Книги по разным темам Pages:     | 1 | 2 | 3 |

яет на фибринолиз, активацию и агрегацию тромбо- Один из наиболее изученных полиморфизмов предцитов. Кроме того, АПФ осуществляет инактивацию ставляет собой замену аденина на цитозин в позиции брадикинина до неактивных метаболитов. Брадики- 1166 (1166А>С) [18-20]. Вариант 1166С встречается с нин же является одним из стимуляторов выделения частотой 30-40% в европейских популяциях. Частота эндотелием no - основного эндотелиального фак- С-аллеля А1166С полиморфизма достоверно выше тора релаксации. Следовательно, АПФ - ключевое в группах больных артериальной гипертензией (в безвено в поддержании равновесия между фактора- лой европейской популяции) и здоровых людей, имеми вазоконстрикции и вазодилатации. В настоящее ющих родственников, больных гипертонией. Также время известно более двух десятков полиморфных показана ассоциация СС генотипа с артериальной вариантов гена aCe, однако функционально наи- гипертонией в китайской популяции. В последующем более значимым является инсерционно-делеци- было установлено, что данный полиморфизм не явонный полиморфизм в 16-м интроне (I/D), который ляется функционально значимым. Как оказалось, он обусловлен наличием или отсутствием alu-повтора. тесно сцеплен с 810Т>А вариантом в промоторной Показано, что уровень АПФ в сыворотке у здоровых области гена aGtR1, влияющим на присоединение людей, гомозиготных по D-аллелю (30% людей име- транскрипционных факторов [21]. Во многих исслеют генотип D/D), в 2 раза выше, чем у гомозигот по дованиях показана ассоциация генотипа С/С гена I-аллелю (23% людей), и имеет среднее значение aGtR1 с предрасположенностью к АГ [18] и другим у гетерозигот (47%). Следовательно, инсерция alu- кардиоваскулярным заболеваниям, однако не все повтора приводит к пониженной экспрессии гена работы подтверждают такую зависимость [19].

aCe. На сегодняшний день накоплено много данных Рецептор 2-го типа к ангиотензину II. В пооб ассоциации полиморфизма гена АПФ с инфар- следние годы интерес многих исследователей сосректом миокарда, артериальной гипертонией, гипер- доточился на функции 2-го типа рецепторов к АТII, трофией левого желудочка, гипертрофической кар- которые локализуются не только в репродуктивной диомиопатией, заболеваниями почек и сосудистыми системе, как полагали раньше, но и представлены осложнениями сахарного диабета. [6, 17]. Так, при практически во всех тканях, в особенности в эндообследовании большой популяции (3145 человек) в телии сосудов. Ген рецептора 2-го типа к ангиотенрамках Фрамингамского исследования выявлено, что зину II (aGtR2) располагается на длинном плече наличие D-аллеля гена АПФ ассоциируется с более Х-хромосомы в локусе Хq22-q23, содержит 3 экзона.

высоким уровнем АД у мужчин, особенно выражена Ген aGtR2 экспрессируется главным образом под связь D-аллеля с уровнем диастолического давле- контролем эстрогенов. Подобно aGtR1, aGtRния. Для женщин таких закономерностей не обнару- также участвует в ангиотензин II опосредованных жено [16]. Высокие уровни артериального давления у реакциях, но, являясь его антагонистом, контролиносителей генотипа D/D обусловливают прогрессию рует преимущественно вазодилатирующие функции.

гипертонической болезни, инициируя гипертрофи- Описано 5 полиморфных вариантов гена aGtRческие изменения левых отделов сердца. У носите- [22]. Наиболее изученным является полиморфизм лей генотипа D/D заболевание отличается тяжелым 3123С>А, сцепленный с вариантом +1675G>А в течением с развитием таких состояний, как инфаркт интроне 1, влияющим на начало транскрипции. Помиокарда, аритмия и т.д., а период реабилитации у казана ассоциация 3123А варианта с АГ у взрослых таких больных затягивается. Генотип I/I в этом случае женщин и у мальчиков, больных АГ [7].

является защитным, характеризуя низкий риск разви- Рецептор 2-го типа к брадикинину. Брадикития сердечно-сосудистых катастроф. В то же время нин - главный эффекторный пептид калликреин-киогромное число работ не подтверждают предполо- ниновой системы. Эффекты кининов опосредуются жение о возможной связи полиморфизма гена aCe их связыванием с В2 рецепторами брадикинина, кос артериальной гипертензией [17]. Японские ученые, торые в свою очередь опосредуют сокращение или обследуя большую (1919 человек) популяцию - 762 расслабление гладкой мускулатуры, синтез коллагебольных гипертонией и 1157 здоровых лиц - не вы- на, повышение сосудистой проницаемости, кардиоявили связи гена АПФ с уровнем АД, но показали протективное действие, стимуляцию высвобождения ассоциацию D-аллеля гена АПФ с большей массой оксида азота. Ген рецептора 2-го типа к брадикинину миокарда левого желудочка у женщин-гипертоников. (bKR2) расположен на длинном плече 14-й хромосоДля гена АСЕ (как и для гена aGt) обнаружена связь мы в локусе 14q32.1-q32.2, содержит 3 экзона. Ген с лучшей переносимостью тяжелых физических на- bKR2 экспрессируется в эндотелии, а также в другрузок у спортсменов высокого уровня, что детально гих органах и тканях. Стимулируя выработку эндоизучается в спорте высоких достижений. телиальной no-синтазы, указанный ген участвует в Рецептор 1-го типа к ангиотензину II. Ген ре- релаксации сосудов. В настоящее время изучаются цептора 1 к ангиотензину II (aGtR1) локализован на два полиморфных варианта в гене bKR2: замена в длинном плече 3-й хромосомы, содержит 5 экзонов. Ц58-й позиции тимина на цитозин (-58ТС) и инсерСуществуют два подтипа рецепторов, имеющих 98% ция /делеция девяти нуклеотидов в 1-м экзоне (I/D гомологию по аминокислотному составу: at1a и at1b. полиморфизм). Существуют работы, показывающие, at1a синтезируется почти во всех тканях, at1b - что у носителей как Т-, так и D-аллелей ген экспрестолько в плаценте, легких и печени. Ангиотензин II яв- сируется лучше, чем у носителей С- или I-аллелей.

яется одним из самых мощных вазоконстрикторов, Активная экспрессия гена bKR2 приводит к возникноSaratov Journal of Medical Scientific Research. 2011. Vol. 7, № 1.

86 внУтренние БолеЗни вению большего числа рецепторов на клетке и ассо- ваний. Активно изучаются 4 полиморфных маркера циируется с выраженной вазодилатацией [23]. гена noS3: интрон 18 локус А27С; интрон 23 локус Следует учесть, что активность калликреин-кинино- G10t; интрон 4 enoS4a/b полиморфизм и аксон вой системы может существенно снижаться на фоне Glu298asp полиморфизм (структурный).

гиперактивности симпатоадреналовой ситемы и РААС. Из описанных полиморфных вариантов гена noSРазвивается дисфункция эндотелия с дисбалансом к настоящему времени наиболее изученным является синтеза в нем вазодилатирующих и вазоконстриктор- полиморфизм по интрону 4, который представлен двуных агентов, а также нарушается депрессорная функ- мя аллелями: b, в котором имеется 5 повторяющихся ция почек, что приводит к прогрессированию АГ. фрагментов (27bp), и a, в котором 4 таких повтора.

Гомоцистеин. Согласно последним данным, ги- Аллель b более распространен в Европейской белой пергомоцистеинемия (ГГ) ассоциирована с высоким популяции. Распределение частот аллелей в популяриском АГ и других сердечно-сосудистых заболева- ции составляет соответственно bb - 0,41; ba - 0,46;

ний [24]. Это обусловлено способностью гомоцисте- aa - 0,13. Результаты исследования, проведенного на ина вызывать окислительный стресс, пролиферацию 428 здоровых людях, показали, что аа-генотипу соотгладкомышечных клеток сосудов, нарушать функции ветствует максимальный уровень базального no, у эндотелия. Гомоцистеин в плазме подвергается окис- людей с bb -генотипом уровень no примерно в 2 раза лению, в процессе которого образуются свободные ниже, а гетерозиготы занимают промежуточное порадикалы (супероксиддисмутаза, пероксинитрил и ложение (Wang, 1997). Опубликован ряд исследовадр.), токсичные для клеток эндотелия. Следствием по- ний, демонстрирующих достоверно большую частоту вреждения эндотелиальной выстилки сосудов явля- аллеля a у больных инфарктом миокарда, ИБС. При ется пролиферация гладкомышечных клеток, а также анализе частот аллелей в группах больных артеристимуляция тромбоцитов и лейкоцитов [25]. W. Fu и альной гипертензией и здоровых людей достоверных соавт. доказали, что гомоцистеин влияет на образова- различий обнаружено не было. Однако при выделение и чувствительность тканей к оксиду азота (no). По нии группы больных с АГ и гипертрофией миокарда данным a. tawakol и соавт., острая ГГ вызывала на- левого желудочка частота встречаемости аллеля а рушение дилатации артерий, связанное со снижением была достоверно выше, чем в группе здоровых лиц.

биодоступности no [26]. Вероятно, этот эффект обу- Исследования полиморфизма гена noS3 по интрословлен окислительным стрессом, развитию которого нам 18 и 23, а также аксона 7 на Европейской популяспособствует ГГ [27]. Это может объяснить тот факт, ции не показали связи этих полиморфизмов с АГ [6].

что у людей с ГГ отмечается снижение вазодилатиру- Альдостеронсинтетаза. Между РААС и секреющего эффекта no-содержащих препаратов. цией альдостерона клубочковой зоной надпочечниГипергомоцистеинемия может быть обусловлена ков имеются тесные взаимоотношения. Альдостедефектами в генах, обеспечивающих процесс обме- рон - гормон, участвующий в контроле артериального на гомоцистеина. Наиболее изученные генетические давления посредством регуляции гомеостаза калия, поломки - мутации генов цистатионин--синтазы и натрия и объема внеклеточной жидкости. Под его 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (продукт влиянием усиливается канальцевая реабсорбция кагена MtHFR). MtHFR катализирует восстановление тионов натрия, анионов хлора и воды, а также каналь5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетраги- цевая экскреция катионов калия и повышается гидродрофолат. Последний является активной формой фильность тканей, что способствует переходу в них из фолиевой кислоты, необходимой для синтеза ме- сосудистого русла жидкости и ионов натрия, увеличетионина из гомоцистеина и далее - образования нию объема циркулирующей крови и повышению АД.

S-аденозилметионина - главного участника мети- Кроме того, альдостерон повышает чувствительность лирования ДНК. В настоящее время известно около гладких мышц сосудов к вазоконстрикторным агентам, двух десятков мутаций этого гена, нарушающих функ- усиливая действие ангиотензина II, и увеличивает коцию фермента. Наиболее изучена мутация, в которой личество ангиотензиновых рецепторов в сердечнонуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тими- сосудистой системе, потенцируя эффекты РААС.

дином (t). Наличие гомозиготы 677Т/Т выявлено у В современной литературе приводятся данные по 10Ц16% европейцев, носителями гетерозиготного ва- изучению гена альдостеронсинтетазы, который катарианта (677С/Т) этого гена являются 56% обследован- лизирует последнюю стадию синтеза альдостерона ных лиц. Показано, что у пациентов с Т/Т генотипом из дезоксикортикостерона. Ген альдостеронсинтетауровень гомоцистеина в крови, как правило, на 25% зы (CyP11b2) расположен в области g21 8-й хромовыше, чем у лиц с С/С генотипом [28]. Продемонстри- сомы, состоит из девяти экзонов и восьми интронов.

рована также зависимость этой мутации от этнических На сегодняшний день известно несколько мутаций факторов. Так, в японской популяции отмечена высо- этого гена. Наиболее полно исследован полиморкая частота встречаемости данной мутации у больных физм 5-го участка данного гена, проявляющийся засердечно-сосудистыми заболеваниями [29]. меной цитозина на тимин в 344-м положении нуклеNO-синтетаза. Оксид азота образуется из отидной последовательности. Этот участок является l-аргинина с помощью семейства ферментов no- сайтом связывания стероидогенного фактора транссинтетаз путем окисления терминального атома азо- крипции SF-1, регулятора экспрессии гена альдостета гуанидина. Среди генов, кодирующих no-синтазу, ронсинтазы. Нуклеотидный полиморфизм, согласно наиболее вероятным кандидатом на участие в раз- последним исследованиям, воздействует на уровень витии сердечно-сосудистых заболеваний является альдостерон-ренинового соотношения: 344Т-аллель ген noS3, расположенный на хромосоме 7q36. no- гена CyP11b2 ассоциирован с повышением альсинтаза 3-го типа (эндотелиальная) участвует в син- достерон-рениновой активности в плазме. Провотезе no эндотелием и, следовательно, в регуляции дились исследования по выявлению взаимосвязи сосудистого тонуса, артериального давления. Это полиморфизма гена CyP11b2 с АГ и поражением позволяет исследователям предполагать наличие органов-мишеней. Одними авторами обнаружена ассвязи полиморфизма гена no-синтазы 3-го типа с социация носительства аллеля С CyP11b2 с массой развитием АГ и других сердечно-сосудистых заболе- миокарда, объемом полости левого желудочка у здоСаратовский научно-медицинский журнал. 2011. Том 7, № 1.

INteRNAL DISeASeS J. Karlsson, H. Melhus [et al.] // Pharmacogenetics. 2003.

ровых лиц [30], а в исследовании H. Schunker и соавт.

Vol. 13, № 1. P.7-17.

не выявлено корреляции указанного полиморфизма 14. angiotensinogen 235t allele dosage is associated with ни с АГ, ни с уровнем альдостерона, ни с поражениblood pressure phenotypes / a.C. Pereira, G.F. Mota, R.S. Cunha ем органов-мишеней [31].

[et al.] // Hypertension. 2003. Vol. 41, № 1. P.25-30.

Таким образом, не вызывает сомнений, что мульти15. Polymorphism of the insertion / deletion aCe and M235t факториальная природа АГ обусловлена генетическим aGt genes and hypertension: surprising new findings and metaanalysis of data / a. Mondry, M. loh, P. lui [et al.] // M. bMC.

полиморфизмом ренин-ангиотензин-альдостероновой, nephrol. 2005. Vol. 6. P. 11.

гомоцистеиновой и кинин-брадикининовой систем. Не16. Genomewide linkage analysis of Weight Change in смотря на то что до сих пор не удалось обнаружить the Framingham Heart Study / C.S. Fox, n.l. Heard-Costa, гены эссенциальной АГ с ярко выраженным и значиR.S. Vasan [et al.] // J. Clin. endocrinol. Metab. 2005. Vol. 15.

тельным гипертензивным эффектом, результаты мноP. 3197-3201.

гочисленных исследований по изучению ассоциации 17. Полиморфные маркеры I/D и G7831a гена фермента, АГ с полиморфными вариантами соответсвующих ге- превращающего ангиотензин 1, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией / В.А. Бражник [и др.] // нов-кандидатов представляют большой интерес. В наКардиология. 2003. № 2. С. 44-49.

стоящее время необходимо внедрение в клиническую 18. effects of aCe I/D and at1R-a1166C polymorphisms медицину популяционного генетического анализа, даon blood pressure in a healthy normotensive primary care ющего возможность выяснения вовлеченности различpopulation: first results of the Hippocates study / l.H. Henskens, ных генетических поломок в развитие того или иного W. Spiering, H.e. Stoffers [et al.] // J. Hypertens. 2003. Vol. 21., № 1. P. 81-86.

патогенетического варианта эссенциальной АГ.

Pages:     | 1 | 2 | 3 |    Книги по разным темам