ГАМКергическая теория депрессии у человека
Информация - Психология
Другие материалы по предмету Психология
?уляторов, включая сайты связывания ГАМК, бензодиазепинов, стероидов, алкоголя, барбитуратов, а также блокаторов хлорного ионофора [39]. Роль ГАМК и ГАМК-А рецепторов в патогенезе тревоги у человека и животных хорошо доказана и подробно обсуждается в целом ряде работ [2,35,51]. В целом, подавление ГАМКергической фукнции приводит к тревоге, а активация центральных ГАМК-А рецепторов вызывает анксиолизис [35,50].
Гораздо менее известна роль центральной ГАМК в патогенезе депрессии, хотя имеющиеся данные указывают, что участие ГАМК в механизмах возникновения депрессии очень важно. Впервые ГАМКергическая гипотеза депрессии была сформулирована в 1980 году [19] и за последние десятилетия получила значительное подтверждение в клинике [11,45,67]. В таблице 1 суммированы клинические и экспериментальные данные о влиянии депрессии на ГАМКергическую систему мозга: в целом, у человека и животных наблюдается общее снижение ГАМКергической функции при депрессии и ее восстановление под влиянием различных антидепрессантных факторов [54,67,74]. Таким образом, появляются основания полагать, что именно ГАМКергическая система может участовать как в патогенезе тревоги и депрессии [12,41], так и интеграции данных патологий в единый тревожно-депрессивный континуум (Рис. 1).
Рисунок 1. Роль ГАМК в интеграции тревожно-депрессивной патологии (гипотеза)
Основываясь на данных таблицы 1, следует ожидать, что препараты, стимулирующие ГАМКергическую систему, будут эффективны и при терапии депрессии. В таблице 2 приводятся сведения по некоторым ГАМК-активным АЛ, которые в клинике действительно проявляют выраженное антидепрессантное действие.
Таблица. 1. Влияние депрессии и антидепрессантов на ГАМКергическую систему
Клинические данныеЭкспериментальные данные
При депрессии
- Снижение уровня ГАМК в плазме, спинномозговой жидкости и мозге у депрессивных больных [12,42,71]
- Снижение уровня ГАМК у крыс в гиппокампе в модели выученной беспомощности [54,67], а также в коре и аккумбенсе в модели вынужденного плавания - тесте Порсолта [11,26]. Повышение плотности ГАМК-А рецепторов в септуме у крыс в модели выученной беспомощности [40]. Повышение связывания мусцимола у крыс, устойчивых в модели поведенческого отчаяния [16]
- Снижение уровня ГАМК-активных стероидов и повышение уровня антагонистов стероидов [27,37,38,46, 62,70], в том числе у депрессивных женщин с пре-менструальным синдромом [6]
- Снижение уровня ГАМК-активных стероидов (аллопрегнанолона) в коре в модели социальной изоляции у мышей и крыс [6,62], дисбаланс уровня стероидов в мозге в модели ольфактобульбектомии у крыс [76]
- Снижение уровня пептида-ингибитора связывания диазепама в спинно-мозговой жидкости и мозге у депрессивных больных [61,65] и пациентов со смешанной тревогой и депрессией [29]
- Снижение связыванния бензодиазепинов в модели хронического стресса во фронтальной коре, гиппокампе, гипоталамусе; повышение уровня пептида-ингибитора связывания диазепама в мозге в модели хронического стресса у мышей [42] В результате терапии не-ГАМКергическими антидепрессантами
- Повышение уровня ГАМК в коре у депрессивных пациентов [63]
- Повышение уровня ГАМК в гиппокампе у крыс в модели выученной беспомощности [40,54]
- Повышение уровня ГАМК в коре у пациентов после электросудорожной терапии [64]
- Повышение уровня ГАМК в стриаутуме, миндалине, гиппокампе и септуме у крыс [26,31]
- Восстановление уровня ГАМК-активных стероидных агонистов (аллопрегнанолона) в плазме у депрессивных пациентов [37,38,76]; повышение уровня ГАМК-активных стероидных агонистов и подавление уровня антагонистов в плазме у депрессивных пациентов после выздоровления [62]
- Повышение уровня ГАМК-активных стероидов (аллопрегнанолона) в мозге у крыс [62]
- Аналоги ГАМК и препараты, влияющие на метаболизм ГАМК: Тиагабин [67], Бета-фенил-ГАМК [43], Габапентин [24, 28, 67], Аминооксиуксусная кислота [25, 53] (Также оказывает нормотимическое действие [48]), Вигабатрин [8, 60]
- Бензидазепиновые агонисты: Диазепам, карбамазепин и окскарбазепин [5, 50, 51, 53, 56]
- Этанол [37, 38]
- Стероидные агонисты: Прогестерон, тетрагидропрогестерон, аллопрегланолон [20] (Потенцируют действие других АД [46]).
В подтверждение ГАМКергической теории депрессии у человека, Petty и Sherman [54] впервые указали на роль ГАМК в патогенезе депрессии у животных. Впоследствие эти данные получили дальнейшее подтверждение в работах целого ряда лабораторий с использованием многочисленных животных моделей депрессии [1,40,55]. Таблица 2 суммирует сведения об антидепрессантной активности ГАМК-тропных АЛ при тестировании в различных животных моделях депрессии. Дополняя общую картину, в таблице 3 приведены данные о продепрессантных свойствах ГАМК-тропных анксиогенных препаратов у животных.
Таблица 2. Антидепрессантные эффекты ГАМК-активных анксиолитиков в экспериментальных моделях депрессии
ПрепаратыМодель депрессии и литератураАналоги препараты, влияющие на метаболизм ГАМК
Вальпроат натрия
Аминооксиуксусная кислота
Вигабатрин
Гамма-винил-ГАМК
Бета-фенил-ГАМК
- Вынужденное плавание (тест Порсолта), мыши [4,21,57]; потенцирует эффекты других АД в модели вынужденного плавания, мыши [73]
- Вынужденное плавание, крысы [10,11]