Е. В. Шляхто Научно-исследовательский институт кардиологии им. В. А. Алмазова Минздрава России. Санкт-Петербург, Россия
| Вид материала | Документы |
- Программа конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ (18-20 сентября 2003 года, Санкт-Петербург,, 609.91kb.
- Свод правил по проектированию и строительству метрополитены дополнительные сооружения, 1496.85kb.
- согласован мчс россии письмо n 43-95 от 14., 1639.07kb.
- Ежеквартальныйотче т открытое акционерное общество "Всероссийский научно-исследовательский, 1175.19kb.
- Предварительная программа 5-6 октября 2010 года Генеральный спонсор компания «Пфайзер», 203.17kb.
- Первая Санкт-Петербургская международная конференция «Технологии и оборудование электронно-лучевой, 50.55kb.
- Ix международная конференция «прикладная оптика-2010», 945.22kb.
- Методические рекомендации мр 6 0050-11, 382.97kb.
- Глиальные опухоли головного мозга: краткий обзор литературы и протокол лечения больных, 355.75kb.
- Г. Г. Тимошин, И. А. Чистякова, И. М. Косорукова,, 75.88kb.
Гипертоническая болезнь. Патогенез и прогрессирование с позиции нейрогенных механизмов
Е.В. Шляхто
Научно-исследовательский институт кардиологии им. В.А.Алмазова Минздрава России. Санкт-Петербург, Россия
Гипертоническая болезнь (ГБ) по своей распространенности и последствиям для сердечнососудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности может быть в полной мере отнесена к числу социально значимых заболеваний. По последним данным повышение артериального давления (АД) имеет место приблизительно у 40% женщин и 39% мужчин [1]. Настораживает значительный рост числа больных артериальной гипертензией (АГ) среди детей и подростков. В многочисленных эпидемиологических исследованиях приведены убедительные данные, подтверждающие влияние ГБ на частоту развития атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности (СН). Установлена прямая связь между степенью АГ и риской развития инсульта [2].
В последние годы получен значительный фактический материал, касающийся регуляции кровообращения и патогенеза ГБ, и чем больше появляется данных, тем труднее связать их в единую патогенетическую цепочку. По-видимому, это не случайно. Механизмы регуляции кровообращения и уровня АД чрезвычайно сложны, и сбои в этой системе на различных уровнях могут приводить к одному конечному результату - повышению АД. Поэтому сегодня широко обсуждается вопрос о неоднозначности патогенеза ГБ у различных больных. Более того, даже у одного и того же больного факторы, инициирующие заболевание, и механизмы, обеспечивающие высокое АД, также различны. Этим в определенной мере можно объяснить противоречивые результаты исследований по изучению АГ. К числу факторов, способствующих развитию заболевания, относятся наследственность и факторы риска (ФР), среди которых следует отдельно выделить отрицательный эмоциональный стресс [3] (рисунок 1).
Рис. 1 Последствия активации лимбической системы при остром эмоциональном стрессе
Примечание: ЧСС - частота сердечных сокращений, АКТГ - адренокортикотроптоный гормон.
Наследственность относится к числу факторов, определяющих уровень АД у человека. Обнаружена высокая положительная корреляция между уровнем АД у родителей и детей. В развитии ГБ, очевидно, играют роль дефекты генов, имеющих отношение к регуляции кровообращения и определяющих состояние автономной нервной системы, натрийуретической функции почек, тонуса сосудов и т.д. (рисунок 2).
Рис. 2 Участие генетических механизмов в процессах физиологической регуляции сердечно-сосудистой системы (Gluek SB, DzauVG, 2002)
В своих первых работах, опубликованных в двадцатые годы 20-го столетия, Г.Ф.Ланг указал на роль наследственной предрасположенности в развитии ГБ. Однако, изучение молекулярно-генетических нарушений при АГ стало возможным лишь в последние годы. Не вызывает сомнения тот факт, что ГБ по характеру генетических нарушений относится к полученным заболеваниям. Характер генных дефектов и их сочетаний, очевидно, не одинаков у различных пациентов.
Наибольшее количество работ посвящено изучению полиморфизма генов, контролирующих синтез компонентов системы ренин-ангиотензин. В ряде исследований получены данные о связи риска развития ГБ с М235Т полиморфизмом гена ангиотензиногена, ДД полиморфизмом гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), Al 166C полиморфизмом гена рецептора I типа ангиотензина II [4]. Однако с этими данными согласны не все исследователи. По-видимому, в дальнейшем будут выделены подгруппы больных ГБ, у которых вклад генетических нарушений в возникновение заболеваний максимальный.
Из приобретенных ФР наиболее существенными являются: избыточная масса тела (МТ), существует линейная зависимость между МТ и уровнем АД; особенности питания, к которым относятся избыточная энергетическая ценность пищи, злоупотребление поваренной солью, насыщенными жирными кислотами, недостаточное содержание в пище калия, кальция и магния; низкая физическая активность; злоупотребление алкоголем и курение. Риск развития ГБ у каждого конкретного человека прямо пропорционален числу ФР и степени их выраженности.
Величина АД определяется тремя взаимосвязанными параметрами: минутным объемом кровообращения (МОК), сопротивлением кровотоку на уровне мелких артерий и артериол, что определяется общим периферическим сосудистым сопротивлением (ОПСС) и объемом циркулирующей крови (ОЦК). Нарушения взаимосвязи этих показателей лежат в основе изменений уровня АД. Однако, при ГБ, по крайней мере в ее начальных стадиях, отсутствуют специфические трансформации гемодинамики, и грань между характером системной гемодинамики у здоровых лиц и у больных ГБ довольно условна. Для большинства больных с начальными признаками ГБ более характерно повышение МОК, по мере развития болезни и стабилизации АД на высоком уровне неуклонно возрастает участие ОПСС, что вызвано морфологическими изменениями в виде утолщения стенок и уменьшения внутреннего просвета сосудов сопротивления, сочетающихся с наклонностью к вазоспазму.
К нарушениям гемодинамики, лежащим в основе повышения АД, приводят изменения в механизмах регуляции кровообращения. Наиболее детально изучена роль нервной системы и почек в патогенезе ГБ. Безусловно, имеют значения и другие факторы: гормоны, биологически активные вещества, особенности метаболизма гладкомышечных клеток сосудов и др.
Нейрогенные механизмы.
К настоящему времени получено большое количество данных, свидетельствующих о роли нарушений нейрогенной регуляции кровообращения в патогенезе ГБ. Роль этих изменений особенно существенна на этапе становления заболевания, когда у большинства больных имеют место клинические (наклонность к тахикардии, гиперкинетический тип гемодинамики) и лабораторные (повышение в крови норадреналина) признаки, свидетельствующие о симпатикотонии [5]. Повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (СНС) может вызвать растройство центральных механизмов регуляции кровообращения, изменения чувствительности барорецепторов, нарушения обратного захвата норадреналина из синаптической щели. Проявления симпатикотонии могут быть связаны с увеличением количества и/или чувствительности адренорецепторов и уменьшением парасимпатических воздействий на сердечно-сосудистую систему (ССС). Итогом этих изменений служит увеличение сердечного индекса (СИ) вследствие роста числа сердечных сокращений (ЧСС) и усиления сократительной активности миокарда. Повышение тонуса гладкомышечных клеток сосудов увеличивает венозный возврат крови к сердцу (повышение тонуса вен) и сопротивление кровотоку (повышение тонуса мелких артерий и артериол).
Помимо прямого влияния на ССС, повышение активности СНС вызывает существенные изменения кровообращения благодаря опосредованным воздействиям (таблица 1).
Таблица 1.
| ||||||||
Схематично в нейрогенном контуре регуляции АД можно выделить три основные составляющие (рисунок 3):
- афферентное звено (рецепторы зон "высокого" и "низкого" давления, механорецепторы и др.), получающее и доставляющее в центральную нервную систему информацию о состоянии системной гемодинамики и адекватности регионарного кровотока;
- центральное звено, где осуществляется анализ поступающей информации и ее интеграция;
- эфферентное звено, передающее команду из центрального звена к эффекторным органам. В качестве эффекторного звена выступают не только эфферентные нервы, но и многие гормоны (ангиотензин II, вазопрессин, катехоламины и др.).
Рис. 3 Схема нейрогенного контура регуляции кровообращения
Примечание: ЦНС - центральная нервная система, ЯСТ - ядра солитарного тракта, КПБР - кардиопульмонарные барорефлексы.
Органами - эффекторами нейрогенных воздействий являются сердце и сосуды.
Изменения нейрогенного контура регуляции кровообращения при ГБ проявляются нарушением барорефлекторного контроля регуляции АД, повышением импульсной активности симпатических нервов, изменением количества (чувствительности) адренорецепторов сердца и сосудов. В многочисленных исследованиях отмечено снижение барорефлекторного контроля величины АД. Это выражается в меньшем урежении ЧСС в ответ на повышение АД (уменьшение величины кардиотропного компонента барорефлекса) и приводит к стимуляции рецепторов "высокого давления" (аорта, синокаротидная зона). Снижение чувствительности рецепторов низкого давления (правый желудочек, сосуды малого круга кровообращения) сопровождается усилением вазоконстрикторных влияний на артерии скелетных мышц и почек [6].
Сложный характер имеют изменения эфферентного звена нейрогенного контура регуляции кровообращения (таблица 2).
Определенный вклад в проявления симпатикотонии вносит уменьшение парасимпатических влияний на ССС. Изменения нейрогенной регуляции кровообращения можно обнаружить у лиц с начальными признаками ГБ (пограничная АГ) и даже у нормотензивных детей пациентов с ГБ. Эти изменения прогрессируют по мере нарастания АГ. Что касается рецепторов низкого давления, то здесь зафиксированоно уменьшение симпатоингибирующих воздействий в ответ на увеличение венозного возврата крови к сердцу [7].
Таблица 2.
|
Если суммировать многочисленные литературные данные и результаты собственных исследований, то можно сделать вывод, что в основе характерной для многих пациентов с начальными проявлениями ГБ симпатикотонии лежат различные механизмы. Нарушения кинетики натрия на уровне "нервное окончание - синапти-ческая щель" проявляются в снижении способности нервных окончаний к обратному захвату норадреналина, что обеспечивает более длительный контакт норадреналина с рецепторами.
При изучении функции СНС у больных с начальными проявлениями ГБ был обнаружен еще один факт - отсутствие у пациентов с симпатикотонией десенситизации - адренорецепторов. Более того, у больных с пограничной АГ наблюдалось повышение чувствительности адренорецепторов артерий и вен к вазоконстрикторному действию мезатона. Лишь по мере прогрессирования заболевания и дальнейшего повышения АД отмечалось снижение чувствительности сосудистых адренорецепторов к катехоламинам [8].
Каким путем реализуется гипертензивное действие симпатикотонии? Во-первых, это прямые влияния СНС на ССС. Они проявляются усилением сократительной способности миокарда с увеличением ударного индекса и ЧСС. В итоге этих изменений происходит увеличение СИ. Симпатикотония приводит к повышению тонуса сосудов сопротивления с увеличением ОПСС и тонуса вен. Повышение тонуса вен сопровождается уменьшением емкости венозного русла с увеличением венозного возврата крови к сердцу и повышением СИ.
В реализации гипертензивного действия симпатикотонии большое значение имеют опосредованные эффекты СНС. Наиболее существенным является неблагоприятное воздействие катехоламинов на эндотелий, проявляющееся в торможении синтеза NO и усилении образования эндотелина-I, приводящего к повышению ОПСС. В последние годы было доказано, что симпатикотония сопровождается увеличением реабсорбции натрия, что связано с непосредственным действием на почечный эпителий и уменьшением кровотока в мозговом слое почек.
На более поздних этапах развития ГБ активность СНС снижается, что можно расценивать как адаптационную реакцию в ответ на повышение АД.
Синаптическая активность, инсулин и гипертрофия левого желудочка.
Механизмы, за счет которых повышенная симпатическая активность может вызывать инсулинорезистентность (ИР), весьма разнообразны. Введение адреналина добровольцам вызвало острую ИР, которую можно блокировать пропранололом. ИР может развиться в ответ на хроническую р-адренергическую стимуляцию, что наблюдается при длительном введении (3-агонистов подопытным животным. Вазоконстрикция, опосредованная осадренергическими рецепторами и нарушающая поступление глюкозы к клеткам скелетной мускулатуры, - другой механизм, вызывающий резистентность к инсулину (рисунок 4).
Рис. 4 Пути развития инсулинорезистентности при симпатической активности
ИР вместе с повышенной симпатической активностью нарушают липидный обмен. Гиперин-сулинемия увеличивает синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), что способствует росту содержания триглицеридов. Факторы, увеличивающие синтез ЛОНП, также стимулируют образование липопротеидов средней плотности (ЛСП) и ЛНП. В ряде эпидемиологических работ была продемонстрирована обратная связь, существующая между концентрацией инсулина в плазме и липопротеидами высокой плотности (ЛВП) у людей с нормальным и избыточным весом.
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) - важный независимый ФР, свидетельствующий о ССЗ и высокой вероятности внезапной смерти (ВС). Многие факторы, характеризующие массу миокарда ЛЖ, уже определены, включая повышенную симпатическую активность и инсулин, однако феномен ГЛЖ нуждается в дальнейшем изучении. В работах, где исследовалось совместное влияние симпатической активности и инсулина на эхокардиографические параметры, были получены данные, свидетельствующие о том, что высокий уровень инсулина при возросшей симпатической активности - основной фактор, влияющий на возникновение ГЛЖ и ремоделирование ЛЖ у молодых пациентов [9]. Напротив, у людей с нормальным вегетативным тонусом и при отсутствии нарушений липидного и углеводного обменов, ведущим фактором увеличения толщины стенок ЛЖ и его массы служит гемодинамическая нагрузка, а влияние инсулина незначительно. Ускорить развитие ГЛЖ может взаимное влияние симпатической активности и ренин-ангиотензиновой системы, т.к. норадреналин и ангиотензин II обладают выраженными трофическими свойствами.
Заключение
Анализ литературных данных и результаты собственных исследований свидетельствуют о сложности механизмов, приводящих к возникновению ГБ. Несомненно, что развитие заболевания обусловлено сочетанием генетических и приобретенных нарушений в нейрогенной регуляции кровообращения. Эти изменения далеко неоднозначны у разных больных, но они приводят к одному конечному результату - развитию АГ.
На ранних этапах заболевания изменения со стороны ССС носят преимущественно функциональный характер (вазоконстрикция, увеличение ЧСС и усиление сократительной активности миокарда). Напротив, прогрессирование заболевания и стабилизация АД на высоком уровне обеспечивают ремоделирование ССС. Имеющиеся доказательства участия симпатоадрена-ловых механизмов в развитии ГБ предполагают подбор антигипертензивной терапии, которая не только снижала бы АД, но и уменьшала активность СНС. Это особенно актуально для больных ГБ с ИР и избыточной МТ.
Литература
- Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваск тер и проф 2002; 1: 5-9.
- Chalmers J, Chapman N, Challengers for the prevention of primary and secondary stroke. The importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk. Blood pressure 2001; 10:344-51.
- Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. Л. "Медгиз" 1950; 459 с.
- Алмазов В.А., Шварц Е.И., Нефедова Ю.Б. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и структурно-функциональное состояние миокарда у больных гипертонической болезнью. Сб. научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии им. Г.Ф.Ланга СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. СПбГМУ 2000; 5-11.
- Julius S, Nesbitt S. Sympathetic Overactivity in Hypertension/Avingtarget.AmJHypertens 1996; 9:113S-20.
- Алмазов В.А., Шляхто Е.В.. Барорефлекторный контроль сосудистого сопротивления при лабильной артериальной гипертензии. В Кн.: "Артериальные гипертензии. Актуальные вопросы патогенеза и терапии". СПбГМУ. СПб 1995; 50-2.
- Усачев Н. И.. Динамика кардиопульмонального барорефлекса у больного мякой артериальной гипертензией. В кн. Клинико-физиологическая диагностика при заболеваниях внутренних органов. Л. 1989; 14-7.
- Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Недогода С.В. и др. Способ оценки чувствительности альфаадренорецепторов венозного русла. Физиология человека 1988; 14(1): 167-8.
- Palatini P. Sympathetic Overactivity in Hypertension: A Risk Factor for Cardiovascular Disease. Current Hypertens Reports 2001; 3 (Suppl 1): 53-9.Поступила май-июнь 2003 г.
Источник: y-pharma.ru/