Проблемы моделирования трехмерной структуры белков. Методы их решения
Информация - Биология
Другие материалы по предмету Биология
ПЛАН РАБОТЫ
ВВЕДЕНИЕ
ФОЛДИНГ
СЛОЖНОСТИ МОДЕЛИРОВАНИЯ БЕЛКОВ
МЕТОДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ СТРУКТУРЫ БЕЛКА
ОГРАНИЧЕНИЯ СОПОСТАВИТЕЛЬНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРА
ВВЕДЕНИЕ
Белки - универсальные биополимеры, из которых строится жизнь, - выполняют весь спектр биологических функций: от структурной до каталитической. Именно белки играют максимум ролей в живом мире, и важность их изучения не ограничивается только фундаментальной наукой: сегодня и медицина, и промышленность - потребители знаний о функциях и структуре белков.
Понимание механизмов функционирования живых систем, а значит, и возможность влиять на них, например, с помощью лекарственных средств, требует знания структуры белковых молекул и глубокого понимания их функций. Известно, что необходимая информация заключена в линейной последовательности аминокислот пептидной цепочки, и что никакой дополнительной генетической информации, большей, чем та, которая заключена в ДНК, не требуется. Однако физико-химические аспекты этого сложнейшего процесса, называемого также фолдингом белка, остаются до сих пор понятыми лишь приблизительно.
Кроме учёных, структура белка интересует и специалистов более практического профиля. Фармацевты и врачи, например, заинтересованы в производстве и выпуске на рынок новых поколений лекарственных средств. Для этого нужно хорошо разбираться в молекулярных механизмах действия проектируемого лекарства, - направленного, скорее всего, на взаимодействие с каким-нибудь белком (рецептором или ферментом) в человеческом организме. Проектирование нового лекарства с учётом атомарного строения молекул-мишеней, на которые это лекарство будет действовать - наукоёмкий и сложный процесс, называемый драг-дизайном.
Разработка новых биотехнологических ферментов кроме знания структуры белков и понимания механизмов их работы, требует ещё умения проектировать новые функции в белках, ранее выполнявших какую-то другую работу.
ФОЛДИНГ
Фолдинг - сворачивание белков (и других биомакромолекул) из развёрнутой конформации в нативную форму - физико-химический процесс, в результате которого белки в своей естественной среде (растворе, цитоплазме или мембране) приобретают характерные только для них пространственную укладку и функции. С термодинамической точки зрения самосворачивание белка является переходом белковой молекулы в наиболее статистически вероятную конформацию (что практически можно приравнять к конформации с наименьшей потенциальной энергией). С кинетикой же фолдинга связывают так называемый парадокс Левинталя, согласно которому, если бы молекула белк длиной хотя бы в 100 аминокислотных остатков перебирала все возможные конформации, прежде чем свернуться в нативную форму, этот процесс потребовал бы времени, превышающего время существования Вселенной. Однако из практики известно, что максимальное время сворачивания ограничивается минутами, типичное время - порядка миллисекунд, а кратчайший требуемый срок, зарегистрированный для трёхлистового ?-слоя - всего 140 нс.
Решение парадокса Левинталя заключается в том, что молекула никогда не принимает подавляющего большинства теоретически возможных конформаций. Кооперативные эффекты фолдинга - одновременное формирование зародышей вторичной структуры, являющихся энергетически стабильными и уже не изменяющимися в процессе дальнейшего сворачивания - приводят к тому, что молекула белка находит кратчайший путь на воображаемой гиперплоскости потенциальной энергии к точке, соответствующей нативной конформации белка. Нативная конформация при этом отделена заметным энергетическим промежутком (potential energy gap) от подавляющего числа несвёрнутых форм, а ближайшая её окрестность определяет естественную конформационную подвижность молекулы.
Ограниченность понимания механизмов фолдинга связана ещё и с тем, что его сложно наблюдать экспериментально: это достаточно быстрый динамический процесс.
СЛОЖНОСТИ МОДЕЛИРОВАНИЯ БЕЛКОВ
(55.1182008),,360000,TrEMBL (версия 38.1), аннотированных автоматически по доступной геномной информации, приближается к 5.5 миллионам.
Инструментарием для решения задачи определения пространственного строения белковых молекул является рентгеноструктурный анализ (РСА) и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (?/p>