Geum.ru

Замощина Т. А. 35 years of studying lithium salts pharmacology Zamoschina T. A. Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск  Замощина Т. А

Вид материалаДокументы
Подобный материал:

35 лет изучения фармакологии солей лития

Замощина Т.А.

35 years of studying lithium salts pharmacology

Zamoschina T.A.

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

 Замощина Т.А.

УДК 546.34:615.07


История изучения солей лития на кафедре фармакологии Сибирского государственного медицинского университета (СибГМУ) (г. Томск) восходит к началу 1970-х гг. Именно в этот период соли лития, с одной стороны, прочно вошли в мировую психиатрическую практику как уникальные средства для профилактики и лечения маниакально-депрессивного расстройства, а с другой — стали широко использоваться в разных отраслях промышленности. Эти два момента определили формирование на кафедре двух параллельных направлений исследования солей лития — фармакологического и токсикологического. Неизменным вдохновителем, организатором и чутким руководителем этих исследований был Альберт Самойлович Саратиков. Обладая редким талантом научного предвидения, именно он определил на 35 лет вперед одну из научных тем кафедры, не утратившей своей актуальности до настоящего времени и продолжающей оставаться приоритетной. Кафедра и сегодня является единственным научным коллективом в стране, развивающим это научное направление.

В токсикологических исследованиях (Н.Н. Самойлов, 1971—1974) проводилось широкомасштабное изучение сравнительной токсичности шести солей лития (хлорид, карбонат, бензоат, сульфат, лактат и бромид). Установлено, что токсичность солей лития связана с материальной кумуляцией катиона. Степень кумуляции катиона и его токсичности изменяется в зависимости от дозы соли, пути введения, продолжительности назначения, вида животного, пола, возраста и определяется анионным компонентом. Из перечисленных солей наиболее безопасными оказались лактат и бромид, а наиболее токсичной — хлорид. Угнетение функционального состояния гипофизарно-надпочечни­ковой системы существенно повышает риск интоксикации солями лития. Наиболее вероятной причиной возрастания токсичности солей лития в этих условиях является усиление кумулятивных свойств катиона. При остром и подостром отравлении солями лития в первую очередь страдает энергетический обмен клетки, поскольку угнетаются окислительно-восстанови­тельные процессы. Сердце и почки наиболее чувствительны к повреждающему действию лития. Именно в этих органах при интоксикации обнаружена наибольшая концентрация катиона. По этой причине первыми признаками отравления литием являются нарушения ритма сердца, полидипсия и полиурия. Изучено более 20 фармакологических средств в качестве возможных антидотов при отравлении солями лития и показана наилучшая эффективность трилона В.

Изучение токсикологии солей лития неизбежно привело к развитию токсикокинетики, а затем и фармакокинетики солей лития (Н.Н. Самойлов, 1974). Токсикологические исследования для доказательности требовали обязательного определения концентрации катиона в органах и средах подопытных животных. Именно такой подход позволил установить кумулятивные свойства лития. Как оказалось, литий в микроколичествах содержится во всех органах и тканях, что было известно давно, но распределяется по органам и тканям весьма неравномерно, причем неодинаково у разных видов животных. Наибольшие концентрации эндогенного лития определяются в мозге, крови, почках у всех видов животных, но в разных соотношениях. Терапевтические и токсические дозы солей лития неоднозначно изменяют характер распределения катиона и его кумулятивные свойства. В терапевтических дозах экзогенный катион накапливается в мозге, причем гипоталамо-гипофизарная область и стриатум являются наиболее заинтересованными структурами. В токсических дозах литий кумулирует в сердце и почках и вызывает соответствующие нарушения их деятельности.

Выявление способности эндогенного и экзогенного лития к неравномерному распределению не только в органах и тканях организма, но и в структурах головного мозга, являющегося мишенью фармакологического действия катиона, определило следующий этап исследований. Он связан с изучением особенностей и механизмов центрального действия солей лития.

В электроэнцефалографических исследованиях показано неизбирательное депримирующее действие лития хлорида как на спонтанную биоэлектрическую активность, так и электровозбудимость коры больших полушарий и подкорковых образований (З.И. Спиридонова, Л.П. Алексеева, 1973—1975). В 1972 г. в Институте фармакологии АМН СССР (г. Москва) было синтезировано новое перспективное соединение лития — гидроксимасляная его соль с высоким нормотимическим потенциалом, уникальной фармакокинетикой (направленный транспорт лития в мозг гидроксимасляной кислотой) при минимальной токсичности. Кафедра получила это соединение для расширенного изучения. Проведены сравнительные ЭЭГ-исследования лития хлорида и лития оксибутирата. В них были выявлены ЭЭГ-особенности центрального действия нового соединения и его преимущества перед известными солями лития и оксибутиратом натрия (Т.А. Замо­щина, Л.П. Алексеева, В.П. Агаркова, 1977—1983). Установлены нейрофизиологические механизмы седативного, транквилизирующего и нормотимического эффектов лития оксибутирата (Т.А. Замощина, 1983). Два первых свойства связаны с ослаблением под влиянием препарата неспецифических активирующих систем (гипоталамус и ретикулярная формация) мозга и облегчением тормозных механизмов лимбических (гиппокамп и миндалина) и стриокортикальных (хвостатое ядро, кора) структур. Нормотимическая активность определяется способностью препарата нормализовать указанные процессы в условиях их избыточности или недостаточности. Это было убедительно продемонстрировано на превентивном действии лития оксибутирата на ЭЭГ-эффекты как амфетамина, так и резерпина, которые являются признанными агентами в экспериментальной психофармакологии для создания моделей аффективных расстройств.

Следует заметить, что впоследствии лития оксибутират явился основой для создания нового соединения лития с пролонгированным психотропным действием, в разработке и изучении которого принимала участие кафедра фармакологии СибГМУ (Т.А. Замо­щина, В.П. Исупов, 1992—1994) совместно с НИИ физики твердого тела СО РАН (г. Новосибирск).

Несмотря на прочное место в ряду нормотимических средств, механизм нормализации настроения солями лития при аффективных расстройствах до сих пор окончательно не расшифрован, а в 1960—1970-х гг. в мировой медицинской науке эта проблема только начинала активно разрабатываться. В то время приобрела популярность моноаминовая гипотеза аффективных расстройств Schildkraut (1965—1973), поэтому параллельно с ЭЭГ-исследованиями на кафедре были проведены исследования, посвященные проверке этой гипотезы на примере солей лития (З.И. Спиридонова, 1973). Установлено, что лития хлорид при однократном применении, понижая содержание серотонина в гипоталамусе, ретикулярной формации и миндалине, одновременно повышал концентрацию норадреналина в большинстве структур мозга, в том числе и в вышеуказанных, и селективно увеличивал уровень дофамина в хвостатом ядре. С учетом роли структур мозга и моноаминов в психической деятельности и формировании психических расстройств было выдвинуто предположение, что антиманиакальное действие лития связано с угнетением серотонинергических процессов в гипоталамусе и миндалине, а антидепрессивное — с избирательной активацией дофаминергических процессов в хвостатом ядре, что в целом не противоречило проведенным ЭЭГ-исследованиям. Кроме того, полученные результаты не только укладывались в известную концепцию Schildkraut, но и выявили особенность моноаминового механизма нормотимической активности лития в сравнении с антидепрессантами и нейролептиками.

Серотонинергический компонент действия лития активно развивался в последующих работах с использованием лития оксибутирата, был значительно расширен, уточнен и углублен. Удалось установить (Т.А. Замо­щина, Л.Л. Фисанова, 1986, 1989), что при длительном применении препарата возникают адаптивные перестройки в серотонинергической системе мозга. Они полностью стабилизируются к концу 1 мес применения и характеризуются глубоким угнетением. Выявленные адаптивные процессы характерны для оксимасляной соли лития. Возможно, они определяют наибольшую выраженность нормотимического действия препарата. Таким образом, запуская колебательный процесс в серотонинергической системе мозга, лития оксибутират быстрее и эффективнее других солей лития расшатывает патодинамическую структуру циркулярного расстройства, а затем, стабилизируя серотонинергическую систему мозга, препарат стойко нормализует и стабилизирует настроение.

На протяжении последних 20 лет начиная с 1984 г. на кафедре в рамках темы «Фармакология солей лития» активно и последовательно развивается новое направление — хронофармакологическое (Т.А. За­мо­щина, Л.П. Алексеева, В.П. Агаркова, А.В. Матвеенко, Е.В. Гребенникова, Л.Н. Новицкая, М.В. Мелешко, Х. Шрейм, 1984—2006). К этому времени уже известно, что десинхронозы, т.е. рассогласование ритмов, являются непременным спутни­ком многих заболеваний. Например, в психиатрии получила распростране­ние биоритмологическая концепция аффективных расстройств. Было установлено, что литий и антидепрессанты способны удлинять период циркадных ритмов, что может иметь отношение к нормотимическому и тимолептическому действиям. В совокупности имеющиеся факты определяли несомненную перспективность нового направления.

Как показали исследования, проведенные на кафедре, качественная и количественная выраженность многих психотропных свойств солей лития (нормотимическое, транквилизирующее, ноотропное, седативное, сомнотропное) носит выраженный фазовозависимый характер, т.е. определяется циркадианным временем назначения препарата. Фазовозависимый характер психотропных свойств солей лития наиболее выражен для оксибутирата лития. Он, с одной стороны, является следствием модулирования катионом лития спектрального состава и структуры соответствующих циркадных ритмов, с другой стороны, обусловлен особенностями суточной динамики клиренса лития и, наконец, определяется хроночувствительностью и функциональным состоянием серотонинергической и адренергической систем мозга на пре- и постсинаптическом уровнях. Лития оксибутират способен навязывать серотонинергической системе мозга новый ритм функциональной активности, принципиально отличающийся от существующего у интактных животных, что, несомненно, должно отражаться на формах поведения, находящихся под контролем этой моноаминергической системы.

Обнаружено три ритмомодулирующих свойства лития оксибутирата — замедление ритмики, облегчение внешней и облегчение внутренней синхро­низации ритмов активно-поискового поведения, температуры тела, обмена центрального серотонина, экскреции почками электролитов. Их качественная и количественная характеристики определяются ка­тионом лития, а фазовая зависимость — анионом оксимасляной ки­слоты. Степень и направленность ритмомодулирующих свойств лития оксибутирата зависят от исходной структуры ритмов изучаемых показателей, режима освещения и циркадианного времени назначения.

С помощью моделирования моноаминзависимых десинхронозов, способных одновременно выступать и в качестве биоритмологических моделей аффективных расстройств, удалось выявить механизмы ритмомодулирующего действия лития оксибутирата и провести определенную параллель с нормотимическими свойствами в рамках современной концепции циркадианной организации млекопитающих. Согласно этой концепции циркадианная система состоит из множества автономных осцилляторов разного иерархического уровня, находящихся в различных органах и тканях и способных самостоятельно поддерживать колебания за счет пейсмекерных клеток. У человека и млекопитающих выявлено две осцилляторные системы, которые условно обозначены как Х и Y. Полагают, что осциллятором первого иерархического уровня Y-ос­цилляторной системы супрахиазматические ядра переднего гипоталамуса (СХЯ), которые контролируют циркадные ритмы наступления медленного сна, моторной активности, экскреции кальция с мочой. Они не являются однородными и представляют собой совокупность соподчиненных осцилляторов. СХЯ правого полушария условно называют «вечерним» осциллятором, поскольку он включается при наступлении темноты. СХЯ левого полушария — «утренний» осциллятор, он включается при наступлении светлой фазы суток. Локализация Х-осцилляторной системы не определена, но известно, что эта система отвечает за формирование циркадных ритмов температуры тела, содержания кортикостероидов в крови, экскреции калия с мочой. Возможно, другие ядра гипоталамуса выполняют функцию Х-осциллятора. Не исключено, что к этому имеет отношение эпифиз.

С учетом этих представлений замедление лития оксибутиратом ритмики поведенческой активности осуществляется через активацию норадренергического контроля «вечернего» осциллятора ритма поведенческой активности и моду­лирование его серотонинергической регуляции. Последний эффект препарата обусловлен повышением чувствительности серотониновых рецепторов первого типа к агонисту и понижением чувстви­тельности к серотонину рецепторов второго типа. Лития оксибутират облегчает синхронизацию ритмов актив­но-поискового поведения и температуры тела внешним датчиком времени, понижая в утреннюю фазу свето-темнового цикла функциональную активность серотонинергического входа «утренних» ос­цилляторов ритмов подвижности и температуры тела. Облегчение лития оксибутиратом внутренней синхронизации между ритмами активно-поискового поведения и температуры тела связано с усилением норадренергических и серотонинергических взаимоотношений между соответствующими ритмоводителями на уровне их «утренних» осцилляторов (Т.А. Замощина, 1998).

Следует подчеркнуть, что ритмомодулирующие свойства лития оксибутирата сохраняются в условиях функциональной недостаточности одного из супрахиазматических ядер и степень их реализации определяется режимом освещения и циркадианным временем назначения препарата (М.В. Мелешко, 2006).

Учитывая определенную роль эпифиза в циркадианной организации, изучены мелатонинергические механизмы ритмомодулирующего действия лития оксибутирата (Х. Шрейм, 2005). Мелатонин независимо от фоторежима, но противофазно (утром — вечером) способствует накоплению или выведению Li+ из мозга, облегчая при этом перестройку одних ритмов в свободные, а других — в суточные. Лития оксибутират и мелатонин по влиянию на ритмическую организацию содержания катионов Na+, K+, Ca2+ и Li+ в крови, мозге и моче, перераспределение их между средами и корреляционные взаимоотношения между ритмами являются синергоантагонистами. Характер и направленность их взаимоотношений определяются сезоном года, режимом освещения, циркадианной фазой назначения, видом катиона и биологической среды.

Выявленные фазовозависимые законо­мерности компенсаторных ресинхронизирующих возможностей солей лития при различных десинхронозах и определение моноаминергического их характера позволяют, с одной стороны, объединить биорит­мологическую и моноаминовую гипотезы механизма нормотимического действия солей лития при аффективных расстройствах, а с другой — эксперименталь­но обосновать возможность хронотерапии солями лития аффектив­ных расстройств.

Следует особо подчеркнуть, что хронофармакологические исследования солей лития в целом позволяют уточнить сформулированную выше концепцию циркадианной организации млекопитающих. Она состоит, по меньшей мере, из двух ритмоводителей, тес­но взаимосвязанных между собой (Х и Y). Эти взаимосвязи обеспечиваются согласованной деятельностью норадренергнческой и серотонинергичеокой систем мозга. «Утренние» и «вечерние» осцилляторы температуры и подвиж­ности находятся под модулирующим контролем обеих моноаминергических систем мозга. Повышая свою активность, серотонинергическая система понижает чувствительность циркадных ритмов к свето-темновому циклу и облегчает включение обоих «вечерних» ос­цилляторов, а норадренергическая система в отношении осциллято­ра подвижности работает однонаправленно
с серотонинергической, но в отношении температурного — реципрокно c нею. «Утренние» ос­цилляторы ритма подвижности и температуры модулируются обеи­ми моноаминергическими системами однонаправленно, но реципрокно между собой. Согласованная деятельность моноаминергических образований мозга обеспечивает, по-видимому, адаптацию циркадианной системы гры­зунов к сезонному дрейфу длительности и интенсивности светлого промежутка суток. Срыв моноаминергического контроля может привести к развитию внутреннего или внешнего десинхронозов и нарушению деятельности осцилляторов как генерато­ров циркадианных колебаний. Такая вероятность увеличивается при скрытом генетическом или приобретенном дефекте моноаминергических систем, например, при длительном стрессе разного генеза, в том числе под влиянием психотравмирующих ситуаций и обстоя­тельств.

Таким образом, развитие хронофармакологического направления на кафедре позволило не только расширить и углубить представления о механизме нормотимического действия лития, но и значительно продвинуться в познании общебиологических закономерностей временной организации живых систем и экзо- и эндогенных механизмов ее нарушений.

Исследования не закончены… Исследования продолжаются…

Бюллетень сибирской медицины, 2006. Приложение 2