Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки – медицине

Вид материала

Содержание

Институт биофизики клетки РАН, Пущино Институт биоорганической химии РАН, Москва
Преклиническая стадия болезни паркинсона: экспериментальное моделирование и поиск диагностических маркеров

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 74

ПРИМЕНЕНИЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ИММУНОТРОПНОЙ И НЕЙРОРОСТОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАЗВИТИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНОГО ПРОЦЕССА АЛЬЦГЕЙМЕРОВСКОГО ТИПА

Н.В.Бобкова¹⁾, Н.И.Медвинская¹⁾, И.В.Нестерова¹⁾, И.Ю.Александрова¹⁾, А.Н.Самохин¹⁾, Б.В.Бахарев¹⁾, Д.О.Короев²⁾, М.А.Титова²⁾, О.М.Вольпина²⁾

¹⁾Институт биофизики клетки РАН, Пущино

²⁾Институт биоорганической химии РАН, Москва

Несмотря на значительные успехи в изучении механизмов развития болезни Альцгеймера (БА), причина ее возникновения остается неясной, что осложняет раннюю диагностику и своевременное лечение. Поэтому первостепенной задачей является выявление факторов, инициирующих развитие этого заболевания. Нами разработана модель спорадической формы БА, где процесс нейродегенерации альцгеймеровского типа (НАТ) вызывается удалением обонятельных луковиц. У бульбэктомированных (БЭ) животных развиваются все основные признаки НАТ, включая потерю памяти, повышение уровня мозгового -амилоида (βА), снижение активности серотонин- и холинергической систем мозга, а также гибель нейронов в структурах, ответственных за память. На основании полученных данных нами выдвинута гипотеза о важной роли нарушений обонятельной системы в генезе БА, дальнейшим подтверждением которой явились данные об ускорении образования амилоидных бляшек в мозге БЭ трансгенных мышей – модели генетической формы БА. В настоящее время внимание исследователей привлечено к анализу функции βА в здоровом мозге. В результате сопоставления динамики возрастного изменения уровня мозгового βА нами установлено, что двух-трехкратное увеличение его содержания у старых контрольных животных не приводит к ухудшению пространственной памяти, в то время как десятикратное и более возрастание уровня βА у старых БЭ и трансгенных мышей сопровождается потерей памяти. В последние годы расширилось представление о нейротоксических механизмах βА, играющего ключевую роль в генезе БА. В частности, установлена его способность к комплексообразованию с ацетилхолиновыми α7 никотиновыми рецепторами (α7нАХР), что вызывает активацию эндоцитоза и способствует проникновению βА в клетку с инициацией в ней апоптоза. Мы предположили, что индукция антител к определенным сайтам на α7нАХР может оказать протекторный эффект на нейроны. Иммунизация синтетическими фрагментами этого рецептора вызывала выработку специфических антител, которые определялись не только в крови, но и в спинномозговой жидкости БЭ животных. У БЭ мышей, подвергнутых иммунизации, оставалась сохранной память и не происходило возрастание уровня мозгового βА. В результате комплексных исследований нами отобран перспективный пептид, обладающий высокой иммуногенностью и выраженной протекторной активностью у БЭ животных. Другим широко обсуждаемым подходом к лечению БА является использование специфических нейроростовых и нейро-трофических факторов, однако серьезным препятствием является невозможность их прохождения через ГЭБ. Нами был использован короткий синтетический аналог пептида – активатора роста головы гидры (АРГГ), который проявляет нейроростовую активность при регенерации беспозвоночных. Являясь консервативными химическими регуляторами, пептиды сохраняют свою активность на разных ступенях эволюции. АРГГ обнаружен в развивающемся мозге млекопитающих, а также в гипоталамусе взрослых животных и человека. Интраназальное введение крайне малых количеств этого пептида предотвращало ухудшение памяти БЭ животных и защищало нейроны коры и гиппокампа от гибели. Возможно, эффект связан со способностью АРГГ увеличивать синтез нейрональных SorLa рецепторов, внутриклеточный фрагмент которых взаимодействуя с АРР, затрудняет образование из него βА. Данные свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований АРГГ для разработки эффективной профилактики и лечения БА.

ПРЕКЛИНИЧЕСКАЯ СТАДИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И ПОИСК ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ

М.В. Угрюмов

Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва

Дефицит одного из наиболее широко распространенных в мозге классических нейротрансмиттеров – дофамина, возникающий при гибели синтезирующих их нейронов, у человека приводит к тяжелейшим нейродегенеративным заболеваниям (НДЗ). К ним, в частности, относится болезнь Паркинсона (БП), обусловленная дегенерацией дофаминерги-ческих нейронов нигростриатной система мозга. БП в течение 20-30 лет протекает без проявления клинических симптомов в так называемой досимптомной, или преклинической стадии. Первые симптомы проявляются при дегенерации 80 % дофаминергических нейронов, обычно в возрасте 50-60 лет. Затем заболевание быстро прогрессирует и, несмотря на патогенетическое лечение, приводит к инвалидизации больного и даже к летальному исходу. Отсюда вытекает необходимость разработки преклинической диагностики и профилактического лечения, которое следует начинать в преклинической стадии. Клиническим исследованиям должно предшествовать экспериментальное моделирова-ние досимптомной стадии БП, что и явилось основной задачей данного проекта.

В результате проведения совместных исследований с Институтом фармакологии РАМН (член-корреспондент РАМН К.С.Раевский) и Ин-ститутом общей патологии РАМН (академик РАМН Г.Н.Крыжановский) разработаны схемы введения мышам доз 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетра-гидропиридина (МФТП), специфического нейротоксина, при которых происходили органические и метаболические изменения в нигростриа-тной системе, но при этом отсутствовали изменения моторного поведе-ния. Так, введение определенных доз МФТП приводило к снижению уровня дофамина и его метаболитов в стриатуме в диапазоне от 25 до 60 % при отсутствии изменений в уровне этих веществ в черной субстанции. Несмотря на сохранение нормального уровня дофамина, число нейронов в черной субстанции снижалось в зависимости от дозы в диапазоне от 20 до 40 %. Полученные данные свидетельствуют о дегенерации части дофа-минергических нейронов под действием МФТП и компенсаторном усилении синтеза дофамина в сохранившихся нейронах. Это может проис-ходить в результате усиления продукции тирозингидроксилазы, скорость-лимитирующего фермента синтеза дофамина, и/или увеличения актив-ности этого фермента. Разработанные модели ранней, средней и поздней фаз досимптомной стадии БП позволят в ближайшем будущем сосредото-чить усилия на исследовании компенсаторных механизмов, включаю-щихся при функциональной недостаточности дофаминергических нейро-нов, на поиске эндогенных маркеров этой недостаточности и разработке превентивной терапии, направленной на мобилизацию компенсаторных процессов и замедление гибели дофаминергических нейронов. В клини-ческом исследовании в крови у девяти пациентов с подозрением на БП сразу же после появления у них первых симптомов и до начала специ-фической терапии ДОФА-содержащими препаратами были измерены концентрации пролактина, кортизола, а также метаболитов дофамина – потенциальных эндогенных маркеров преклинической стадии БП.

Blog