Книги по разным темам Pages:     | 1 | 2 | 3 |

ирует пролиферацию эндотелиальных клеток путем Образцы ДНК были выделены из лимфоцитов активации серин / треониновой протеинкиназы rafпериферической венозной крови методом фенольнои опосредует организацию эндотелиальных клеток в хлороформной экстракции [8].

капилляроподобные структуры. Белок bFGF играет Изучение полиморфных локусов проводилось меважную роль в процессах быстрого увеличения котодом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК.

ичества бластных клеток, которые являются общим Для генотипирования использовались локусспеципредшественником гематопоэтических и эндотелифические олигонуклеотидные праймеры и эндонуальных клеток Ч гемангиобластов. Ген bFGF распоклеазы рестрикции, взятые из литературных источложен в коротком плече 4-й хромосомы (4q25-q27).

ников (табл. 1).

Цель настоящего исследования заключалась в Математическую обработку результатов исслесравнительном анализе полиморфных локусов гена дования проводили на IBM-Pentium IV с использоваTNFA (-308G>A), гена BAX (-248G>A), гена MDMнием статистических программ BIOSTAT (Primer of (309T>G), гена VEGFA (936c>T) и гена bFGFа(773c>T) Biostatistics, 4th edition, S. A. Glantz, McGraw Ч Hill), а у больных ХЛЛ и здоровых индивидов, проживающих также в программах Statistica, Microsoft Excel; рассчиРеспублике Башкортостан, и поиск возможных ассотывали критерий c2 с поправкой Йэйтса. Статистичециаций полиморфных вариантов и этих генов с разски значимыми считали различия между частотами витием ХЛЛ.

сравниваемых генотипов или аллелей изучаемого Методы. Молекулярно-генетическоий анализ обгена начиная с 95 %-ного (p<0,05) уровня безоширазцов ДНК проведен у 329 человек Ч жителей Респубочного суждения. Относительный риск заболевания блики Башкортостан. В группу больных ХЛЛ вошли по конкретному признаку вычисляли как отношение пациента, находившихся на стационарном лечении шансов, доверительный интервал для относительнов гематологическом отделении Республиканской го риска.

клинической больницы г. Уфы (2008-2010). Средний Результаты. Частоты генотипов полиморфных возраст обследованных пациентов, отобранных слулокусов генов TNA, BAX, MDM2, VEGFA и bFGFав чайным образом, составил 49,61,4 года. На долю группах больных и здоровых индивидов представлемужчин приходилось 56,4 % (75 человек), женщин ны в табл. 2. Во всех группах распределение частот 43,6 % (58 человек). По этнической принадлежности генотипов соответствовало ожидаемому по равновесреди больных ХЛЛ оказалось 62 русских (46,6 %), сию Харди Ч Вайнберга.

татар (40,6 %), 17 башкир (12,8 %). Клиническое об- При сравнении общей выборки больных ХЛЛ и следование больных проводилось врачами больницы группы контроля выявлены достоверные различия по и включало обязательные и дополнительные методы частотам генотипов полиморфного локуса -308G>A исследования. гена TNF (табл. 2).

Таблица Характеристика изученных локусов и условий их анализа Эндонуклеаза Литературный Полиморфный вариант Последовательность праймеров рестрикции источник -308G>A ген TNFA 5Т-AGG cAA TAG GTT TTG AGG Gcc AT-3Т Bsp19I [7] 5Т-Tcc Tcc cTG cTc cGA TTc cG-3Т -248G>A ген BAX 5Т-cATTAGAGcTGcGATTGGAccG-3Т MspI [5] 5Т-GcTcccTcGGGAGGTTTGGT-3Т 309T>G ген MDM2 5Т-cGcGGGAGTTcAGGGTAAAG-3Т Msp A1I [8] 5Т-cTGAGTcAAccTGcccAcTG-3Т 936c>T ген VEGF 5Т-AGGAAGAGGAGAcTcTGcGcAGAGc-3Т Hin1II [10] 5Т-TAAATGTATGTATGTGGGTGGGTGTGTcTAcAGG-3Т 773c>T ген bFGF 5Т-cAGGATTTGTGTGcTGTGG-3Т BsuRI [10] 5Т-GGTTcGAGAAGTTTTTGAAGA-3Т Таблица Частоты генотипов и аллелей полиморфных локусов в группах больных ХЛЛ и здоровых индивидов Генотипы, Больные Контроль Полиморфный вариант 2 p OR 95% cI аллели N=133 N=GG 81,95% 64,80% 10,67 0,002 2,46 1,45-4,GA 17,30% 32,7% 8,84 0,004 0,43 0,25-0,AA 0,80% 2,60% 0,60 0,438 0,29 0,03-2,-308G>A ген TNFA G 90,60% 81,12% 10,41 0,002 2,24 1,38-3,A 9,40% 18,90% 10,41 0,002 0,44 0,27-0, Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2011. Vol. 7, № 4.

830 внУтренние БолеЗни Окончание табл. Генотипы, Больные Контроль Полиморфный вариант 2 p OR 95% cI аллели N=133 N=GG 74,30% 46,30% 16,25 0,001 3,35 1,87-5,GA 21,90% 38,00% 5,79 0,017 0,45 0,25-0,AA 3,80% 15,70% 7,24 0,008 0,21 0,06-0,-248G>A ген BAX G 85,20% 65,30% 21,64 0,001 3,07 1,91-4,A 14,80% 34,70% 21,64 0,001 0,32 0,20-0,TT 27,12% 38,12% 3,02 0,082 0,60 0,35-1,TG 53,43% 50,01% 0,17 0,683 1,14 0,69-1,GG 19,45% 11,87% 2,21 0,137 1,80 0,89-3,309T>G ген MDMT 53,80% 63,10% 4,14 0,042 0,67 0,47-0,G 46,24% 36,86% 4,14 0,042 1,47 1,03-2,cc 96.12% 99,17% 1,32 0,256 0,21 0,02-1,cT 3,10% 0,83% 0,68 0,413 3,81 0,42-34,TT 0,78% 0,00% 0,01 0,978 0,01 0,99-19,936c>T ген VEGF c 97,67% 99,58% 2,04 0,152 0,18 0,02-1,T 2,33% 0,42% 2,04 0,152 5,69 0,68-47,TT 40,65% 56,44% 4,92 0,027 0,52 0,31-0,cT 48,78% 36,63% 2,86 0,091 1,64 0,96-2,cc 10,57% 6,93% 0,51 0,475 1,58 0,61-4,773c>T ген bFGF T 65,00% 74,75% 4,48 0,035 0,62 0,41-0,c 35,00% 25,25% 4,48 0,032 1,57 1,05-2,П р и м е ч а н и е : N - объем выборки; жирным шрифтом выделены ячейки с достоверным уровнем значимости (p0,05).

В группе больных ХЛЛ достоверно чаще встре- граммируемую клеточную смерть. Каждый из генов, чался генотип GG по сравнению с группой контроля принадлежащих к этим трем категориям, выполняет (82 и 65 % соответственно, 2=10,67; p=0,002). Ча- свою роль по разным механизмам. Вопрос о том, как стота аллеля G полиморфного локуса -308G>A гена они взаимодействуют в многоступенчатом процессе, TNF в группе больных ХЛЛ оказалась выше, чем в приводящем в конечном счете к возникновению ракогруппе контроля (91 и 81 % соответственно, 2=10,41; вой клетки, и какова их роль в нормальных процессах p=0,002). Проведенный сравнительный анализ ча- жизнедеятельности, до конца не раскрыт.

стот полиморфных вариантов локуса -248G>A гена Цитокин TNFa играет важную роль в защите орBAX показал достоверные различия по генотипу GG, ганизма от развития опухолевых процессов путем на долю которого в группе больных ХЛЛ приходи- индукции апоптоза в трансформированных клетках.

ось 74,30 %, а в группе контроля 46,30 % (2=16,25; По данным литературы, транзиция гуанина на адеp=0,001) (см. табл. 2). нин в положении Ц308 промоторной области гена При анализе полиморфного локуса 309T>G гена TNFa приводит к повышению промоторной активноMDM2 установлено, что частота аллеля G в группе сти и, как следствие, к повышению экспрессии гена больных ХЛЛ составила 46 %, в группе здоровых [3]. Соответственно, наличие генотипа GG может обиндивидов 37 % (2=4,14; p=0,042; OR=1,47; 95 % cI уславливать более низкую активность данного гена 1,03Ц2,11). и приводить к развитию опухоли, что согласуется с При сравнении частоты встречаемости геноти- данными, полученными в нашей работе, в частности, пов и аллелей полиморфного локуса 936 c>T гена в отношении ХЛЛ.

VEGFA в группе больных ХЛЛ и в контрольной группе Белок MDM2 является онкогенным фактором, так достоверных различий выявлено не было. как он непосредственно влияет на активацию главЧастоты встречаемости генотипа TT полиморф- ного регулятора супрессора опухолей р53. По литеного локуса 773c>T гена bFGF была выше в группе ратурным данным, аллель G полиморфного локуса контроля по сравнению с группой больных (40,65 309T>G гена MDM2 ассоциирован с повышенной против 56,44 %, 2=4,92; p=0,027). Напротив, аллель экспрессией этого гена. Эти данные подтверждаются С чаше встречался в группе больных (35,00 против проведенными нами исследованиями, где аллель G 25,25 %, 2=4,48; p=0,03). был ассоциирован с повышенным риском развития Обсуждение. При исследовании механизмов та- ХЛЛ (OR=1,47; 95 % cI 1,03Ц2,11) [4].

кого сложного многостадийного процесса, как опу- При связывании белка BcL-2 с геном ВАХ образухоль, мутациям генов отводится большая роль. Хотя ется комплекс BcL-2: ВАХ, что сопровождается угнеизменение отдельного онкогена может вызывать тением апоптоза, вследствие чего нарушение экспреспредрасположенность к раку, для того чтобы опухоль сии данного гена может способствовать онкогенным развилась, необходимы последующие мутации, за- трансформациям и развитию ХЛЛ. В результате протрагивающие другие онкогены, в частности гены-суп- веденных исследований была обнаружена ассоциация прессоры опухолей или гены, контролирующие про- генотипа GG (OR=3,35; 95 % cI 1,87Ц5,97) и аллеля Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Т. 7, № 4.

INteRNAL DISeASeS 6. Suneel S. Mapping of the human BAX gene to chromosome G (OR=3,07; 95 % cI 1,91Ц4,93) полиморфного локуса 19q13.3 Ч q13.4 and isolation of a novel alternatively spliced -248G>A гена BAX с риском развития ХЛЛ [6].

transcript, BAX // Genomics. 1995. Vol. 26. P. 592Ц594.

Также известно, что стволовые клетки функци7. Basic fibroblast growth factor positively regulates онируют в тесном контакте с кроветворным микроhematopoietic development / P. Faloon, E. Arentson, A. Kazarov окружением, важным компонентом которого явля[et al.] // Development. 2000. Vol. 127. P. 1931Ц1941.

ются веретеновидные остеобласты, формирующие 8. Mathew C. C. The isolation of high molecular weight вместе с другими клетками функциональную нишу eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / ed. J. M. Walker.

N. Y.; L.: Human Press, 1984. Vol. 2. P. 31Ц32.

для покоящихся стволовых клеткок [9]. Пролифери9. Multiple sclerosis: the frequency of allelic forms of tumor рующие стволовые клетки располагаются в синусах necrosis factor and lymphotoxin-alpha / M. Mycko, W. Kowalski, костного мозга и связаны с эндотелиальными клетM. Kwinkowski [et al.] // J. Neuroimmunol. 1998. Vol. 84. P. 198Ц206.

ками, экспрессирующими различные факторы роста.

10. Role of Raf in vascular protection from distinct apoptotic Одними из важнейших факторов регуляции роста stimuli / A. Alavi, J. D. Hood, R. Frausto // Science. 2003. Vol.

и дифференцировки клеток эндотелия являются 301. P. 94Ц100.

VEGFA и bFGF. Нарушение взаимодействия стволоTranslit вых кроветворных клеток со своим микроокружением может приводить к патологическим изменениям про- 1. A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia / M. c. Di Bernardo, лиферации и дифференцировки стволовых клеток и, D. crowther-Swanepoel, P. Broderick [et al.] // Nat. Genet. 2008.

как следствие, к развитию ХЛЛ [10].

Vol. 40. P. 1204Ц1215.

Заключение. Таким образом, в результате иссле2. chronic lymphocytic leukaemia: an overview of aetiology дования были определены маркеры риска развития in light of recent developments in>A гена / M. S. Linet, M. K. Schubauer-Berigan, D. D. Weisenburger [et TNFA (OR=1,74), генотип GG и аллель G полиморф- al.] // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 139. P. 86Ц94.

3. The Ц308 tumor necrosis factor-alpha promoter polyного локуса -248G>A гена BAX (OR=1,07; OR=1,morphism effects transcription / K. M. Kroeger, K. S. carville, соответственно), аллель G полиморфного локуса L. J. Abraham // Mol. Immunol. 1997. Vol. 34. P. 57Ц63.

309T>G гена MDM2 (OR=1,07), аллель С полиморф4. A limited role for TP53 mutation in the transformation of ного локуса 773c>T гена bFGF (OR=1,57).

follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma / A. J. Davies, A. M. Lee, c. Taylor [et al.] // Leukemia. 2005. Vol. 19. P. 65Ц70.

Библиографический список 5. MDM2 SNP309 is associated with poor outcome in B-cell 1. A genome-wide association study identifies six chronic lymphocytic leukemia / I. Gryshchenko, S. Hofbauer, susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia / M. c. Di M. Stoecher [et al.] // J. clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 252Ц259.

Bernardo, D. crowther-Swanepoel, P. Broderick [et al.] // Nat. 6. Suneel S. Mapping of the human BAX gene to chromosome Genet. 2008. Vol. 40. P. 1204Ц1215. 19q13.3 Ч q13.4 and isolation of a novel alternatively spliced 2. chronic lymphocytic leukaemia: an overview of aetiology transcript, BAX // Genomics. 1995. Vol. 26. P. 592Ц594.

in light of recent developments in>

3. The Ц308 tumor necrosis factor-alpha promoter 8. Mathew C. C. The isolation of high molecular weight polymorphism effects transcription / K. M. Kroeger, K. S. carville, eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / ed. J. M. Walker.

L. J. Abraham // Mol. Immunol. 1997. Vol. 34. P. 57Ц63. N. Y.; L.: Human Press, 1984. Vol. 2. P. 31Ц32.

4. A limited role for TP53 mutation in the transformation 9. Multiple sclerosis: the frequency of allelic forms of tumor of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma / necrosis factor and lymphotoxin-alpha / M. Mycko, W. Kowalski, A. J. Davies, A. M. Lee, c. Taylor [et al.] // Leukemia. 2005. M. Kwinkowski [et al.] // J. Neuroimmunol. 1998. Vol. 84. P. 198 - Vol. 19. P. 65Ц70. 206.

5. MDM2 SNP309 is associated with poor outcome in B-cell 10. Role of Raf in vascular protection from distinct apoptotic chronic lymphocytic leukemia / I. Gryshchenko, S. Hofbauer, stimuli / A. Alavi, J. D. Hood, R. Frausto // Science. 2003. Vol.

M. Stoecher [et al.] // J. clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 252Ц259. 301. P. 94Ц100.

УДК 616.12Ц008.64Ц005.4:616.155.194Ц008.6 (045) Обзор анемичеСкий Синдром У Пациентов С ХроничеСкой Сердечной недоСтаточноСтьЮ и иШемичеСкой БолеЗньЮ Сердца (оБЗор) Т.аЮ.аКалюта Ч ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, ассистент кафедры факультетской терапии лечебного факультета, кандидат медицинских наук; С.аА.аСуворова Ч ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского, Минздравсоцразвития России, аспирант кафедры факультетской терапии лечебного факультета, кандидат медицинских наук; Ю.аГ.аШварц Ч ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой факультетской терапии лечебного факультета, профессор, доктор медицинских наук.

ANeMIC SYNDROMe IN PAtIeNtS wItH ISCHeMIC HeARt DISeASe AND CHRONIC HeARt FAILuRe (ReVIew) T.аYu.аKaluta Ч Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Faculty Therapy of Therapeutic Faculty, Assistant, Candidate of Medical Science; S.аА.аSuvorova ЦSaratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Faculty Therapy of Therapeutic Faculty, Post-graduate; Y.аG.аShvarts ЦSaratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Head of Department of Faculty Therapy of Therapeutic Faculty, Professor, Doctor of Medical Science.

Дата поступления Ч 31.08.2011 г. Дата принятия в печать Ч 08.12.2011 г.

Pages:     | 1 | 2 | 3 |    Книги по разным темам