Рецидивы и метастазы гранулезоклеточных опухолей яичников (клиника, диагностика, лечение) 14. 01. 12 Онкология

Вид материала

Автореферат диссертации

Содержание Научные руководители А.М. Торчинов Ученый секретарь диссертационного совета Цель исследования Научная новизна Практическая значимость полученных результатов Внедрение результатов исследования Апробация работы Основные положения, выносимые на защиту Объем и структура диссертации Содержание работы Результаты исследования и их обсуждение Первый рецидив заболевания у больных ГКОЯ. Второй рецидив заболевания у больных ГКОЯ Третий рецидив заболевания у больных ГКОЯ. Ингибин В в диагностике рецидивов и метастазах ГКОЯ. Практические рекомендации Список работ, опубликованных по теме диссертации

Подобный материал:

• Клиника, диагностика и лечение опухолей семейства саркомы юинга грудной стенки у детей, 380.2kb.
• Тема Абсцесс, гангрена легкого и бронхоэктатическая болезнь, 394.58kb.
• 1.      Параректальные свищи. Этиология. Патогенез. Классификация. Клиника. Диагностика., 80.83kb.
• Календарно-тематический план лекций по курсу «Общая хирургия и анестезиология», 98.95kb.
• "опухоли яичников", 207.85kb.
• Острый бронхит. Клиника, диагностика, лечение, 38.27kb.
• Обследование и лечение в сеуле клиника Святой Марии, 23.92kb.
• Радионуклидная диагностика злокачественных мезенхимальных опухолей мягких тканей, 268.62kb.
• Методические рекомендации для практического занятия, 78.17kb.
• Тематический план практических занятий № п/п Темы практических занятий Кол-во часов, 60.6kb.

На правах рукописи


Бейшембаев Алмаз Мукашевич


РЕЦИДИВЫ И МЕТАСТАЗЫ ГРАНУЛЕЗОКЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)


14.01.12 - Онкология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Российском государственном медицинском университете Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию (ректор – академик РАМН, профессор Н.Н.Володин) и Учреждении Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН (директор – академик РАН И РАМН, профессор М.И. Давыдов)


^ Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор К.И. Жорданиа


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Б.О. Толокнов


Доктор медицинских наук, профессор ^ А.М. Торчинов


Ведущая организация:

ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ и СР РФ.


Защита состоится «____ » ________________2011 года в _____ часов

на заседании диссертационного совета Д 001.017.01 Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н. Блохина РАМН.

по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.


С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.


Автореферат разослан «____» ________________2010 года.


^ Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин


Общая характеристика диссертации

Актуальность исследования. Злокачественные опухоли репродуктивной системы являются наи­более частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин. Их суммарная доля превышает 35%. По дан­ным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев новообразований яичников. В России ежегодно опухоли яичников выявляется более чем у 12,3 тыс. женщин (16,5 на 100 тыс.), занимая 7 место в структуре общей онкологической заболеваемости (7%) и 3 — среди гинекологи­ческих опухолей после злокачественных опухолей эндометрия и новообразований шейки матки [Аксель Е.М, Давыдов М.И 2009г.]. Необходимо отметить, что в структуре смертности среди женщин от злокачественных опухолей новообразования яичников занимают 2 место после рака молочной железы.

Неоспоримый интерес представляют гранулезоклеточные опухоли яичников (ГКОЯ), которые по данным разных авторов составляют от 1,5 до 4,0% от всех новообразований яичников, являясь самой частой (85%) среди всех гормонопродуцирующих опухолей яичников. Выделяют два типа ГКОЯ – взрослый (ГКОВТ) и ювенильный (ГКОЮТ), что с 1995 года отражено в международной гистологической классификации опухолей ВОЗ. Тактика лечения при каждом из указанных гистологических вариантов ГКОЯ кардинально отличается. Необходимо также заметить, что при данной патологии частота рецидивов заболевания достигает 40%.

Анализ научно-медицинской литературы свидетельствует о том, что многие вопросы, касающиеся клиники, ранней диагностики и лечения рецидивов ГКОЯ мало изучены, а имеющиеся данные нередко противоречивы. Даже у больных ГКОЯ ранних (I-II) стадий, нередки рецидивы, которые могут проявляться спустя десятилетия после окончания лечения. Малое количество проанализированных наблюдений, скудная клиническая картина, отсутствие определенной тактики лечения данной группы больных, а также низкая специфичность и малая распространенность надежных опухолевых маркеров, которые могли бы использоваться для ранней диагностики опухоли данного гистологического типа, затрудняют выбор тактики лечения, адекватный мониторинг и ранней диагностике рецидивов ГКОЯ. В настоящее время в современной литературе имеется лишь небольшое количество наблюдений, касающихся некоторых прогностических факторов (возраст, размер опухоли, митотический индекс, гистологический вариант), однако и они часто оказываются ненадёжными и не выявляют пациенток группы повышенного риска, которым показана адьювантная химиотерапия (Chan J.K., 2005).

Исхо­дя из этого, разработанные и неоднократно модифицированные клас­сификации FIGO и TNM не полностью удовлетворяют он­кологов, так как, даже несмотря на многочисленные поправки, они оста­ются весьма условными.

Таким образом, проблема рецидивов ГКОЯ нуждается в разработке ранней диагностики, тактики лечения и мониторинга. Кроме того, адекватное прогнозирование течения заболевания позволит выработать адекватный мониторинг больных ГКОЯ, алгоритмы ранней диагностики рецидивов и соответственно более эффективную тактику их лечения. Особенно актуально, выявление надежных опухолевых маркеров для данной категории больных, что позволит значительно улучшить раннюю диагностику.

^ Цель исследования

Повышение точности диагностики и эффективности лечения больных с рецидивами и метастазами ГКОЯ.

Задачи исследования

1. Проанализировать результаты проведенного первичного лечения больных ГКОЯ

2. Изучить клинико-морфологические особенности заболевания у пациенток с рецидивами ГКОЯ при первичном лечении.

3. Установить частоту возникновения первого и последующих рецидивов у больных ГКОЯ в зависимости от клинического течения заболевания и морфологических параметров.

4. Определить оптимальную тактику лечения больных рецидивами ГКОЯ с формированием группы пациенток с неблагоприятным прогнозом.

5. Определить диагностическую значимость ингибина В в ранней диагностике рецидивов ГКОЯ.

^ НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Настоящее исследование является одним из наиболее крупных в России по численности пациенток с рецидивами ГКОЯ и количеству изученных клинических, морфологических и иммуногистохимических характеристик опухолевого процесса, что впервые позволило обосновать выводы для данной нозологической формы с использованием современных методов математической обработки, включая однофакторный и многофакторный анализ, и установить статистическую достоверность результатов.

Впервые в рамках одного исследования проведен анализ клинического материала однородных групп больных с рецидивами ГКОЯ. Проанализирована и выработана оптимальная лечебная тактика при рецидивах ГКОЯ.

Впервые изучены и проанализированы особенности патогенеза ГКОЯ на клиническом, гистологическом, биохимическом уровнях и определена прогностическая значимость не только отдельных показателей, но и их возможных комбинаций с выделением групп риска рецидивирования.

Включение в исследование 102 пациенток с ГКОЯ позволило существенно дополнить и впервые систематизировать ранее известные, но разрозненные характеристики клинического течения ГКОЯ. В результате анализа данных исследования и лечения пациенток доказана низкая диагностическая значимость предоперационного определения СА-125 и ингибина А.

Предложены новые подходы к интерпретации результатов определения онкомаркеров СА125 и ингибина В в пред и послеоперационном обследовании и мониторинге пациенток с ГКОЯ. При повышении уровня ингибина В выше исходного у пациенток с подозрением на ГКОЯ является важным признаком наличия данного заболевания, а повышение его уровня после проведенного лечения указывает на возникновение рецидива, инструментальная диагностика которого становится возможной лишь через 6-9 месяцев.

Впервые предложены новые подходы к интерпретации результатов определения ингибина В у молодых пациенток с сохраненной менструальной функцией после проведенного лечения.

^ ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Полученные данные позволят повысить точность диагностики и эффективности лечения пациенток с рецидивами ГКОЯ. На основании результатов исследования обоснована необходимость выполнения первичного хирургического стадирования, сформулированы показания к проведению операций при рецидивах ГКОЯ. Ранее существовавшие показания к органосохранным операциям при ГКОЯ у молодых пациенток расширены, что отвечает потребностям современной онкогинекологии.

Определены группы риска больных с рецидивами ГКОЯ, что позволит на практике осуществлять отбор больных, которым с целью увеличения безрецидивной и общей выживаемости показано проведение адьювантной полихимиотерапии. Характеристики опухоли, предлагаемые в качестве прогностических факторов, включают митотическую активность, степень злокачественности и секрецию ингибина В. Они могут быть определены только онкологической клинике на специальном оборудовании.

Результаты исследования позволят оценить роль химиотерапии и ее целесообразность в лечении рецидивов ГКОЯ. Будет определено влияние различных комбинаций химиопрепаратов на безрецидивную выживаемость.

Определены пороговые значения интерпретации уровня ингибина В у пациенток ГКОЯ при наблюдении после лечения. Рекомендуются к практическому использованию принципы мониторинга больных ГКОЯ, оценки динамики уровня ингибина В в сыворотке крови после окончания противоопухолевого лечения, включающие существенное увеличение окончания сроков наблюдения с 5 до 10 и более лет.

Стало возможным повысить точность дифференциальной диагностики у больных с подозрением на рецидив ГКОЯ даже с сохраненным яичником, что ранее было невозможно. Отработаны сроки определения уровня ингибина В в зависимости от фазы менструального цикла.


^ ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены и используются в программе постдипломного обучения врачей различных специальностей на кафедре онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также в клиническую практику отделения гинекологии ГКБ № 79 и клинические отделения НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

^ АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции сотрудников кафедры онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения онкогинекологии, опухолей женской репродуктивной системы, радиохирургии и лаборатории клинической биохимии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 17 июня 2010 года.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 5 печатные работы, в том числе 3 научные статьи в изданиях, рекомендованные ВАК Минобрнауки РФ

^ ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Основными факторами рецидивирования ГКОЯ являются стадия IB и выше, возраст, наличие некробиотических изменений в опухоли, повышенная секреция ингибина В по сравнению с контрольными группа пациенток.
   
2. Основным методом лечения больных с рецидивами ГКОЯ является хирургический. Объём операции определяется стадией и профессионализмом хирурга. Операции должны проводиться в профильных клиниках, так как при этом риск рецидивирования значительно уменьшается.
   
3. Определение ингибина В повышает точность ранней диагностики до 100% у больных рецидивами ГКОЯ с сохраненной менструальной функцией за 2-13 месяцев до его инструментального подтверждения.
   

^ ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц, диаграмм и 7 рисунков. Список литературы включает в себя 149 источника, из них 40 - на русском и 109 - на английском языке.

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Результаты исследования основаны на ретроспективном анализе данных 102 историй болезни пациенток с гистологически подтверждённым диагнозом гранулёзоклеточной опухоли яичников, в том числе 4 больные (3,9%) с ювенильной формой ГКОЯ и 98 больных (96,1%) - со взрослой формой ГКОЯ, наблюдавшихся в период с 1990 года по 2010 год в клинических отделениях Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (директор – академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов).

На основании клинических наблюдений из общего числа пациенток была выделена группа больных с одним и более рецидивами заболевания. При этом определялись различия по определенным клинико-морфологическим признакам, как в общей группе, так и в группе больных рецидивами ГКОЯ.

Анализ клинических, демографических, патоморфологических и иммуногистохимических данных пациенток, включённых в исследование, проводился в 3 этапа: I этап - общая характеристика признаков у всех больных; II этап - сравнительная характеристика каждого отдельного параметра в общей группе больных ГКОЯ и в группе с рецидивами ГКОЯ (однофакторный анализ); III этап - сравнительная характеристика комбинации значимых параметров в группе с рецидивами ГКОЯ в зависимости от их количества и выявление комбинации параметров, наиболее достоверно коррелирующих с последующим рецидивом заболевания (логистическая регрессия).

Сбор клинической информации на момент установления диагноза (возраст, жалобы и симптоматика на момент обращения, количество беременностей и родов в анамнезе, семейный онкологический анамнез, значения показателей онкомаркёров СА-125 и ингибина В в сыворотке крови до операции, дата операции, объём проведённой операции, размер опухоли во время операции, продолжительность послеоперационного наблюдения, наличие рецидива, продолжительность безрецидивного периода, проведённое лечение) осуществлялся посредством анализа каждой отдельной истории болезни и заполнения на каждую пациентку регистрационной карты, куда вносились все демографические, клинические, морфологические и иммуногистохимические данные. После сбора информации о каждой пациентке данные вводились в кодификатор, позволяющий наглядно сравнивать отдельные характеристики.

Хирургические вмешательства по поводу ГКОЯ проводились в клинических отделениях НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН лапаротомным или лапароскопическим доступом, что зависело от клинических данных заболевания: стадии, возраста, наличия сопутствующих заболеваний. Объём радикальной операции включал лапаротомию, экстирпацию матки с придатками, получение тазовых смывов, удаление или селективную биопсию тазовых лимфатических узлов и париетальной брюшины, а также удаление большого сальника. Объём консервативной операции включал в себя (использовались как лапаротомия так и лапароскопия) удаление поражённого яичника и маточной трубы и, в зависимости от лечебного учреждения и клинической ситуации, дополнялся процедурой стадирования (получение тазовых смывов, удаление или селективная биопсия тазовых, парааортальных лимфатических узлов и париетальной брюшины, удаление сальника).

В диагностике рецидивов ГКОЯ у 48 пациенток применялись различные методы обследования. Основным и общедоступным методом обследования является ультразвуковая томография, которая была проведена всем 48 пациенткам. У 21 пациентки исследование сочеталось с другими методами обследования. Наряду с компьютерной томографией из 18 больных у 2 больных дополнительно применялась ядерно-магнитная томография. Были рассмотрены такие параметры как размеры и количество опухолевых образований при рецидивах ГКОЯ. Проанализированы истории болезней 48 пациенток. У 30 (62,5%) пациенток в брюшной полости была диагностирована одна опухоль, у 6 (12,5%) выявили две опухоли, у одной (2,1%) три, у трех (6,25%) 4 рецидивные опухоли, 5 опухолей выявлены у трех (6,25%) и у 5 (10,4%) пациенток диагностированы 6 и более рецидивных опухолей

Гистологическое исследование всех образцов тканей опухолей и дополнительных биопсий, которые включены в данное исследование, проводилось в отделении патоморфологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН путём осмотра, взвешивания, измерения размеров и описания, а также микроскопически в соответствии со стандартной методикой. На светооптическом уровне определялись: диагноз (тельца Коля-Экснера, ядра в виде кофейных зёрен, гистологический вариант, степень дифференцировки), степени клеточной атипии, лютеинизации стромы и митотический индекс. Лютеинизация стромы оценивалась микроскопически путём выявления липоидных клеток в строме опухоли; их количество выражалось в проценте от других клеток и стромальных элементов в 10 полях зрения.

Иммуногистохимическое исследование проводилось в соответствии со стандартной методикой. Выявление антигенов ингибина, Ki67 и EGFR осуществлялось с помощью меченного полимерного носителя и диаминобензидина.

Определение уровня ингибина В в сыворотке крови обследованных женщин проводилось с использованием стандартного набора “ACTIVE Inhibin B ELISA” (Diagnostic System Laboratories, США). Тест-система основана на прямом двухступенчатом иммуноферментном анализе в плашечном варианте с использованием двойных высокоспецифичных моноклональных антител к альфа- и бета_В-субъединицам ингибина и стрептавидиновой технологии, что делает возможным определение только димерного ингибина В. Детекция осуществлялась при помощи универсального ридера Elx 800 (BIO-TEK INSTRUMENTS, США).

В исследование было включено 33 пациентки с ГКОЯ взрослого типа в возрасте от 18 до 68 лет, которые наблюдались в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с января 2005 по март 2010 года, из них 5 больных от 28 до 57 лет с первичными ГКОЯ, 19 пациенток от 18 до 68 лет с рецидивами и 9 больных в возрасте от 23 до 56 лет без признаков прогрессирования заболевания. У всех пациенток с рецидивами ГКОЯ объем первичной операции всегда приводил к кастрации. Диагноз был установлен на основании гистологического исследования послеоперационного материала. Контрольная группа состояла из 20 практически здоровых женщин, из них 10 с ненарушенным менструальным циклом от 24 до 47 лет и 10 – в постменопаузе (от 46 до 70 лет). Группы сравнения составили 9 больных доброкачественными опухолями яичников от 17 до 68 лет и 5 больных раком яичников (22-67 лет).

Статистический анализ данных проводили при помощи метода Kruskal-Wallis. Корреляционные зависимости оценивали при использовании непараметрического критерия Spearman. Пороговые значения определяли на основе ROC анализа. Различия частот в группах оценивали с помощью непараметрического критерия -2. Различия считали значимыми при р<0,05. Результаты в таблицах представлены в виде медианы и интервалов значений.

Главным критерием эффективности лечения рецидивов ГКОЯ является выживаемость больных. Вычисление показателей общей и безрецидивной выживаемости проводилось методом построения таблиц дожития по Kaplan E.L. & Meier P.

Непараметрические данные в зависимости от количества наблюдений анализировались с использованием точного критерия Фишера. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний р. Величина р<0.05 определяла статистическую достоверность различий между двумя переменными.

^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для достижения цели, поставленной в настоящем исследовании, нам представялось необходимым и целесообразным, кроме изучения непосредственно характеристик рецидивов ГКОЯ, исследовать некоторые клинико-морфологические признаки заболевания при первичном лечении больных ГКОЯ. Поэтому, изначально были рассмотрены те факторы, которые могли повлиять на прогноз у больных ГКОЯ.

В ходе изучения клинических особенностей заболевания проведён анализ медицинской документации 102 больных в возрасте от 12 до 78 лет. Средний возраст больных составил 50,8±0,8 лет. Из общей группы больных подавляющее большинство (80 (79,3%) пациенток) было старше 40 лет, а в группе с выявленными рецидивами заболеваний у 34 (68%) пациенток возраст превышал 50 лет. Пик заболеваемости в группе больных с выявленными рецидивами приходился на 50 - 60 лет.

Большинство ГКОВТ продуцируют стероидные (эстрогены, реже прогестерон и андрогены) и гликопротеидные (ингибин, мюллеровская ингибирующая субстанция) гормоны, что ведет к нарушениям менструального цикла по типу гиперполименореи, аменореи с последующими ациклическими кровянистыми выделениями или кровотечением из половых путей и появлением дисгормональных симптомов омоложения. Благодаря такой яркой клинической картине у 90% больных заболевание диагностируют в I стадии. В то же время в литературе имеются сообщения о гормонально-неактивных ГКОЯ, что, по мнению ряда авторов, свидетельствует о высокой степени анаплазии клеток новообразования и говорит о плохом прогнозе. Такие опухоли относятся к группе “непрогнозируемых опухолей”, а вопрос об их злокачественном потенциале, достоверных клинико-морфологических и биологических факторах прогноза окончательно не решен [Ranganath R. 2008].

В целом ГКОВТ характеризуются благоприятным прогнозом: 5-летняя общая выживаемость при I стадии составляет 98 - 100%, при II - IV стадии 23%. Рецидивы заболевания после хирургического лечения составляют 20-40%; - при чем у трети больных прогрессирование наступает в течение первых 5 лет, у остальных - в более поздние сроки.

В настоящем исследовании время наблюдения за больными после установления гистологического диагноза гранулёзоклеточной опухоли до момента наступления рецидива или смерти колебалось от 4 до 240 месяцев и в среднем составляло 7,8±0,9 лет. Рецидивы были диагностированы у 50 больных (49%), безрецидивное течение заболевания отмечалось у 52 пациенток (51%).

Установлено, что наличие некроза в опухоли, подтвержденное при гистологическом исследовании послеоперационного материала, напрямую коррелирует со стадией заболевания. Чем выше стадия заболевания, тем более выражен некроз тканей. Вероятно, процессы неоангиогенеза недостаточно выражены на фоне высоких пролиферативных свойств опухолевой ткани, что и приводит к массивному некрозу. При наличии некробиотических изменений в первичной опухоли у больных ГКОЯ выживаемость была достоверно хуже и составила 51,7 месяцев по сравнению с выживаемостью больных в группе без этого признака, которая соответствовала 142,6 месяцам (р<0,005).

При ГКОВТ встречались макро-, микрофолликулярный, инсулярный, тубулярный, диффузный, инфильтративный, скиррозный и лютеинизированный варианты строения. У больных ГКОЮТ такие признаки не отмечались. Диффузный вариант гистологического строения опухоли отмечен у 61 (61,3%) пациентки, при этом из общего количества пациенток у 41 (67,2%) пациентки констатирован рецидив заболевания.

Данные степени дифференцировки опухоли были определены в первичных опухолях у 98 больных. Из них у 48 (48,9%) пациенток отмечалась низкая степень дифференцировки, у 35 (35,8%) больных - умеренная степень дифференцировки и у 15 (15,3%) больных - высокая. При этом у 41 (85,4%) пациентки с именно низкой степенью дифференцировки опухоли в дальнейшем развились рецидивы заболевания.

Митотическая активность клеток является одним из показателей пролиферативной активности злокачественной опухоли. В нашей работе митотическая активность была определена у 98 пациенток с ГКОВТ: у 20 (19,6%) пациенток, т.е. практически у каждой пятой больной митотическая активность была высокой, а у оставшихся 78 (80,4%) больных она была низкой.

Были рассмотрены данные о больных, у которых в процессе операции была нарушена целостность капсулы опухоли яичников. Из 101 пациентки у 68 (67,3%) женщин разрыва капсулы опухоли не наблюдалось, но у 33 (32,7%) больных целостность была нарушена. Общая выживаемость у больных без разрыва капсулы оказалась достоверно выше - 158,5 месяцев против 36,4 месяцев у больных с разрывом.

Нарушения менструального цикла, акушерский анамнез, наличие сопутствующих заболеваний и операций, а также наследственные факторы по нашим данным не оказывали влияния на течение и прогноз заболевания больных ГКОЯ.

В работе были рассмотрены результаты первичного лечения больных ГКОЯ в различных лечебных учреждениях. Из 102 больных в РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН стационарное лечение получили 52 больные, а 50 пациенток получили первичное лечение в других лечебных учреждениях. Интересно отметить тот факт, что 50 больных группы с рецидивным течением большинство, а именно 45 (90%) пациенток получили первичное лечение в непрофильных лечебных учреждениях. Следует отметить, что у больных, получавших лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 10-ти летняя общая выживаемость (89,6 мес.) была достоверно выше, чем у пациенток, лечившихся в других неонкологических лечебных учреждениях (21,5мес.). Проведенный нами анализ подтверждает необходимость лечения больных с подозрением на опухоли яичников только в специализированных стационарах, т.к. велико количество ошибок в определении стадии заболевания и планировании адекватного лечения больных.

Хирургический метод является основным методом лечения больных ГКОЯ. При сопоставлении объемов операций со стадиями заболевания установлено, что в группе больных, которым были сохранены один яичник и матка, у 11 из 13 пациенток были ранние стадии (I - II cтадии). У двух больных с III С стадией заболевания, получивших лечение в неспециализированных учреждениях, был аналогичный объем оперативного вмешательства. В дальнейшем у последних развился рецидив заболевания. Наиболее многочисленной группе больных изначально были проведены операции радикального объема. Из 102 больных таких пациенток было 63 (61,7%). Из них в РОНЦ им. Н.Н. Блохина радикально оперированы 43 (68,25%) пациентки и 20 (31,75%) - в других лечебных учреждениях. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина из 43 пациенток с I А,В стадией процесса радикальный объем операции произведен 26 (60,4%) больным, в других лечебных учреждениях из 20 больных данный объем операции выполнен всего у 2 (10,0%). При I С стадии соответственно радикальный объем операции в РОНЦ им. Н.Н. Блохина выполнен у 15 (34,8%), а в других лечебных учреждениях 9 (45,0%) пациенткам. Таким образом, в РОНЦ им. Н.Н. Блохина пациентки с ранними стадиями заболевания значительно чаще оперируются радикально, тогда как в других учреждениях наблюдается иная картина.

Основным методом комбинированного лечения чаще является сочетание хирургического лечения и проведение послеоперационной химиотерапии. Вопросы, связанные с послеоперационной химиотерапией, являются очень сложными, малоизученными и представляют большой практический интерес для клиницистов. Из 102 пациенток комбинированному методу при первичном лечении подверглись 50 (49,0%) больных.

Таким образом, назначение послеоперационной химиотерапии не влияло на общую выживаемость больных ГКОЯ. При анализе схем химиотерапии, используемых при лечении первичных ГКОЯ, выявлено отсутствие единой тактики, а разброс режимов и доз при проведении химиотерапии весьма велик. Схему САР получили 8 пациенток, СР– 6 больных, СС - 2 пациентки, режим таксол + карбоплатин проведен одной женщине, ВЕР – также одной больной. Остальные 33 пациентки получили химиотерапию в монорежиме такими препаратами как таксаны, циклофосфан и различными производными препаратов платины.

Нами проведен анализ результатов эффективности первичного комбинированного лечения больных ГКОЯ. В группе больных ГКОЯ I A,B стадий заболевания результаты лечения в РОНЦ достоверно выше (р=0,0001), чем в других лечебных учреждениях. Оценивались результаты лечения 31 больной I A, B стадий. Трех и пятилетняя выживаемость соответствовала 100%, а 10-летняя - 94,7% +/- 5,1%. В других медицинских учреждениях у 12 больных с I A,B стадиями заболевания результаты были соответственно ниже: 58,3+/-14,2%; 40,0+/-14,6% и 20,0+/-12,4%. Медиана безрецидивной выживаемости равнялась 42,1 мес., то есть не достигала и 4 лет. При анализе результатов общей выживаемости больных ГКОЯ I C стадии, различия в результатах ниже, но также достоверны (р=0,004). Оценена эффективность лечения в РОНЦ им Н.Н. Блохина 18 больных. При этом 3-х и 5-летняя выживаемость соответствовала 100%, а 10-летняя – 85,9%+/-9,5%. В других медицинских учреждениях неонкологического профиля у 22 больных ГКОЯ I С стадии соответственно они составили - 59,1+/-10,5%; 50,0+/-10,7% и 22,7+/-9,7%. Общая медиана безрецидивной выживаемости для больных ГКОЯ I С стадии составила 53 месяца.

У 19 больных ГКОЯ с распространенными стадиями заболевании, получивших лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина и других лечебных учреждениях, достоверных различий в выживаемости пациенток не отмечено.

В литературе неоднократно рассматривался вопрос о целесообразности включения производных платины при проведении первичной химиотерапии. В нашей работе также рассмотрена частота применения препаратов платины в схемах химиотерапии. Из 52 пациенток (2 больные поверглись дополнительно и лучевой терапии), получивших послеоперационную химиотерапию, у 27 (51,9%) больных в назначенных режимах химиотерапии присутствовали производные препаратов платины и у 25 (48,1%) больных химиотерапия включала другие лекарственные препараты.

На основании полученных данных по клиническим факторам нами было сформировано 3 группы объективного прогноза – благоприятный, условно неблагоприятный и неблагоприятный. При наличии III C стадии, либо высокой степени злокачественности опухоли, либо высокой митотической активности прогноз признавали неблагоприятным. При II с стадии, наличии некроза, низкой степени дифференцировки опухоли формировалась группа промежуточного прогноза. При отсутствии этих факторов прогноз - благоприятный. Необходимо отметить, что в исследуемых группах с различным прогнозом заболевания послеоперационную химиотерапию больные получали одинаково часто. Согласно этому были сформированы 3 группы: группа благоприятного течения – 32 пациентки, группа условно неблагоприятного течения – 53 больные и группа неблагоприятного течения 17 женщин соответственно.

В группе больных с благоприятным течением заболевания у 15 из 32 пациенток, не получавших послеоперационную химиотерапию, рецидивов не возникло. У 17 больных этой группы, получивших послеоперационную химиотерапию, 3-летняя безрецидивная выживаемость составила - 100%, 5 и 10-летняя соответственно 94,1%+/-5,7%. Таким образом, если больная отнесена к прогностически благоприятной группе течения заболевания, назначение послеоперационной химиотерапии нецелесообразно.


У 28 больных с условно неблагоприятным течением заболевания, не получивших химиотерапию, сроки наблюдения составили от 35,6 до 108,0 месяцев, медиана 69,1 мес. Трехлетняя выживаемость этой категории больных составила 75,6+/-8,8%; 5 летняя -54,5+/-11,0%; 10 летняя выживаемость 22,9+/-10,7%. У 25 больных с условно неблагоприятным течением заболевания, но получивших послеоперационную химиотерапию, сроки наблюдения составили от 27,5 до 125,1 месяцев, медиана до появления рецидива составила 78,8 мес; трехлетняя безрецидивная выживаемость соответственно 70,1+/- 9,5%; 5 летняя составила - 65,7+/-9,9%; 10 летняя выживаемость равна - 30,4+/-10,9%. Таким образом, применение послеоперационной химиотерапии в группе больных с условно неблагоприятным прогнозом заболевания также не улучшает отдаленные результаты лечения. У 9 больных с неблагоприятным течением заболевания, которые не получили послеоперационную химиотерапию, сроки наблюдения составили от 18,1 до 124,5 месяцев, медиана 47,2 месяцев, трехлетняя выживаемость составила 45,0+/-18,8%; 5 летняя - 15,0+/-13,8%. До 10 летнего рубежа не дожила ни одна больная. У 8 больных этой группы, получивших послеоперационную химиотерапию, сроки наблюдения составили от 4,0 до 53,9 месяцев, медиана до появления рецидива 7,8 месяцев; 3-х летняя безрецидивная выживаемость 45,0+/- 18,8%; 5 летняя составила – 15,0+/- 13,8%; 10 летняя выживаемость равна – 0%. Применение послеоперационной химиотерапии в группе больных с неблагоприятным прогнозом заболевания также не влияло на результаты лечения.

^ Первый рецидив заболевания у больных ГКОЯ.

Как говорилось выше, в наше исследование были включены 102 больные ГКОЯ. Из них в группу больных с выявленными рецидивами заболевания составили 50 пациенток, причем у 11 рецидив заболевания проявился в виде местного метастатического поражения брюшины малого таза. В группе больных с рецидивами заболевания 24 (60%) больные были с I С стадией. При II A,B,C стадиях процесса у 11 (78,6%) больных развился рецидив заболевания, и у всех 5 женщин с III C стадией также развился рецидив заболевания. В то же время из 43 больных с I А,В стадиями заболевания рецидив был отмечен лишь у 10 (23,2%) пациенток.

Минимальный срок до прогрессирования заболевания после первичного лечения составил 2 месяца, максимальный срок 360 месяцев (медиана 72,4 месяца). Медиана безрецидивной выживаемости составила 108 месяцев.

При лечения первого рецидива заболевания у больных ГКОЯ преобладали следующие варианты терапии: хирургическое лечение было проведено 13 (27,2%) больным. Операция + химиотерапия - 15 (31,2%) больным. Реже применялась химиотерапия + операция 7 (14,6%) больных.

Как известно, хирургическое вмешательство является основным методом лечения больных рецидивами ГКОЯ. Из 48 пациенток с рецидивами ГКОЯ только 6 больных не получали хирургическое лечение, у остальных 42 женщин операция применялась как самостоятельный метод, так и в сочетании с другими видами лечения.

Что касается химиотерапии при лечении первого рецидива у больных ГКОЯ то, из 48 пациенток 33 (68,7%) получили послеоперационное лекарственное лечение, а у 15 (21,3%) химиотерапия не применялась. Второй рецидив возник у 6 (40%) пациенток из 15 не получавших химиотерапию по поводу первого рецидива. У тех больных, которым была проведена химиотерапия, второй рецидив констатирован у 16 (48,5%) пациенток.

Необходимо отметить, что применение химиотерапии с включением препаратов платины при лечении первого рецидива у больных ГКОЯ в РОНЦ им. Н.Н. Блохина и других лечебных учреждениях не уменьшало риск развития второго рецидива.

^ Второй рецидив заболевания у больных ГКОЯ

Из 50 больных с первым рецидивом одна умерла через 4 месяца после его обнаружения, из 49 пациенток 45 прослежено на предмет выявления второго рецидива, который имел место у половины – 23 (51,1%) больных. Из 31 больной, которые лечились в РОНЦ им Н.Н. Блохина у 9 (29%) пациенток развился второй рецидив заболевания, тогда как у лечившихся в других лечебных учреждениях этот показатель достиг 100%, срок развития второго рецидива не зависел от стадии процесса.

В нашей работе были представлены данные о тактике лечения больных с первым рецидивом ГКОЯ. Всего рассматривались данные о 45 пациентках. Малое количество больных, разные тактики лечения затрудняли анализ данных.

Послеоперационную химиотерапию при первом рецидиве ГКОЯ получили 31 пациентки. Из них у 16 (51,61%) развился второй рецидив. В группе больных, которым химиотерапия не проводилась (n-14), у 7 (50,0%) развился второй рецидив. Следовательно, назначение химиотерапии при лечении больных с первым рецидивом не влияло на частоту возникновения второго рецидива.

Интересно, что у 8 пациенток, которым при лечении первого рецидива ГКОЯ применялась еще и лучевая терапия, второй рецидив заболевания не наблюдался (сроки наблюдения от 28 до 80 месяцев). В то же время из группы больных, не получавших лучевую терапию при лечении первого рецидива (n-37), у 21 (56%) развился второй рецидив заболевания. Поэтому, даже несмотря на малое количество наблюдений, улучшение выживаемости при применении лучевой терапии с облучением всей брюшной полости следует, вероятно, признать.

Производные платины при химиотерапии больных с первым рецидивом ГКОЯ использовались у 20 пациенток. Из них у 9 (45,0%) развился второй рецидив. В группе из 11 больных, которым не использовались производные платины, у 7 (63,67%) пациенток развился второй рецидив заболевания, что несколько ухудшает результаты лечения, но данные не достоверны.

^ Третий рецидив заболевания у больных ГКОЯ.

Из 23 пациенток у 11 (47,8%) больных развился третий рецидив ГКОЯ. Медиана возникновения третьего рецидива заболевания составила 30 месяцев, сроки наблюдения от 2 до 100 месяцев. Третий рецидив заболевания встречается в основном у больных I А,С стадиями (9 больных из 11), что несколько необычно и требует дальнейшего уточнения и трактовки этих данных.

Из 11 пациенток только одна лечилась по месту жительства по поводу третьего рецидива заболевания (в дальнейшем развился четвертый рецидив заболевания) и 10 больных (у 2 констатирован четвертый рецидив ГКОЯ) получали лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Химиотерапию, основанную на препаратах платины, получили 6 пациенток из 11 больных. У одной в последствии развился четвертый рецидив заболевания.

^ Ингибин В в диагностике рецидивов и метастазах ГКОЯ.

Высокая смертность при рецидивах ГКОЯ обусловлена главным образом отсутствуем эффективной ранней диагностики при прогрессировании заболевания. Ранняя диагностика ГКОЯ остается главной нерешенной проблемой в онкогинекологии. К сожалению, предлагаемые скрининговые программы для выявления ГКОЯ не отвечают большинству требований ВОЗ. Во-первых, до настоящего времени не разрешены вопросы патогенеза возникнования рецидивов заболевания. Во-вторых, предлагаемые диагностические тесты не являются строго специфичными для выявления ГКОЯ, особенно на ранних стадиях и при рецидивах заболевания, так как дают высокий процент ложноотрицательных результатов, что приводит к неудовлетворительным результатам лечения.

В сложившейся ситуации не прекращается поиск новых методов ранней диагностики ГКОЯ. Одним из наиболее перспективных направлений является определение опухолевых маркеров. Широко используемый биомаркер СА-125 не является строго специфичным только для злокачественных новообразований яичников и может быть повышен при других злокачественных опухолях женской репродуктивной системы. Уровень СА-125 редко повышен в сыворотке крови пациенток с I стадией заболевания и может быть повышен у больных с доброкачественными гинекологическими заболеваниями. Определения уровня сывороточного СА-125 совместно с ультразвуковым скринингом показывает большую специфичность диагностики, но выявляет только у половины больных с ранними стадиями заболевания при рецидивах ГКОЯ. Были изучены некоторые другие маркеры, но ни один из них не считается достаточно чувствительным для широкого использования. В то же время прогресс в понимании биологии возникновения ГКОЯ позволили индентифицировать многие другие биологические активные вещества, участвующие в процессе развития злокачественной опухоли и непосредственно являющиеся продуктом этого процесса.

Исследователями были протестированы многие биомаркеры. Среди них ингибин В по своим функциям и свойствам оказался наиболее значимым биологически активным веществом для патогенеза ГКО яичников. Ингибины представляют собой гликопротеины, состоящие из 2-х полипептидных цепей. Формирование гетеродимеров из -субъединицы и одной из двух -субъединиц (_А и _В), находящихся в клетке в неактивном состоянии, сопровождается их активацией. При этом -субъединица, связанная дисульфидным мостиком с _А- субъединицей, представляет собой ингибин А, а димер - и _В-субъединиц – ингибин В. Кроме того, в биологических жидкостях были выявлены также свободная -субъединица, не конъюгированная с -субъединицей – циркулирующий в избытке физиологически инертный мономер, а также ее предшественники (про-_С, про-_N). В целом, в виде димеров идентифицировано 6 различных молекулярных форм ингибина, лишь две из которых с молекулярной массой 33 и 66 kDa проявляют свою эндокринную, а также паракринную активность. Уровень ингибина В постоянно повышен в плазме крови больных ГКОЯ. Злокачественные гранулезные клетки яичника постоянно продуцируют ингибин В в отличие от клеток нормального эпителия фолликула яичника которые секретируют их циклично. Кроме того, уровни рецепторов ингибина В также повышены в злокачественных гранулезных клетках яичника. Однако на сегодняшний день в мире существуют лишь единичные исследования, посвященные клиническому значению ингибина В. По нашим данным специфичность ингибина В составила 100%.

Для оценки диагностической чувствительности и специфичности ингибина В в наше исследование были включены больные первичными ГКОЯ, рецидивами заболевания и доброкачественными новообразованиями яичника, больные гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы и больные злокачественными опухолями яичников, а также практически здоровые женщины.

Исходя из данных нашего исследования, значительное снижение уровня ингибина В в плазме крови больных ГКОЯ в раннем послеоперационном периоде говорит о возможном вовлечении его в патогенез ГКОЯ и о возможности использования как диагностического критерия заболевания.

В группе больных с рецидивами заболеваниями ингибин В был повышен у 23 (95,8%) из 24 пациенток. Для сравнения СА-125 был информативен лишь у 4 (16,6%) больных. Установлено, что уровень СА-125 больше зависел от распространености процесса, чем от наличия рецидивной опухоли. Чувствительность ингибина В при этом составила 95%, а специфичность - 100%. Несмотря на малое число наблюдений, использование метода определения ингибина В у данной категории больных представляется весьма перспективным. Диагностическая ценность определения ингибина В очень высока, в виду способности выявлять заболевание на ранних стадиях развития, а также при его рецидивах. Кроме того, показатели ингибина В могут быть использованы в мониторинге заболевания, а также для оценки эффективности проводимого лечения.

Количественное определение уровня ингибина В в плазме крови в сочетании с другими клиническими и морфологическими показателями имеет первостепенное значение в первичной и дифференциальной диагностике ГКОЯ, что позволит индивидуально подходить к выбору методов лечения подобной категории пациенток, а также оценивать прогноз и выявлять ранний рецидив заболевания.

Учитывая немногочисленные данные литературы об ингибине В, как о потенциальном маркере первичной опухоли, а также и при рецидивах ГКОЯ, данная работа является достаточно показательной ввиду качественного подхода на всех этапах исследования. Определение ингибина В должны проводиться у всех больных с гормонально-активными опухолями яичников, а также и у пациенток в репродуктивном возрасте в конце менструального цикла.

В заключение можно отметить, что проведеная адекватная диагностика, прогнозирование течения заболевания и оптимизация тактики лечения пациентов с ГКОЯ, позволили разработать алгоритмы ранней диагностики, адекватный мониторинг за больными и более эффективную тактику лечения рецидивов ГКОЯ. Ингибин В является наиболее информативным биомаркером при ГКОЯ, особенно на ранних стадиях развития процесса, при отрицательных показателях маркеров СА-125 и ингибина А, при рецидивах ГКОЯ и особенно молодых менструирующих больных после органосохранных операций.


ВЫВОДЫ

1. У больных, получавших первичное лечение в онкологических лечебных учреждениях, 10-летняя выживаемость была достоверно выше (89,6%), чем у пациенток, лечившихся в лечебных учреждениях неонкологического прифиля (21,5%).
   
2. Некробиотические изменения в первичной гранулезоклеточной опухоли являются независимым фактором неблагоприятного прогноза, общая пятилетняя выживаемость при наличии некроза составила – 51,7 месяца, в группе без некроза – 142,6 месяца.
   
3. При низкой митотической активности первичной опухоли у больных ГКОЯ достоверно чаще (95,3%) возникал второй рецидив, независимо от проведенного лекарственного лечения.
   
4. Всем больным с рецидивами ГКОЯ на первом этапе необходимо хирургическое вмешательство с максимальным удалением всех опухолевых тканей, оптимальным объемом является полное удаление рецидива без остаточной опухоли.
   
5. Химиотерапия при первичном лечении больных ГКОЯ (по схемам СР, СС, САР, а также такими препаратами в монорежиме как таксаны, циклофосфан) не влияет на сроки и частоту возникновения первого и последующих рецидивов заболевания.
   
6. Концентрация ингибина В в сыворотке крови больных с рецидивами ГКОЯ повышена у 100% пациенток, причем опережает (2-13 месяцев) клинические проявления возврата заболевания и является объективным предвестником рецидивирования.
   

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гранулёзоклеточные опухоли яичников являются злокачественными новообразованиями, требующими проводить лечение в только специализированных учреждениях. Стандартный объем операции должен включать в себя процедуру обязательного хирургического стадирования, включающего в себя проведение тазовых смывов, оментэктомии и множественные биопсии париетальной брюшины.
   
2. Больным с гормонопродуцирующими опухолями яичников, особенно с подозрением на ГКОЯ, необходимо определять уровень ингибина В. Доказана высокая диагностическая чувствительность и специфичность этого гормона как маркера ГКОЯ даже у пациенток с сохраненной меструальной функцией, после органосохранных операций.
   
3. Назначение химиотерапии больным с рецидивами ГКОЯ должно быть селективным и базироваться на комбинации неблагоприятных факторов риска рецидивирования, выявленных в исследовании.
   
4. Мониторинг за больными ГКОЯ должен быть длительным, практически пожизненым, поскольку больше чем у половины больных, рецидив впервые развился через 8 и более лет после лечения.
   

^ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Любимова Н.В., Бейшембаев А.М., Кержковская Н.С. Ингибин как маркер гранулезоклеточных опухолей // Тезисы докладов научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года»., г. Москва, 28-30 сент. 2009 г. – с. 39-40.
   
2. Бейшембаев А.М., Хайленко В.А, Любимова Н.В., Паяниди Ю.Г., Анурова О.А., Стрельцова О.Н, Жорданиа К.И. Диагностика и лечение рецидивов гранулезоклеточных опухолей яичников // Опухоли женской репродуктивной системы. Маммология/гинекология – 2009, № 3-4 стр. 112-116.
   
3. Любимова Н.В., Бейшембаев А.М., Кушлинский Д.Н., Жорданиа К.И., Адамян Л.В. Гранулезоклеточные опухоли яичников и ингибин В //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. – т. 150, № 11, - с. 567-570.
   
4. Бейшембаев А.М., Хайленко В.А., Жорданиа К.И., Любимова Н.В., Дворова Е.К. Рецидивы гранулезоклеточных опухолей яичников.// Тезисы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ., г. Душанбе, 1-4 окт. 2010 г. – с. 251.
   
5. Бейшембаев А.М., Любимова Н.В., Абаев В.М., Жорданиа К.И.,. Хайленко В.А Применение ингибина В при рецидивах гранулезоклеточных опухолей яичников. // Опухоли женской репродуктивной системы. Маммология/гинекология – 2010, № 3 стр. 67-71.