И. М. Сеченова На правах рукописи Шевчук Ирина Мусаевна комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки 14. 00. 14 онкология диссертация

Вид материала

Диссертация

Содержание Таблица 21. Непосредственные результаты лекарственной терапии первой и второй линий Клинический пример № 7. Таблица 22. Результаты терапии второй линии в зависимости от схемы применяемого лечения Таблица 23. Токсичность, зарегистрированная на фоне лекарственной терапии второй линии Обсуждение результатов Практические рекомендации. Список литературы

Подобный материал:

• На правах рукописи, 552.92kb.
• На правах рукописи бурлаков александр Сергеевич реконструктивная хирургия в лечении, 750.38kb.
• «Комплексный подход к профилактике, лечению и реабилитации пациентов стоматологического, 331.42kb.
• «Комплексный подход к профилактике, лечению и реабилитации пациентов стоматологического, 302.12kb.
• В лечении больных раком почки, 337.39kb.
• Н. Н. Блохина на правах рукописи пирогов сергей Сергеевич эндоскопические методики, 462.84kb.
• М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова На правах рукописи буздин антон александрович полногеномное, 2379.3kb.
• На правах рукописи, 277.22kb.
• На правах рукописи, 279.48kb.
• На правах рукописи енгай Вадим Анатольевич ретроспективный анализ эффективности адьювантной, 278.8kb.

Таблица 21.

Непосредственные результаты лекарственной терапии

первой и второй линий

Эффект первой линии	Эффект второй линии	Количество больных
Полная регрессия	Стабилизация Прогрессирование	1 1
Частичная регрессия	Частичная регрессия	2
Прогрессирование	1
Стабилизация	1
Стабилизация	Частичная регрессия	1
Стабилизация	2
Прогрессирование	Частичная регрессия	1
Стабилизация	2
Прогрессирование	9

Возможно, что у больных с развитием прогрессирования заболевания на фоне первичного лечения и последующей частичной ремиссией или стабилизацией опухолевых изменений в результате применения второй линии терапии, изначально схема лечения была выбрана неверно. Однако, у 9 больных с первичной иммунорефрактерностью не удалось добиться эффекта даже при изменении подхода к терапии.

Медиана выживаемости в группе больных, получавших иммунотерапию в качестве второй линии, составила 16 (10-44) месяцев, что на 4 месяца больше, чем в общей популяции пациентов диссеминированным раком почки. Некоторое улучшение показателей выживаемости, по всей видимости, связано с применением более агрессивного комбинированного лечения, а возможно и с увеличением интервала между началом иммунотерапии и развитием лекарственной рефрактерности благодаря смене режимов цитокинового воздействия.

Клинический пример № 6.

Больной К., 57 лет, 19.04.04 произведена паллиативная правосторонняя нефрэктомия по поводу рака правой почки IV стадии, Т3аNоМ1, метастазы в легких. Гистологическое исследование: светлоклеточный рак солидно-альвеолярно-тубулярного строения, врастанием в паранефральную клетчатку, без метастазов в парааортальных лимфатических узлах. При комплексном обследовании диагностированы множественные метастазы в легких (рис.8а), при радионуклидной визуализации скелета участков гиперфиксации радиофармпрепарата (РФП) не выявлено. С мая 2005г. начата иммунотерапия ИФН  в дозе 6 млн МЕ Х 3 р/нед. В сентябре 2004 года диагностировано прогрессирование опухолевого процесса в виде увеличения количества вторичных поражений в легочной ткани, а также появления участка интенсивной фиксации РФП на уровне диафиза правой бедренной кости по данным остеосцинтиграфии, которая была выполнена в связи с болевым синдромом. При рентгенологическом контроле подтвержден остеолитический метастаз в правой бедренной кости с истончением кортикальной пластинки. (Рис.9а). С сентября 2004 начата 2 линия терапии: ИФН  9 млн МЕ Х 3 р/нед. В течение 3 недель + 5-фторурацил 750 мг N 10 в течение 2 и 3 недели интерферонотерапии, с повторением курсов после недельного интервала. Через 3 месяца (декабрь 2004 года) зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса с тенденцией к уменьшению метастатических очагов. В маре 2005 года (через 6 месяцев) от начала терапии при контрольном обследовании диагностирована частичная ремиссия заболевания: при КТ органов грудной полости отмечается уменьшение количества опухолевых очагов в легочной ткани (рис.8б), при рентгенографии диафиза бедренной кости справа – образование костной мозоли (рис.9б). В настоящее время на фоне продолжения иммунохимиотерапии отмечается стабилизация опухолевого процесса. Во время проведения лечения у больной развился ладонно-подошвенный синдром 2 степени токсичности, что привело к необходимости использования специальных кремов и мазей, а также на фоне введения 5-фторурацила – однократная диарея, не потребовавшая медикаментозной коррекции.



а.


б.


Рисунок 9. КТ органов грудной полости: а. сентябрь 2004, б. март 2005.





а.





б.


Рисунок 10. Рентгенография правой бедренной кости: а. сентябрь 2004, б. март 2005.


Анализируя этот клинический пример, мы пришли к выводу, что в данном случае монотерапия ИФН  в стандартной дозировке оказалось неэффективной, что потребовало назначения второй линии - более агрессивного комбинированного лечения.

Клинический пример № 7.

Больному Ш., 49 лет, в июне 2001 выполнена радикальная нефрэктомия слева по поводу рака левой почки III ст., Т3аNоМо. Гистологическое исследование: светлоклеточный почечно-клеточный рак с инвазией паранефральной клетчатки, без метастазов в регионарных лимфатических узлах. Больной находился под наблюдением. В мае 2003 года выявлено прогрессирование опухолевого процесса в виде появления множественных очагов в левом легком, по поводу чего 22.05.2003 выполнена операция: удаление множественных метастазов рака почки в левое легкое. Гистологическое исследование: метастазы светлоклеточного почечно-клеточного рака. В марте 2004 года при контрольном обследовании выявлено прогрессирование опухолевого процесса в виде множественных метастазов в легких. Начата терапия ИФН  в дозе 6 млн МЕ Х 3 р/нед. в непрерывном режиме. В июне 2004 года (4 мес. от начала терапии) диагностирована частичная регрессия метастатических изменений в легких. При комплексном обследовании другой очаговой патологии не выявлено. В декабре 2004 года выявлено прогрессирование опухолевого процесса в виде увеличения количества метастазов в обоих легких, появления участка гиперфиксации РФП в подвздошной кости справа при радионуклидной визуализации скелета. При рентгенологическом контроле «горячего» очага – остеолитический метастаз. Больному начата 2 линия терапии препаратом ИЛ-2 в дозе 18 млн. МЕ N 10 на курс в течение 3х недель + 5-фторурацил 750 мг N 10 в течение 2 и 3 недели иммунотерапии, с повторением курсов через недельный интервал. В феврале 2005 года зарегистрирована частичная ремиссия заболевания в виде уменьшения количества и размеров метастазов в легких, стабилизация костного поражения. В мае 2005 года при КТ органов грудной полости – уменьшение размеров легочных очагов, при рентгенографии костей таза – повышение плотности костной ткани в области метастатического изменения.

Таким образом, благодаря смене терапии, в приведенном клиническом примере удалось продлить период до наступления иммунорефрактерности и увеличить продолжительность жизни больного до 17+ месяцев.


Несмотря на немногочисленную группу больных, получавших цитокиновые производные в качестве второй линии, нам удалось оценить Эффективность иммунохимиотерапии в зависимости от схемы применяемого лечения (табл.22).


Таблица 22.

Результаты терапии второй линии в зависимости от схемы

применяемого лечения

Схема применяемого лечения	Количество больных	ПР	ЧР	СП
ИФН  + 5-ФУ/ капецитабин	10	-	3 (30%)	1(10%)
ИЛ-2 + 5-ФУ/ капецитабин	11	-	1(9,1%)	5 (45,5%)

По результатам исследования видно, что максимальная эффективность зарегистрирована на фоне использования ИФН  и 5-фторурацила/капецитабина, однако у 4 больных в этой группе метастазы локализовались только в легких, тогда как у пациентов других групп вторичное поражение выходило за пределы одной локализации.


Токсичность:


Наиболее частым осложнением, проявляющимся на фоне лечения, являлась гипертермия. Максимальное повышение температуры тела отмечалось через 5-6 часов после введения цитокинов. У 14 больных (66,7%) регистрировалась фебрильная лихорадка с максимальным повышением температуры тела до 39,4С. На этом фоне у 19 (90%) больных развивался различной степени выраженности гриппоподобный синдром, основными проявлениями которого были артралгии, миалгии, озноб. Явления были купированы препаратами из группы нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, аспирин, парацетамол).

В процессе лечения у 5 (23,8%) больных была выявлена нейтропения 1-2 степени токсичности, в 2 (9,5%) наблюдениях тромбоцитопения 1 степени токсичности. У 1 (1 4,8%) больного было отмечено проявление кожной реакции аллергического характера, сопровождающейся кожным зудом, что потребовало применения антигистаминных средств, на фоне которых явления успешно купировались (табл. 23.). В случае инъекций ИЛ-2 у двоих больных отмечено снижение артериального давления, явления общей слабости, приведшие к утрате трудоспособности в день введения. Кроме того, явления общей слабости, соответствующие 1-2 степеням токсичности зарегистрированы у 19 больных, которые только в 2 случаях привели к временной утрате трудоспособности. Лекарственной коррекции не потребовалось.


Таблица 23.

Токсичность, зарегистрированная на фоне лекарственной терапии второй линии

Проявление токсичности	Степень токсичности по ВОЗ
1-2 ст. число больных	3-4 ст. число больных
Гипертермия	7	14
Артралгия, миалгия	19	-
Слабость	19	-
Кожный зуд	1	-
Реакция в месте введения	1	-
Нейтропения	5	-
Тромбоцитопения	2	-
Диарея	2	-
Ладонно-подошвенный синдром	7	-
Гипотензия	2	-

У одного больного отмечалась местная аллергическая реакция в виде гиперемии и уплотнения в зоне подкожной инъекции ИЛ-2. На фоне антигистаминной терапии и холодных компрессов сразу после введения, а также противовоспалительных мазей состояние значительно улучшилось. На фоне проводимого лечения комбинацией с использованием 5-фторурацила у двух больных (18,2%) отмечено развитие диареи 2 степени токсичности. Явления купировались с применением эубиотиков и детоксикантов. В результате использования цитокинов и капецитабина у 7 (70%) больных возник ладонно-подошвенный синдром (2 степень токсичности), потребовавший использования противовоспалительных и заживляющих мазей.

Следует отметить, что ни в одном случае токсические проявления не привели к отмене препаратов, снижению дозировке или отсрочки лечения.

Таким образом, проведение второй линии лекарственной терапии с изменением доз, режимов и методов введения, а также со сменой самого цитокинового препарата или его комбинации с различными цитостатиками у больных диссеминированным РП оправданно, так как может приводить к увеличению частоты объективного ответа и оказывает существенное влияние на улучшение показателей выживаемости больных. Безусловно, параметры, позволяющие спрогнозировать течение заболевания и чувствительность опухоли к той или иной схеме иммунотерапии больных метастатическим РП, требуют дальнейшего изучения.


ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ


Лечение генерализованного РП – одна из важнейших проблем в современной онкологии. Огромное количество исследований в мире ежегодно посвящается изучению и поиску оптимальных методов лечения этой патологии. Действительно, единственным радикальным средством воздействия на ПКР является хирургическое вмешательство. Общие принципы консервативных методов лечения, используемые для лечения опухолей других локализаций, оказались неприменимы для РП: неоплазия практически нечувствительна к лучевой терапии и малочувствительна к воздействию различных химиотерапевтических агентов, а эффективность гормональной терапии не превышает 4 %. Ученые возлагали большие надежды на открытие иммуногенности опухоли и синтез рекомбинантных иммуномодуляторов. Однако в известных на сегодняшний день публикациях непосредственные и отдаленные результаты лечения порой существенно отличаются друг от друга. Кроме того, по данным различных авторов, эффективность иммунотерапии не превышает 20-30%. Различия в результатах лечения, на наш взгляд, связаны, прежде всего, с неоднородными группами больных, включаемых в исследование, а также с непредсказуемым течением ПКР. В литературе встречаются только единичные публикации, посвященные хирургическому воздействию на метастатические очаги РП. Однако результаты циторедуктивных операций по данным даже немногочисленных исследований впечатляющие.

В нашей работе проанализированы результаты лечения 170 больных диссеминированным раком почки с учетом методов применяемого воздействия, а также факторов, определяющих прогноз пациентов уже на первом этапе после диагностирования метастатического процесса. Кроме того, нам удалось показать, что благодаря циторедуктивным операциям по удалению вторичных очагов поражения удается значительно улучшить отдаленные результаты лечения, вследствие чего эти хирургические вмешательства наряду с иммунотерапией должны являться стандартом помощи больным данной патологией.

В целом для всей группы 86 больных, получавших иммунотерапию ИФН , эффективность лечения составила 11,6±3,4% при медиане общей выживаемости 12 мес. В то же время при учете конкретных прогностических факторов, используемые при разделении пациентов на характерологические группы, эти показательно значительно варьировали. В соответствии с полученными данными среди больных, перенесших на первом этапе нефрэктомию, эффективность лечения составила 13,3±3,9%, а медиана выживаемости соответствовала 14 месяцам, в то время как средняя продолжительность жизни больных с оставленным первичным очагом – 6 месяцев. Такие отличия свидетельствуют о необходимости удаления почки до начала иммунотерапии, как ликвидации большой опухолевой массы, а также устранения возможного иммуносупрессивного действия.

Характер метастатического процесса (синхронный, метахронный) также играл заметную роль в эффективности терапии и продолжительности жизни больных диссеминированным раком почки, причем длительность безрецидивного периода после произведенной радикальной нефрэктомии коррелировала с прогнозом заболевания. Нам удалось достичь объективного ответа в 8% наблюдений в случае метахронных метастазов с медианой выживаемости 11 месяцев, тогда как эффективность иммунотерапии у больных с синхронными метастазами и безрецидивным периодом до 12 и более 12 месяцев составила 11,1 и 26,7% соответсвенно, а медиана выживаемости – 14 и 16 месяцев.

По нашему мнению в случае синхронных метастазов, а также более раннего возврата болезни, во-первых, опухоль имеет высокую пролиферативную активность и способность к инвазии, а во-вторых, такие больные страдают снижением общего иммунитета, трудно поддающемся коррекции цитокиновыми препаратами.

Существенное значение в прогнозе заболевания имела распространенность опухолевого процесса. При анализе результатов лечения в зависимости от степени генерализации опухоли оказалось, что частота объективных ответов и медиана выживаемости больных в группе с метастатическим процессом, ограниченным одним органом, были достоверно выше – 13,2% и 14 мес. соответственно, по сравнению с полиорганной диссеминацией – 5,5%, 10 месяцев. Этот факт связан с наличием у больных, генерализация которых выходит за пределы одной локализации, большей опухолевой массы, что еще раз доказывает эффективность иммунотерапии только при небольших опухолевых очагах.

Ключевое влияние на непосредственные и отдаленные результаты лечения оказала локализация метастатических поражений. Наибольшей чувствительности к лекарственному воздействию были подвержены метастазы в легких. Только в этой группе больных зарегистрированы полные ремиссии, а также наибольшая частота частичных регрессий. Эффективность иммунотерапии составила 17%, медиана выживаемости – 16 месяцев. При наличии метастатического процесса в костях у одного больного зарегистрирована частичная регрессия опухолевых изменений, что проявлялось уменьшением интенсивности захвата радиофармпрепарата во время выполения остесцинтиграфии, и стабилизация выявленных изменений у другого больного. При этом эффективность терапии 1 линии соответствовала 9%, а медиана выживаемсти – 10 месяцам. При распространении опухоли на лимфатические узлы нерегионарной группы у двух больных нам удалось получить стабилизацию болезни. При наличии метастазов в печени, мягких тканях, рецидивной опухоли в ложе почки, полиорганной диссеминации эффекта от монотерапии ИФН  получено не было. Таким образом, мы пришли к выводу, что одним из неблагоприятных факторов, влияющих на продолжительность жизни больных, являются метастазы в печени, мягких тканях и рецидивной опухоли в ложе почки. Вероятно, что в этих группах следует более широко использовать циторедуктивные вмешательства, эффективность которых значительно выше лекарственного лечения.

Проведенный нами анализ показал крайне низкую частоту объективных ответов при большом размере метастатических очагов. Действительно, при размере вторичных поражений менее 1 см медиана выживаемости была максимальной и соответствовала 24 мес., в случае размера опухоли более 4 см – 6 мес. Кроме того, наибольшее число больных с множественными, двухсторонними поражениями имели небольшие опухолевые очаги – не более 2 см, тогда как для группы с метастазами более 3 см было характерно единичное или солитарное поражение. Этот факт подтверждается и многоцентровыми рандомизированными исследованиями, нашедшими свое отражение в работах Atzpodien J, Negrier S и других. Действительно, для положительной реализации как клеточного, так и гуморального звеньев противоопухолевого иммунитета необходима «доступность» раковых клеток антителам и макрофагам. Следовательно, в случае наличия как мелких, так и крупных повреждений, стоит рассматривать вопрос о целесообразности паллиативных операциях по циторедукции наибольших метастазов.

Благодаря новым исследованиям, в настоящее время мы можем опираться не только на клинические прогностические факторы. Нами был апробирован новый метаболический маркер – Тu М2-РК, который показал приемлемую чувствительность и специфичность для рака почки. Кроме того, его значения у больных данной патологии коррелировали со стадией заболевания. Нам удалось показать, что прогноз заболевания определяется уровнем Тu М2-РК в крови больных диссеминированным раком почки перед началом иммунотерапии и изменяется в зависимости от достигнутых эффектов и течения заболевания. Кроме того, при получении данных по значению маркера М2-РК, не соответствующих среднестатистическим, установлено, что необходимо тщательное наблюдение за больными с проведением более детального обследования, т.к. повышение уровня маркера может свидетельствовать о большей распространенности опухолевого процесса, а также соответствовать доклиническому рецидиву заболевания.


Проведя ИГХ реакции с моноклональными антителами к мактриксным металлопротеиназам и их ингибиторам в ткани опухоли почки у больных с опухолевым процессом рТ1-2No, нам удалось продемонстрировать, что высокая экспрессия ММР 2 и 9 типов – протеиназ, отвечающих за деградацию внеклеточного матрикса, определяет плохой прогноз заболевания, а обнаружение высокой интенсивности реакции с антителами к TIMP1 и TIMP2, напротив, коррелирует с длительной безрецидивной выживаемостью больных. Конечно, это направление требует дальнейшего изучения, однако выявленные тенденции позволяют выделить группу больных, требующих более тщательного динамического контроля и, возможно, дополнительного лечения.

В результате проведенных исследований мы выделили новые прогностические критерии для больных диссеминированным РП: серологический маркер Тu М2-РК и матриксные белки: ММР2, ММР9, TIMP1, TIMP2.

Низкие результаты иммунотерапии больных метастатическим РП заставили нас изучить группу пациентов, страдающей этой формой заболевания, которым на различных этапах лечения выполнены циторедуктивные операции по удалению метастазов. Нами проанализированы результаты 117 операций, произведенных 87 больным. Оказалось, что медиана выживаемости в этом случае значительно выше и соответствовала 24 месяцам. Кроме того, нам удалось добиться 5-тилетней и 10-летней выживаемости, которые составили 20,5±4,3 и 2,5±1,6% соответственно.

В 10% наблюдений мы столкнулись с развитием послеоперационных осложнений, которые привели к летальному исходу у 3 больных. Таким образом, послеоперационная летальность соответствовала 3,4%. Следует отметить, что большая часть осложнений приходилась на период до 1995 года, а в последние 5 лет не было зарегистрировано ни одного осложненного течения послеоперационного периода. Это связано, прежде всего, с совершенствованием хирургической техники, анестезиологического пособия и реанимационных процедур, а также более тщательной подготовке больных к операции.

При изучении прогностической роли количества хирургических вмешательств по поводу прогрессирования заболевания, выполняемых у одного больного, нам не удалось выявить преимущества в выживаемости среди пациентов, подвергшихся неоднократным операциям по удалению метастазов. Это связано, прежде всего, с тем, что в случае неоднократных вмешательств, больные имеют более длительный анамнез заболевания, которое, следовательно, характеризуется более благоприятным течением. Ключевую роль в продолжительности жизни больных оказала возможность полного удаления метастатических очагов, т.е. «радикальность» циторедуктивной операции. Медиана выживаемости в случае полной циторедукции соответствовала 26,5 месяцам, неполной – 14 месяцам. При анализе полученных данных нельзя однозначно делать выводы о нецелесообразности паллиативных операций. Как было изложено ранее, удаление наибольших опухолевых очагов положительно сказывается на эффективности последующей иммунотерапии. Кроме того, в результате анализа эффективности иммунотерапии нам удалось установить, что наибольшей регрессии подвержены метастазы в легких, а наименьшей в печени, мягких тканях. И в нашем случае, благодаря удалению метастазов в мягких тканях у двоих больных с метастазами в легких, в одном наблюдении мы наблюдали полную, в другом – частичную ремиссию заболевания. Не должно быть противопоказанием для удаления церебральных метастазов наличие вторичного поражения легких. По данным литературы, медиана выживаемости больных с метастазами в головном мозге без хирургического вмешательства не превышает 3 мес.(3), а состояние больных в значительной степени осложняется тяжелыми неврологическими расстройствами. Среди нашего клинического материала присутствовали двое пациентов: один с метастазами в легких и головном мозге, другой – в костях и головном мозге. У одного больного, благодаря удалению церебрального метастаза и последующей иммунотерапии, нам удалось добиться стабилизации опухолевых изменений в легких в течение 12 месяцев, у другого больного, к сожалению, зарегистрировано прогрессирование заболевания, однако продолжительность его жизни составила 14 месяцев.

Как было показано ранее, одним из важных факторов, определяющих прогноз больных диссеминированным раком почки, является локализация метастатических очагов. Мы получили аналогичную зависимость при выполнении циторедуктивных операций. Однако в этом случае нами прослежена 5-летняя и даже 10-летняя выживаемость среди больных с метастазами в легких. Благодаря выполненным вмешательствам, продолжительность жизни больных с вторичным поражением печени, костей лимфатических узлов, нам удалось добиться увеличения выживаемости в 1,5 раза. Конечно, сравнительный анализ результатов циторедуктивных вмешательств и иммунотерапии весьма сомнителен, поскольку лекарственное лечение чаще проводится у больных с большим количеством метастатических изменений. Однако, благодаря нашим исследованиям, показания к удалению вторичных изменений при почечно-клеточном раке, будут, несомненно, расширены.

Мы провели более детальный анализ группы больных с метастазами в легких, подвергнутым циторедуктивным вмешательствам, с учетом различных прогностических факторов. Оказалось, что показатели лучше у больных, которым удалось произвести полную циторедукцию. Ни один из пациентов в случае отсутствия возможности полного удаления всех метастатических очагов в легких не преодолел 3-летнего рубежа. Количество диссеминатов также играло определенную роль в течении онкологического процесса: больные с множественными метастазами имеют менее благоприятный прогноз. И, как оказалось, объем произведенной операции не является определяющим фактором в выживаемости больных. В группе пациентов, подвергшихся пневмонэктомии, двое погибли в течение первого года наблюдения вследствие прогрессирования основного заболевания. Один больной - через два года вследствие развития острой сердечно-сосудистой недостаточности. В настоящее время живы двое больных (108 и 79 месяцев). Признаков прогрессирования заболевания не выявлено. Следовательно, в случае вероятности выполнения полной циторедукции по удалению метастазов, по нашим данным, вопрос необходимо решать в пользу пневнонэктомии при условии невозможности «радикальной» операции другого объема.

В настоящее время предпринимаются попытки определения целесообразности применения ИЛ-2 или ИФН  в качестве терапии второй линии у больных с развитием прогрессирования заболевания на фоне лечения каким-либо из цитокинов, а также оценивается возможность химиотерапии при развитии иммунорефрактерности. В литературе опубликованы результаты немногочисленных исследований (126, 136).

Принимая во внимание обнадеживающие результаты существующих исследований, а также тот факт, что прогрессирование заболевания на фоне применения первой линии терапии зачастую диагностируется у больных с хорошим соматическим статусом и ограниченным числом метастазов, что диктует необходимость не оставлять их без последующей терапии, мы изучили комбинации повышенных доз ИФН  и 5-фторурацила/капецитабина, а также ИЛ-2 и 5-фторурацила/капецитабина.

В результате проведенного лечения 21 больному дополнительно у 4 (19%) удалось достичь частичной регрессии опухолевых очагов (3 больных с метастазами в легких и 1 – в легких и костях). Полной ремиссии зарегистрировано не было. Стабилизация заболевания диагностирована в 6 (28,5%) наблюдениях, в том числе у больных с метастатическим поражением легких, плевры, лимфатических узлов и наличием рецидивной опухоли в ложе почки. У 11 больных зафиксировано прогрессирование заболевания. Медиана эффекта составила 6 месяцев.

Медиана выживаемости в группе больных, получавших иммунотерапию в качестве второй линии, соответствовала 16 (10-44) месяцам, что на 4 месяца больше, чем в общей популяции пациентов диссеминированным раком почки, получавших лекарственное лечение. Некоторое улучшение показателей выживаемости, по всей видимости, связано с применением более агрессивного комбинированного лечения, а возможно и с увеличением интервала между началом иммунотерапии и развитием лекарственной рефрактерности благодаря смене режимов цитокинового воздействия. Кроме того, ИФН  и ИЛ-2 имеют некоторые различия в механизме формирования противоопухолевого иммунитета: для интерферонов более характерно воздействие на саму опухолевую ткань (регуляция процессов клеточной пролиферации и дифференцировки, ингибирование ангионеогенеза, прямая антипролиферативная активность), действие ИЛ-2 направлено в основном на организм, страдающий опухолевым заболеванием (активации цитотоксических Т-лимфоцитов и усиление их свойств, ускорение роста и дифференцировки специфических В-лимфоцитов, стимуляции противоопухолевой активности макрофагов и NK, активации клональной пролиферации антиген-специфических Т-лимфоцитов). Вследствие этого, на наш взгляд оправданно последовательное применение этих иммуномодуляторов. В этой группе больных выделялись аналогичные прогностические параметры, что и в случае монотерапии ИФН .

Таким образом, создается впечатление, с момента широкого внедрения цитокинов в клиническую практику, отсутствуют ощутимые результаты при лечении больных диссеминированным раком почки. Такое положение вещей требует индивидуальное ведение пациентов данным заболеванием, поскольку у определенной группы больных, используя на этапах болезни различные методы лечения, удается добиться стойких и продолжительных эффектов. Следовательно, подход для воздействия на диссеминированные формы ПКР должен быть комплексным, включающим как хирургическое, так и лекарственное лечение с учетом прогностических критериев заболевания.


ВЫВОДЫ:

1. Эффективность терапии ИФН  при диссеминированном РП составляет 11,6%, клинические улучшения с учетом длительных стабилизаций – 22%. Медиана общей выживаемости соответствует 12 месяцам, 1-летняя выживаемость – 57,6±5,3%, 2-летняя - 16,5±3,7%, 3-летняя - 2,3±1,6%, 4-летняя - 1,1±1,0%.
   
2. Выполнение циторедуктивных операций по удалению отдаленных метастазов значительно улучшает прогноз заболевания. Медиана выживаемости - 24 месяца, 1-летняя выживаемость - 84,6±3,9%, 3-летняя – 34,6±5,0%, 5-летняя – 20,5±4,3%, 10-летняя - 2,5±1,6%. Определяющим фактором в прогнозе заболевания в случае выполнения циторедуктивных операций является удаление всех макроскопически выявленных метастазов. Медиана выживаемости в случае полной циторедукции соответствовала 26,5 месяцам, неполной – 14 месяцам.
   
3. Клинико-морфологическими факторами, определяющими прогноз заболевания, являются следующие:
   

- наличие первичного очага (медиана выживаемости у больных после нефрэктомии соответствовала 14 месяцам, без удаления почки – 6 месяцев);

- изолированное метастатическое поражение легких (частота объективного ответа – 17%, медиана выживаемости – 16 месяцев);

- продолжительность периода до диссеминации после радикальной нефрэктомии (медиана выживаемости больных с безрецидивным периодом более 1 года составила 18 месяцев, менее 1 года - 16 месяцев, в случае выявления метастазов синхронно с первичной опухолью – 12 месяцев);

- уровень экспрессии белков внеклеточного матрикса, (больные, с высокой экспрессией ММР2, ММР9 и низкой TIMP1, TIMP2 имеют неблагоприятный прогноз).

4. Сывороточный маркер Tu-M2PK является важным прогностическим критерием, позволяющим проводить мониторирование больных генерализованным раком почки на различных этапах лечения.

5. Проведение второй линии лекарственной терапии с изменением доз, режимов и методов введения, а также со сменой самого цитокинового препарата или его комбинации с различными цитостатиками у больных диссеминированным раком почки оправданно, так как может приводить к увеличению частоты объективного ответа и оказывает существенное влияние по улучшению показателей выживаемости больных. Эффективность второй линии иммунотерапии соответствовала 19%, медиана выживаемости – 16 месяцев. Комбинации ИФН +5-фторурацил, ИФН  + капецитабин, ИЛ-2+5-фторурацил и ИЛ-2+ капецитабин имеют хорошую переносимость и низкую токсичность и способствуют развитию объективного ответа и продолжительных стабилизаций.


ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение больных диссеминированным РП должно начинаться с нефрэктомии, целью которой является ликвидации большой опухолевой массы, а также устранения ее возможного иммуносупрессивного действия. Кроме того, эти больные должны рассматриваться как кандидаты для последующих или симультанных циторедуктивных вмешательств по удалению вторичных очагов.
   
2. В случае невозможности хирургического вмешательства по удалению метастазов ввиду соматического состояния или распространенности опухолевого процесса, следует назначить иммунотерапию.
   
3. Перед назначением иммунотерапии необходимо провести оценку параметров прогноза, основанных на клинических, маркерных и иммуногистохимических характеристиках заболевания, что позволяет выделить группу больных которым целесообразно проведение иммунотерапии и группу малочувствительную к этому методу лечения.
   
4. Исследование уровня сывороточного маркера Tu M2-PK необходимо проводить на всех этапах лечения больных диссеминированным раком почки, с целью мониторинга и оценки эффективности противоопухолевого воздействия. При повышении уровня Tu М2-РК в процессе динамического наблюдения необходимо тщательное обследование больного, включающее КТ, остеосцинтиграфию, ПЭТ.
   
5. Исследование экспрессии белков внеклеточного матрикса (ММР2, ММР9, TIMP1, TIMP2) в опухолевой ткани необходимо проводить у всех больных после радикального хирургического лечения локализованных и, особенно, местно-распространенных форм рака почки с целью выделения групп риска по развитию прогрессирования заболевания.
   
6. Комбинации ИФН  с капецитабином или 5-фторурацилом и ИЛ-2 с капецитабином или 5-фторурацилом обладают незначительной токсичностью и могут быть рекомендованы при лечении диссеминированного рака почки в качестве терапии второй линии.
   

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акопян И.Г. Клинико-лабораторная характеристика рака почки. Дисс. … канд. мед. наук. М. 2002.
   
2. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М. 2001.
   
3. Волкова М.И. Результаты лечения и прогноз больных раком почки с метастазами в головном мозге. Дис. … канд. мед. наук. М., 2002
   
4. Воскобойников В.Б. Нарушения иммунитета и их коррекция у больных раком почки с помощью интерферона-альфа 2. Дисс. … канд. мед. наук. М. 1999.
   
5. Давыдов М.И., Матвеев В.Б., Полоцкий Б.Е. и др. Хирургическое лечение метастазов рака почки в легких. // Росс. онколог. журнал, 2003. - № 4. – С. 15 – 19.
   
6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005
   
7. Карахан В.Б., Матвеев В.Б., Фу Р.Г. и др. Значение одномоментных операций при костных метастазах рака почки с интракраниальным распространением. //Современная онкология, 2005, Т.7, №2, С. 68-72
   
8. Клер Х.У., Хардт П., Айгенбродт Х.Е. Новый опухолевый маркер: метаболический онкомаркер Tu M2-PK. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001; 6: 12-15.
   
9. Мавричев А.С. Почечно-клеточный рак. Минск 1996г.
   
10. Матвеев В.Б. Хирургическое лечение осложненного венозной инвазией и метастатического рака почки. Дисс. … докт. мед. наук. М., 2002.
    
11. Моисеенко В.М., Данилов А.О., Ларин С.С. и др. Активная специфическая иммунотерапия с помощью вакцин на основе аутологичных модифицированных опухолевых клеток у больных диссеминированной меланомой кожи и метастатическим раком почки. // Онкология. – 2003. Т.5. - № 2. С. 176
    
12. Накашидзе Д.Я. Хирургический метод в лечении метастатических опухолей легких. Дисс. … канд. мед. наук. М. 1991
    
13. Носов Д.А. Особенности клинического течения и современные методы лекарственного лечения диссеминированного рака почки. Дисс. … канд. мед. наук. М. 2000
    
14. Пасечник Д.Г. Морфологические особенности хромофобной формы почечно-клеточного рака. // Материалы конференции «онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике». М. 2004, С. 124-125
    
15. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2003 году, М. 2005.
    
16. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году, М. 2004.
    
17. Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Буркова А.А. и др. Получение зрелых популяций дендритных клеток человека. // Медицинская иммунология 2001, Т.3, № 2, С. 282-283
    
18. Щиголев Ю.С. Комплексное лечение метастазов злокачественных опухолей в головной мозг (хирургические аспекты). Дисс. … докт. мед. наук. М., 1996.
    
19. Abrahams NA, MacLennan GT, Khoury JD, et al. Chromophobe renal cell carcinoma: a comparative study of histological, immunohistochemical and ultrastructural features using high throughput tissue microarray. //Histopathology 2004 Dec; 45(6): 593-602.
    
20. Antonelli A., Portesi E., Cozzoli A., et al. The Collecting Duct Carcinoma of the Kidney: A Citogenetical Study. // European Urology 43: 680-685, 2003.
    
21. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma.//J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):909-18.
    
22. Atzpodien J, Korfer A, Franks C, et al: Home therapy with recombinant interleukin-2 and interferon 2b in advanced human malignanices.// Lancet 1990; 335:1509-1512.
    
23. Atzpodien J, Hanninen EL, Kirchner H, et al: Multi-institutional home therapy trial of recombinant human IL-2 and IFN-alpha-2 in progressive metastatic renal cell carcinoma. //J Clin Oncol 1995; 13:497-501.
    
24. Atzpodien J, Kirchner H, Illiger HJ, et al: IL-2 in combination with interferon-alpha and 5-FU versus tamoxifen in metastatic renal cell carcinoma: long-term results of a controlled randomized clinical
    trial. //Br J Cancer 2001; 85:1130-1136.
    
25. Bassil B, Dosoretz DE, Prout GR Jr. Validation of the tumor, nodes, and metastasis classification of renal cell carcinoma. // J Urol. 1985; 134: 450.
    
26. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., et al. Serum level of interleukin 6 as a prognosis factor in metastatic renal cell carcinoma.//Cancer Research.1992; V-52: 3317.
    
27. Buelens C, Verhasselt V, De Groote D, Thielemans K, Goldman M, Willems F. Interleukin-10 prevents the generation of dendritic cells from human peripheral blood mononuclear cells cultured with interleukin-4 and granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor. //Em J Immunol. 1997; 27(3):756-62.
    
28. Bui MH, Zisman A, Pantuck AJ, et al. Prognostic factors and molecu­lar markers for renal cell carcinoma. //Expert Reviews in Anticancer Therapy 2001; 1:565—75.
    
29. Chae EJ, Kim JK, Kim SH, et al. Renal cell carcinoma: analysis of postoperative recurrence patterns. //Radiology. 2005 Jan;234(1):189-96.
    
30. Chaudhary U., Hull G. Evolving Role of Cytoreductive Surgery for Metastatic Renal Cell Carcinoma // Oncology 2003. V. 17. N. 5. P.701-712.
    
31. Cerfolio RJ, Allen MS, Deschamps C et al. Pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma// Ann Thorac Surg, 1994. – Vol. 57. - №2. – P. 339 – 344.
    
32. Chico I, Kang MH, Bergan R, et al. Phase I study of infusional paclitaxel in combination with the P-glycoprotein antagonist PSC 833. //J Clin Oncol 2001;19: 832-842.
    
33. Delahunt B, Bethwaite PB, Nacey JN, et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) expression as a prognostic indicator for renal cell carcinoma: Comparison for tumor grade, mitotic index and silver staining nucleolar organizer region numbers. J Pathol 1993; 170: 471-7.
    
34. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors. //Mod Pathol 1997; 10:537-44.
    
35. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, et al. Circadian infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carcinoma.// J Urology; V-146: 709-713, 1991.
    
36. Duensing S, Dallmann I, Grosse J, et al. Immunocytochemical detection of P-glycoprotein: initial expression correlates with survival in renal cell carcinoma patients.// Oncology 1994; 51: 309-313.
    
37. Dudderidge TJ, Stoeber K, Loddo M, et al. Mcm2, Geminin, and KI67 define proliferative state and are prognostic markers in renal cell carcinoma. //Clin Cancer Res. 2005 Apr1; 11(7): 2510-7.
    
38. Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al: An outpatient regimen of subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12:248.
    
39. Dutcher JP, Fisher R, Weiss G, et al: Outpatient subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer: 3 year follow-up of the Cytokine Working Group study. //Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:332.
    
40. Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al: Outpatient subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer: Five-year follow-up of the Cytokine Working Group study. //Cancer J Sci
    Amer 1997; 3:157-162.
    
41. Dutcher JP, Logan T, Gordon M, et al: Phase II trial of interleukin-2, interferon -a, and 5-fluorouracil in metastatic renal cell cancer: A Cytokine Working Group Study. // Clin Cancer Res 2000; 6:3442-3450
    
42. Eisen T. Thalidomide in solid malignancies.// J Clin Oncol 2002; 20: 2607-2609.
    
43. Ellerhorst JA, Sella A, Amato RJ, et al: Phase II trial of 5-fluorouracil, interferon- and continuous infusion interleukin-2 for patients with metastatic renal cell carcinoma. //Cancer 1997; 80:2128-2132.
    
44. Flanigan RC. Role of Surgery in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Seminars in Urologic Oncology, Vol. 14(4): 227-229, 1996.
    
45. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 345:1655-1659, 2001.
    
46. Figlin RA Kidney Cancer. Kluwer Academic Publishers. 2003
    
47. Fiorentino DF, Bond MW, Mosmann TR. Two types of mouse T helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Thl clones. //J Exp Med. 1989;170(6):2081-95.
    
48. Fojo AT, Shen DW, Mickley LA, et al. Intrinsic drug resistance in human kidney cancer is associ­ated with expression of a human multidrug-resistance gene. //J Clin Oncol. 1987; 5: 1922-1927.
    
49. Foss FM. Immunologic mechanisms of antitumor activity. //Semin. Oncol. 2002; 29(3 Suppl 7):5—11.
    
50. Fossa S, Martinelli G, Otto U, et al. Recombinant interferon-alpha-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: Results of a European multi-centre phase III study.// Annals of Oncology. 1992; V-3: 301-305.
    
51. Franzke A, Probst M, Buer J, et al. Interleukin-2 and interferon-alpha induced autoimmunity is associated with long-term survival in patients with metastatic renal cell carcinoma.// Proc Am Soc Clin Oncol.1997; 16: abstract 1540.
    
52. Friedel G., Hurtgen M., Penzenstadler M., Kyriss T., Toomes H. Resection of pulmonary metastases from renal cell carcinoma// Anticancer Res., 1999. – Vol. 19. - №2. – P. 1593 – 1596.
    
53. Fujisaki S, Takayama T, Shimada K, et al: Hepatectomy for metastatic renal cell carci­noma.// Hepatogastroenterology 44:817-819,1997.
    
54. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment 255 patients with metastatic RCC who received high dose recombinant interleukin-2 therapy.// J Clin Oncol; V-13: 688-696, 1995.
    
55. Gelb AB, Sudilovsky D, Wu CD, et al. Appraisal of intratumoral microvessel density MIB-1 score, DNA content and p53 protein expression as prognostic indicators in patients with locally confined renal cell carcinoma. //Cancer 1997; 80: 1768-75.
    
56. Giuliani L, Giberti C, Martorana G, et al: Radical extensive surgery for renal cell carcinoma: Long term results and prognostic factors.//J Urol. 1990; 143(3):468-473.
    
57. ссылка скрыта, ссылка скрыта, ссылка скрыта, et al. An NCIC CTG phase I/pharmacokinetic study of the matrix metalloproteinase and angiogenesis inhibitor BAY 12-9566 in combination with 5-fluorouracil/leucovorin.// Invest New Drugs. 2005 Jan;23(1):63-71.
    
58. Golimbu M, Al-Askari S, Tessler A, et al: Aggressive treatment of metastatic renal cancer. // J Urol. 1986; 136:805-807.
    
59. Greenlee RA, Murray T, Bolden S, et al: Cancer Statistics, 2000. // CA Cancer J Clin. 2000; 50:7-33.
    
60. Hanninen EL, Kirchner H, Atzpodien J: Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients.// J Urol 1996; 155:19—25.
    
61. ссылка скрыта, ссылка скрыта. Clinical potential of matrix metalloprotease inhibitors in cancer therapy. //Drugs. 2000 May;59(5):1043-55
    
62. Hegele A, Varga Z, Kosche B, et al. Pyruvate kinase type tumor M2 in urological malignancies. //Urol Int. 2003;70(1):55-8.
    
63. Heinzer H., Huland E, Pichlmeier U. et al. Multivariante analysis for survival estimation in patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC) and inhalational interleukin-2 (IL-2) therapy. //Eur Urol 2001; 39 (suppl 5): 122
    
64. ссылка скрыта, ссылка скрыта, ссылка скрыта, et al. Comparative analysis of COX-2, vascular endothelial growth factor and microvessel density in human renal cell carcinomas. // Histopathology. 2004 Dec;45(6):603-11.
    
65. Henriksson R, Nilsson S, Colleen S, et al. Survival in renal cell carcinoma-a randomized evaluation of tamoxifen vs interleukin 2, alpha-interferon (leucocyte) and tamoxifen.// Br J Cancer. 1998 Apr;77(8):1311-7.
    
66. Hernberg M., Muhonen Т., Pyrhonen S. Can the CD4+/CD8+ ratio predict the outcome of interferon-a therapy for renal cell carcinoma?// Annals of Oncology. 1997; V-8: 71-77.
    
67. Hernberg M, Virkkunen P, Bono P, et al. Interferon Alfa-2b Three Times Daily and Thalidomide in the Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma. // Journal of Clinical Oncology 2003; V.-21, Is.20 (October): 3770-3776
    
68. Hofmockel G, Langer W, Theiss M, et al: Immunochemotherapy for metsatatic renal cell carcinoma using a regimen of interleukin-2, interferon-a, and 5-fluorouracil. //J Urol 1996; 156:18-21.
    
69. Horiguchi A, Uchida A. Advanced renal cell carcinoma showing a different response to two types of interferon-alpha. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. //2004 Jan;95(1):50-3.
    
70. Hrushesky WJM, von Roemeling R, Lanning RM, et al. Circadian-shaped infusions of floxuridine for progressive metastatic RCC.// JClm Oncology; V-8: 1504-1513, 1990.
    
71. Höltl L, Zelle-Rieser C, Gander H, et al. Dendritic cell-based immunotherapy for metastatic renal cell cancer. // Eur Urol 2002; 1(suppl 1): 110.
    
72. Ikemoto S, Sugimura K, Yoshida N, et al. Comparative antitumor activity of 5-fluorouracil and 5'-deoxy-5-fluorouridine in combination with interferon-alpha in renal cell carcinoma cell lines. // Urol Int. 2004;73(4):348-53.
    
73. Ishii T, Marumo K. Biochemical modulation of 5-fluorouracil with interferon alpha/beta and gamma on murine renal cell carcinoma.// Int J Urol. 2004 Nov;11(11):993-1000.
    
74. ссылка скрыта, ссылка скрыта, ссылка скрыта, et al. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma.// BJU Int. 2004 Feb;93(3):297-302.
    
75. Jemal A., Thomas A., Murray T., Thun M. Cancer statistics. //CA Cancer J. Clin. 2002; 52: 23-47.
    
76. Kallakury B., Karikehalli S., Haholu A., et al. Increased Expression of Matrix Metalloproteinases 2 and 9 and Tissue Inhibitors of Metalloproteinases 1 and 2 Correlate with Poor Prognostic Variables in Renal Cell Carcinoma. //Clinical Cancer Research, Vol. 7, 3113-3119, October 2001.
    
77. Kammula US, White DE, Rosenberg SA: Trends in the safety of high dose bolus interleukin-2 admin­istration in patients with metastatic cancer.// Cancer 1998; 83:797-805.
    
78. ссылка скрыта, ссылка скрыта, ссылка скрыта, et al. Feasibility of prolonged use of interferon-alpha in metastatic kidney carcinoma: a phase II study.// Cancer. 2001 Aug 15;92(4):761-7.
    
79. de Kernion JB, Ramming KP, Smith RB. The natural history of metastatic renal cell carcinoma: a computer analysis.//J Urol. 1978; 120(2):148-152.
    
80. de Kernion J.B. The treatment of advanced renal cell carcinoma. //Jpn J Urol. 1988. 79. N 13. 2085-2088
    
81. Kessler OJ. Mukamel E, Weinstein R, et al: Metachronous renal cell carcinoma metasta­sis to the contralateral adrenal gland. Urology 51:539-543, 1998.
    
82. Kim HL, Seligson D, Liu X, Janzen N, et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma.// J Urol. 2005 May;173(5):1496-501.
    
83. Kirchner H, Buere J, Probst-Kepper M, et al: Risk and longer-term outcome in metastatic renal cell carcinoma patients receiving SC interleukin-2, SC interferon- 2A, and IV 5-fluorouracil. //Proc Am
    Soc Clin Oncol 1998; 17:310.
    
84. Kish JA, Wolf M, Crawford ED, et al. Evaluation of low dose continuous infusion 5-fluorouracil in patients with advanced and recurrent renal cell carcinoma. A Southwest Oncology Group Study. //Cancer 74: 916-919, 1994.
    
85. Klugo RC, Detmers M, Stiles RE, et al: Aggressive versus conservative management of Stage IV renal cell carcinoma. //J Urol. 1977; 118:244-246.
    
86. Коо A S, Armstrong C, Boclmer В, et al. Interleukin-6 and renal cell cancer: production, regulation and growth effects.// Cancer Immunol Immunother. 1992; Vol-35: 97.
    
87. Kugler A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors.// Anticancer Res.1999; 19: 1589-1592.
    
88. Kugler A, Stuhler G, Walden P, et al. Regression of human renal cell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell hybrids.// Nature Medicine 2000; V.6-N.3: 159-163.
    
89. Lam J. S., Belldegrun, A. S., Figlin, R. A. Tissue Array-Based Predictions of Pathobiology, Prognosis, and Response to Treatment for Renal Cell Carcinoma Therapy. //Clinical Cancer Research 10: 6304S-6309S. 2004.
    
90. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1999. //CA Cancer J Clin 1999;49:8-31.
    
91. Lang H, Jacqmin D. Prognostic Factors in Renal Cell Carcinoma. // European Urology 1: 215-219, 2003.
    
92. Langner C, Ratschek M, Rehak P, et al. Steroid hormone receptor expression in renal cell carcinoma: an immunohistochemical analysis of 182 tumors. // J Urol. 2004 Feb;171(2 Pt 1):611-4.
    
93. Lauerova L, Dusek L, Spurny V, et al. Relation of prenephrectomy CD profiles and serum cytokines to the disease outcome and response to IFN-alpha/IL-2 therapy in renal cell carcinoma patients.//
    Oncol Rep. 2001;8(3):685-92.
    
94. Law MT, Motzer RJ, Mazumdar M, et al. Phase III randomised trial of interleukin-2 with or without lymphokine activated killer cells in the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma. //Cancer 1995;76:824.
    
95. Li G, Passebosc-Faure K, Lambert C, et al. Cadherin-6 gene expression in convectional renal cell carcinomas: implication for detection of circulating renal cancer cells.// European Urology 2002; Vol. 1. N 1: 139.
    
96. Linder V, Lang H, Jacqmin D. Pathology and Genetics in Renal Cell Cancer. // European Urology 1: 197-208, 2003.
    
97. Little B, Ho K, Young M, et al. Maintenance immunotherapy for renal cell carcinoma. // Eur Urol 2002; 1(suppl 1): 110.
    
98. Lorenz J, Wilhelm K, Kessler M et al. Phase I trial of inhaled
    natural interleukin 2 for treatment of pulmonary malignancy:
    Toxicity, pharmacokinetics, and biological effects. //Clin Cancer
    Res 1996; 7: 1115-22.
    
99. Luftner D, Mesterharm J, Akrivakis C, et al. Tumor type M2 pyruvate kinase expression in advanced breast cancer. // Anticancer Res 2000 Nov-Dec;20(6D):5077-82
    
100. Lucey DR, Clerici M, and Shearer GM.Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infec­tious, neoplastic, and inflammatory diseases.// Clin. Microbiol. Rev. 1996; 9:532-562.
     
101. Mani S, Poo WJ. Single institution experience with recombinant gamma-interferon in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma.// Am J Clin Oncol. 1996 Apr;19(2):149-53.
     
102. Mani S, Todd M, Poo WJ. Recombinant beta-interferon in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma.// Am J Clin Oncol. 1996 Apr;19(2):187-9.
     
103. Marimastat: BB 2516, TA 2516. //Drugs R D. 2003;4(3):198-203.
     
104. Massacesi C, Burattini L, Marcucci F, et al. Short communication: the efficacy of fixed dose rate infusion of gemcitabine combined with IFN-alpha2a in patients with advanced refractory renal cell carcinoma.// J Interferon Cytokine Res. 2005 Mar;25(3):165-8.
     
105. McDermott D, Flaherty L, Clark J, et al: A randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous IL2/Interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma.// Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:172a.
     
106. McNichols DW, Segura JW, DeWeerd JH: Renal cell carcinoma: Long term survival and alter recur­rence.// J Urol. 1981;126:17-23.
     
107. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet 1999;355:14.
     
108. Mickisch GH, Roehrich K, Koessig J, et al. Mechanisms and modulation of multidrug resistance in primary human renal cell carcinoma.// J Urol 1990; 144: 755—759
     
109. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al: Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interfer­on alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: A randomised trial. Lancet 358:966-970, 2001.
     
110. Montie JE, Stweart BH, Straffon RA. The role of adjunctive nephrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma.//J Urol. 1977; 117: 272.
     
111. Morell-Quadreny L, Clar-Blanch F, Fenollosa-Enterna B, et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as a prognostic factor in renal cell carcinoma. //Anticancer Res 1998; 18:677-82.
     
112. Mostofi FK, Davis CJ. Histological Typing of Kidney Tumors. Springer. 1998
     
113. Motzer RJ, Russo P. Systemic therapy for renal cell carcinoma (review).// J Urol 2000; 163:408-17.
     
114. Motzer RJ, Murphy BA, Bacik J, et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. // J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2972-80.
     
115. Murphy BR, Rynard SM, Pennington KL, et al. A phase II trial of vinblastine plus dipyridamole in advanced renal cell carcinoma. A Hoosier Oncology Group Study.// Am J Clin Oncol 1994;17: 10-13.
     
116. ссылка скрыта, ссылка скрыта, ссылка скрыта, et al. Tumor size and DNA ploidy changes in renal cell carcinomas-flow cytometric analysis of DNA content in renal cell carcinomas associated with von Hippel-Lindau disease. // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1996 Apr;87(4):754-9.
     
117. Nagase H., Woessner J. F. Matrix metalloproteinases.// J. Biol. Chem. 1999; 274: 21491-21494.
     
118. Nagashima Y. Chromophobe renal cell carcinoma: clinical, pathological and molecular biologicalaspects. //Pathol Int 2000; 50:872-8.