Энантиоселективные синтезы конгидринов
Информация - Химия
Другие материалы по предмету Химия
Химический факультет БГУ
Энантиоселективные синтезы конгидринов
Работа выполнена
Студенткой 3 курса 1 группы
Химического факультета БГУ
Янушкевич Надеждой
Минск 2010
Cодержание
. Общая характеристика конгидрина
. Синтезы конгидринов, основанные на промежуточном образовании эпоксидов
. Синтезы конгидринов на основе рутениевых катализаторов
. Синтезы на основе хиральных дилитиевых лигандов
Заключение
Литература
1. Общая характеристика конгидрина
Конгидрин - природный алкалоид, являющийся производным пиперидина; кристаллическое вещество (т. пл. 120-121, т. кип. 225-226; [?]D + 10), которое считается токсичным. Он относится к группе кониина и содержится наряду с другими производными кониина (Табл. 1) в болиголове пятнистом (Conium maculatum). Соединения этого растения являются частыми причинами отравления . В древней Греции экстракт этого растения использовали как сильное отравляющее средство, а также в качестве обезболивающего в меньших дозах для тяжелобольных. В народной медицине это растение применяется как успокаивающее, противосудорожное и болеутоляющее средство.
Таблица 1. Производные пиперидина, содержащиеся в Conium maculatum.
Пиперидин кониин 2-пропилпиперидин конгидрин 1-(пиперидинил-2) пропанол-1 коницеин 2-пропилазациклогексен-2 псевдоконгидрин 6-пропилпиперидинол-3
У молекулы конгидрина есть два хиральных центра и соответственно четыре стереоизомера (Рис.1). Все эти изомеры являются биологически активными, однако имеют разное действие на организм, поэтому важной задачей является их разделение.
Рис. 1. Стереоизомеры ?- и ?-конгидринов.
Существует множество различных методик получения каждого из этих изомеров. Впервые (+)-?-конгидрин был получен в 1948 году двумя химиками, Малиновским и Малли. В течении последующих десятилетий было разработано множество энантиоселективных синтезов этого соединения и его изомеров. Однако эти способы были довольно трудоёмки и не отличались высоким выходом. В данной работе будут рассмотрены некоторые современные методики синтеза этих изомеров. В одном из них на промежуточной стадии образуется эпоксид с определенной конфигурацией ассиметрических атомов. Во втором методе ключевой стадией является гидрирование кетона на стереоселективных рутениевых катализаторах.
2. Синтезы конгидринов, основанные на промежуточном образовании эпоксидов
Синтез (+)-?-конгидрина, разработанный в Барселоне в 2008 году А. Пико, Д. Родригесом и А. Мойано, основан на получении интермедиата с такой же конфигурацией ассиметрических атомов, как у продукта реакции. Таким промежуточным соединением в данном случае является 2-(2'оксиранил)-пиперидин (Схема 1).
Схема 1. Ретросинтетический анализ.
Исходным веществом является аллиловый спирт 1 (Схема 2), который получают из 4-гексин-1-ола. Каталитическое ассиметрическое эпоксидирование спирта 1 проводится D-(-)-диизопропилтартратом (D-(-)-DIPT), являющимся хиральным лигандом. Далее c раскрытием цикла образуется анти-азидодиол 3. Затем азидная группа защищается карбоксибензилом (Cbz), что часто используется в органическом синтезе для защиты амино-групп от электрофилов. Последующее десилилирование дает спирт 6, а образование гетероцикла дает желаемый интермедиат 7, который действием литий диметилкупрата образует N- Cbz-?-(+) -конгидрин.
Модификация этого метода приводит к образованию ?-(-)-конгидрина (Схема 3). Диол 4 селективно бензилируют, а образовавшийся бензоат 5' превращают в син-эпоксид 6', который затем циклизуют с образованием (2S, 2'R)-N-Cbz-2-(2'-оксиранил) пиперидина 7'. Дальше по схеме, приведенной выше (стадии 7-9) получается ?-(-)-конгидрин.
Схема 2. Энантиоселективный синтез ?-(+)-конгидрина.
Схема 3. Синтез (2S, 2'R)-N-Cbz-2-(2'-оксиранил) пиперидина.
3. Синтезы конгидринов на основе рутениевых катализаторов
Одним из эффективных методов, открытым в 2009 году в Китае, является метод, на одной из стадий которого происходит ассиметрическое гидрирование на рутениевом катализаторе. Схема ретросинтетического анализа этого синтеза рассмотрена на рисунке 2.
Рис. 2. Конгидрины и их ретросинтетический анализ.
Основной интермедиат гидрируется на хиральном рутениевом катализаторе(Рис. 3) до ?-(+) и ?-(-)-конгидрина. Далее в ходе нескольких несложных стадий ?-конгидрин превращают в ?-конгидрин и таким образом синтезируют все четыре изомера. Исходное вещество, пиперидин, в ходе реакций, приведенных в схеме 4, образует необходимый интермедиат (?-амино кетон, вещество 6), который действием подобранного катализатора дает продукт реакции с 97%-ным значением ее (энантиоселективынй избыток).
Схема 4. Энантиоселективный синтеза ?-(-)-конгидрина.
При использовании на последней стадии в качестве катализатора получается (+)-?-конгидрин с приблизительно 95%-ным выходом на этой стадии. Таким образом с помощью пяти стади?/p>