Маркетинговый анализ рынка препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему
Курсовой проект - Маркетинг
Другие курсовые по предмету Маркетинг
ии АД.
Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, дипептидилкарбоксипептидаза; молекулярная масса 140 - 170 кДа) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани.
АПФ катализирует ряд биохимических реакций:
образование октапептида ангаотензина II из ангиотензина I (отщепляет от последнего карбоксильный дипептид);
инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, получил название кининаза II);
инактивацию энкефалинов, ?-эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, ?-цепи инсулина.
Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы. АТ1-рецепторы (АТ1А, АТ1В) локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, - сердце, артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе. АТ1-рецепторы, активируя посредством G-белков фосфолипазу С мембран, участвуют в образовании вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол повышает активность протеинкиназы С, инозитолтрифосфат стимулирует освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Кроме того АТ1-рецепторы активируют фосфолипазу А2, увеличивают проницаемость кальциевых каналов, ингибируют аденилатциклазу. [1]
Первым ИАПФ, использованным в клинике (с 1971 г.), был тепротид - полипептид, выделенный из яда бразильской змеи жарараки. Тепротид проявил высокую терапевтическую эффективность при артериальной гипертензии, но был пригоден только для введения в вену, действовал кратковременно и вызывал многочисленные побочные эффекты.
В 1975 г. в лаборатории фирмы Squibbбыл создан КАПТОПРИЛ - синтетический ИАПФ для приема внутрь. С 1991 г. каптоприл производится в России под названием капотен. Первое сообщение о препарате второй генерации, получившем название ЭНАЛАПРИЛ, было опубликовано в журнале "Nature" в 1980 г. сотрудниками фирмы Merck Sharp & Dohme. Выпускают комбинированные препараты КАПОЗИД (каптоприл + гидрохлортиазид), КО-РЕНИТЕК (эналаприл + гидрохлортиазид), НОЛИПРЕЛ (периндоприл + индапамид) и др. [6]
ИАПФ, блокируя продукцию ангиотензина II, уменьшают секрецию норадреналина, адреналина, вазопрессина (антидиуретический гормон) и альдостерона; как ингибиторы кининазы II задерживают инактивацию брадикинина. Они также препятствуют протеолизу предсердного натрийуретического пептида, снижают образование фактора некроза опухоли.
Таким образом, сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловлено снижением в организме количества ангиотензина II, норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением брадикинина и натрийуретического пептида. Брадикинин, активируя В2-рецепторы эндотелия, повышает освобождение простагландина Е2, простациклина, окиси азота (NО), эндотелиального гиперполяризующего фактора.
ИАПФ отличаются низкой токсичностью. Изредка они вызывают гипотензию первой дозы с симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга. У больных тяжелой сердечной недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при хронической почечной недостаточности назначение ИАПФ может приводить к срыву компенсаторной перестройки внутрипочечного кровообращения - снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через атрофированные клубочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия, рост уровня креатинина и гиперкалиемия. Отрицательное воздействие ИАПФ на почки усиливают нестероидные противовоспалительные средства, гиперкалиемию потенцируют калийсберегающие диуретики. [3]
1.3.2 Антагонисты ангиотензина II
В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 - 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты - сериновые протеазы, тканевой активатор плазминогена, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin I-generating enzyme), катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза. ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II. [7]
Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT1-рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени - надпочечников. Только эпросартан блокирует AT1-рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT1-рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина. [4]
Блокада AT1-рецепторов сопровождается активацией AT2-рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации). Кроме того, блокаторы AT1-рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А2, что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.
Блокаторы AT1-рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ; увеличивается количест?/p>