Доклад

10081. Роль занятий гандболом в физическом развитии школьников и формировании здорового образа жизни
Медицина, физкультура, здравоохранение

Средний школьный возраст характеризуется особенно интенсивным развитием всех систем организма. Это обусловливает особую значимость физического воспитания для формирования здорового ребёнка. Однако, основная организованная форма физического воспитания уроки физической культуры, по данным многих специалистов (Р.И. Айзман, С.А. Рубанович, 1994 год.), обеспечивают лишь незначительную часть необходимого двигательного объема. Дети, имеющие достаточный объем двигательной активности, характеризуются высокими показателями функциональных систем, экономичной работой систем жизнеобеспечения высокими антропометрическими данными, повышенной иммунной устойчивостью, и наоборот, по мнению многих специалистов (Я.С. Вайнбаум, 1997 г., В.И. Осик 1998 г.), отсутствие рациональных физических нагрузок в первую очередь негативно сказывается на индивидуальном развитии и может способствовать развитию таких болезней, как ожирение, сахарный диабет, плоскостопие, нарушение осанки; снижаются функциональные резервы сердечно сосудистой и дыхательной систем, устойчивость к различного рода инфекциям. А ущерб, нанесенный организму малоподвижным образом жизни в этот период развития ребенка, как правило, не удается компенсировать в зрелом возрасте даже путем систематических тренировок. Одним из путей решения данной проблемы могут служить занятия гандболом игрой, включающей в свой двигательный арсенал практически все естественные движения человека: ходьбу, бег, прыжки, метание. По данным некоторых исследователей (Чегевадзе А.В., Дорохов Р.Н., 1991), систематические занятия спортом благоприятствуют росту организма в «ширину», в особенности, увеличению обхвата груди в период формирования организма. Г. Гейксгеймер (1991 год) отмечал увеличение веса тела и объема мышц у мальчиков, занимающихся в течение нескольких месяцев лёгкой атлетикой.
10082. Роль и задачи военной гидрографии в экономическом освоении шельфа Арктических морей России
История

В течение нескольких десятилетий освоения арктического бассейна Военно-Морским Флотом России с привлечением передовых научных и промышленных организаций выполнен колоссальный объем исследований в самых различных областях знаний. Район Северного Ледовитого океана и его окраинных морей на 80% покрыт океанографическими, гравиметрическими и магнитными съемками, а также съемкой рельефа и грунта морского дна, за исключением отдельных районов Канадского сектора. Объем этих данных превосходит объем информационных ресурсов всех остальных приарктических государств вместе взятых и не может не представлять интереса для решения разнообразных фундаментальных научных проблем. Значительная часть этих ресурсов, ранее недоступная для гражданских и иностранных потребителей, уже в настоящее время рассекречена и поступает в научное и коммерческое обращение.
10083. Роль и значение малого предпринимательства в условиях регионального рынка
Экономика

В ноябре 1986 года и мае 1988 года закон легализует частную предпринимательскую деятельность в ряде производственных областей и сфере услуг. Начался рост кооперативного движения, получивший мощный стимул к развитию с принятием Закона «О кооперации» (1988 год). В этом законе нашел законодательное воплощение новый подход к экономической политике, так как закон выражал и брал под защиту сердцевину кооперативного строя демократизм. С принятием этого закона начинает расширяться сфера частной инициативы в сельском хозяйстве, особенно с введением аграрных договоров на землю (на срок до 50 лет), что заложило основу для формирования фермерства, которое однако не получило широкого развития. В июне 1990 года был принят Закон «О предприятиях в СССР». В этом законе предусматривалось дальнейшее расширение самостоятельности предприятий и хозяйственного расчета, перечислялись следующие виды предприятий: индивидуальные, кооперативные в форме кооперативного или иного хозяйственного общества или товарищества. Закон давал возможность создавать совместные предприятия, арендные и малые государственные предприятия. Предприятия могли объединяться в союзы, хозяйственные ассоциации, концерны по отраслевому, территориальному и другим признакам. Государственные предприятия делились на союзные, республиканские, областные, окружные и коммунальные. Предприятие само могло устанавливать цены на свою продукцию. 19921994 гг. Этот период характеризуется продвижением вперед в понимании сути экономических проблем малого предпринимательства. Констатируется значение роли и места малого предпринимательства в создании конкурентоспособной экономической среды новой хозяйственной системы. Вызревают контуры концепции поддержки малого предпринимательства, определяются приоритеты в его развитии. Выходят следующие документы: Указ Президента РФ «Об организационных мерах по развитию малого и среднего бизнеса в РФ» № 1485 от 30.11.1992 г., Постановление СМ и Правительства РФ «О первоочередных мерах по развитию и государственной поддержке малого предпринимательства в РФ» от 11.05.1993 г. № 446, Постановление Правительства РФ от 29.04.1994 г. № 409 «О мерах по государственной поддержке малого предпринимательства в РФ на 19941995 гг.», Указ Президента РФ «О некоторых вопросах налоговой политики» № 1004 от 23.05.1994 г., Постановление Правительства РФ «О сети региональных агентств поддержки малого бизнеса» от 29.12.1994 г. № 1434. Во всех этих документах поддержка малого предпринимательства признается одним из важнейших направлений экономической реформы; устанавливаются отраслевые приоритеты развития малого предпринимательства; предусматривается освобождение от налогов суммы прибыли, используемой для развития производства, устанавливаются льготные ставки налогов на прибыль малых предприятий в третий и четвертый годы работ; предусматривается выделение кредитных ресурсов на первостепенное производство товаров народного потребления и продовольствия, организуется сеть специальных банков с участием государственных средств, предполагается страхование программ с высокой степенью риска из государственных фондов и резервов, планируется обеспечение гарантий для иностранных инвестиций и использование зарубежного опыта, а также привлечение зарубежных специалистов. Однако, как не печально, эти постановления остались только декларацией. И хотя в начале наблюдался процесс массового учредительства малых предприятий (в сфере науки и научно-технического обслуживания число малых предприятий возросло в 3 раза, в сельском хозяйстве в 3,1 раза, в материально-техническом снабжении в 2,9 раза, в сфере образования в 2,8), доля малых предприятий в сфере материального производства в общей структуре отечественного малого предпринимательства резко сократилась.
10084. Роль и место гражданского общества в Союзном строительстве
Экономика

Союзное государство объединяет многие нации и народы. Если они по примеру Беларуси будут стремиться к защите своего суверенитета через создание собственной государственности, то Россия развалится на множество маленьких государств. Смогут ли они быть суверенными? История показала, что нет. Значит, проблему суверенитета народов целесообразно решать в рамках единого государства. Возможно через распределение функций между уровнями власти, укрепление структур местного самоуправления, усиление роли неправительственных организаций. Без решения этой проблемы вряд ли можно разработать стратегию устойчивого развития Союзного государства. Решая проблему суверенитета, думаю, надо исходить из следующего основополагающего принципа: в условиях глобализации и жесткой межцивилизационной борьбы реальный суверенитет своим народам может дать только сильное единое самодостаточное государство с развитыми механизмами гражданского общества. Этот принцип позволяет разрешить извечную проблему объединения сильной власти и гражданских свобод. Выстраивание механизмов гражданского общества вовсе не означает отрицания единого сильного государства, а наоборот, предполагает сильное государство и процветающее общество. Как наглядно показывает история, абсолютная власть госаппарата, не опирающаяся на институты народной демократии, всякий раз приводила к разложению чиновничества, смуте и революциям, от которых страдало и общество, и государство.
10085. Роль и место курса "обеспечение безопасности жизнедеятельности"
Педагогика

Все три части модели учебного плана УНПО реализуются через составляющие ЕОП -гуманитарную, естественнонаучную, профессиональную, экологическую, валеологическую (физическое воспитание и обеспечение безопасности жизнедеятельности), т.е. изучение ОБЖ выделено в отдельную составляющую учебно-воспитательного процесса в УНПО. Это показывает, какое значение придается изучению основ безопасности жизнедеятельности, формированию правильного отношения каждой конкретной личности к своему здоровью, к взаимоотношению человека и среды его обитания, включая природную, техногенную и социальную среды.
10086. Роль и функции кожи в жизни человека
Биология

Сальные железы в основном связаны с волосами. При волосяном фолликуле имеется несколько сальных желез. Их протоки открываются в верхнюю расширенную часть волосяного фолликула - воронкообразную чашу. Но встречаются сальные железы, которые выделяют сало прямо на поверхность кожи. Сальные железы распределяются неравномерно: на ладонях и подошвах их нет, на спине, лице и волосистой части головы их много. Наиболее густо они расположены на лице (лоб, нос, подбородок). Они начинают усиленно функционировать в период полового созревания, клетки их наполнены жировыми капельками. Распадаясь, клетки превращаются в жировую массу, служащую смазкой для волос и кожи. При сокращении мышцы, выпрямляющей волос, сальная железа сдавливается, что способствует выделению жира наружу. Больше всего сала выделяется на крыльях носа, подбородке, на лбу, в ушных раковинах. Оно служит для смазки кожи и предохраняет ее от трещин, сухости. Однако чрезмерное выделение сала, например, на волосистой части головы, может быть одним из факторов, способствующих развитию себореи. Сальные железы выделяют жир, жирные кислоты, холестерин и другие продукты. Нарушения функций сальных желез приводят к различным заболеваниям кожи - себорее, опухолевым образованиям, ороговению. К опухолевым заболеваниям сальных желез относятся аденомы сальных желез, атеромы, липомы. Эти образования, локализуясь на лице, представляют собой значительные косметические дефекты.
10087. Роль игры в развитии познавательной деятельности младших школьников
Педагогика

Обобщая опыт своей работы я пришла к выводу, что для многих учащихся уроки русского языка достаточно сложные, поэтому не вызывают повышенного интереса. Трудности усвоения предмета ведут к недостаточной грамотности. Чтобы пробудить интерес к занятиям, повысить грамотность письма ввожу игровые моменты на разных этапах урока. С помощью различных ребусов, кроссвордов на одном дыхании проходит работа над словарными словами. (Приложение №4). Такие виды заданий развивают у детей логическое мышление, способствуют лучшему запоминанию словарных слов. Хорошему и быстрому запоминанию слов с непроверяемыми гласными помогают загадки. Дети очень любят такую форму игры. Причём загадки можно использовать при изучении различных орфограмм. Таких, как парные согласные на конце слова, безударные гласные в корне слова и т.д. (Приложение №4). Загадки помогают развивать образное и логическое мышление, умение выделять существенные признаки и сравнивать, тренируют быстроту и гибкость ума, сообразительность. Можно предложить детям самостоятельно составить загадки о каких-либо известных предметах (мяч, книга, карандаш и другие). С этой же целью провожу игру «Исключи лишнее».
10088. Роль Индии(республика) в современных МО
Политология

Объем ВВП в текущих ценах составляет порядка 550 млрд. долл. США, объем ВВП на душу населения 550 долл. Прирост ВВП в 2004-05 ф.г. около 6,3% (2003-04 ф.г. 8,2%). При пересчете по методологии ООН по “паритету покупательной способности” Индия по объему ВВП занимает четвертое место в мире после США, КНР и Японии. Объем ВВП Индии по “паритету покупательной способности” составляет порядка 3,23 трлн. долл. США, объем ВВП на душу населения по этому показателю около 3045 долл. США.
10089. Роль искусства в лечении умственно отсталых детей
Педагогика

Рисуночная деятельность детей с pазличными фоpмами задеpжки психического pазвития (ЗПР) имеет свои особенности. Главное, что отличает их от ноpмально pазвивающихся детей - некотоpое запаздывание пеpехода стадий pазвития pисунка и более выpаженная воспpиимчивость к обучению изобpазительной деятельности по сpавнению с ноpмально pазвивающимися свеpстниками. Дети с ЗПР пpоявляют большую активность в pисовании, пpедпочитают этот вид деятельности дpугим фоpмам детской активности, поэтому пpи систематическом обучении такие дети могут овладеть техникой pисования, Следует отметить, что на эффективность обучения изобpазительной деятельности детей с ЗПР оказывают влияние индивидуальные особеннности pазвития каждого конкpетного pебенка, обусловленные дефектом: чем глубже задеpжка pазвития, тем менее выpажен пpогpесс в pисовании. Рисование детей с отклонениями в pазвитии имеет достаточно четкие хаpактеpистики в зависимости от вида дефекта. Это дает основание использовать детские pисунки как сpедство диагностики задеpжек и отклонений умственного pазвития pебенка.
10090. Роль Китая во II Мировой войне
История

По инициативе японского командования в Маньчжурии было создано «Общество молодых патриотов». В связи с образованием Маньчжоу-го это общество было реорганизовано в общество «Сэхэхой» (японское название- «Кювакай» - «Общество согласия»), которое ставило своей целью «поднятие культурного и морального уровня населения и воспитания у него почитания и верности Японии». 18 сентября 1936 года командующий Квантунской армией генерал Уэда издал специальную директиву «О деятельности общества «Сэхэхой»», в которой, между прочим говорилось: «Сэхэхой» - единственная патриотическая организация в Маньчжурии, проводящая идеологическую, культурную, политическую и хозяйственную работу, охраняющая духовные начала народа и пекущаяся о народном благополучии. Полное торжество управления по принципам вандао («Путь императора») будет обеспечен тогда, когда ревностные члены этого общества на высоких постах в правительственных органах и среди населения будут руководить государственным управлением и экономической жизнью страны, а также будут укреплять идеологические начала и тем завершат мобилизацию всего населения под единым знаменем государственной идеи Маньчжоу-го.
10091. Роль константинопольского патриархата
Культура и искусство

И если Римская Церковь, кроме того что была Церковью столицы Империи, с апостольских времен имела также огромный нравственный и духовный авторитет среди прочих Церквей (конечно, не в силу якобы особой роли в ней апостола Петра, но в силу, прежде всего, множества мучеников, пострадавших там, среди которых и апостолы Петр и Павел), то Церковь Константинополя не имела подобного нравственного и духовного авторитета, потому что селение Византион, на месте которого Константином Великим была построена новая столица, ничем особым в истории Церкви не отметилось. Если даже в особом статусе Римской Церкви Отцы Четвертого Вселенского собора подчеркнули лишь политический аспект, ничего не сказав о нравственно-духовном (тем более о том, что это была якобы Церковь Петра, получившая от него особые права), то тем более исключительно политической была причина возведения Константинополя в статус, так сказать, церковной столицы. Предание об основании этой Церкви апостолом Андреем не обладает убедительной исторической достоверностью и возникло, по всей видимости, с целью придать Вселенскому статусу Константинопольской Церкви кроме политического еще и некое мистическое обоснование. Таким образом, в придании Константинопольской кафедре вселенского статуса Церковь руководствовалась главным образом прагматическими политическими соображениями. Прагматизм лег в основу всей административной организации структуры Церкви. Этим прагматизмом, например, объясняется тот на первый взгляд непонятный факт, что Иерусалимская Церковь Мать Церквей получила лишь почетное пятое место в списке (диптихе) Поместных Церквей (до отпадения Римской Церкви, после которого она переместилась на 4-е место).
10092. Роль кредита в рыночной экономике
Экономика

Кредит стимулирует развитие производственных сил, ускоряет формирование источников капитала для расширения воспроизводства на основе достижений научно-технического прогресса. Регулируя доступ заемщиков на рынок ссудных капиталов, предоставляя правительственные гарантии и льготы, государство ориентирует банки на преимущественное кредитование тех предприятий и отраслей, деятельность которых соответствует задачам осуществления общенациональных программ социально экономического развития. Государство может использовать кредит для стимулирования капитальных вложений, жилищного строительства, экспорта товаров, освоения отсталых регионов.
10093. Роль кредитної кооперації у вирішенні фінансових проблем аграрного сектора України
Экономика

Сільськогосподарські касові кооперативи, як правило надають окремим товаровиробникам короткострокові кредити. Коло кредитних операцій цих кас постійно розширюється. Дещо інші функції мають іпотечні кооперативні товариства. Вони видають, в основному, довгострокові кредити гарантією повернення яких є земля фермера, тобто, беручи кредит, фермер заставляє свою землю. Крім цього, іпотечні банки займаються іншою, не характерною для кредитної установи, діяльністю і, зокрема організацією станцій прокату сільськогосподарських машин для фермерів. У США, наприклад, сільськогосподарська кредитна кооперація представлена Федеральною системою фермерського кредиту (ФСФК), яка, маючи державну підтримку, об'єднує 800 місцевих фермерських банків і асоціацій, що входять до складу 37 великих регіональних банків. У ФРН на систему кредитної кооперації припадає 27% фінансових депозитів країни і 24% виданих кредитів. У Фінляндії на кооперативні кредитні банки припадає 58% кредитів, виданих сільськогосподарським виробникам. Фермерська заборгованість кредитним касам у Нідерландах становить 90 %, Японії - 80, у Франції 70, Португалії -60, Бельгії - 50 %, що засвідчує про активну співпрацю цих установ з фермерами [4].
10094. Роль лексических данных в диалектном членении болгарского языка
Культура и искусство

В болгарской диалектологии в течение нескольких десятилетий господствовало почти аксиоматическое утверждение Б. Цонева о том, что болгарские говоры следует классифицировать исключительно лишь по данным фонетики. И сам он предпринял несколько опытов классификации говоров только по фонетическим признакам [2]. Естественно, это предопределило и направление в исследованиях болгарских диалектологов. В большинстве диалектологических исследований не случайно занимали основное место фонетические особенности, а остальные стороны диалектной системы в той или иной степени пренебрегались. Существовала также и другая причина этого явления, которая вытекала из первой: очень слабо была изучена диалектная лексика в ее географическом распространении. Сведения о лексических чертах болгарских говоров были весьма скудными, отрывочными, бессистемными и несопоставимыми. Все это препятствовало увидеть те возможности, которое даёт исследование диалектной лексики для освещения одной из основных проблем болгарского языкознания вообще - проблемы диалектного членения болгарского языка.
10095. Роль леса в экосистемах Дальнего Востока
Экология

Фрагментированные леса на Дальнем Востоке не могут обеспечивать нормальное развитие и функционирование биосферы, не только в региональном, но и глобальном масштабе. Только в неосвоенных лесах скапливается огромное количество углерода, который иначе бы накапливался в атмосфере в виде углекислого газа и приводил к образованию и усилению парникового эффекта. Защищают леса и водные ресурсы. Они регулируют гидрологический режим рек и почв. В тех районах, где исчез лесной покров на водоразделах рек, стали не редки наводнения или наоборот, полное усыхание и исчезновение водного потока. Уничтожение леса приводит к эрозии почв, которая прогрессирует со страшной скоростью. Особенно это опасно для Дальнего Востока, так как его территория была сформирована в недавнее геологическое прошлое и процесс образования 1 см почвы продолжается 100-120 лет. Неосвоенные леса места обитания различных народностей. Так, например, в центральном Сихотэ-Алине проживают удэгейцы, и уничтожение лесов на территории их традиционного природопользования приведет к гибели их самобытной культуры, которая сильно зависит от леса.
10096. Роль максимальной андрогенной блокады в лечении больных раком предстательной железы
Медицина, физкультура, здравоохранение

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы60 - 70 Нарушения свертывающей системы крови30 - 40 Гепаторенальная токсичность80 - 85 Гинекомастия100 Иммунодепрессия80 - 100Импотенция100В связи с изложенными данными, рутинная эстрогенотерапия как первая линия лечения диссеминированного РПЖ практически повсеместно оставлена, хотя значение ее в качестве второй линии терапии никем не оспаривается.
Для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни этой группы больных в последние годы разработаны новые гормональные препараты, среди которых внимание клиницистов привлекают антиандрогены и аналоги гонадотропин-рилизинг гормона, а также их комбинация, получившая название "максимальная андрогенная блокада" (МАБ).
Антиандрогены связываются с внутриядерными рецепторами клеток предстательной железы, тем самым блокируя доступ к ним продуктов метаболизма эндогенных андрогенов, стимулирующих рост опухоли. Существуют два вида антиандрогенов: к группе нестероидных антиандрогенов относятся такие препараты, как флюцином (флютамид), касодекс (бикалютамид), анандрон (нилютамид); к антиандрогенам стероидного строения относится андрокур (ципротеронацетат).
Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (LHRH), действуя на уровне гипоталамо-гипофизарной оси, приводят к химической кастрации.
К этой группе препаратов относятся золадекс (гозерелин), декапептил , простап (леупролин ацетат) и др.
После публикации работы F. Labrie и соавт. в 1986 г. [8], сообщающей о фантастических преимуществах МАБ (94% частичных регрессий и 6% стабилизации), интерес к этой проблеме стал повсеместным.
Работа Labrie была нерандомизированной и выполнена на относительно небольшом числе больных. Другие авторы, проводившие подобные исследования на ограниченном контингенте пациентов, так и не смогли повторить его результатов.
Затем были проведены 3 крупных исследования, результаты которых подтвердили преимущества МАБ перед стандартной кастрацией, по данным общей и безрецидивной выживаемости.
В крупном плацебо-контролируемом исследовании Национального ракового института (NCI) было проведено сравнение эффективности МАБ (комбинация LHRH-аналога и флютамида) с хирургической кастрацией в лечении распространенного РПЖ. В результате было показано, что МАБ обеспечивает достоверное удлинение общей выживаемости на 7,3 мес по сравнению с хирургической кастрацией (35,6 мес против 28,3 мес, р = 0,039), а также достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость (16,5 против 13,9 мес, р = 0,035).
В рандомизированном исследовании EORTC проводилось сравнение эффективности МАБ (золадекс + флютамид) с хирургической кастрацией. Результаты исследования продемонстрировали достоверное удлинение выживаемости при применении МАБ (с учетом только онкологической летальности), которое составило (43,9 против 28,8 мес, р = 0,007), а также достоверное удлинение времени до прогрессирования.
Другое большое рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование (R.A. Janknegt и соавт., 1993) [7] также демонстрирует преимущества МАБ перед кастрацией. В исследование были включены две группы сравнения. Больные одной группы получали после кастрации антиандроген нилутамид (анандрон), другие - плацебо. Медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе МАБ (37 мес по сравнению с 30 мес, р = 0,071). Медиана времени до прогрессирования была также достоверно выше в группе МАБ (20,8 мес против 14,9 мес, р = 0,05).
Также представляет большой интерес метаанализ 7 клинических исследований, проведенный группой С. Bertagna и соавт., 1994 [3], которая оценивала сравнительную эффективность МАБ (кастрация + нилутамид) и комбинацию кастрации с плацебо. Метаанализ продемонстрировал достоверное преимущество МАБ в отношении удлинения общей и безрецидивной выживаемости. Кроме того, применение МАБ достоверно увеличивало частоту ремиссии (50% против 33%, р < 0,001) и достоверно снижало риск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
В большом рандомизированном многоцентровом североамериканском исследовании группы Пола Шелхаммера (P.F. Schellhammer и соавт., 1998) [10] была проведена сравнительная оценка эффективности комбинации различных антиандрогенов - касодекса и флютамида в сочетании с LHRH-аналогом. Касодекс получали 404 больных в дозе 50 мг 1 раз в день в комбинации с LHRH-аналогом; флутамид - 409 больных в дозе 250 мг 3 раза в день в сочетании с LHRH-аналогом. Исследование проводили двойным слепым методом.
У всех больных, включенных в исследование, определяли уровень простатспецифического антигена (ПСА). У 685 из 813 его уровень был повышен. Через 3 мес лечения в каждой группе уровень ПСА снизился на 99% . У 70% пациентов показатель ПСА снизился до нормальных значений. Средний уровень ПСА в каждой группе после 3 мес лечения составил 0,8 нг/мл.
Медиана наблюдения составила 160 нед, т. е. более 3 лет. Процент умерших больных в группе касодекса составил 53%, а в группе флутамида - 57%. Медиана времени до смерти - 180 и 148 нед соответственно, медиана времени до прогрессирования - 97 и 77 нед, медиана времени лечения - 72 и 59 нед. Обе группы достоверно различались по побочным явлениям лишь частотой возникновения диареи (12 и 26%), что дало авторам основание сделать вывод о несколько лучшей переносимости касодекса по сравнению с флютамидом при равной их эффективности.
Однако не все исследователи считают МАБ "золотым стандартом" лечения распространенного РПЖ. По сообщению Юго-Западной Группы исследований в онкологии США (SWOG 8894), МАБ не обладала преимуществами перед комбинацией орхидэктомии и флютамида (n = 687) с комбинацией орхидэктомия плюс плацебо (n = 700) у больных распространенным РПЖ с метастазами. Результаты этого исследования показали, что если в качестве компонента МАБ была выполнена орхидэктомия, то флютамид значимо не повышал эффективность лечения. Хотя уровень ПСА нормализовался у большего числа больных в группе МАБ (74 и 62% соответственно, р = 0,0002), это никак не повлияло на выживаемость. Результаты метаанализа 22 рандомизированных исследований, в которые были включены 5710 пациентов, опубликованные в 1995 г., показали некоторое, статистически незначимое, удлинение выживаемости больных после МАБ при сравнении с эффективностью кастрации. Однако проведенный недавно метаанализ 9 исследований подтверждает преимущества МАБ с использованием нестероидных антиандрогенов в сравнении с орхидэктомией.
В ОНЦ РАМН лечение различными видами антиандрогенов проведено более чем 200 больным диссеминированным РПЖ.
У 53 больных антиандрогены (флютамид в суточной дозе 750 мг, анандрон (нилютамид) 150 - 300 мг, нифталид 750 мг) были применены в монотерапии. Как свидетельствует наш опыт, у 37, 7% из них была достигнута частичная регрессия опухоли и метастазов, в таком же проценте случаев отмечена стабилизация процесса, и в 24, 6% имело место прогрессирование. В группе больных, получавших флютамид, результаты лечения были несколько лучше: так, частичных регрессий было больше на 12,5%.
У 120 больных был использован режим максимальной андрогенной блокады. В качестве ее компонентов применена хирургическая (билатеральная орхидэктомия) либо химическая кастрация (золадекс 3, 6 мг подкожно 1 раз в 28 дней) в сочетании с различными антиандрогенами (флюцином в суточной дозе 750 мг, касодекс 50 мг или анандрон 150 - 300 мг).
У пациентов этой группы частичная регрессия отмечена в 48, 7% случаев, стабилизация - в 43, 4%, а прогрессирование - лишь в 7, 9%. Таким образом, данный режим применения антиандрогенов является более эффективным, чем монотерапия.
Особое внимание следует обратить на тот факт, что улучшение качества жизни, т. е. снижение интенсивности болевого синдрома, уменьшение дизурии, улучшение аппетита и т. д. , было отмечено у 97% больных.
Опыт применения перечисленных препаратов показал, что они практически не обладают какими-либо серьезными побочными действиями, что выгодно отличает их от эстрогенов.
К наиболее частым побочным действиям антиандрогенов относятся гинекомастия (25 - 40%), приходящие диспепсические расстройства (5 - 13%). Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы и свертывающей системы крови наблюдались лишь в 1 -7,7% случаев .
В заключение следует сказать, что данные наших исследований соответствуют основным международным результатам и обоснованно позволяют рекомендовать МАБ как первую линию лечения диссеминированного РПЖ.
10097. Роль метилирования ДНК в канцерогенезе
История

Введение.

Метилирование ДНК - это процесс ковалентного присоединения in vivo метильной группы к основаниям в составе ДНК.

5-метилцитозин (5-МеС) был первым обнаруженным модифицированным основанием (Hotchkiss R.D., 1948). Метилирование цитозиновых остатков геномной ДНК имеет место у бактерий, растений, животных, в том числе и млекопитающих (включая человека), но отсутствует у дрожжей и нематод (Caenorhabditis elegans). Помимо 5-МеС ДНК прокариот содержит модифицированное основание N6-метиладенин, тогда как ДНК высших эукариот - только 5-МеС (Bird A.P., 1995). Поскольку нуклеотидная последовательность при этом не изменяется, то по своей сути метилирование - событие эпигенетическое (Baylin S.B., et al, 1998).

Наиболее сложные функции метилирование ДНК выполняет в клетках млекопитающих. Оно вовлечено в такие фундаментальные процессы жизнедеятельности клетки, как регуляция экспрессии генов и поддержание стабильности генома. В первом случае - это стабильная репрессия транскрипции определенных генов (гены инактивированной Х-хромосомы у самок, импринтированные гены, часть тканеспецифичных генов), во втором - регуляция процессов рекомбинации и защита генома от инвазии и распространения чужеродной информации. Очевидно, что многообразие функций метилирования и важность процессов, в которых оно участвует, предполагает наличие достаточно жесткой регуляции. В исследованиях на экспериментальных моделях было показано, что нарушение регуляции метилирования в эмбриогенезе может приводить к гибели организма. Изменение степени метилирования в соматических клетках взрослого организма наблюдается при некоторых патологических состояниях у человека, в том числе и злокачественных новообразованиях. Далее будут рассмотрены современные представления о метилировании ДНК в клетках млекопитающих и его роли в канцерогенезе.

Метилирование ДНК в нормальных клетках.

Для понимания роли метилирования при канцерогенезе необходимо знание закономерностей протекания этого процесса в нормальном организме.

Клетки млекопитающих обладают способностью эпигенетически модифицировать свой геном путем энзиматического по пятому положению метилирования остатков цитозина в составе 5/-CpG динуклеотидов. Цитозиновый остаток в составе 5/-GpC или любых других динуклеотидов не метилируется. Приблизительно 70-80% CpG динуклеотидов в геномах млекопитающих метилированы (Baylin S.B., et al, 1998). Одновременно, их распределение в ДНК является не случайным, и, в целом, геномы обеднены по отношению к CpG динуклеотидам (Antequera F. & Bird A., 1993). Предполагается, что именно метилирование сыграло в этом критическую роль. 5-МеС в составе CpG динуклеотидов гипермутабилен, поскольку аминогруппа в шестом положении цитозинового кольца крайне нестабильна. 5-МеС может легко подвергаться спонтанному дезаминированию с образованием тимина. Это обстоятельство вело в процессе эволюции к многочисленным заменам пар G-C на А-Т, в результате чего динуклеотидов CpG в составе ДНК приблизительно в 5 раз меньше (~1 CpG на 80 динуклеотидов), чем следовало бы (1 на 16) (Gardiner-Garden V. & Frommer M., 1987).

Существуют два вида распределения CpG динуклеотидов в составе ДНК млекопитающих. Первое - это рассеянные CpG (их ~80% от общего количества). Они рассредоточены по всему геному в виде одиночных динуклеотидов, причем особой закономерности в их распределении выявить невозможно. Чаще всего они встречаются в интронах и намного реже в транскрибируемых областях. Значительная часть тканеспецифичных генов имеют в своих промоторах одиночные CpG. Степень их метилирования может быть различной в разных клетках и тканях (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001).

Второй вид распределения заключается в следующем. В геномах млекопитающих существуют короткие (от 500 до 5000 пар нуклеотидов) последовательности, где CpG динуклеотиды распределены кластерами. Плотность их близка к расчетной (1 на 16), а содержание G + C превышает 60%. Такие последовательности получили название CpG-островков. Характерным свойством этих структур является их частая локализация в 5/-регуляторных районах генов, но они также встречаются и в интронах, а также на 3/- концах генов. Свыше половины генов, составляющих функционирующий геном человека, содержат CpG-островки. К их числу относятся, по-видимому, все гены домашнего хозяйства, около 40% тканеспецифичных генов, многие протоонкогены и гены супрессоры опухолевого роста. CpG-островки, ассоциированные с регуляторными областями генов, неметилированы во всех тканях эмбриона и взрослого организма (включая и гаметы), независимо от того, экспрессируются в них гены или нет. Исключение составляют только гены, расположенные на инактивированной Х-хромосоме у самок, а также импринтированные гены, которые экспрессируются только с одного из двух аллелей, материнского или отцовского. У этих генов в нормальных клетках CpG-островки метилированы (Baylin S.B., et al, 1998; Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001). Кроме того, большую часть генома млекопитающих (~95%) составляет генетический балласт или junk ДНК, участки которой, подвергаются интенсивному метилированию. Например, к числу последовательностей, обогащенных CpG динуклеотидами, относятся транспозоны (~25% генома человека) и сателлитные повторы (~10% генома человека). Эти паразитические элементы метилированы во всех изученных сайтах генома нормального взрослого организма (Selker E.U., 1999). Подобным же образом в нормальных клетках грызунов и человека интегрированные вирусные последовательности подвергаются метилированию и обусловленному им стабильному блоку транскрипции (Walsh C.P., et al, 1998).

Паттерн метилирования конкретных генов и генома в целом устанавливается в процессе эмбриогенеза и стабильно сохраняется в популяциях соматических клеток взрослого организма. Так, вскоре после оплодотворения, на стадии 1-2 клеточных делений, происходит тотальное деметилирование генома, устраняющее паттерн исходных половых клеток. Деметилированное состояние ДНК сохраняется до стадии имплантации бластоцисты (Razin A. & Shemer R., 1995). На постимплантационной стадии начинается процесс метилирования de novo, когда большинство CpG-сайтов вновь метилируется, за исключением тех, что находятся в составе CpG-островков (Tuker M.S., 1999). Механизм, позволяющий CpG-островкам избегать метилирования de novo в эмбриогенезе, пока неизвестен. Предполагают, что защитную роль в этом процессе играют специфические цис-действующие генетические элементы. В настоящее время такая функция доказана для последовательности, являющейся одновременно сайтом узнавания транскрипционного фактора Sp1 (Tuker M.S., 1999). Позднее, в процессе дифференцировки происходит локальное деметилирование индивидуальных генов. В результате этих последовательных событий 70-80% CpG-сайтов в геноме человека и мыши оказывается метилированными. Сформированный профиль метилирования затем сохраняется в ряду клеточных поколений. Поддерживающее метилирование осуществляется только в тех сайтах вновь синтезированной цепи ДНК, где в исходной цепи уже содержались CpG динуклеотиды с метилированным остатком цитозина (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001).

В настоящее время у млекопитающих, включая человека, известны четыре фермента, осуществляющие метилирование геномной ДНК. Это ДНК-метилтрансферазы: Dnmt1, Dnmt2, Dnmt 3a и 3b (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001; Robertson K.D. & Jones P.A., 2000). Dnmt1 - наиболее изученный на сегодня фермент системы метилирования ДНК у позвоночных. Гомозиготная делеция dnmt1 у мышей приводит к летальному исходу на стадии эмбриона (Li E., et al, 1993). Именно это наблюдение явилось доказательством необходимости метилирования ДНК у высших эукариот. В структуре Dnmt1 были выявлены два домена: каталитический и регуляторный. Каталитический домен локализован в С-концевой области белка и структурно близок к бактериальным цитозиновым метилтрансферазам. В свою очередь, регуляторный домен расположен в N-концевой части Dnmt1 и содержит специальную сигнальную последовательность, направляющую фермент в активные репликативные комплексы делящихся клеток (Bestor T.H. & Verdin G.L., 1994). Активность фермента резко возрастает с началом синтеза ДНК и в первые минуты после репликации профиль метилирования дочерней нити воссоздается по образцу материнской. Dnmt 3a и 3b, как оказалось, необходимы для метилирования de novo (Okano M., et al, 1998a). Инактивация соответствующих генов несовместима с развитием зародыша у мыши. Ферменты экспрессируются на высоком уровне в эмбрионах и на очень низком в соматических клетках взрослого организма. Эти ферменты различаются по своим функциям, так как только Dnmt3b небходима для метилирования центромерных минисателлитных повторов (Okano M., et al, 1999). Функции Dnmt2 остаются пока неясными (Okano M., et al, 1998b).

В настоящее время ничего не известно и о том, как происходит тотальное деметилирование генома в эмбриогенезе. Только совсем недавно была открыта ДНК-деметилаза, которая по своим свойствам является весьма вероятным кандидатом на роль фермента, осуществляющего тотальное деметилирование. ДНК-деметилаза способна узнавать метилированные CpG динуклеотиды и трансформировать 5-МеС в цитозин, не нарушая целостности ДНК (Bhatacharya S.K., et al, 1999). Что касается механизма локального деметилирования, то для нескольких тканеспецифичных генов установлено, что этот процесс контролируется определенными цис-действующими генетическими элементами, которые узнаются специфическими транс-действующими белковыми факторами (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001).

Метилирование подавляет экспрессию на уровне транскрипции. Существует, по крайней мере, два механизма, с помощью которых метилирование может препятствовать транскрипции. Один из них заключается в прямом ингибировании связывания специфических транскрипционных факторов (c-Myc/Myn, AP-2, E2F и ATF/CREB-подобные белки), чьи сайты узнавания содержат одиночные метилированные CpG динуклеотиды (Robertson K.D. & Jones P.A., 2000). Второй механизм репрессии опосредуется через метил-CpG связывающие белки, такие как MeCP1 и MeCP2, известные также как MBD-семейство (Boyes J. & BirdA., 1992). Они не проявляют специфичности к последовательности немодифицированных нуклеотидов, но обладают высокой степенью родства к метилированной ДНК. Наиболее изученный из них, MeCP2 локализуется в ядре в гетерохроматине (неактивен, конденсирован, реплицируется в поздней S-фазе). Структура белка включает 2 домена: один связывает метилированные CpG, второй обеспечивает функции репрессора транскрипции. Взаимодействуя с метилированными основаниями, MeCP2 рекрутирует корепрессорный комплекс mSin3a/HDAC (гистондеацетилаза), который осуществляет деацетилирование N-концевых аминогрупп гистонов. В результате гистоны приобретают дополнительный положительный заряд и способность прочно взаимодействовать с витками нуклеосомной ДНК. Нуклеосомы компактизуются и теряют способность взаимодействовать с факторами транскрипции. Напротив, рекрутирование в комплекс с транскрипционными факторами белков с гистонацетилазной активностью (НАТ) способно снимать репрессирующее действие метилирования, приводя к образованию эухроматина (деконденсирован, потенциально активен, реплицируется в ранней S-фазе) (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001; Spencer T.E., et al, 1997).

Таким образом, наряду с формированием репрессивных комплексов на основе обычных белков - репрессоров, узнающих специфические последовательности, высшие эукариоты с усложненным геномом обладают дополнительным уникальным эпигенетическим механизмом регуляции транскрипции, который наследуется дочерними клетками при делении.

Нарушения метилирования ДНК при канцерегенезе.

За последние 15-20 лет было установлено, что паттерн метилирования в неопластических клетках значительно изменяется по сравнению с нормальными клетками, причем тотальное деметилирование генома сопровождается увеличением активности метилтрансферазы и локальным гиперметилированием CpG-островков. Во всех, без исключения, исследованных неоплазиях наблюдается подобный дисбаланс метилирования. В свете описанных выше функций метилирования в нормальных клетках, очевидно, что эти нарушения могут изменять структуру хроматина и функции ДНК, внося тем самым значительный вклад в создание генетической и фенотипической нестабильности опухолевой клетки.

1.Тотальное гипометилирование генома.

Было обнаружено, что одним из первичных нарушений метилирования ДНК в неопластических клетках, является тотальное гипометилирование генома. Уменьшение количества метильных групп является одним из ранних, зачастую еще до появления сформированной опухоли, событием в клеточной трансформации. Напрямую роль гипометилирования ДНК в процессе клеточной трансформации была доказана на основании данных о том, что содержание грызунов на безметиониновой диете, ведущей к дефициту доноров метильных групп, вызывает гипометилирование ДНК и образование опухолей печени (Pogribny I.P., et al, 1995). Несмотря на явную ассоциацию гипометилирования ДНК с процессом образования опухолей, причины и конкретные механизмы, обуславливающие его канцерогенный эффект, до сих пор остаются неясными. Есть данные, что гипометилирование может затрагивать определенные онкогены, такие как К-ras при раке легкого и кишечника у человека. Эти локальные ген-специфические изменения возникают на ранних стадиях канцерогенеза и обнаружены, в частности, в доброкачественных полипах, которые являются предшественниками карциномы кишечника (Baylin S.B., et al, 1998; Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001). Тем не менее, спектр генов, активируемых в опухолях в результате гипометилирования генома, ограничен. Вероятно, это объясняется тем, что гипометилирование затрагивает рассеянные CpG динуклеотиды. CpG-островки не могут быть объектами деметилирования. Исключение составляют импринтированные гены и гены на инактивированной Х-хромосоме у самок. Таким образом, деметилирование может затрагивать группы тканеспецифичных генов, содержащих в регуляторных областях одиночные CpG динуклеотиды.

Нарушение импринтинга в результате деметилирования и его роль в канцерогенезе были доказаны при изучении опухоли Вильмса (Jirtl R.L., 1999). Опухоль этого типа развивается у детей в раннем возрасте из метанефрических бластных клеток. Существуют спорадическая и наследственная формы заболевания (RyanG., et al , 1995). Было обнаружено, что в 70% случаев в опухолях Вильмса имеет место аберрантное деметилирование материнского аллеля и биаллельная экспрессия гена инсулинподобного фактора роста IGF2. Как известно, при сверхэкспрессии IGF2 проявляет свойства онкогена. Биаллельная экспрессия IGF2 часто наблюдается в фенотипически нормальных тканях окружающих опухоль, т.е. является ранним событием при возникновении опухоли Вильмса. Нарушение импринтинга IGF2 наблюдается более чем в 20 различных типах опухолей (Jirtl R.L. , 1999).

Как уже упоминалось выше, тотальное гипометилирование генома может, изменяя структуру хроматина и переводя его в активное состояние, косвенно влиять на экспрессию генов. Так, было показано, что деметилирование генома нормальных клеток под воздействием 5-азацитидина ведет к трансформации некоторых клеточных культур и нарушению процесса расхождения хромосом во время митоза (Baylin S.B., et al, 1998; Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001).

Еще одним следствием тотального гипометилирования и, возможно, наиболее вероятным, является возникающая в результате нарушения паттерна метилирования общая нестабильность генома. Так гипометилирование ДНК в эмбриональных клетках мыши, нокаутированных по гену dnmt1, увеличивало частоту реарранжировок эндогенных ретровирусов и паразитических последовательностей, частоту образования делеций и транслокаций некоторых уникальных генов, т.е. являлось причиной хромосомных аномалий и последующего летального исхода (Chen R.Z., et al, 1998). Однако, для опухолевых клеток пока отсутствуют данные, которые подтвердили бы, что перечисленные нарушения, всегда присутствующие в них, являются прямым следствием тотального гипометилирования.

2.Локальное гиперметилирование.

Локальное гиперметилирование распространяется на небольшую часть CpG динуклеотидов (~20%), которые входят в состав CpG-островков. CpG-островки, за известными исключениями, всегда неметилированы в нормальных клетках. Аберрантное гиперметилирование CpG-островков является особенностью иммортализованных и трансформированных клеток и связано с инактивацией определенных генов супрессоров опухолевого роста y человека (Toyota V. & Issa J.-P.J., 1999).

Механизм локального гиперметилирования не вполне ясен. По-видимому, важную роль в этом процессе играет повышение метилтрансферазной активности, тем более что оно является характерным свойством опухолевых клеток (Robertson K.D., et al, 1999). При исследовании некоторых клеточных культур было показано, что повышение ДНК-метилтрансферазной активности зачастую предшествует злокачественной трансформации. Так, трансфекция клонированного гена человеческой Dnmt1 в иммортализованные фибробласты человека приводит к аберрантному метилированию CpG-островков в промоторных зонах ряда генов, в том числе генов E-cad (E-cadherin) и HIC1 (hypermethylated in cancer). В тоже время, CpG-островки, ассоциированные с другими генами (например, с геном-супрессором p16INK4A), не меняют статус метилирования, несмотря на постоянную экспрессию Dnmt1 (Vertino P.M., et al, 1996). Таким образом, очевидно, что повышение активности Dnmt1 играет определенную роль в аберрантном метилировании CpG-островков. Однако простым повышением уровня экспрессии нельзя объяснить появление у фермента способности к метилированию de novo. По-видимому, в трансформированных и опухолевых клетках нарушен механизм защиты CpG-островков от метилирования. Кроме того, недавно было показано, что Dnmt1 является мишенью действия онкобелков Ras и Fos, то есть активность фермента регулируется внутриклеточными путями, передающими митогенные сигналы (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001).

Гиперметилирование CpG-островков приводит к стабильной инактивации прилежащего гена, то есть феномену MAGI (methylation-associated gene inactivation). Это происходит в результате возникновения стерических препятствий к связыванию транскрипционных факторов или гетерохроматинизации, опосредованной метилцитозин-связывающими белками MBD (Robertson K.D. & Jones P.A., 2000). Если прилежащим геном окажется ген домашнего хозяйства, то его инактивация будет летальна для клетки, но не будет иметь особых последствий для организма. Подавление экспрессии какого-либо из тканеспецифических генов нанесет определенный ущерб дифференциальному фенотипу клетки, не оказывая влияния на общую жизнеспособность. В то же время, инактивация гена супрессора опухолевого роста или гена репарации может создать условия для неконтролируемой пролиферации (Baylin S.B., et al, 1998; Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001). Аберрантное метилирование CpG-островков является ранним событием в процессе возникновения опухоли. Например, гиперметилирование промоторного региона гена супрессора опухолевого роста p16INK4A при плоскоклеточном раке легкого было обнаружено уже в гиперплазии (Baylin S.B., et al, 1998).

Ген ретинобластомы (Rb1) - первый классический ген супрессор опухолевого роста, в отношении которого был установлен феномен MAGI. Важность этого гена определяется тем, что, как полагают, все (или почти все) антипролиферативные сигналы реализуются в клетке опосредованно, через белок Rb или родственные белки (Hanahan D. & Weinberg R.A., 2000). Белок Rb синтезируется на протяжении всего клеточного цикла и почти все время присутствует в неполностью фосфорилированном виде. Такая форма белка способна связывать факторы, отвечающие за переход клетки из фазы G1 в фазу S, т.е. принимает участие в негативной регуляции клеточного цикла (Kouzarides T., 1995). Когда белок Rb фосфорилируется с помощью специфичных для клеточного цикла киназ (например, циклином D1/CDK4), связанные с ним эффекторы высвобождаются и запускают переход в S-фазу.

Сама по себе, ретинобластома представляет собой опухоль, развивающуюся из эмбриональной сетчатки и наследуемую в большинстве случаев по аутосомно-доминантному типу с 90%-ной пенетрантностью. Кроме семейных случаев возникновения ретинобластомы описаны и спорадические случаи (Киселев Ф.Л., 1998). Гиперметилирование CpG-островка промотора гена Rb1 имеет место только при спорадической (унилатеральной) ретинобластоме в 10-15% случаев (Hanahan D. & Weinberg R.A., 2000). К настоящему времени известно значительное число генов супрессоров опухолевого роста, инактивированных в различных опухолях путем гипеметилирования CpG-островков, локализованных в их регуляторных областях. Среди них: гены Rb1, р53, VHL, BRCA1, MLH1 и другие (Baylin S.B., et al, 1998; Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001; Robertson K.D. & Jones P.A., 2000; Hanahan D. & Weinberg R.A., 2000; Киселев Ф.Л., 1998).

3.5-МеС как эндогенный мутаген.

5-МеС может подвергаться спонтанному дезаминированию даже при обычных условиях тепловых флуктуаций, что делает CpG сайты "горячими точками" для возникновения мутаций. CpG динуклеотиды, расположенные в кодирующих регионах генов супрессоров опухолевого роста могут спровоцировать мутации, приводящие к возникновению опухоли (Rideout W.M.I., et al, 1990). О серьезности этого феномена свидетельствует то обстоятельство, что из 300 мутаций гена р53, главного хранителя целостности генома, зарегистрированных в опухолях человека различной локализации, 25-30% относятся к мутациям этого типа или эпимутациям (Greenblatt M.S., et al, 1994).

Увеличение мутабельности 5-МеС может быть обусловлено тремя факторами: различной эффективностью репарации, скоростью спонтанного дезаминирования и скоростью деления клеток (Robertson K.D. & Jones P.A., 2000). Дезаминирование 5-МеС приводит к образованию тимина, такого же естественного основания ДНК, как и другие, и поэтому возможны ошибки системы репарации. Серьезность проблемы состоит в том, что замены нуклеотидов возникают довольно часто. Согласно расчетам, за сутки в каждой клетке происходит ~100 реакций дезаминирования, из которых многие приводят к мутациям (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001). Что касается третьего фактора, то оказалось, что связанные с CpG мутации быстрее происходят в поврежденных тканях в процессе восстановления (Greenblatt M.S., et al, 1994).

Заключение.

Характерной чертой опухолевых и трансформированных in vitro клеток млекопитающих является дисбаланс метилирования геномной ДНК, который вносит значительный вклад в создание генетической и фенотипической нестабильности. В тоже время, нестабильность 5-МеС в составе CpG динуклеотидов, приводящая к эпимутациям, может иметь тот же конечный результат. Таким образом, метилирование, являясь эпигенетической модификацией ДНК, может в случае нарушения приводить к генетическим изменениям, делая очевидной взаимосвязь между генетическими и эпигенетическими процессами при возникновении и развитии опухоли.

Нарушение паттерна метилирования проявляется на ранних стадиях злокачественной трансформации клеток млекопитающих. С медицинской точки зрения это открывает возможности для ранней диагностики и лечения заболевания. Тем более, что в отличие от мутаций, которые принципиально необратимы, модификации ДНК, хотя и весьма стабильны, но принципиально обратимы.
10098. Роль наблюдателя в квантовой механике
История

Давайте попробуем разобраться, где проходит грань между «классическим» и квантовым объектом. В бытность студентами (а именно только студенты, пожалуй, в наше время и задаются такими вопросами), мой отец В.А.Мазур и его друг А.В.Гайнер рассуждали примерно следующим образом. Процесс «наблюдения» это есть процесс взаимодействия волновой функции с прибором, который имеет настолько сложную волновую функцию, что рассчитать ее нет никакой возможности. Поэтому он является классическим объектом. Результат взаимодействия волновой функции электрона с таким объектом непредсказуем и носит вероятностный характер, но не потому, что это есть фундаментальный закон природы, а потому, что наши методы исследования несовершенны. Желая упростить модель «наблюдения», они гипотетически поставили такой эксперимент. Берем плоскую волну электрона, падающую на идеально плоскую фотопластину, состоящую из атомов водорода, расположенных в шахматном порядке. Все атомы находятся в основном состоянии. Вычислить результат взаимодействия не составляет большого труда. Волновая функция пластины после взаимодействия представляет из себя сумму N (где N число атомов в пластине) слагаемых, каждое из которых имеет «вес» 1/N. Первое слагаемое атом номер 1 возбужден, остальные в основном состоянии, второе слагаемое атом номер 2 возбужден, остальные в основном состоянии и т.д. Вывод, который отсюда сделали мой отец и А.В.Гайнер такая пластина не является классическим объектом, а остается квантовым, реальные же пластины устроены достаточно сложно, чтобы быть классическими.
10099. Роль науки в развитии техники
История

Существование человека в органическом единстве с окружающей средой можно описать как саморазвитие. Человек приспосабливается к окружающей среде, но она изменяется в результате его деятельности, и особенно быстро в наше время. Таким образом, настоящее бытие человека заключается в том, что он должен приспособиться к плодам своей деятельности, т. е. реализовать процесс самоадаптации, который приобретает сегодня доминирующий характер. Развиваются техника и технологии воздействия на окружающую среду, а также технологии самоадаптации, т. е. формируется культура жизни в созданной человеком среде. Природа не рассматривается как единственный источник развития. Таким источником для человека становится еще и его саморазвивающаяся культура.
10100. Роль обліку в управлінні підприємством
Менеджмент

Підприємницьку діяльність можна здійснювати в різних галузях економіки й у різних організаційно-правових формах. Але незалежно від форми та сфери діяльності реалізація функцій бізнесу потребує залучення певного капіталу для фінансування операцій, визначення об'єктів та обсягів інвестування отриманих коштів. Успіх бізнесу безпосередньо залежить від ефективного використання в процесі господарських операцій наявних ресурсів. Відтак будь-яка підприємницька діяльність складається з трьох взаємопов'язаних елементів: інвестиційної, операційної та фінансової діяльності. Для узгодження різних видів діяльності існує специфічна функція управління. Управління забезпечує планування, організацію, мотивацію, контроль та регулювання діяльності.

Blog

Доклад