивают, к стема, таким не тратит себя на ежедневные ные ответы на в какой то мере иммунные ответы на пероральные вещества есть, но они более выражены при патологии в ЖКТ аллерги ческой патологий, но не в норме. И, наконец, в печени на ходится едва ли не половина тканевых макрофа гов организма. Ч В синусоидах печени, так же как и в синусоидах селезен ки, макрофаги фагоцитируют и расщепляют иммунные ком плексы (комплексы антигенов с антителами и белками ком племента), которые приносят сюда на стареющие эрит-_ РОЦИТЫ (СМ. ' Ч 2.6. Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек. Иммунные подсистемы слизистых оболочек, кожи и других тканей Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек Ч это глоточное кольцо Пирогова, пейеровы бляш ки тонкой кишки, лимфоидные фолликулы аппендикса, лим фоидная ткань слизистых оболочек бронхов и бронхиол, сли зистых оболочек мочеполовой системы и всех остальных сли зистых оболочек.

Для примера рассмотрим строение бляшки (рис. 2.5).

Пейеровы бляшки (по новой номенклатуре Ч групповые лимфатические фолликулы) располагаются в lamina propria тонкой кишки. Каждая бляшка примыкает к эпителию киш ки под так называемыми М-клетками (М от membranous, эти клетки в отличие от являющимися входными воротами в пейерову бляшку. Ос новная масса лимфоцитов бляшки Ч это В-клеточный фол ликул с зародышевым центром зоны окружают фолликул ближе к слою энтероцитов. В-лимфоци ты составляют % всех кле ток нагрузка пейеровых бляшек Ч поддержание иммуногенеза В-лимфоци и их дифференцировка в плазмоциты, продуцирующие Ч иммуноглобулины секреторных классов А и Е.

Продукция в слизистой оболочке кишки составляет бо лее 70 % общей ежедневной продукции иммуноглобулинов в организме: у взрослого че г каж всего синтезируемого организмом тоже эк скретируется через слизис тую оболочку Организованная лимфо идная ткань слизистых обо лочек, пусть даже и без капсул, это не единствен ное место пребывания лим фоцитов в слизистых обо лочках. Есть еще (и нема ло) лимфоциты, диссеми нированные по одному сре Рис. 2.5. Строение бляш- ди эпителиальных клеток.

ки в стенке кишки (схема).

Их назвали внутриэпители 1 Ч энтероциты (эпителий кишки);

2 Ч лимфоцитами Ч М-клетки;

3 Ч Т-клеточная зона;

4 Ч lymphocy зона;

5 Ч фолликул;

6 Ч tes). Это На серозная оболочка кишки.

их поверхности экспрессирована особая молекула, адгезию этих лимфоцитов к энтероцитам Ч HML- (human mucosal lymphocyte У мышей большинство, а у человека не менее 10Ч50 % IEL составляют (см. ниже).

В lamina propria присутствует много диссеминированных ак тивированных сюда из мезентериальных лимфатических узлов для осу ществления эффекторных реакций. и иммунных и плазматических пейеровых бляшек и мезентериальных узлов для секретор ных вполне оправдано понятие тканевой, мес тной иммунной подсистемы слизистых оболочек, так же как и печени, и кожи, и лимфатического узла. В каждой ткани по пуляции лимфоцитов имеют свои особенности. Более того, чтобы лимфоциту мигрировать в определенную ткань, ему не обходимо экспрессировать на мембране определенный так на чываемый homing-рецептор (home Ч дом, место прописки лимфоцита). Для IEL лимфоцитов слизистой оболочки кишки для лимфоцитов кожи это (cutaneous lymphocyte Ч лимфоцитов кожи). Чтобы неиммунному вышедшему из тимуса, попасть на территорию зоны лимфатического узла, ему необходимо экспрессировать на своей поверхности особую молекулу Ч L-селектин. Это важно понимать и в те оретическом аспекте, и в прикладном. В рутинных клинико иммунологических анализах в качестве биологического мате риала используют периферическую кровь из вены. Так вот, патологический процесс затронул тканевые лимфоциты и их клетки-партнеры (эндотелий, макрофаги, другие лейко циты), то циркулирующие в крови, в ми нимальной мере на себе не тканевой патологии, и неадекватность на дискредитирует в целом то, что на зывают анализом иммунного статуса.

Миграция лимфоцитов между лимфоидными органами и не лимфоидными тканями, несмотря на свою высокую интен сивность, ни в коем случае не напоминает броуновское дви жение Ч она строго и тонко регулируется экспрессией оп ределенных молекул адгезии и их лигандов. В результате в каж дой ткани, в каждом органе имеется свой особый субпопуля ционный состав лимфоцитов и их клеток Ч партнеров по им мунному ответу.

Глава 3. ДОИММУННЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНФЕКЦИЯМ.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА.

БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ.

ФАГОЦИТОЗ Любой живой организм превращает компоненты внешней среды в себя, в свою индивидуальную материю путем биохимического пищеварения. Своими литическими фермен тами (протеазами, гидролазами), а также биохимическими окислителями (перекисными и оксидазотными радикалами) особь расщепляет чужое, органическое вещество до мелких метаболитов и использует их в реакциях синтеза своего орга нического вещества, а лишнее выводит назад во внешнюю среду. Так же протеазы, гидролазы и окислительные радика лы расщепляют и проникающие в организм инфекционные микроорганизмы. Только для трофических функций существу ет система пищеварения, а для расщепления и окисления ин фекционных микроорганизмов у многоклеточных предназна чены особые дифференцированные клетки Ч это фагоциты и определенные растворимые белки сыворотки крови: систе ма комплемента, С-реактивный протеин (СРП), маннансвя лектин (МСЛ). СРП и МСЛ способны связывать некоторые бакте рии их на съедение фагоцитам. Такое явле ние, когда микроорганизма обеспечивает в комп лексе с неким растворимым белком возможность поглощения этого микроорганизма клеткой-фагоцитом, называют опсони (от лат. opsonin Ч усиливающий). Растворимые белки, способные одной своей областью связать микроб, а второй областью Ч специальный рецептор (к себе) на клетке-фаго У в сыворотке крови известно несколько различных по биохимической природе опсонинов: это СРП, МСЛ, компонент комплемента СЗ и самые многочисленные в отношении разнообразия связываемых микроорганизмов Ч иммуноглобулины Ч антитела Ч продукты биосинтеза В-лим фоцитов.

СРП и МСЛ синтезируются клетками печени, вероятно, гепатоцитами. Ниже мы опишем их подробнее. Белки компле мента синтезируются также гепатоцитами и часть Ч макро фагами.

3.1. Система комплемента Комплемент был открыт в начале века Charles Bordet вскоре после открытия антител как феномен, т.е. что-то, что при сутствует в нормальной сыворотке крови, может быть инак тивировано прогреванием сыворотки при 56 С, обладает свойствами опсонизировать бактерии для фагоцитоза и содей ствовать лизису бактерий в присутствии антибактериальных антител, т.е. это что-то дополняет антитела в процессах лизиса и фагоцитоза бактерий (to complement Ч дополнить).

В дальнейшем выяснили, что комплемент Ч это целая система сывороточных белков и нескольких белков клеточных мембран. Определение состава и свойств белков комплемента является примером блестящих разработок классической био химии середины XX в.

Девять первых открытых белков системы комплемента обо значают буквой С (по первой букве слова complement) с цифрой: С1, С2, СЗ, С4, С5, С6, С7, С8, С9. В процессе реализации своей биологической активности первые пять бел ков комплемента расщепляются в определенной последова тельности на активные действующие продукты запланирован ного расщепления. Эти продукты обозначают С с номером и малой латинской буквой, например C5a, C2b. Букву присваивают большему по размеру фрагменту, букву ла Ч малому фрагменту. Часть из них является ферментами проте азами, часть выполняет другие функции: связывание с мик роорганизмами и мембранами клеток, связывание с комплек сами антитело Ч антиген, активация тучных клеток и, сле довательно, сосудистых реакций воспаления, перфорация мембран бактериальных клеток. Остальные компоненты обо значают каждый своей аббревиатурой (табл. 3.1).

Всего вместе с ингибиторами и регуляторами в табл. 3. перечислено 30 компонентов системы комплемента.

Таблица 3.1. Компоненты комплемента, их функции и обозначения Обозначения Связывание с комплексом антиген Ч Clq антитело Связывание с мембраной бактерий и C4b опсонизация к фагоцитозу Протеазы, активирующие другие ком поненты системы путем расщепления C2b D Медиаторы воспаления (дегрануляция C5a тучных клеток, сосудистые реакции) C3a C4a Продолжение таблицы Обозначения Комплекс протеинов атаки на мембра ну (перфорация мембраны клеток-ми- С шеней) С С С CR Рецепторы для белков комплемента на CR клетках организма CR CR ClqR Clinh Комплементрегулирующие белки (инги C4bp биторы активации, блокаторы актив CRl ности) DAF I CD Х В и D Ч белки системы комплемента, обнаруженные позже компонентов под аббревиатурой С, и получившие лимя по соседним с С буквам латинского алфавита. Номера при букве С присваивали по мере обнаружения конкретных белков, и их порядок (1, 2, 3 и т.д.) не соответствует физиологической оче редности вступления в действие в процессе активации всей си стемы.

Х CR Ч complement receptor Ч это названия рецепторов (кото рых как минимум 5), связывающих определенные белки ком племента на мембране собственных клеток организма (фаго цитов, В-лимфоцитов, небольшой части Т-лимфоцитов и в меньшей степени других клеток).

Х Clinh Ч Ч ингибитор компонента С1.

Х Ч мембранный белок, связывающий что делает доступным для деградации протеазой Ч фактором I.

Х DAF Ч decay accelerating factor Ч белок мембраны клеток млекопитающих, ускоряющий деградацию (инактивацию) компонента Х Ч фактор Ч сывороточная протеаза, деградирующая Х I Ч фактор I Ч протеаза, деградирующая компоненты и Х Ч фактор (или пропердин) Ч стабилизатор активного комплекса CD59 Ч белок мембраны клеток млекопитающих, препятству ющий вызванному комплементом лизису собственных клеток.

характеристика белков комплемента приведена в табл. 3.2.

В норме, когда внутренняя среда организма стерильна и нет патологического распада собственных тканей, система комплемента находится в спящем состоянии, т.е. уровень спонтанной активности без спроса на нее невысок. Спрос па работу системы комплемента возникает при появлении во внутренней среде определенных раздражителей, а именно микробных продуктов. 3 пути активации системы комплемента, называемых путь активации инициируется непосред ственно клетками микроорганизмов.

Компоненты комплемента, которые, будучи в активной форме, являются протеазами и работают как с субстратами с Таблица 3.2. Система комплемента Компонент Мол. Концент- Число поли- Фермента- Локализация масса, рация пептидных тивная ак- гена в в сыво- цепей до тивность хромосоме ротке активации после акти крови, вации (субстрат) Компоненты классического пути 460 80 1р34-1р 166 50 2(гомодимер) ( ) 12р 166 50 +(С4, С2) 12р 2(гомодимер) С4 200 600 6р21. С2 102 20 +(СЗ) 6р21. 185 13 001 Компоненты альтернативного пути Factor D 24 1 +(FB) Неизвестно Factor В 92 210 +(СЗ) 6р21. Терминальные компоненты комплекса атаки на мембрану С5 191 70 Нет 9q32-9q С6 120 60 1 Нет 5h С7 50 1 Нет 5h С8 151 553 Нет 1р (а и ), 9q(y) С9 71 60 Нет 5р Растворимые факторы контроля комплемента в плазме 200 1 Нет тор Продолжение таблицы Компонент Мол. Концент- Число поли- Фермента- Локализация масса, рация пептидных тивная ак- гена в в сыво- цепей до тивность хромосоме ротке активации после акти крови, вации (субстрат) С4-СВЯЗЫ- 557 250 Нет протеин Фактор 150 480 1 Нет lq Фактор I 88 Инактива- 310 35 +(СЗа, Неизвестно тор ана- С4а, С5а) филаток Пропердин 106Ч 20 2;

3 или 4 Нет 112 (одинаковых) S-протеин 83 500 1 Нет 17qll Нет SP-40 80 1 8р другими компонентами комплемента, называют конвертазами с обозначением объекта конверсии (т.е. превращения). Напри мер, СЗ-конвертазы Ч это протеазы, способные расщеплять белок СЗ на функционально активные компоненты и СЗа.

Опишем альтернативный путь активации комплемента мик робными клетками.

В сыворотке крови всегда имеется небольшой, но значи мый уровень спонтанного расщепления СЗ белка с образова нием и СЗа. Из всех белков системы комплемента в сы воротке крови больше всего именно СЗ: его концентрация в норме составляет 1,2 Компонент способен лентно связываться с поверхностными молекулами не всех, но некоторых микроорганизмов. Для гоцитах, и самым лэнергич в комплемента.

микробных клеток активирует другие компоненты системы следующим об разом. связывает фактор В (который, кстати, структурно и функционально гомологичен белку С2). Будучи связанным, фактор В становится субстратом для сывороточной сериновой протеазы Ч фактора D. Она расщепляет белок В на фрагменты и Bb. является активной протеазой. Он остается связан ным с на поверхности микроба, образуя активный комп лекс который по функциональной активности есть СЗ-конвертаза Ч самая значимая при альтернативном пути активации системы комплемента. является СЗ-кон вертазы классического пути Ч C4b/C2b. Гены гомологичных белков С2 и фактора В локализованы рядом в области МНС-Ш.

В сыворотке крови млекопитающих есть белок, стабилизирую щий комплекс СЗЬ/Bb Ч это пропердин, или фактор Р.

В результате нарабатывается много одна единица конвертазы высаживает на поверхность микробной клетки около 1000 молекул который выполняет противомикроб ную работу. Кроме названной выше опсонизации для фаго цитоза, комплекс является активной С5-конвертазой, С5 до фрагментов С5а и Малые фрагмен (самый сильный) медиаторами воспа лительной реакции, т.е. условия для экстравазации из в очаг жидкости и клеток крови. Эти компоненты комплемента. Для них существу ют рецепторы, по крайней мере на тучных клет ках (выбрасывающих в качестве реакции содержимое своих гранул) и на гладких мышцах (реагирующих сокращением).

С5а действует также прямо на нейтрофилы и моноциты (т.е.

фагоциты), повышая их адгезию к стенке кровеносного сосу да, их экстравазацию и фагоцитарную активность. Кроме того, С5а вызывает повышение экспрессии на фагоцитах рецепто начинается реакция белков комплемента С6, С7, С и С9, завершающаяся формированием неспадающихся пор в микробных клеток (перфорацией мембраны) и как следствие лизисом микробных клеток. Результат этих на называют комплексом атаки на мем брану молекула связывает одну комплекс С6 присоединяет одну молекулу С7. У молекулы С7 есть гид рофобный домен, через который весь комплекс встраивается в фосфолипидный бислой мембраны микробной клетки. К этому комплексу своими гидрофобными доменами пристраиваются белки С8 и С9. С8 представляет собой комп лекс двух белков: присоединяется к а встра ивается в фосфолипидный бислой. Будучи встроенным, катализирует полимеризацию 10Ч16 молекул С9. Данный по лимер и формирует неспадающуюся пору в мембране диамет ром около В реальной защите от инфекций этот, казалось бы, мощ ный более чем ограниченные При генетических дефектах в компонентах С5Ч С у человека Ч повышенная восприимчивость инициируется комплексами антиген Ч антитело. На молекулах IgG3 и в меньшей мере есть специальные реакционно-способ ные места, которые после формирования комплекса анти ген Ч антитело способны связывать компонент комплемен та, а именно субкомпонент Молекула состоит из 8 субъединиц, 6 из которых одинаковые: Clq (имеющий гло булярную головку и коллагеноподобный хвост), по одной и Реакция связывания Clq с иммуноглобулинами не про исходит в растворе, но требует концентрации на твердой фазе Ч на поверхности микробных клеток. Каждая головка Clq вступает в связь с одним Fc-участком молекулы имму ноглобулина. Активация молекулы С1 требует связывания бо лее двух головок Clq. Ферментом является Clr. Бу дучи активированной, Clr отщепляет Cls, которая является активной сериновой протеазой. Протеаза Cls расщепляет ком поненты системы Ч сначала С4, С2. способен ковалент но связываться с поверхностью микробных клеток (важно, что не собственных эукариотических клеток) и там присое динять к себе С2. Здесь С2 расщепляется той же протеазой Cls. Большие фрагменты и объединяются и стано вятся главной СЗ-конвертазой классического пути Ч комплек сом C4b/C2b. В этом комплексе протеазной активностью об ладает СЗ-конвертаза нарабатывает большие количества Дальнейшие процессы по механизму совпадают с про цессами альтернативного пути активации системы комплемен та. Кстати, пути (усиливая) компонентов комплемента на клетках (CR Ч complement receptors) организма и их функ циональные роли. Известно 5 типов CR (табл. 3.3).

CR1, экспрессированный на фагоцитах (макрофагах, ней связывает Однако только одно это связыва ние не стимулирует фагоцитоз, но оказывает пермиссивное действие при наличии других стимулов к фагоцитозу Ч свя зывание комплексов антиген Ч антитело через Fcy-рецептор или стимуляции (продуктом иммунных Т лимфоцитов). CR1 есть на эритроцитах. После многих инфек ций в крови накапливается немало растворимых иммунных комплексов. Их пребывание в циркуляции неблагоприятно для 2.3. Клеточные рецепторы для компонентов комплемента ' Рецептор Связывае- На каких клетках Функциональные (мол. масса мый компо- экспрессирован последствия нент комп- связывания хромосома) лемента CR1 Моноциты, макро (CD35) iC3b фаги, полиморф- фагоцитоз. Актива (250, 222, но-нуклеарные ция В-лимфоцитов.

190, 160;

лейкоциты. В-лим- Транспорт иммун фоциты, фоллику- ных комплексов на лярные дендрит- эритроцитах.

ные клетки. Способствуют раз Эритроциты рушению CR C3d, C3dg, В-лимфоциты. Компонент коре (CD21) C3bi, Фолликулярные цепторного комп (145;

EBV дендритные клетки лекса для антигена (FDC) на В-лимфоцитах.

Рецептор для EBV CR C3bi Моноциты, макро фаги, полиморф- фагоцитоз.

(165/95;

но-нуклеарные Нефагоцитируемое 16p/21q) лейкоциты. связывание комп Фолликулярные лексов антиген Ч дендритные клетки антитело на FDC (FDC) CR4 C3bi Моноциты, макро фаги, полиморф- фагоцитоз но-нуклеарные лейкоциты В-лимфоциты. Связывание иммун (коллагено- Макрофаги, моно- ных комплексов циты.

часть) Тромбоциты.

Эндотелий C5a C5a Макрофаги. Активация макро рецептор Тучные клетки фагов.

(50) Дегрануляция и активация тучных клеток с стенок сосудов. Активные компоненты комплемента и ковалентно связывают растворимые иммунные комплексы и через CR1 привязывают их к эритроцитам, которые уносят их с собой к макрофагам селезенки и печени, обеспечивая тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. При этом макрофаг снимает комплекс с эритроцита, не повреждая сам эритроцит. Если этот механизм клиренса крови от иммунных комплексов оказывается недостаточным, то не убранные комплексы выпадают в осадок. Этот процесс осо бенно заметен в базальных мембранах сосудов клубочков по чек (CR1 есть и на клубочков вызы вает С5а-рецёптор состоит из 7 доменов, пенетрирующих мем брану клетки. Такая структура рецептора характерна для ли гандов из группы так называемых G-протеинов (белков, спо собных связывать гуаниновые нуклеотиды).

CR2, CR3 и CR4 связывают C3bi Ч инактивированную форму которая остается связанной с поверхностью мик робной клетки и служит, таким образом, в качестве опсони на. Более того, в отличие от связывания активной формы с CR1 само по себе связывание с CR3 достаточно для стимуляции связывается толь ко с CR2. Рецептор CR2 является существенным корецепто ром CR2 и в 100Ч10 000 раз восприимчивость В лимфоцита к своему антигену. К сожалению, эту же мемб ранную молекулу Ч CR2 Ч выбрал в качестве своего рецеп.

У дефектами в СЗ или молекулах, обеспечивающих выпадение на поверхности микробных клеток, клинически имеется уязвимость ко многим внеклеточ ным бактериальным инфекциям.

клетки организма защищены от деструктив ных воздействий активного комплемента благодаря так назы ваемым регуляторным протеинам системы комплемента. Часть этих протеинов Ч мембранные белки (табл. 3.4), часть Ч сы вороточные. Один из сывороточных регуляторов Ч битор Он связывает активный ферментный комплекс отрывает его от который остается связанным с Fc-фрагментом антитела на поверхности микробной клетки.

Тем самым Clinh ограничивает время, в течение которого катализирует активационное расщепление С4 и С2. Кроме того, Clinh ограничивает спонтанную активацию С1 в плаз ме крови. При генетическом дефекте Clinh у человека имеет ся заболевание, называемое состоит в по спонтанной активации системы комплемента. Из быточное накопление в том числе фрагментов С2а приводит к повышенному образованию пептида-деривата нина. Этот кинин, а также избыточно образующийся бради кинин (тот же ингибитор Clinh регулирует и другие протеа зы плазмы) вызывают отеки. Заболевание полностью излечи вается заместительной терапией Clinh.

C2b инактивируется двумя белками: сывороточным С4-свя зывающим протеином Ч С4ВР (C4-binding protein) и мемб ранным белком DAF factor Ч фактор, Таблица 3.4. Мембранные молекулы Ч регуляторы активности ком понентов комплемента Название Относитель- Специфич- На каких клетках ная ность экспрессирован масса к фрагмен хромосома там Мембранный кофак- 45-70, СЗа Тромбоциты, торный циты, В- и Т-лим МСР Фактор, ускоряю- 70, Тромбоциты, эри щий распад (decay троциты, лейкоциты acceleration factor) Ч DAF (CD55) Протектин (Ср59) 20, 11р13 Эритроциты, клетки 50/95 iC3b Макрофаги, моно циты, нейтрофилы Рецептор для СЗа, С4а Тучные клетки, гра ?

C3a/C4a нулоциты Рецептор для С5а С5а, Тучные клетки, C5a-des-arg гранулоциты, моно циты, макрофаги, тромбоциты Рецептор для СЗе СЗе Нейтрофилы, моно ?

циты деградацию). Оба эти ингибитора конкурируют с за связывание с В комплексе с С4ВР становит ся высокочувствительным к деградации с участием сыворо точной протеазы (фактора I), расщепляющей на С4с и C4d. Подобным образом два других регуляторных белка Ч сы вороточный фактор и мембранный CR1 поступают с они вытесняют собой из комплекса с делая тем самым доступным для деградации фактором I. Фактор имеет также химическое сродство для с сиаловы ми много на не " один мембранный белок (membrane-associated cofactor of proteolysis) связывает и делает его доступным для деградации фактором I.

У всех регуляторных белков системы связы вающих и в первичной последовательности амино кислот присутствуют общие (консенсусные) короткие повто ры, характерные именно для комплементконтролирующих белков.

Активность белков комплекса атаки на мембрану также сдерживается мембранными белками собственных клеток CD59 и DAF. Оба они связаны с мембраной клетки через Есть наследственное забо левание человека с дефектом именно в формировании такой связи Ч ночная гемоглобинурия. У таких больных эпизодически возни кают приступы внутрисосудистого лизиса собственных эрит роцитов активированным комплементом и соответственно происходит экскреция гемоглобина почками.

путь активации комплемента описан в следу ющем разделе.

3.2. Белки острой фазы протеин и протеин (СРП) относится к семейству пентрак синов. Пентраксинами называют белки, сформированные из одинаковых субъединиц. СРП имеет химическое сродство к фосфорилхолину. Последний входит в состав клеточных сте нок ряда бактерий и одноклеточных грибов, поэтому СРП способен связывать соответствующие микробные клетки. Фос форилхолин, входящий в состав фосфолипидов мембран кле ток млекопитающих, находится в такой форме, с которой СРП не связывается. Связавши бактерии, СРП осуществляет два действия: для фагоци тоза, каскад зывает надлежащим образом компонент Ч первый ини циирующий компонент классического пути активации комп лемента. Таким образом, не будучи иммуноглобулином и ни в коей мере не проявляя специфических антигенраспознаю щих свойств, по разрушающим микробную клетку эффектор ным механизмам СРП действует по типу антител. Однако это подобие весьма ограничено. СРП связывает молекулу Clq даже за иное место, чем иммуноглобулины: СРП Ч за коллагено подобную часть молекулы, иммуноглобулины Ч за глобуляр ные структуры молекулы Clq. Но каскад комплемента запус кается тот же самый.

Маннансвязывающий, или лектин (МСЛ) Ч кальцийзависимый сахарсвязывающий протеин (лектинами по определению называют именно белки, способ ные с высокой аффинностью связывать углеводы). МСЛ от носят к семейству Этот белок связывает остатки маннозы, которые экспонированы на поверхности многих микробных клеток, но экранированы, если присутствуют, в поверхностных углеводах клеток млекопитающих. МСЛ опсо низирует микробные клетки для фагоцитоза моноцитами, которые в отличие от более зрелых макрофагов еще не эксп рессируют собственный рецептор для маннозы. Как ни стран но, не имея гомологии в аминокислотной последовательнос ти, по вторичной структуре МСЛ похож на Clq. Похож он на и по функции, а именно, связав микробную клетку, МСЛ приобретает способность активировать протеазы, про изводящие активационное расщепление С4 и С2, что иници ирует каскад комплемента. Это и называют путем активации системы комплемента.

Кроме МСЛ, к семейству коллектинов принадлежат также сурфактантные протеины легких Ч SP-A и SP-D (surfactant proteins A, D). Эти протеины, вероятно, имеют существенное значение в опсонизации такого легочного патогена, как Pneumocystis В крови здорового организма СРП и МСЛ мало. Опреде лимые количества этих белков появляются в крови при тяже лых системных воспалительных процессах, поэтому их назы вают белками острой фазы. Эти белки синтезируются в пече в аварийном режиме по сигналу, подаваемому цитокина Ч TNF, IL-6. Значительные количества белков ост рой фазы появляются в крови в течение первых 2 дней раз вития острого процесса, когда специфических антител еще нет, последние смогут появиться лишь спустя 5Ч7 дней.

ранний период СРП и МСЛ связывают широкий терий и пытаются опсонизировать их для фагоцитоза и/или лизировать с помощью комплемента.

путь активации комплемента начинается со свя зывания с углеводами поверхностных структур микробных клеток, а именно с остатками маннозы, такого нормального белка сыворотки крови, как МСЛ. У млекопитающих имеется специальная МСЛ-ассоциированная сериновая протеаза, ко торая аналогично классического пути катализирует акти вационное расщепление С4. Дальнейшие реакции лектиново го пути активации полностью тождественны классическому пути активации.

3.3. Фагоцитоз И.И.Мечников, занимаясь сравнительной эмбриологией и гистологией млекопитающих, в 1882 г. открыл особые клетки среди белых клеток крови (лейкоцитов), которые, как аме бы, поглощали микроорганизмы и переваривали их внутри себя. Подобные процессы описывали другие исследователи и до И.И.Мечникова. Но новая мысль И.И.Мечникова состояла собственно в осознании защитного значения этого процесса для всего организма, а не пищеварительного для данной еди ничной клетки. Коллеги Ч современники И.И.Мечникова оценили эту его мысль ни много ни мало как гиппократовс кую. И.И.Мечников назвал эти клетки пожирающими клет ками. Гроббен и Гейдер подсказали ему греческие корни, со ставившие прижившийся термин Ч фагоциты. До И.И.Меч никова врачи считали лейкоциты крови болезнетворными клетками, поскольку наблюдали их в избытке в очагах гной ного воспаления.

Любая живая клетка (в том числе и организма млекопита ющих) поглощает вещества из внешней среды через специ альные каналы для метаболитов в мембране, эндоцитозом от дельных молекул. Но фагоцитоз Ч это особый процесс поглощения клеткой крупных макромолекулярных комплексов или корпускулярных структур. Фагоцитами у млекопитающих явля ются всего два типа дифференцированных клеток Ч нейтро филы и моноциты/макрофаги. Фагоцит обхватывает своей мембраной корпускулярный объект (бактериальные или соб ственные поврежденные клетки), заключает его в мембран ную везикулу, которая оказывается внутри фагоцита. Такие ве зикулы называют Цель фагоцитоза Ч полное био химическое расщепление до мелких метаболитов содержимого фагосомы. Для этого у фагоцита есть специальные ферменты.

Нейтрофилы и моноциты созревают в костном мозге из стволовой кроветворной клетки и имеют общую промежуточ ную клетку-предшественницу. Нейтрофилы циркулируют в периферической крови и составляют часть лейкоци тов крови Ч 60Ч70 или клеток в 1 л крови.

В норме нейтрофилы не выходят из сосудов в периферичес кие ткани, но они первыми бросаются (т.е. подвергаются экстравазации) в очаг воспаления. Моноциты, напротив, яв ляются транспортной формой, в крови их % от об щего числа лейкоцитов. Их предназначение Ч стать и быть оседлыми макрофагами в периферических тканях. Макрофаги локализуются в рыхлой соединительной ткани, подстилающей все покровные ткани, а также в паренхиме органов и по ходу кровеносных сосудов. Макрофаги печени называют купферов скими клетками (звездчатые ретикулоэндотелиоциты Ч по новой классификации), макрофаги мозга Ч микроглией, мак рофаги легких Ч альвеолярными и интерстициальными. В пе чени суммарная масса макрофагов составляет, возможно, более 50 % массы всего органа.

Как фагоциты лузнают, что им следует фагоцитировать?

На доиммунном этапе защитных реакций распознающие воз можности фагоцитов ограничены. И только иммунный меха низм в виде синтеза антител л'приводит к макрофагу доступ ное антителам разнообразие распознаваемых антигенов.

Известно 5 структур Ч рецепторов на клеточной мембране макрофагов, связывающих то, что макрофаг потенциально способен поглотить по механизму фагоцитоза (рис. 3.1).

Х Рецепторы для комплемента Ч CR3 (интегрин 18) и CR4 (интегрин Эти интегрины мембраны макрофагов, кроме компонентов комплемен та, имеют химическое сродство и, следовательно, свя Рецептор ДЛЯ для CD Интегрин Интегрин,, -, -..

/ / receptor") Рецептор для 3.1. Рецепторы клеточной мембраны макрофага.

На мембране макрофага есть рецепторы по крайней мере 5 типов: для прямого связывания определенных продуктов микробного происхождения (рецептор для маннозы и рецептор 14 для комплекса ЛПС с ЛПС-связывающим бел ком сыворотки);

для связывания компонентов мембран поврежденных и умирающих клеток [рецептор для мусора (лscavenger receptor)];

рецепторы для определенных цитокинов (для TNF), обеспе чивающих возможность активации макрофагов при взаимодействии с факторами лимфоцитарного иммунитета и в особых физиологических и патологических состояниях;

рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов класса G, обес печивающие возможность фагоцитоза макрофагами иммунных комплексов;

интегрины (CDllb/CD18, CDllc/CD18), обеспечивающие интеграцию макрофагов в ткани организма и взаимосвязи с сосудистой стенкой.

зывают ряд бактериальных продуктов: липополисахари ды, гемагглютинин из филаментов Bordetella, поверхностные структуры дрож жевых клеток родов Candida и Histoplasma.

На тканевых макрофагах (не на моноцитах крови) есть рецептор, связывающий маннозу. Такого рецептора нет на других фагоцитах Ч нейтрофилах.

Молекула CD14 на макрофагах Ч рецептор для комп лексов бактериальных липополисахаридов (ЛПС) с ли пополисахаридсвязывающим протеином сыворотки.

Рецептор для производных лигандов сиаловых кислот (углеводов, характерных для клеток млекопитающих).

Его называют scavenger receptor Ч рецептор для луборки мусора (погибающих и деградирующих соб ственных клеток).

Рецептор для хвостов (Fc-фрагментов) иммуноглобу линов класса G Ч Ч 1-го типа.

Это как раз место сопряжения лимфоцитарного разно образного по антигенам иммунитета с эволюционно бо лее древним механизмом защиты Ч фагоцитозом. В CD номенклатуре эту поверхностную молекулу макрофагов называют и поскольку она экспрессирована только на моноцитах/макрофагах, она является мемб ранным маркером клеток этой линии дифференциров ки. Субклассы по силе связи с располага ются в следующем порядке: IgG3 > > IgG4 >> IgG2.

Второй механизм сопряжения лимфоцитарного иммуните та с фагоцитами состоит в том, что на мембране фагоцитов есть молекулы Ч рецепторы для активных цитокинов, выра батываемых иммунными лимфоцитами. Через них фагоцит вос принимает сигнал от лимфоцита, и в результате происходят существенные сдвиги во внутренней лэнергетике фагоцита.

Через к у-интерферону и к фактору некроза опу после связывания с лигандом макрофаг претер певает сильную активацию всей своей внутренней биохими ческой машины. Через рецептор для напро на и молекулы для контактов с комплемен тарными мембранными молекулами лимфоцитов, т.е. для не посредственных межклеточных взаимодействий (это CD40, В7, MHC-I/II*).

Назовем еще два маркера моноцитов/макрофагов: это Ч рецептор для фактора роста моноцитов M-CSF (мо фактор) и (функцио нальное предназначение этой молекулы неизвестно).

На нейтрофилах идентифицированы эксклюзивные марке ры наружной мембраны Ч CD66a и Функциональные нагрузки этих молекул пока неизвестны. По биохимичес ким свойствам они попадают в семейство так называемых СЕА (cancer-embrionic antigens) Ч раково-эмбриональных бел ков.

Что происходит после того, как фагоцит поглотил объект извне в виде заключенного в мембрану пузырька Ч фагосо мы? Происходят по крайней мере три процесса: расщепление поглощенного материала внутри фагоцита, продукция и сек реция в межклеточное пространство литических ферментов и окислительных радикалов, продукция и секреция цитокинов.

Первый из них Ч расщепление того, что фагоцитировано до мелких продуктов метаболизма, которые клетка и вслед за ней организм способны вывести через природные системы * Молекулы МНС I или II класса (далее и МНС-И и др., подробнее см. в главе 7).

выделения (почки и ЖКТ). Этот процесс идет по одинако вым биохимическим механизмам и в нейтрофилах, и в мак рофагах. Для этого у фагоцитов есть специальный лаппарат литических ферментов (кислых протеаз и гидролаз), заклю ченных в особые замкнутые органеллы Ч рН в лизосомах около 4. Мембрана фагосомы сливается с мембра ной лизосомы, предоставляя лизосомным ферментам доступ к фагоцитированному веществу.

В гранулах нейтрофилов содержатся литические ферменты, которые активированный нейтрофил в очаге выбрасывает в межклеточное вещество. Это коллагеназа, катепсин G, жела тиназа, эластаза, фосфолипаза Кроме этого, у фагоцитов есть специальные системы фер ментов, генерирующие образование реакционно-способных свободных радикалов кислорода (супероксидного аниона синглетного кислорода О), а также перекиси водорода. Фер мент NO-синтаза генерирует образование радикала оксида азота Эти радикалы осуществляют деструктивные реак ции применительно к фагоцитированному объекту. Но, кро ме того, фагоцит секретирует их в окружающую межклеточ ную среду, где они оказывают травмирующее действие, в том числе и на собственные ткани.

Макрофаги и нейтрофилы, активированые микробными продуктами, начинают продуцировать цитокины и другие био логически активные медиаторы. Макрофаги продуцируют IL 1, TNF-, а также простагландины, лей котриен фактор, активирующий тромбоциты (PAF Ч factor). Нейтрофилы продуцируют TNF- и IL-12, а также хемокин IL-8. Кроме того, нейтро филы вырабатывают и PAF.

Названные медиаторы из фагоцитов создают в очаге вне дрения внешних субстанций доиммунное воспаление в барь ерной ткани, которое обеспечивает активацию кровеносных сосудов, дендритных клеток и лимфоцитов, подготавливаю щую возможность развития лимфоцитарного иммунного от вета.

Только в макрофагах (в нейтрофилах Ч нет) происходят плановое образование внутри клеток комплексов из продук тов расщепления фагоцитированного вещества с ми молекулами МНС-П и экспрессия этого комплекса на по верхность клетки с лцелью представления антигенов для рас познавания Т-лимфоцитами. Таким образом, макрофаги, кроме того, осуществляют функции антигенпредставляющих клеток.

Без лимфоцитарного иммунитета, т.е. без лимфоцитов и их продуктов Ч цитокинов и антител, защитные санирующие возможности фагоцитоза ограничены. Во-первых, узок спектр консервативных бактериальных продуктов, для которых на фа гоцитах есть связывающие рецепторы. Во-вторых, фагоциты 3 - 544 только расходуются в конкретной защитной реакции, они не пролиферируют и им не дано запоминать патогена, т.е.

никакой усиленный лиммунитет в отношении повторного проникновения того же патогена в организм на уровне фаго цитов не создается. Это уникальное свойство приобрели в эволюции только лимфоциты. В-третьих, реальные микроор ганизмы земной биосферы эволюционировали (и продолжа ют эволюционировать) таким образом, что многие из них не боятся фагоцитов, а многие способны жить и размножаться именно в макрофагах. Это микобактерии, сальмонеллы, лей шмании, листерии, трипаносомы, легионеллы, криптококки, гистоплазмы, иерсинии, простейшие, вирусы, в том числе вирус иммунодефицита человека. Поэтому позво ночным для выживания понадобилась более сильная систе ма защиты от инфекций, чем фагоцитоз. Самая сильная и са мая эволюционно новая система защиты Ч система тарного иммунитета.

Ч Однако в ряде ситуаций нельзя недооценивать, например, патофизиологические последствия доиммунной активации нейтрофилов непосредственно микробными продуктами. Так, при инфекции Toxoplasma gondii летальный некроз печени в первые 24Ч48 ч лцитокиновым взрывом именно из нейтрофилов. На нейтрофилах, как и на макрофагах, экс прессирован рецептор 14, который связывает комплексы ПС с протеином сыворотки (LBP), а также комплексы ЛПС с другими микробными продуктами (например, с эндотоксинами).

Ч самые белых клеток в в в ткань [за счет быстрой экспрессии нужных молекул адгезии Ч VCAM-1 (лиганд на эндотелии VLA-4) и CDllb/CD18 (лиганд на эндотелии ICAM-1)]. Например, все го за 1 ч после введения в перитонеальную полость мыши сублетальной дозы Toxoplasma gondii число нейтрофилов в пе ритонеальной полости возрастает с 2 до 25 % от общего чис ла лейкоцитов. В очаге они быстро активируются и секрети руют радикалы кислорода и литические ферменты. Связыва ние лиганда с рецептором 14 на нейтрофилах активирует довольно интенсивную выработку нейтрофилами TNF- и были получены моноклональные антитела RBC6.8C5 к молекуле экспрессированной на нейтрофи лах и эозинофилах мыши. Эти антитела при введении in vivo обладают свойством эффективно элиминировать гранулоциты, что позволяет использовать их в модельных экспериментах, предназначенных ответить на вопрос, что будет происходить в организме в той или иной ситуации в отсутствие нейтро филов. Так вот, есть такая модель на мышах. Если мышам ввести D-галактозамин, то он индуцирует экспрессию на клетках печени рецепторов для TNF- (почему-то таково свойство этого Если таким образом обра ботанным мышам затем ввести надлежащую дозу лизата Toxoplasma gondii, то через 24Ч48 ч мыши погибнут и вскры тие покажет массивную гибель ткани печени.

исходит по мышам перед введением лизата Toxoplasma gondii ввес то печень останется цела и мыши будут живы. Это свидетельствует о том, лы выброса от вет на больших количеств антигенов Toxoplasma gondii. Вообще же нейтрофилы прямо реагируют на возбудителей инфекционных заболева Toxoplasma gondii, Plasmodium spp., Leishmania spp., Trypanosoma Pneumocystis carinii, Cryptosporidium parvum, Mycobacterium tuberculosis, Listeria Candida albicans.

3.4. Эндогенные пептиды-антибиотики Это одно из самых новых направлений исследований Ч изу чения особых веществ Ч пептидов, состоящих из 13Ч80 ами нокислот, которые синтезируются с неких генов эукариоти ческих клеток и обладают активностью антибиотиков, т.е.

способны убивать бактерии. В базе данных о пептидах-антиби отиках на начало 1999 г. содержалось около 400 наименова ний. Функциональные пептиды образуются процессинга более крупных молекул белков-предшественни ков. Пептиды-антибиотики обнаружены в клетках растений, насекомых, лягушек, а также млекопитающих животных (кро ликов, свиней, коров) и человека. По структуре пептиды-ан тибиотики пока разделяют на 3 группы:

Х I группа Ч линейные пептиды структуры, не содержащие цистеина. К ним относят цекропины (cecropins) высших насекомых, оболочечников и свиней, магаинин (magainin) и темпорины (temporins) лягушек;

Х II группа Ч пептиды, содержащие несколько цистеи нов, между которыми установлены 1Ч4 дисульфидные связи. К ним относят пептид из кожного секрета лягуш ки, тахиплезины (tachyplesins) краба, протегрины (protegrins) свиньи, а также мле копитающих (включая человека), содержащие 3 дисуль фидные связи.

покровных тканей Ч путей Х III группа Ч пептиды, в составе которых содержится необычно много какой-либо одной или двух аминокис лот, чаще всего пролина или аргинина либо триптофа на и глицина. Примером пептидов этой группы являют ся апидецины (apidaecins) пчелы медоносной. Сюда же относятся 39-членный пептид (PR-39) нейтрофилов свиньи и его более крупные аналоги из нейтрофилов коровы.

Генетические дефекты пептидов-антибиотиков или необхо димых для их функционирования кофакторов (например, ион ных каналов, так как активность пептидов-антибиотиков вы сокочувствительна к ионной силе), возможно, коррелируют с развитием прогредиентно-текущей хронической патологии с инфекционными факторами в этиологии. Например, есть основания предполагать (хотя еще необходимы воспроизводи мые доказательства), что развитие пузырчатого фиброза (cystic fibrosis) обусловлено дефектом в эпителии ды хательных путей.

Сводная характеристика факторов доиммунной резистент ности к инфекциям приведена в табл. 3.5.

Таблица 3.5. Факторы доиммунной резистентности к инфекциям (innate immunity) Молекулы, Конститутив- Физиологи- Мишень Функции вовлеченные ный (К) ческое (лиганд) в реакции место индуцибель- действия резистентности ный (И) биосинтез I.

Маннозосвя- К, И Плазма Карбогид- Опсонизация;

зывающий раты мик- активация (МСЛ) роорганиз- фагоцитов;

активация мов комплемента (лектиновый путь) SP-D К, И Дыхатель- То же Опсонизация;

(сурфактант- ная по- активация ные протеины верхность фагоцитов;

легких) легких активация комплемента (лектиновый путь) Рецепторы для Макрофаги Фагоцитоз, к маннозы на активация макрофагах макрофагов Продолжение таблицы Молекулы, Конститутив- Физиологи- Мишень Функции вовлеченные ный (К) ческое (лиганд) в реакции место индуцибель- действия ный (И) биосинтез ?

Рецептор для То же Фагоцитоз макрофаги II.

тивные белки:

LPS-связываю- К, И Плазма LPS Присоединяет протеин микроорга- микроорганиз низмов мы к CD14 на макрофагах, активирует фагоцитоз и выработку ци токинов мак рофагами Интегрин К Моноциты LPS Фагоцитоз, Мас-1 микроорга- активация низмов Рецептор для К Макрофаги LPS и То же мусора другие (лscavenger receptors) микроорга низмов III. Активаторы комплемента:

К, И Плазма Поверх- Альтернатив ность мик- ная активация роорганиз- комплемента мов Коллектины К, И Плазма, Карбогид- Активация (collectins): поверхность раты мик- комплемента MBL, SP-A, легких роорганиз- по лектиново SP-B мов му пути IV. Цитокины:

Интерфероны И Инфициро- Любые Активируют ванные ви- клетки, нормальные и русами имеющие киллеры;

ан клетки, мо- рецепторы типролифера ноциты/ для интер- тивное и ан макрофаги феронов тивирусное действие на любые клетки Продолжение таблицы Молекулы, Конститутив- Физиологи- Мишень Функции вовлеченные ный (К) ческое (лиганд) в реакции место индуцибель- действия ный (И) биосинтез Фактор некро- И Моноциты/ Макрофаги, Локальное за опухолей макрофаги эндотелий, воспаление, печень, ги- активация фа поталамус гоцитов, ин дукция синте за (IL-1, IL-6, хемокинов), реакция ост рой фазы, ли хорадка IL-1 И Моноциты/ Локальное макрофаги эндотелий, воспаление, и другие печень, ги- индукция клетки поталамус токинов (IL-6, хемокинов), реакция ост рой фазы, лихорадка IL-6 И Печень Реакция ост рой фазы Лейкоциты Хемотаксис и и (>30) эндотелий, активация фиброблас- лейкоцитов ты, тром боциты V. Липидные медиаторы:

Pages:     | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |    Книги, научные публикации