Н. в капралов, И. А. Шоломицкая, Л. В. Тамарчина, *Н. А

Вид материала

Документы

Содержание Материал и методы исследования Результаты и их обсуждение

Подобный материал:

• Е. Г. Капралов Геоинформационные технологии несомненно относятся к разряду наукоемких, 1100.74kb.

Н.В Капралов, И.А.Шоломицкая, Л.В. Тамарчина, *Н.А.Шульга

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЕ МОЗАКСА (МОЗАПРИДА) В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Белорусский государственный медицинский университет,

*9 городская клиническая больница, г. Минск


Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) ─ это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом спонтанно или регулярно повторяются забросы в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что в конечном итоге приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

Распространенность ГЭРБ среди взрослого населения достигает 40% [, ]. В последние годы отмечается увеличение частоты ГЭРБ [, , ]. В настоящее время эта патология занимает одно из ведущих мест в структуре гастроэнтерологической заболеваемости [, ]. В литературе имеются сообщения о том, что симптомы ГЭРБ встречаются у 20-50% взрослого населения, при этом рефлюкс-эзофагит выявляется у 7-10% в общей популяции [, , ]. За последние 25 лет отмечается 3-4-кратное увеличение смертности от осложнений ГЭРБ [, , ].

Предложено выделять эндоскопически негативную и позитивную ГЭРБ и осложнения данного заболевания [, , , ]. При первом варианте у пациентов с клинической картиной заболевания отсутствуют повреждения слизистой оболочки пищевода (эрозии, язвы), при втором ─ в пищеводе обнаруживаются морфологические повреждения.

Характерные симптомы ГЭРБ, такие как изжога, кислая отрыжка, болезненное и затрудненное прохождение пищи по пищеводу оказываются мучительными для пациентов, значительно ухудшают качество их жизни и эффективную трудоспособность.

В терапии ГЭРБ наряду с рекомендациями по изменению образа жизни, питания и нормализации массы тела применяются лекарственные средства, снижающие повреждающее действие рефлюксата на слизистую оболочку пищевода (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н₂-рецепторов гистамина, антациды), а также препараты, влияющие на моторику ЖКТ (прокинетики). Базисные препараты в лечении ГЭРБ (омепразол, рабепразол, фамотидин) формируют кислотную супрессию, способствуют заживлению эрозий и язв, но не устраняют рефлюкс, не влияют на тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Патогенетически обосновано в терапии ГЭРБ использование прокинетиков [, , , , , , , ]. Препараты усиливают пропульсивную способность пищевода и антропилорическую моторику, что приводит к ускоренной эвакуации желудочного содержимого и повышению тонуса НПС. В результате уменьшается количество гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) и время контакта желудочного содержимого со слизистой пищевода, улучшается эзофагеальное очищение. Использование прокинетиков в клинической практике в лечении ГЭРБ рекомендует подавляющее большинство исследователей [, , , , , , , ]. В настоящее время данная группа препаратов включена в клинические протоколы лечения больных с ГЭРБ в стационарных условиях.

Из прокинетиков достаточно продолжительное время применяются метоклопромид (церукал), домперидон (мотилиум) и цисаприд (координакс). Первые две группы препаратов блокируют центральные дофаминовые рецепторы, тем самым координируют гастроэзофагеальную моторику. Цисаприд усиливает сократительную способность пищевода и повышает тонус НПС за счет действия на серотониновые рецепторы ЖКТ [, , ].

Наше внимание привлек появившийся в 2003 году на белорусском фармацевтическом рынке новый прокинетический препарат мозакс (мозаприд) фармацевтической компанией "SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD". Этот препарат, в отличие от метоклопромида и домперидона, в меньшей степени подвергнут клиническим исследованиям с различной степенью научной доказательности как положительного, так и отрицательного действия. За период с 1990-2004 годов проведено всего пять клинических исследований мозаприда со средним уровнем научной доказательности []. Действующим началом мозакса является мозаприд цитрат ─ производное соединение бензамида, которое влияет на 5-НТ₃ и 5-НТ₄-серотониновые рецепторы ЖКТ. В результате этого осуществляется гастропрокинетическое действие препарата.

Не претендуя на уровень научной доказательности, нами проведена клиническая оценка антирефлюксной эффективности мозакса при лечении больных с ГЭРБ.

^ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 30 пациентов, имеющих гастроэзофагеальные рефлюксы. В их числе было 20 мужчин и 10 женщин, в возрасте от 18 до 55 лет (32,4±1,45 года). Для верификации диагноза и оценки эффективности лечения мозаксом, кроме клинического обследования, использовали внутрипищеводный и внутрижелудочный рН-мониторинг, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). Части больным выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ ОБП). Внутриполостной рН-мониторинг проводили всем больным при поступлении в стационар и по окончании лечения (на 12-14 день). Исследование выполняли компьютерной системой "Гастроскан-24" (НПП "Исток-Система", Россия), позволяющей осуществлять непрерывный контроль интраэзофагеального рН в нижней части пищевода и интрагастрального рН в кардиальном отделе и теле желудка.

Антирефлюксное действие мозакса оценивали по суточным показателям De Meester для пищевода [, ]:

• общее время, в течение которого рН принимает значение менее 4 ед.;
  
• общее число рефлюксов с рН менее 4 ед.;
  
• число рефлюксов длительностью более 5 минут каждый;
  
• длительность наиболее продолжительного рефлюкса;
  
• обобщенный показатель De Meester.
  

Кроме того, изучали динамику рН в кардиальном отделе и теле желудка. ЭГДС выполняли всем больным до и после лечения по общепринятой методике. УЗИ ОБП проводили по показаниям для исключения заболеваний поджелудочной железы и гепатобилиарной системы. У всех обследуемых больных была диагностирована ГЭРБ, как правило, в сочетании с различными заболеваниями пищеварительной системы (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных ГЭРБ

в зависимости от сопутствующих заболеваний ЖКТ

Заболевания	Число больных
	Абс.	%
Гастродуоденальные язвы	5	16,7
Хронический гастродуоденит	16	53,3
Хронический бескаменный холецистит	3	10,0
Хронический панкреатит	2	6,7
Синдром раздраженной кишки	4	13,3

Больные с ГЭРБ принимали мозакс в течение 2-х недель в дозе 5 мг 3 раза в день до приема пищи. Наряду с этим в лечении пациентов использовали комплексную терапию, которая включала в себя базисные антисекреторные препараты (омепразол, рабепразол) в среднетерапевтических дозах. Ежедневно регистрировали изменение самочувствия у каждого больного. Результаты исследования обрабатывали с помощью стандартного пакета статистических программ.

^ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным ЭГДС и внутрипищеводного рН-мониторинга в соответствии с классификацией Савари-Миллера у 7 (23,3%) пациентов диагностировали ГЭРБ без эзофагита. Эзофагит различной степени выраженности обнаружен у 23 (76,7%) больных: I степени у 17 (73,9%), II ─ у 4 (17,4%), III ─ у 2 (8,7%) пациентов.

Длительность ГЭРБ была различной: у 7 (23,3%) пациентов менее одного года, у 5 (16,7%) ─ до 2 лет, у 10 (33,3%) ─ более 2 лет, у 8 (26,7%) больных диагноз был впервые установлен при включении в исследование.

Данные наиболее типичных для ГЭРБ клинических признаков заболевания у обследованных больных представлены на рисунке 1.

На фоне проводимой терапии отмечена быстрая редукция клинических симптомов у большинства пациентов (рис. 2). Основные клинические признаки ГЭРБ у больных практически исчезли в течение 4-14 дней стационарного лечения.

По данным эндоскопического исследования к концу курсового лечения эпителизация эрозий пищевода была достигнута у 20 (86,9%) больных ГЭРБ с эзофагитом I-II степени. Из 2 больных, имеющих язвы в дистальном отделе пищевода, у одного ─ произошло полное заживление язвенного дефекта, у второго ─ частичное.

Несомненно, что использованные нами в терапии ГЭРБ антисекреторные препараты оказывали прямое влияние на подавление кислотной продукции и тем самым уменьшали время контакта соляной кислоты (HCl) со слизистой оболочкой пищевода. Клиническая эффективность кислотосупрессивных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы, при лечении больных с эрозивно-язвенными формами ГЭРБ доказана при проведении большого количества контролируемых исследований [, , , , , , ].

В нашей работе акцент был сделан на оценку в динамике показателей суточного внутрипищеводного рН-мониторинга. Это обусловлено тем, что действие прокинетика прежде всего связано с влиянием на усиление перистальтики пищевода, предотвращением обратного тока содержимого желудка в пищевод и улучшением опорожнения верхнего отдела ЖКТ [, ]. В этой связи динамика суточных показателей DeMeester при мониторировании внутрипищеводного рН во многом отражает эффективность патогенетической терапии ГЭРБ.

Приводим некоторые клинические примеры, демонстрирующие действие мозакса в составе комплексной терапии ГЭРБ.

На рис. 3 представлена суточная компьютерная внутрипищеводная рН-грамма больного П. до лечения мозаксом. При эндоскопическом исследовании пациента были обнаружены две плоские язвы в дистальном отделе пищевода и два изъязвления размером 0,4-0,5 см в антральном отделе желудка. Анализ рН-граммы показал, что число ГЭР с рН<4 достигало 125, число ГЭР продолжительностью более 5 минут ─ 9, а максимальный ГЭР длился 56 минут. При этом внутрипищеводный рН<4 за 24-часовой период обследования составлял 16%. Обобщенный индекс De Meester оказался равным 51,67. Все показатели были рассчитаны в автоматическом режиме.

Результат антирефлюксной терапии мозаксом у больного П. демонстрирует внутрипищеводная рН-грамма, выполненная через две недели лечения (рис. 4). Рефлюксы подолжительностью более 5 минут исчезли. Число ГЭР с рН<4 уменьшилось до 37, а максимальный ГЭР составлял лишь 4 минуты. Обобщенный показатель De Meester снизился до 6,01. В результате лечения улучшилась клиническая картина заболевания: исчезла изжога, боль в надчревной области и кислая отрыжка. При контрольном эндоскопическом исследовании обнаружено полное заживление язв пищевода и частичное рубцевание язвенных дефектов в желудке. Больному было рекомендовано продолжение терапии мозаксом и рабепразолом в суточной дозе 15 и 20 мг соответственно.

У больного С. при проведении ЭГДС были обнаружены сливающиеся эрозии в нижней части пищевода, недостаточность кардии. На 24-часовой внутрипищеводной рН-грамме (рис. 5), выполненной до комплексной терапии, включающей мозакс, зарегистрировано 237 ГЭР с рН<4. Максимальный рефлюкс длился 45 минут. Отмечено 11 ГЭР продолжительностью более 5 минут. Общее время внутрипищеводного рН<4 за суточный период обследования достигло 25%, обобщенный показатель De Meester оказался равен 80,54. Рефлюксы чаще возникали во второй половине дня. Наиболее выраженные клинические проявления регистрировались в ночное время, что существенно нарушало сон пациента.

На компьютерной рН-грамме (рис. 6), выполненной после завершения стационарного лечения, нормализовались все основные показатели De Meester, за исключением общего числа ГЭР с рН<4. Практически исчезли ночные рефлюксы, купировалась клиническая картина заболевания, восстановился сон. На контрольной ЭГДС обнаружена эпителизация эрозий на фоне сохраняющихся катаральных изменений слизистой дистального отдела пищевода. Больному рекомендовано курсовое лечение мозаксом и омепразолом до одного месяца и дальнейшая длительная поддерживающая терапия 20 мг омепразола.

На рис. 7 и 8 представлены рН-граммы тела желудка и дистальной части пищевода больной Л. до и после лечения стандартными дозами мозакса и омепразола. На ЭГДС у пациентки были обнаружены единичные эрозии в пищеводе и луковице двенадцатиперстной кишки. Симптоматика заболевания была классической для ГЭРБ и хронического дуоденита. В результате двухнедельной терапии исчезли клинические проявления. Контрольной эндоскопией отмечено восстановление целостности слизистой оболочки пищевода при сохранении мелких плоских эрозий в двенадцатиперстной кишке.

Анализ рН-граммы, выполненной после лечения (рис. 8), показал, что нормализовались все критерии De Meester для пищевода. Это свидетельствовало о купировании ГЭР. Вместе с тем, низкий уровень рН в теле желудка, преимущественно в ночное время, существенно не изменился. У больной сохранялась внутрижелудочная гиперацидность (рН 1,2-1,3), несмотря на кислотосупрессивную терапию омепразолом. Подобный недостаточный антисекреторный эффект был зарегистрирован у 5 (16,7%) пациентов, получивших терапию по поводу ГЭРБ и сопутствующих заболеваний гастродуоденальной зоны. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что мозакс, препятствуя регургитации кислого содержимого желудка, устраняет ГЭР и нормализует рН в пищеводе, но не оказывает влияния на секреторную функцию желудка. Несомненно, адекватное ингибирование внутрижелудочного кислотообразования связано, прежде всего, с оптимально подобранными дозами секретолических средств. В этой связи при дальнейшем лечении больной Л. доза ингибитора протонной помпы была увеличена.

В табл. 2 представлены средние показатели De Meester для пищевода у 30 обследованных больных до и после лечения мозаксом в составе комплексной терапии.


Таблица 2

Средние показатели De Meester для пищевода до и после лечения мозаксом

Степень тяжести ГЭРБ		Показатели De Meester
		рН<4 (общее,%)	Число ГЭР с рН<4	Число ГЭР > 5 мин.	Мaкс. ГЭР (время)	Обобщ. пок. DeMeester
ГЭРБ без эзофагита (n=7)	До лечения	5,6±0,53	76,3±3,01	5,4±0,65	12,9±2,42	24,8±3,58
	После лечения	4,7±0,25	54,3±5,25 ***	4,1±0,46	10,6±2,02	17,1±2,80 ***
ГЭРБ I степени (n=17)	До лечения	7,8±0,95	106±9,62	4,0±0,65	12,0±1,42	34,3±2,93
	После лечения	4,8±0,58 ***	52,6±5,57 ***	3,0±0,34	9,0±2,22	19,2±1,66 ***
ГЭРБ II степени (n=4)	До лечения	23,8±3,40	205±26,38	11,7±3,47	60,5±12,65	69,2±10,85
	После лечения	17,0±1,47	74,3±9,41 **	5,8±2,56 **	24,0±7,62 **	16,5±3,15 **
ГЭРБ III степени (n=2)	До лечения	18,5±3,50	144±29,0	9,0±2,0	47,5±10,5	59,7±4,55
	После лечения	6,0±2,00	45±11,0	2,0±1,0	17,0±4,0	13,6±1,85*

Примечание: достоверность различий до и после лечения * p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001


Анализируя представленные в табл. 2 данные, следует отметить, что по результатам суточного внутрипищеводного рН-мониторинга прослеживается достаточно эффективное антирефлюксное действие мозакса. Препарат, препятствуя регургитации кислого содержимого желудка, уменьшил количество патологических рефлюксов: ГЭР продолжительностью более 5 минут и рефлюксов с рН менее 4 ед. как при эрозивно-язвенных поражений пищевода, так и при ГЭРБ без эзофагита. При этом у части больных так же купировались ночные ГЭР продолжительностью менее 5 минут, с которыми были связаны эпизоды ночной изжоги.

Существенное значение при оценке медикаментозных препаратов имеет их безопасность. Проводя исследование, мы соблюдали противопоказания к назначению мозаприда. В частности, не назначали препарат беременным женщинам, не использовали совместно с приемом антихолинергических и противовоспалительных средств. В целом переносимость мозакса была хорошей. Не было зарегистрировано побочных эффектов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Лишь у одного больного в конце курса стационарного лечения появилась сухость во рту и сердцебиение. Побочные действия исчезли на вторые сутки после завершения курсовой терапии.


ВЫВОДЫ

1. Мозакс в комбинации с ингибиторами протонной помпы является достаточно эффективным средством лечения любых форм ГЭРБ.
   
2. Препарат обладает хорошим антирефлюксным действием, что способствует уменьшению времени повреждающего контакта HCl со слизистой оболочкой пищевода.
   
3. При лечении мозаксом в сочетании с кислотосупрессивными препаратами быстро купируются клинические и эндоскопические признаки заболевания.
   
4. Препарат хорошо переносится больными и практически не вызывает побочных реакций.
   

ЛИТЕРАТУРА

1. Бондаренко О.Ю., Захарова Н.В., Ивашкин В.Т. и др. Динамика симптомов и эндоскопической картины при стандартной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Рос. журн. гастроэнтер., гепат., колопроктол. - 2005. - №1. - С. 40-45.
   
2. Васильев Ю.В. Клинические и фармакоэкономические аспекты терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Экперим. и клин. гастроэнтер. - 2002. - №1. - С.24-27.
   
3. Васильев Ю.В. Координакс в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. //. - Рос. журн. гастроэнтер., гепат., колопроктол.- 1998. - №3. - С. 23-26.
   
4. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: Учеб.-метод. пособие. / Сост.: И.В.Маев, Е.С. Вьючкова, Е.Г. Лебедева. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. - 52 с.
   
5. Иванников И.О., Исаков В.А., Маев И.В. Рациональная диагностика и терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Тер. архив. - 2004. - №2. - С. 1-5.
   
6. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача. // Рос. журн. гастроэнтер., гепат., колопроктол. - 2003. - №6. - С. 18-27.
   
7. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. и др. Трудности диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинический разбор. // Врач. - 2003. - №5. - С. 10-15.
   
8. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Григорьев П.Я. и др. Терапия кислотозависимых заболеваний. Первое московское соглашение, 5 февраля 2003 г. // Экперим. и клин. гастроэнтер. - 2003. - №4. - С. 3-18.
   
9. Маев И.В., Балашова Н.М. Современные аспекты терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Эксперим. и клин. гастроэнтер.. - 2003. - №1. - С. 5-10.
   
10. Маев И.В., Трухманов А.С. Лекарственная терапия неэрозивной рефлюксной болезни. //. Русский мед. журн. - 2004. - №24. - С. 1402-1409.
    
11. Мараховский Ю.Х. Когда пища тяжела для усвоения. Мед. вестник. - 2005. - №38. - С. 5.
    
12. Мосийчук Л.М., Дмитриев А.И., Бондаренко Т.В. Эффективность прокинетика перилиум при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и сопутствующих заболеваниях. // Сучасна гастроентерологíя. - 2002. - №4. - С. 35-37.
    
13. Передерий В.Г., Ткач С.М., Кожевников А.М. Преимущества и недостатки различных прокинетических средств, которые применяются для коррекции нарушений двигательной функции пищеварительного канала. // Сучасна гастроентерологíя. - 2002. - №2. - С. 4-7.
    
14. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит, язвенная болезнь. - Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 367 с.
    
15. Рысс Е.С. Вопросы современного лечения гастроэзофагельной рефлюксной болезни. //. Новости фармакотер. - 2000. - №3. - С. 32-37.
    
16. Рысс Е.С. Некоторые актуальные проблемы функциональной патологии пищевода. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - №4. - С. 2-4.
    
17. Суточный внутрижелудочный и внутрипищеводный рН-мониторинг в клинической практике: Учеб-метод. пособие. / БГМУ: Сост.: Н.В.Капралов, И.А.Шоломицкая - Мн.: БГМУ. 2002. - 20 с.
    
18. Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Ханакаева З.К. Возрастные аспекты диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. // Экперим. и клин. гастроэнтер. - 2003. - №1. - С. 59-62.
    
19. Шептулин А.А. Киприанис В.А. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Рос. журн. гастроэнтер., гепат., колопроктол. - 2005. - №5. - С. 10-14.
    
20. Шептулин А.А. Прокинетический препарат мотилиум: фармакологические свойства и возможности клинического применения. // Клин. мед. - 1997. - №11. - С. 48-50.
    
21. Delchier J.C., Cohen G., Humphries T.J. Rabeprazole, 20 mg once daily or 10 mg twice daily, is equivalent to omeprazole, 20 mg once daily, in the healing of erosive gastroesophageal reflux disease. // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. - №35. - P. 1245-1250.
    
22. Dent J., Brun A., Fendrick A.M. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genval workshop report. Gut. - 1999. - №44. - P. S1-S16.
    
23. Hirano I., Kahrilas P.J., Gastroesophageal reflux disease: causation, diagnosis, correlation of symptoms/severity, healing. // Evidence-based Gastroenterology / Ed. by E.J. Irvine, R.H.Hunt. - Hemilton - London 5 BS Decker Inc. - 2001/ - P. 29-39.
    
24. Iskedjian M., Einarson T.R. Meta-analyses of cisapride omeprazole and ranitidine in the treatment of CORD: implications for treating patient subgroups. // Clin. Drug. Invest. - 1998. - Vol.16. - P. 9-18.
    
25. Pandark W.N., Arezo S., Everett S. et al. Short course of omeprazole: a better first diagnostic approach to non cardiae chest pain then endoscopy manometry, or 24 hour esophageal pH monitoring. // J. Clin. Gastroenterol. - 2002. - Vol.35. - P. 307-314.
    

Рис. 1. Клинические признаки заболевания у обследованных больных

Рис. 2. Сроки купирования основных клинических симптомов ГЭРБ

Рис. 3. Компьютерная внутрипищеводная рН-грамма больного П. до лечения мозаксом

Рис. 4. Внутрипищеводная рН-грамма больного П. через две недели лечения

Рис. 5. Суточная компьютерная рН-грамма пищевода больного С. до лечения

Рис. 6. Компьютерная рН-грамма пищевода больного С. после лечения мозаксом

Рис. 7. Компьютерная рН-грамма тела желудка и пищевода больной Л. до лечения l

Рис.8. 24-часовая рН-грамма тела желудка и пищевода больной Л. после лечения