Проблемы моделирования трехмерной структуры белков. Методы их решения
Информация - Биология
Другие материалы по предмету Биология
икацией генов, произошедшей когда-то в процессе эволюции организма и приведшей к появлению белка с новой функцией.
Эмпирически установлено, что если последовательности двух белков идентичны друг другу более чем на 30%, то белки почти наверняка являются родственниками и степень эволюционной дивергенции ещё не столь велика, чтобы их структуры утратили общность. Эти наблюдения и являются основой методики предсказания пространственной структуры, называемой моделированием на основании гомологии.
На настоящий момент моделирование по гомологии позволяет установить структуру более половины белков, чьё строение ещё неизвестно. Если же выбирать мишени для экспериментального определения структуры таким образом, чтобы в результате для каждого белка был получен хотя бы один структурный гомолог (с идентичностью последовательностей >30%), то окажется, что достаточно получить всего 16 000 структур, а степень покрытия при этом составит >90%, включая и мембранные белки. Моделирование по гомологии в этом случае поможет установить структуры большей части оставшихся белков.
Процесс моделирования по гомологии включает несколько шагов, главными из которых являются поиск структурного шаблона и построение аминокислотного выравнивания. Решающим фактором, определяющим качество получаемых моделей, является степень гомологии (или идентичности) последовательностей моделируемого белка и шаблона. Высокая идентичность обозначает, что эволюционное расхождение обоих белков от общего предка произошло не настолько давно, чтобы эти белки утратили структурную общность.
Схема моделирования по гомологии:
30%).FASTA (или их аналогов) в базе структур белков PDB (едином депозитарии структурных данных для биомакромолекул);
();">Построение выравнивания аминокислотных последовательностей шаблон-модель. Парное выравнивание служит инструкцией программам, осуществляющим моделирование. Множественное выравнивание может быть полезно для выявления консервативных остатков во всём семействе (показаны звёздочкой) или отдельных подсемействах белков (три верхних последовательности - рецепторы мелатонина). Множественное выравнивание и профили последовательностей позволяют идентифицировать более слабые гомологии, чем обыкновенное парное выравнивание. Выравнивание проводят с помощью сервера CLUSTALW (или его аналогов);
()Swiss-Model содержатся автоматически построенные модели для всех белков из базы Swiss-Prot, для которых удаётся найти структурный шаблон;
Оценка качества, оптимизация и использование модели. Самый сложный этап моделирования по гомологии - оптимизировать модель с учётом всей доступной биологической информации по моделируемому белку. Вообще, моделирование структуры по гомологии с белком, выполняющим отличную функцию, не способно автоматически дать модель, пригодную для практически важных задач.
Низкая гомология (<30% идентичности) часто уже не может быть корректно идентифицирована с помощью парного выравнивания последовательностей из-за слишком большого числа накопившихся замен, маскирующих последовательность белка, который, возможно, всё же сохранил определённое структурное сходство с каким-либо известным белком-шаблоном. В этом случае часто используют методики поиска по профилям последовательностей, в которых для запроса к базе последовательностей используется не одиночная последовательность, а профиль, сконструи