ru

Вид материала

Документы

Подобный материал:

• ru, 1763.12kb.
• ru, 3503.92kb.
• ru, 5637.7kb.
• ru, 3086.65kb.
• ru, 8160.14kb.
• ru, 12498.62kb.
• ru, 4679.23kb.
• ru, 6058.65kb.
• ru, 5284.64kb.
• ru, 4677.69kb.

Несмотря на появление все новых антидепрессантов, у значительной части больных депрессией (25… 30 % по данным различных исследователей), лечение оказывается безрезультатным или недостаточно эффективным. Некоторые психиатры объясняют случаи безуспешной терапии резистентностью к действию антидепрессантов. Этому вопросу посвящена обширная литература, хотя само понятие терапевтической резистентности определено недостаточно четко и по-разному понимается отдельными авторами. Мы не останавливаемся на этом вопросе, поскольку он освещен в работе Р. Я. Бовина и И. О. Аксеновой (1982). Повседневный клинический опыт показывает, что большая часть неудач обусловлена не терапевтической резистентностью депрессивных состояний, а неправильным лечением. Этой точки зрения придерживаются Н. Lehmann (1977) и многие другие исследователи. Схематически причины безуспешной терапии можно разделить на 5 групп: 1) трудности в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, так называемые «замаскированные» депрессии) и как результат — неправильный выбор препарата; 2) неправильная методика лечения; 3) присущая данному психопатологическому синдрому низкая курабельность (депрессивно-деперсонализационный синдром); 4) большая спонтанная длительность депрессивной фазы; 5) истинная резистентность ко всем или отдельным видам терапии, присущая данному больному, вне зависимости от психопатологической характеристики депрессивного состояния. Поскольку в предыдущих разделах главы рассматривались психопатологические критерии для выбора антидепрессантов, мы не останавливаемся на них подробно. Применение препарата вне зоны его показаний (см. рис. 1) снижает эффективность терапии и увеличивает побочное действие: если антидепрессант используется правее его зоны (например, новерил или имипрамин при тревожно-депрессивном синдроме), это может вызвать обострение тревоги, если левее (например, амитриптилин при анергической депрессии)—уменьшается антидепрессивное действие, лечение затягивается, а если все же удается добиться лекарственной ремиссии, то она оказывается неполной. Но и при правильном выборе препарата результаты терапии в большой степени зависят от дозы лекарства, ее распределения в течение суток, способа введения. Считается, что для достижения терапевтического эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась концентрация антидепрессанта, превышающая определенный минимальный уровень. Для этого количество поступающего в организм препарата должно полностью восполнять его убыль, происходящую за счет его разрушения, главным образом в печени, связывания и выведения. Скорость разрушения антидепрессантов зависит от активности определенных ферментов, которая генетически детерминирована и, кроме того, может усилиться под влиянием приема некоторых препаратов: барбитуратов, ряда других антиконвульсантов, а также самих трициклических антидепрессантов. Поэтому больным, у которых разрушение и выведение антидепрессантов происходит слишком быстро, необходимы большие дозы и более частые приемы, а также парентеральный путь введения, минующий портальный круг и печень. На самом деле терапевтическое действие антидепрессантов зависит еще от ряда факторов: от того, какая часть находящегося в крови препарата проникает в те структуры мозга, в которых реализуется его действие, от чувствительности рецепторов и плотности мест его связывания в области нервных окончаний и др. Поэтому начало лечения с малых доз и медленное их наращивание могут способствовать возникновению резистентности к данной группе антидепрессантов, так как при такой тактике активация систем, элиминирующих антидепрессанты, будет увеличиваться параллельно с наращиванием дозы. Таким образом, можно выделить две формы резистентности: врожденную и приобретенную. Однако граница между этими формами относительная, так как во втором случае индукция ферментных систем проявляется в большей степени у тех больных, у которых уже имеется генетически обусловленная повышенная активность этих ферментов. Скорость развития и величина приобретенной резистентности являются результирующей двух переменных: длительности медикаментозного воздействия и наследственно обусловленной предрасположенности. Поэтому терапевтическая резистентность к антидепрессантам наступает при затяжных фазах, а также часто наблюдается при лечении депрессии у больных эпилепсией, длительное время принимающих барбитураты. За многие годы лечения больных депрессией мы ни разу не встречали абсолютной резистентности ко всем видам антидепрессивной терапии, за исключением больных с тяжелым и длительно протекающим депрессивно-деперсонализационным синдромом, и ее существование представляется нам маловероятным, хотя она иногда упоминается в литературе. Депрессивно-деперсонализационный синдром нельзя рассматривать только как одну из форм эндогенной депрессии, поскольку деперсонализация является иным регистром, а не просто одним из симптомов депрессивной фазы. В тех случаях, где удается добиться редукции деперсонализации, депрессивная симптоматика достаточно хорошо поддается терапии. При наличии выраженной деперсонализации резко снижается эффективность терапии и других психических заболеваний. Иногда в разряд терапевтически резистентных попадают больные с затяжной реактивной (невротической) депрессией, но при невротической (а не реактивно-спровоцированной эндогенной) депрессии нельзя ожидать хорошего терапевтического эффекта от антидепрессантов, поскольку их действие направлено только на патогенетические механизмы эндогенной депрессии. Отмечается также, что часто терапевтическая резистентность к антидепрессантам встречается при депрессивно-фобических состояниях [Бовин Р. Я., Аксенова И. О., 1982, и др.], однако в значительной части случаев в основе этого синдрома лежит тревога, а не механизм эндогенной депрессии, и, следовательно, антидепрессанты должны оказаться малоэффективными. Таким образом, причины неудачного лечения таких больных обусловлены не терапевтической резистентностью, а неправильным лечением. Тем не менее на нашем уровне знаний причины резистентности известны недостаточно, и нельзя исключить, что низкая эффективность различных препаратов, действие которых реализуется через моноаминергические системы, обусловлена какими-то особенностями реагирования на уровне рецепторов. В литературе описано множество способов борьбы с терапевтической резистентностью, однако их обилие свидетельствует об их малой эффективности. В большей степени борьба с терапевтической резистентностью сводится к методам лечения затяжных депрессивных состояний. В тех случаях, где действие какой-либо группы антидепрессантов, обычно трициклических, было, несмотря на большие дозы, парентеральное введение и обоснованность их назначения, с самого начала недостаточно эффективным либо постепенно снизилось в процессе лечения, первым шагом является смена препаратов, причем новый антидепрессант должен принадлежать к другой группе. Так, трициклические антидепрессанты заменяются ингибиторами МАО, «атипичными» антидепрессантами или (при их недостаточной эффективности), ЭСТ. Часто такая замена приводит к значительному улучшению, которое продолжается до полной ремиссии. Однако при особенно длительных депрессивных фазах наступившее улучшение опять постепенно уменьшается, в результате чего приходится вновь назначать новый препарат. В подобных случаях подтверждается предположение, что антидепрессанты не обрывают спонтанное течение депрессивной фазы, а лишь снимают симптоматику в период лечения. Преждевременная отмена терапии, даже при полном регрессе проявлений депрессии, приводит к ее рецидиву, причем создается впечатление, что возобновившаяся депрессия хуже поддается лечению. Для того чтобы избежать возможности рецидивов, необходим тщательный анализ состояния больного, так как в подобных случаях часто можно обнаружить резидуальные признаки депрессии: легкие суточные колебания настроения, отсутствие ощущения свежести, «выспанности» при пробуждении, запоры, раннее пробуждение и т. п. Антидепрессанты следует отменять медленно. Дополнительным методом оценки своевременности отмены является дексаметазоновый тест: если его показатели не нормализовались, имеется большой риск рецидива. Однако столь однозначная зависимость течения депрессивной фазы только от эндогенных ритмов существует не во всех случаях: нередко 1—2 сеанса ЭСТ или введение пирроксана приводят к наступлению интермиссии. Эти и другие подобные им наблюдения позволяют предположить, что поддержание депрессивного состояния осуществляется несколькими патологическими биологическими системами, и, несмотря на спонтанную нормализацию одной из них (вероятно, ведущей), другие продолжают удерживать затянувшийся патологический процесс. Это предположение подтверждается тем, что быстрый купирующий эффект однократных приемов адреноблокаторов, триптофана, а также ЭСТ обычно наблюдается во вторую половину депрессивной фазы. Во всяком случае, присоединение к трициклическим антидепрессантам пирроксана или фентоламина по описанной ранее методике часто дает положительный эффект. К методам, повышающим терапевтическую чувствительность, относятся сочетание традиционных трициклических антидепрессантов с хлорацизином, при этом недельные курсы хлорацизина (60… 90 мг в день) чередуются с недельными курсами парентерально вводимого мелипрамина; присоединение метилфенидата (центедрина); метод обрывов, который в последнее время был подробно описан Г. Я. Авруцким и А. А. Недува (1981). Тем не менее основным способом сокращения резистентных к терапии депрессий является правильный выбор метода лечения. Основным критерием для выбора антидепрессивной терапии в повседневной клинической практике остается психопатологическая симптоматика, отражающая структуру синдрома. Были предприняты попытки использовать математические методы, в частности дискриминантный анализ, для выделения прогностически значимых симптомов, причем более четко выявились прогностически неблагоприятные признаки [Зайцев С. Г. и др., 1983]. Последние годы стали шире использоваться фармакологические пробы и биологические тесты для выбора и прогноза эффективности медикаментозной терапии депрессии. Применялись разовые инъекции имипрамина для предсказания результатов последующего курсового лечения этим препаратом. Несмотря на отдельные публикации о позитивных результатах, дальнейшие исследования показали малую информативность пробы. Этого и следовало ожидать, учитывая различия между действием разового и систематического введения антидепрессантов. С. И. Павловским (1984) были использованы разовые нагрузки триптофаном и ДОФА для прогнозирования эффективности имипрамина и амитриптилина: при положительной реакции на триптофан лучшие результаты были получены при лечении амитриптилином. Улучшение состояния после приема ДОФА и амфетаминов свидетельствовало об эффективности последующего применения имипрамина. Для выбора терапии, особенно у больных тревожной депрессией, нами широко используются диазепамовый и дексаметазоновый тесты. Тревожный вариант диазепамового теста указывает на необходимость лечения анксиолитиками. При двух других вариантах степень редукции симптоматики позволяет судить об удельном весе тревоги в структуре синдрома и, соответственно, сделать выбор между отдельными антидепрессантами: при значительном улучшении в процессе введения диазепама следует использовать амитриптилин либо его сочетание с феназепамом или другим анксиолитиком, при слабом изменении состояния рекомендуется имипрамин или другой антидепресеант, не обладающий сильным транквилизирующим компонентом действия. Существенным преимуществом диазепамового теста являются простота, позволяющая проводить его в любых условиях, и то, что результаты можно получить за 10… 20 мин. Дексаметазоновый тест требует наличия биохимической лаборатории, в которой можно определять кортизол или 11-ОКС, и занимает больше времени. Поэтому он менее пригоден для экспресс-диагностики. Однако его ценность велика в тех случаях, когда дифференциальная диагностика между эндогенной и невротической депрессиями или между депрессией и тревогой вызывает затруднения. Поскольку в данных случаях диагноз предопределяет и терапию, патологические данные дексаметазонового теста указывают на необходимость применения антидепрессантов, а не стимуляторов или транквилизаторов.

Глава 3. Патогенез эндогенной депрессии

ссылка скрыта Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н.

Исследование патогенеза эндогенной депрессии базируется прежде всего на достижениях психофармакологии, и все новые идеи в этом направлении возникали после появления принципиально новых антидепрессантов или методов терапии депрессии. Такое положение обусловлено чрезвычайной сложностью устройства и функционирования ЦНС, невозможностью на современном уровне знаний непосредственно регистрировать тонкие изменения, происходящие в отдельных участках нервной системы больного и тем более на уровне отдельного синапса, а также отсутствием адекватных экспериментальных моделей, поскольку аналогии между поведением животных и психическими нарушениями у человека; весьма ненадежны. Более того, даже данные, полученные при исследовании психически здоровых людей, не могут быть непосредственно перенесены на психически больных. Знание фармакологических эффектов и механизма действия лекарственных средств помогает понять, на какие именно процессы они влияют, и подойти к пониманию патогенеза заболевания. Следует также учесть, что вне зависимости от того, на каком уровне произошла первичная поломка, приведшая к возникновению заболевания, в патологический процесс вовлекаются сложные взаимодействующие системы и поэтому попытки связать психоз с поражением какого-то определенного участка мозга или нарушением одной биохимической системы представляются в настоящее время наивными.

Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки

ссылка скрыта Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н.

Первой научно обоснованной гипотезой патогенеза депрессии, сохранившей значение до сего дня, является моноаминовая, предполагающая, что в основе депрессии лежит дефицит серотонина, или норадреналина, или их обоих. Она возникла вскоре после того, как было выяснено, что обе группы недавно появившихся антидепрессантов: трициклических и ингибиторов МАО — воздействуют на моноаминергические процессы, либо увеличивая время воздействия этих медиаторов на рецепторы путем блокирования их обратного захвата из синаптической щели, либо тормозя разрушающий их фермент. Дальнейшие исследования обнаружили дополнительные доказательства роли этих моноаминов. Количество работ, посвященных этой проблеме, крайне велико, и мы не имеем возможности подробно остановиться даже на важнейших из них. Поэтому нами приводятся лишь основные доказательства роли серотонина и норадреналина в происхождении депрессии: 1. Трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО усиливают центральное действие серотонина. 2. Резерпин истощает запасы серотонина и может вызвать депрессию. 3. Предшественники серотонина—1-триптофан и 5-ОТФ — обладают антидепрессивным действием. 4. Зимелидин, являющийся избирательным блокатором обратного захвата серотонина из синаптической щели, оказался эффективным антидепрессантом. 5. Посмертное исследование содержания серотонина и его метаболитов в мозге умерших больных эндогенной депрессией, а также самоубийц, среди которых более половины были больны эндогенной депрессией, обнаружило пониженную его концентрацию [Whitlock F., 1977]. 6. Применение пробенесидового теста (пробенесид затрудняет выход из спинномозговой жидкости через гематоэнцефалический барьер моноаминов и их метаболитов) показало, что у значительной части больных эндогенной депрессией содержание серотонина и продуктов его превращения понижено по сравнению с контролем [Van Praag П., 1982]. 7. Дефицит серотонина в мозге косвенно подтверждает повышенный (по сравнению с контролем) прирост кортизола в ответ на введение 5-ОТФ [Melzer П., 1984] и нормализация показателей дексаметазонового теста после введения 1-триптофана [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980]. Однако с серотониновой гипотезой патогенеза депрессии не согласуются некоторые данные: миансерин, являясь сильным антидепрессантом, обладает антисеротониновым действием и не влияет на обратный захват серотонина; не у всех больных обнаружено понижение содержания серотонина в спинномозговой жидкости, на основании чего Н. Van Praag высказал предположение о существовании двух феноменологически сходных, но биохимически отличных форм витальной депрессии — серотонинзависимой и серотониннезависимой. Предположение о роли дефицита норадреналина в патогенезе депрессии базируется на сходных доказательствах: 1. Увеличение его центральной активности под влиянием «классических» антидепрессантов. 2. Депрессогенный эффект резерпина, который приводит к истощению содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях. Другие центральные антагонисты норадреналина — метилДОФА (допегит) и пропранолол, применяемые и как гипотензивные средства, способны вызвать (или спровоцировать) депрессию [Bant W., 1978]. 3. Деметилированные метаболиты трициклических антидепрессантов пертофран и нортриптилин действуют преимущественно на обратный захват норадреналина, превосходя в этом отношении своих предшественников, и значительно слабее влияют на обратный захват серотонина. Номифензин обладает отчетливым адренопозитивным эффектом. Все эти препараты являются активными антидепрессантами. 4. В значительном числе исследований было обнаружено пониженное содержание в моче З-метокси-4-оксифенилгликола — продукта метаболизма норадреналина в ЦНС. На периферии этот путь обмена менее выражен, благодаря чему содержание этого продукта рядом исследователей используется как достаточно грубый критерий активности центральных норадренергических процессов. 5. При депрессии повышена секреция кортизола, а также гормона роста. Норадреналин через а2-адренорецепторы тормозит выделение гипоталамусом рилизинг-факторов, которые стимулируют их секрецию. Наоборот, секреция лютеинизирующего гормона активизируется норадреналином, и его уровень при депрессии снижен. Не согласуется с норадреналиновой гипотезой то, что предшественники норадреналина —ДОФА и тирозин —не обладают отчетливым антидепрессивным эффектом. Однако надо учесть, что метаболическая цепочка от триптофана до серотонина короче, чем от тирозина до норадреналина, а дофамин сам является активным нейромедиатором. Поэтому в ответ на введение ДОФА центральный уровень норадреналина повышается лишь незначительно. Во многих работах не было обнаружено существенного снижения содержания норадреналина в спинномозговой жидкости. В целом неоднозначность данных подтверждает, по мнению Н. Van Praag (1982a), представление о наличии норадреналиндефи-цитной и серотониндефицитной форм эндогенной депрессии. Но и предположение о двух формах витальной депрессии не разрешает всех противоречий и имеет ряд слабых мест. Во-первых, процессы, происходящие в мозге, чрезвычайно сложны и связаны между собой на различных уровнях: так, в синтезе норадреналина и серотонина участвуют некоторые общие ферменты и переносчики, в результате чего могут возникнуть конкурентные отношения за них и, следовательно, взаимозависимость. Пресинаптические а-адренорецепторы находятся и в окончаниях некоторых серотонин-, дофамин- и холинергических нейронов [Duboco-vich M., 1984]. Следовательно, можно ожидать, что избыток или недостаток норадреналина оказывает влияние на активность и серотонинергических процессов. Имеются и другие каналы связи между серотонин- и катехоламинергическими процессами. Таким образом, существование двух биохимически гетерогенных депрессий представляется маловероятным. Многие исследователи придерживаются унитарной моноаминовой гипотезы, согласно которой для возникновения депрессии необходимы нарушения в обеих моноаминергических системах. Анализ действия антидепрессантов и то обстоятельство, что для проявления терапевтического эффекта любой антидепрессивной терапии требуется 1… 2-недельный период, а также особенности действия резерпина, вызывающего депрессию, позволил предположить, что эти препараты вызывают изменение чувствительности связанных с аденилатциклазой (3-адренорецепторов. На основании этого предполагается, что при депрессии имеет место гиперсенситивность адренорецепторов, в результате чего снижается оборот норадреналина [Sulser F. et al., 1978]. Однако нельзя исключить другую возможность: чувствительность адренорецепторов повышается как компенсаторная реакция на недостаток норадреналина. Е. Stone (1979) приводит данных о том, что хронический стресс, так же как длительное применение антидепрессантов, снижает чувствительность (5-адренорецепторов. Выводы о снижении чувствительности адренорецепторов как механизме антидепрессивного эффекта не являются бесспорными. Чувствительность постсинаптических рецепторов может снизиться в ответ на увеличение содержания медиатора в синаптической щели, но отсюда не следует, что именно с этой компенсаторной реакцией связано антидепрессивное действие. Сходное снижение чувствительности тех же рецепторов было отмечено и при хроническом стрессе, но хронический стресс является фактором, повышающим вероятность возникновения депрессии. Поэтому, хотя исследования роли адренорецепторов в патогенезе депрессии и в антидепрессивном эффекте представляются крайне интересными и перспективными, окончательная оценка полученных данных и выдвинутых гипотез — дело недалекого будущего. F. Sulser и соавт. (1984), исследуя регуляцию чувствительности адренорецепторов, обнаружили, что кортикостероиды предотвращают развитие сверхчувствительности и что уменьшение содержания серотонина снижает аффинитет (сродство) рецепторов к норадреналину. На основании этих данных авторы приходят к выводу, что нарушение взаимодействия серотонина и норадреналина на биомолекулярном уровне, возможно, является патогенетическим механизмом депрессии. Мы не останавливаемся на других предположениях о значении различных веществ в патогенезе депрессии: эндорфинов, простагландинов, фенилэтиламина и др. Приводимые доказательства в отношении роли этих агентов недостаточны, а клинические данные не подтверждают их. Таким образом, почти для каждой из приведенных гипотез имеется набор подтверждающих фактов и не менее внушительное количество противоречащих ей данных. Это свидетельствует о том, что нарушения, обусловливающие возникновение эндогенной депрессии, включают множество сложных, взаимосвязанных систем и процессов и не сводятся к какому-то одному патогенетическому звену или даже нескольким звеньям. Если бы депрессия действительно вызывалась дефицитом одного или нескольких медиаторов, то повышение его или их содержания должно было бы привести к немедленному купированию депрессивной фазы, как это происходит при заместительной терапии, например, в эндокринологии. Однако ни прямые предшественники моноаминов, ни вещества, повышающие их уровень и активность, ни их антагонисты не обладают таким действием: для наступления улучшения требуется 1… 2 нед. Этот латентный период объясняется некоторыми исследователями как время, необходимое для перестройки чувствительности рецепторов. Однако, если считать, что нарушение чувствительности рецепторов обусловливает депрессивное состояние, то и действие различных депрессогенных веществ тоже должно проявляться через определенный интервал. Однако мы наблюдали быстрое наступление депрессии у больных МДП через 1… 2 дня после начала приема резерпина или острой стрессорной ситуации.

Нарушения секреции кортизола и их взаимосвязь с обменом моноаминов

ссылка скрыта Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н.

При эндогенной депрессии постоянно обнаруживаются нарушения секреции кортизола. Как известно, большая часть гормона выделяется корой надпочечников в предутренние часы и утром, затем секреция снижается, и с 22… 23 ч до половины ночи она практически отсутствует. При депрессии суточный ритм сглаживается за счет повышенной секреции гормона в вечернее и ночное время, а его общее количество повышено. Повышено содержание кортизола и в спинномозговой жидкости [Gerner R., Wilkins J., 1983]. Нарушение центральной регуляции секреции кортизола выявляется при дексаметазоновом тесте: введенный в относительно большом количестве синтетический глюкокортикоид не подавляет выделение эндогенного гормона. Таким образом, оказывается нарушенной система отрицательной обратной связи, по которой осуществляется регуляция секреции гормонов. Центральным звеном этой регуляторной системы является гипоталамус, выделяющий кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ), который стимулирует секрецию гипофизом АКТГ. Хотя исследованию нарушений секреции кортизола при депрессии посвящено большое количество работ, эту патологию рассматривают скорее как одно из проявлений заболевания, а не как важный патогенетический механизм, отводя в этом отношении ведущее место моноаминергическим процессам. Однако между глюкокортикоидами и моноаминами существуют множественные сложные связи. Во-первых, секреция КРФ нейросекреторными клетками гипоталамуса регулируется рядом медиаторов: при нанесении на изолированный гипоталамус норадреналин и глицин снижают секрецию КРФ, а серотонин и ац¨тилхолин — повышают ее. Норадреналин, гамма-аминомасляная кислота и кортизол уменьшают повышенное выделение КРФ, вызванное серотонином и ацетилхолином [Buckinghum J., Hodges J., 1977]. В опытах in vivo было однозначно показано, что норадреналин тормозит секрецию кортизола, а его дефицит в ЦНС приводит к повышению базального уровня кортикостероидов [Van Loone G. et al., 1971, и др.]. Более противоречивы данные о действии серотонина. В некоторых исследованиях было показано, что дефицит серотонина приводит к повышению уровня кортизола [Vernikos-Danellis J. et al., 1973]. Различные стрессоры — хирургический, электроболевой, холодовый и др.— приводили к снижению содержания серотонина и повышению кортизола [Vermes I. et al., 1973]. Данные этих и ряда других исследователей хорошо согласуются с результатами непосредственного воздействия серотонина на изолированный гипоталамус. Однако в серии работ были получены противоположные результаты: было обнаружено, что триптофан повышал уровень кортизола, R. Fuller и соавт. (1976), исследуя действие предшественника серотонина — 5-ОТФ — и избирательного ингибитора обратного захвата серотонина—флуоксетина, показали, что флуоксетин потенцировал эффект подпороговых доз 5-ОТФ, усиливая секрецию кортизола. Этот эффект, однако, истощался через 24 ч. Таким образом, при прямом нанесении на гипоталамус и в ряде опытов на животных серотонин стимулировал секрецию КРФ, АКТГ и кортизола, в других исследованиях серотонин оказывал тормозящее действие. Против стимулирующего действия серотонина свидетельствуют клинические данные: при эндогенной депрессии отмечается гиперкортицизм и предполагается дефицит серотонина. Эти противоречивые результаты, вероятно, могут быть интерпретированы на основании данных, полученных совместно с М. Н. Остроумовой при исследовании влияния триптофана на данные дексаметазонового теста [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980] у 20 человек (7 — контроль и 13 больных депрессией), получавших 1-триптофан в суточных дозах от 3,5 до 7 г в день в течение 2… 4 нед. До начала приема и перед его концом проводили тест. Исходные показатели 11-ОКС у больных составляли 196 мкг/л, у здоровых— 173, после введения дексаметазона— 161 и 42 мкг/л, процент подавления—18 и 76 соответственно. После нагрузки триптофаном исходные данные — 217 и 168 мкг/л, после дексаметазона—105 (р<0,05) и 62, процент подавления — 52 (р<0,01) и 61 соответственно. Триптофан незначительно повысил исходный уровень 11-ОКС в группе больных, а постдексаметазоновый уровень 11-ОКС отчетливо снизился у больных депрессией и повысился в контрольной группе. В результате сочетания этих тенденций у больных депрессией резко увеличился процент подавления, а в контроле он несколько уменьшился. Как указывалось, непосредственное нанесение серотонина на гипоталамус увеличивает секрецию КРФ, однако нагрузка триптофаном, предшественником серотонина, лишь незначительно изменила уровень кортизола. Учитывая увеличение процента подавления, т. е. повышение чувствительности регуляторных механизмов, снижающих секрецию КРФ в ответ на увеличение концентрации кортизола, можно предположить, что серотонин оказывает двоякое влияние: действуя непосредственно на гипоталамус, он увеличивает секрецию КРФ, но в то же время повышает чувствительность регуляторных механизмов, тормозящих секрецию КРФ при повышении концентрации кортизола. В результате возникающее увеличение секреции кортизола быстро и интенсивно включает регулирующие механизмы, и уровень гормона вновь снижается. Этим и объясняется то, что у больных депрессией исходный уровень 11-ОКС существенно не изменился. То, что триптофан намного сильнее проявил свое действие у больных депрессией, усилив вызываемое дексаметазоном подавлении секреции кортизола, косвенно указывает на дефицит серотонина, поскольку эффект вводимого извне активного вещества оказывается больше там, где отмечался его недостаток в организме (по аналогии с «законом денервированных структур»). Соответственно при дефиците серотонина уровень кортизола должен несколько снизиться, но суточные колебания его секреции, в которых также играют роль регуляторные механизмы отрицательной обратной связи, сгладятся. Дефицит норадреналина повышает ба-зальный уровень кортизола и суммация этих эффектов в конечном итоге должна проявиться в повышении секреции кортизола, сглаживании суточного ритма и снижении чувствительности к дексаметазону (три характерных для депрессии нарушения). Отношения между моноаминами и кортизолом не являются односторонними, поскольку последний оказывает влияние на их синтез и метаболизм. Так, глюкокортикоиды активируют находящийся в печени фермент триптофанпирролазу, переводящий триптофан на кинурениновый путь обмена, что может привести к уменьшению синтеза серотонина [Curzon G., 1980]. Есть отдельные сообщения, указывающие, что кортикоиды индуцируют тирозинтрансаминазу, вследствие чего уменьшается содержание тирозина в Крови и в результате снижается синтез норадреналина в мозге [Nemeth S., 1978; Laborit П., Thuret F., 1977]. Очевидно, существуют и другие пути, по которым глюкокортикоиды и АКТГ могут влиять на обмен и активность моноаминов, поскольку кортизол индуцирует или тормозит ряд ферментных систем. Но приведенные факты показывают, что между повышенной секрецией кортизола и дефицитом серотонина и норадреналина в мозге могут установиться взаимоотношения положительной обратной связи («порочный круг»): дефицит этих моноаминов приводит к гиперкортицизму и нарушению суточного ритма секреции, а избыток кортизола нарушает их синтез, в результате чего образуется их дефицит и т. д. В этой патологической системе, вероятно, главное значение имеет не просто большое содержание кортизола, а нарушение суточного ритма его секреции, поскольку в норме многие анаболические и катаболические процессы чередуются в течение суток и ферменты, например, триптофанпирролаза, ночью освобождаются от индукции кортизолом и, следовательно, в эти часы отток триптофана по кинурениновому пути резко снижается. При депрессии активность фермента и повышенный отток триптофана на кинурениновый путь сохраняются в течение всех суток.

Гипотеза о механизмах патогенеза эндогенной депрессии

ссылка скрыта Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н.