Geum.ru

Современная фармакотерапия депрессивных расстройств в общей практике

Вид материалаДокументы

Содержание


Стратегия воздействия на питуитарную адреналовую систему
Подобный материал:
1   2   3   4

Новые фармакологические подходы к лечению депрессий

Серотонинергические антидепрессанты


Представителем является гепирон – парциальный агонист 5-HT1A-серотониновых рецепторов. В исследованиях на животных у препарата выявлены анксиолитические и антидепрессивные свойства [138,139]. Проведено только три двойных слепых РКИ. В одном гепирон и имипрамин были эффективнее плацебо в редукции степени выраженности симптомов депрессии по шкале HAM-D через 6 и 8 недель соответсвенно [140]. Терапия гепироном показала лучшую переносимость и тенденцию к меньшему числу выбывших из исследования в сравнении с имипрамином.

В РКИ с участием амбулаторных больных (n=145) с использованием низких (10-50 мг) или высоких (20-100 мг) доз гепирона применение более высоких доз сопровождалось более выраженным эффектом по шкале HAM-D в сравнении с плацебо уже в течение первых 7 дней лечения. Из осложнений терапии отмечали головную боль, тошноту, сонливость или бессоницу [141].

В РКИ с участием пациентов со средней или тяжелой депрессией (n=209) гепирон в дозе 20-80 мг/сут продемонстрировал эффективность в течение 56 дней терапии [142].

Несмотря на то, что эти исследования подтвердили антидепрессивную активность гепирона, выпуск препарата производителем был прекращен. Так же остановлено изучение серотонинергических препаратов ипсапирон, флезиноксан и тандоспирон.


Антагонисты рецепторов тахикинина (neurokinin receptors, NK)


При разработке новых подходов в фармакотерапии депрессии обращено внимание на роль представителя пептидного семейства тахикининов – субстанции Р [143,144]. Тахикининовые NK1-рецепторы специфичны к субстанции Р и локализуются совместно с рецепторами к моноаминам в некоторых отделах ЦНС [144]. Некоторые NK1-антагонисты могут использоваться в качестве противорвотных средств [144]. Из-за отсутствия доказательной базы препараты пока не разрешены к применению FDA и EMEA в качестве антидепрессантов.

В двойном слепом РКИ NK1-антагонист сравнили с СИОНЗС и показали его превосходство над плацебо [143]. В некоторых исследованиях показана эффективность NK1-антагонистов в комбинированной терапии депрессии [145]. NK1-антагонисты могут стать новым классом антидепрессантов с хорошей переносимостью: типичными и невыраженными НПР являются головная боль, сонливость, тошнота, утомляемость и слабость [143].


Стратегия воздействия на питуитарную адреналовую систему


Антагонисты рецепторов CRH1 (corticotropin-releasing hormone receptors)


У больных депрессией изучался только один антагонист CRH1-рецепторов, расположенных в гипоталамусе. В открытом исследовании клинически значимая редукция симптоматики по шкалам HAM-D и HAM-A отмечалась в течение 4 недель лечения [146]. Активность питуитарной адреналовой системы не изменялась, что подтверждало селективность препарата в отношении именно CRH1-рецепторов и отсутствие влияния на CRH2-рецепторы. К концу исследования было обнаружено некоторое ухудшение течения депрессии. Дальнейшее изучение препарата было прекращено в связи с повышением уровня печеночных ферментов на фоне его приема.

Из-за недостатка двойных слепых РКИ вопрос о целесообразности химиотерапевтического воздействия на CRH1-рецепторы in vivo до сегодняшнего дня остается открытым.


Ингибиторы синтеза стероидов


Имеются сведения об антидепрессивном эффекте препаратов-ингибиторов синтеза стероидов. Так, в открытых исследованиях и отдельных наблюдениях сообщалось об антидепрессивном действии фунгицида кетоконазола [147-152]. В РКИ по изучению предполагаемого свойства кетоконазола этот эффект был обнаружен только у пациентов с повышенным уровнем естественных глюкокортикоидов и отсутсвовал у лиц с нормальным их содержанием [153]. Другое двойное слепое РКИ с участием резистентных к традиционной терапии пациентов с депрессией показало недостатучную эффективность кетоконазола [154].

В отдельных наблюдениях и открытых исследованиях была показана антидепрессивная активность метирапона [147,150,155,156]. В исследовании с участием 8 стационарных пациентов отмечена редукция симптомов по шкале MADRS более чем на 50 % в течение 2 недель лечения [157]. Добавление метирапона к серотонинергическим антидепрессантам приводило к достоверному нарастанию антидепрессивного действия [158]. Тем не менее, доказательств антидепрессивной эффективности кетоконазола и метирапона недостаточно.

Существенным ограничением терапии ингибиторами синтеза стероидов является высокий риск развития недостаточности надпочечников и необходимость заместительной терапии гидрокортизоном [157]. У пациентов с гиперкортизолемией и глубокой депрессией эти препараты могут быть использованы в случае выраженной резистентности к традиционным ЛС, хотя на сегодняшний день нет информации об отдаленных результатах предлагаемого подхода.


Нейроактивные стероиды


Нейроактивные стероиды модулируют активность нейротрансмиттерных рецепторов [159] и демонстрируют антидепрессивные и анксиолитические свойства в экспериментах на животных [160,161]. Антидепрессанты, в частности СИОНЗС, увеличивают концентрацию эндогенных нейроактивных стероидов в различных участках головного мозга [159], что может вносить вклад в их терапевтическое действие. Однако синтетические аналоги нейроактивных стероидов еще не разрешены к применению у человека.

Интересен дегидроэпиандростерон – нейроактивный стероид, который является блокатором ГАМК-рецепторов и антагонистом глюкокортикоидов [159,162,163]. Открытое исследование [164] указало на возможные антидепрессивные эффекты дегидроэпиандростерона. Первое двойное слепое РКИ продемонтрировало достоверно бóльшую редукцию симптомов по шкале HAM-D у пациентов с депрессией при лечении дегидроэпиандростероном в комбинации с традициолнными ЛС [163]. С другой стороны, известно, что уровень дегидроэпиандростерона выше у больных депрессией, чем у здоровых добровольцев [165], что противоречит предположению о возможности назначения препарата при депрессивных расстройствах.


Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов


Синтетические антагонисты глюкокортикоидных рецепторов блокируют эффекты кортизола. Антагонист рецепторов глюкокортикоидов и прогестерона мифепристон, который используется в ряде стран для прерывания беременности в I триместре, в отдельных случаях способен улучшать депрессивные симптомы у пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами [166]. Открытое исследование пациентов с глубокими депрессивными расстройствами продемонстрировало заметную редукцию по шкале BPRS у большинства пациентов на фоне приема препарата [167]. Коренное улучшение симптоматики депрессии наблюдали после 7-го дня приема высоких доз мифепристона. Плацебо-контролируемая серия приемов мифепристона у 5 пациентов, страдающих депрессией, показала редукцию симптомов по шкале HAM-D на 26 % [168].

Однако из-за антагонизма мифепристона в отношении рецепторов прогестерона применение этого препарата в качестве антидепрессанта имеет существенные ограничения. В настоящее время изучается селективный антагонист глюкокортикоидных рецепторов Org 34517.


Растительные антидепрессанты


Наиболее глубоко исследованы свойства растения Hypericum perforatum (зверобоя продырявленного), выявлены серотонинергические свойства и способность ингибировать МАО [169]. Имеются сообщения о небольшой СИОНЗС-активности (Kasper et al. 1999). Несмотря на наличие некоторых противоречий в результатах исследований [170], считается, что H. perforatum можно использовать при депрессивных расстройствах легкой и средней степени тяжести [171-175], если после обработке растения в нем сохраняется достаточная концентрация гиперицина. В некоторых странах препарат H. perforati уже одобрен по обозначенным показаниям.

В рандомизированных сравнительных исследованиях не было выявлено достоверных различий между препаратом H. perforati и флуоксетином [176,177], пароксетином [178] и сертралином [179,180]. Непрямые сравнения препарата H. perforati и флуоксетина так же не показали различий в их терапевтической активности [181]. Были продемонстрированы преимущества H. perforati перед флуоксетином [182], однако без существенной разницы терапии обоими препаратами в сравнении с группой плацебо-контроля. Тем не менее, уровень ремиссий оказался выше у пациентов, принимавших СИОНЗС [183].

Никаких достоверных различий в плане эффективности препарата H. perforati в сравнении с имипрамином при лечении мягкой и умеренной депрессии выявлено не было [184,185]. Показано, что препарат H. perforati по терапевтической эффективности сравним с низкими дозами ТЦА [186,187]. Однако доказательных выводов об эффективности препарата H. perforati сделать на сегодняшний день не представляется возможным.

Исследования показали лучшую переносимость препарата H. perforati в сравнении с СИОНЗС и ТЦА [178,183,185]. Особенностью терапии препаратом H. perforati было отсутствие антихолинергических НПР, седации, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, сексуальных расстройств [188]. Препарат H. perforati безопаснее ТЦА в отношении влияния на функцию сердца [189].

Обращают на себя внимание риск фотосенсибилизации [172,190] и фармакокинетические взаимодействия при приеме препарата H. perforati. Следует избегать сопутствующего назначения СИОНЗС и ИМАО [169], комбинаций с антикоагулянтами (варфарином), ингибиторами протеаз (индинавир), цитостатиками (иматиниб, иринотекан) [191]. Потенциально опасно возможное влияние препарата H. perforati на кинетику средств растительного происхождения [192], например, дигоксина и циклоспорина, а также на активность оральных контрацептивов (особенно при низкодозированной оральной контрацепции).


Литература.

  1. Kasper S, Möller HJ. Antidepressive Psychopharmakatherapie: selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) als neues Wirkprinzip. Deutsches Ärzteblatt 1995; 92:A428-434.
  2. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry. 2001 Sep 1;50(5):345-50.
  3. Nemeroff CB, Owens MJ. Pharmacological differences among the SSRIs: Focus on monoamine transporters and the HPA axis. CNS Spectrums 2004;6:23-31.
  4. Preskorn SH. Clinically relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. An overview with emphasis on pharmacokinetics and effects on oxidative drug metabolism. Clin Pharmacokinet. 1997;32 Suppl 1:1-21.
  5. Piccinelli M, Pini S, Bellantuono C, Wilkinson G. Efficacy of drug treatment in obsessive-compulsive disorder. A meta-analytic review. Br J Psychiatry. 1995 Apr;166(4):424-43.
  6. Anderson IM, Tomenson BM. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibition compared with tricyclic antidepressants: a meta-analysis. BMJ, Jun 1995; 310: 1433 – 1438.
  7. Montgomery SA, Kasper S. Comparison of compliance between serotonergic reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 1995; 9:33-40.
  8. Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord. 2000 Apr;58(1):19-36.
  9. Trindade E, Menon D, Topfer LA, Coloma C. Adverse effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis. CMAJ. 1998 Nov 17;159(10):1245-52.
  10. Steffens DC, Krishnan KR, Helms MJ. Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis. Depress Anxiety. 1997;6(1):10-8.
  11. Arroll B, Macgillivray S, Ogston S et al. Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: a meta-analysis. Ann Fam Med. 2005 Sep-Oct;3(5):449-56.
  12. Edwards JG, Anderson I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs. 1999 Apr;57(4):507-33.
  13. Gartlehner G, Hansen RA, Carey TS et al. Discontinuation rates for selective serotonin reuptake inhibitors and other second-generation antidepressants in outpatients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol. 2005 Mar;20(2):59-69.
  14. Lépine JP, Caillard V, Bisserbe JC et al. A randomized, placebo-controlled trial of sertraline for prophylactic treatment of highly recurrent major depressive disorder. Am J Psychiatry. 2004 May;161(5):836-42.
  15. Bogetto F, Bellino S, Revello RB, Patria L. Discontinuation syndrome in dysthymic patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical investigation. CNS Drugs. 2002;16(4):273-83.
  16. Rosenbaum JF, Fava M, Hoog SL et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. Biol Psychiatry. 1998 Jul 15;44(2):77-87.
  17. Fava M, Mulroy R, Alpert J et al. Emergence of adverse events following discontinuation of treatment with extended-release venlafaxine. Am J Psychiatry. 1997 Dec;154(12):1760-2.
  18. Haddad P. The SSRI discontinuation syndrome. J Psychopharmacol. 1998;12(3):305-13.
  19. Bauer M, Whybrow PC, Angst J et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 2: Maintenance treatment of major depressive disorder and treatment of chronic depressive disorders and subthreshold depressions. World J Biol Psychiatry. 2002 Apr;3(2):69-86.
  20. Hyttel J, Bøgesø KP, Perregaard J, Sánchez C. The pharmacological effect of citalopram residues in the (S)-(+)-enantiomer. J Neural Transm Gen Sect. 1992;88(2):157-60.
  21. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry. 2001 Sep 1;50(5):345-50.
  22. Sánchez C, Bøgesø KP, Ebert B et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology (Berl). 2004 Jul;174(2):163-76.
  23. Sánchez C, Bøgesø KP, Ebert B, Reines EH. The role of the R- and S-enanatiomers in the efficacy of citalopram versus escitalopram. 24th Congress of the CINP, Paris 2004.
  24. Chen F, Larsen MB, Neubauer HA et al. Characterization of two overlapping S-citalopram binding sites on the serotonin transporter. 24th Congress of the CINP Paris 2004.
  25. Bielski RJ, Ventura D, Chang CC. A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2004 Sep;65(9):1190-6.
  26. Montgomery SA, Huusom AK, Bothmer J. A randomised study comparing escitalopram with venlafaxine XR in primary care patients with major depressive disorder. Neuropsychobiology. 2004;50(1):57-64.
  27. Ventura D, Armstrong EP, Skrepnek GH, Haim Erder M. Escitalopram versus sertraline in the treatment of major depressive disorder: a randomized clinical trial. Curr Med Res Opin. 2007 Feb;23(2):245-50.
  28. Gorman JM, Korotzer A, Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials. CNS Spectr. 2002 Apr;7(4 Suppl 1):40-4.
  29. Auquier P, Robitail S, Llorca PM, RiveB. Comparison of escitalopram and citalopram efficacy: a meta-analysis. Int J Psychiatry Clin Pract. 2003;7:259-268.
  30. Einarson TR. Evidence based review of escitalopram in treating major depressive disorder in primary care. Int Clin Psychopharmacol. 2004 Sep;19(5):305-10.
  31. Lepola U, Wade A, Andersen HF. Do equivalent doses of escitalopram and citalopram have similar efficacy? A pooled analysis of two positive placebo-controlled studies in major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2004 May;19(3):149-55.
  32. Llorca PM, Azorin JM, Despiegel N, Verpillat P. Efficacy of escitalopram in patients with severe depression: a pooled analysis. Int J Clin Pract. 2005 Mar;59(3):268-75.
  33. Fava M, Rush AJ, Thase ME et al. 15 years of clinical experience with bupropion HCl: from bupropion to bupropion SR to bupropion XL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7(3):106-13.
  34. Yatin SM, Miller GM, Norton C, Madras BK. Dopamine transporter-dependent induction of C-Fos in HEK cells. Synapse. 2002 Jul;45(1):52-65.
  35. Rotzinger S, Bourin M, Akimoto Y et al. Metabolism of some "second"- and "fourth"-generation antidepressants: iprindole, viloxazine, bupropion, mianserin, maprotiline, trazodone, nefazodone, and venlafaxine. Cell Mol Neurobiol. 1999 Aug;19(4):427-42.
  36. Thase ME, Haight BR, Richard N et al. Remission rates following antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of original data from 7 randomized controlled trials. J Clin Psychiatry. 2005 Aug;66(8):974-81.
  37. Swindle RW, Rosenbaum JF, Mallinckrodt CH et al. Efficacy of duloxetine treatment: Analysis of pooled data from six placebo- and SSRI-controlled clinical trials. Poster, CINP, Paris, France 2004.
  38. Weihs KL, Houser TL, Batey SR et al. Continuation phase treatment with bupropion SR effectively decreases the risk for relapse of depression. Biol Psychiatry. 2002 May 1;51(9):753-61.
  39. Dunner DL, Zisook S, Billow AA et al. A prospective safety surveillance study for bupropion sustained-release in the treatment of depression. J Clin Psychiatry. 1998 Jul;59(7):366-73.
  40. Settle EC, Stahl SM, Batey SR et al. Safety profile of sustained-release bupropion in depression: results of three clinical trials. Clin Ther. 1999 Mar;21(3):454-63.
  41. Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ et al. Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: a placebo-controlled comparison of bupropion sustained release and sertraline treatment. Ann Clin Psychiatry. 1999 Dec;11(4):205-15.
  42. Anttila SA, Leinonen EV. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Rev. 2001 Fall;7(3):249-64.
  43. Möller HJ, Volz HP. Drug treatment of depression in the 1990s. An overview of achievements and future possibilities. Drugs. 1996 Nov;52(5):625-38.
  44. Wheatley DP, van Moffaert M, Timmerman L, Kremer CM. Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder. Mirtazapine-Fluoxetine Study Group. J Clin Psychiatry. 1998 Jun;59(6):306-12.
  45. Leinonen E, Skarstein J, Behnke K et al. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram: a double-blind, randomized study in patients with major depressive disorder. Nordic Antidepressant Study Group. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Nov;14(6):329-37.
  46. Benkert O, Szegedi A, Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression. J Clin Psychiatry. 2000 Sep;61(9):656-63.
  47. Kasper S. Clinical efficacy of mirtazapine: a review of meta-analyses of pooled data. Int Clin Psychopharmacol. 1995 Dec;10 Suppl 4:25-35.
  48. Stahl S, Zivkov M, Reimitz PE et al. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1997;391:22-30.
  49. Bech P. Meta-analysis of placebo-controlled trials with mirtazapine using the core items of the Hamilton Depression Scale as evidence of a pure antidepressive effect in the short-term treatment of major depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2001 Dec;4(4):337-45.
  50. Malhi GS, Mitchell PB. Dual-action antidepressants: Mechanisms of action and clinical use. Prim Psychiatry 2003;10:62-66.
  51. Fawcett J, Barkin RL. Review of the results from clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression. J Affect Disord. 1998 Dec;51(3):267-85.
  52. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005 Sep;10(9):732-47.
  53. Vis PM, van Baardewijk M, Einarson TR. Duloxetine and venlafaxine-XR in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Pharmacother. 2005 Nov;39(11):1798-807. Epub 2005 Sep 27.
  54. Papakostas GI, Fava M. A meta-analysis of clinical trials comparing milnacipran, a serotonin--norepinephrine reuptake inhibitor, with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2007 Jan;17(1):32-6.
  55. Muth EA, Haskins JT, Moyer JA et al. Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45,030, an ethyl cyclohexanol derivative. Biochem Pharmacol. 1986 Dec 15;35(24):4493-7.
  56. Wang CP, Howell SR, Scatina J, Sisenwine SF. The disposition of venlafaxine enantiomers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine. Chirality. 1992;4(2):84-90.
  57. Muth EA, Moyer JA, Haskins JT et al. Biochemical, neurophysiological, and behavioural effects of Wy-45,233 and other identified metabolites of the antidepressant venlafaxine. Drug Dev Res. 1991;23:191-199.
  58. Bolden-Watson C, Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sci. 1993;52(12):1023-9.
  59. Howell SR, Husbands GE, Scatina JA, Sisenwine SF. Metabolic disposition of 14C-venlafaxine in mouse, rat, dog, rhesus monkey and man. Xenobiotica. 1993 Apr;23(4):349-59.