Книги по разным темам Pages:     | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 30 |

Формирование ЛПВП и синтез апо-А-I происходят в энтероцитах и гепатоцитах. Апо-А-I ЛПВП энтероцитов переносят эссенциальные полиеновые жирные кислоты и обеспечивают их пассивное, а позже и активное поглощение клетками; апо-А-I ЛПВП, синтезированные в гепатоцитах, обеспечивают краткосрочную адаптацию клеток и поглощение клетками холестерина как субстрата для синтеза желчных кислот и стероидных гормонов (Курашвили Л.В.,1986; Свистунов О.Т., Титов В.Н., 1994).

Апо-I ЛПВП филогенетически являются наиболее древними.

Единственный стационарный апо А-I ЛПВП выполняет одновременно несколько функций:

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков - связывает и переносит жирные кислоты в полярных липидах;

-является донором субстрата и акцептором продуктов при синтезе неполярных липидов - эфиров холестерина за счет присоединения эссенциальных моноеновых и полиеновых жирных кислот;

- взаимодействует со специфическими белками на плазматической мембране клеток.

Второй пул ЛПВП наиболее стабильный, основная функция этого пула ЛПВП - перенос холестерина от клеток к гепатоцитам. Холестерин в этой фракции ЛПВП формируется стеролом, который синтезируется каждой клеткой. Этот пул ЛПВП переносит холестерин в форме моноеновых эфиров холестерина (моно-ЭХ) и обеспечивает его поглощение эпителиальными клетками надпочечников и половых желез. Далее моноеновые эфиры холестерина гидролизуются в микросомах и свободный холестерин является субстратом для синтеза стероидных гормонов. В печени этот холестерин будет использован как субстрат для образования желчных кислот. В ходе многоэтапного переноса моно-, полиеновых жирных кислот и поглощения их клетками происходят биохимические превращения полярных липидов в неполярные, т.е. реакции эстерификации и липолиза. Эстерификация жирных кислот осуществляется спиртами, которые имеют разную степень гидрофобности - трехатомный гидрофильный спирт глицерин и гидрофобный одноатомный высокомолекулярный циклический спирт холестерин, длинноцепочечный спирт долихол.

В норме у человека в составе ЛПВП основное количество полиеновых эфиров холестерина содержат ЛПВП-2а. При участии белка, переносящего эфиры холестерина (БПЭХ), полиеновые эфиры холестерина переходят в ЛППП, а затем в ЛПНП с последующим поглощением их клетками путем апо-В-100-эндоцитоза. Связывать и переносить холестерин от клеток способны все ЛПВП-транспортные молекулы и молекулярные комплексы (ЛПВП-2 и ЛПВП-3). ЛПВП связывают холестерин, который диффундирует в плазму крови с клеточных мембран, и Апо-А-1У доставляет его в ЛПВП-3- молекулярный комплекс, где ЛХАТ использует холестерин для этерификации эссенциальных полиеновых жирных кислот. Далее полиеновые эфиры холестерина из ЛПВП-3 переходят в ЛПВП-2а и при действии на БПЭХ переходят в ЛППП и ЛПНП. Затем осуществляется апо-В-100 эндоцитоз ЛПНП и формируется цикл холестерина в активном поглощении клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот. На этапах от ЛПВП-3 до лизосом циркулируют полиеновые эфиры холестерина, а на этапах от лизосом до ЛПВП-3- свободный холестерин. У здорового "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков человека в крови присутствует, но в очень незначительном количестве, фракция ЛПВП-I, которая может доставлять к клеткам эссенциальные полиеновые жирные кислоты в виде эфиров холестерина, и клетки активно поглощают их в составе ЛПВП-I путем апо-Е/апо-А-I эндоцитоза.

Отсутствие БПЭХ нарушает взаимодействие ЛПВП и ЛПНП, эсенциальные полиеновые жирные кислоты переносятся к клеткам только ЛПВП. При отсутствии БПЭХ нарушен и гидролиз диацилглицеридов, что является причиной развития гипертриглицеридемии. В функциональном цикле ЛПНП и ЛПВП взаимосвязаны; ХЛ-ЛПНП и ХЛ-ЛПВП - это единый холестерин. Количество холестерина, который проходит через каждый этап цикла, одинаково. Так как холестерин является только проводником в клетки полиеновых кислот в процессе апо-В-100-рецепторного эндоцитоза, клетка, сохраняя гомеостаз, экскретирует весь холестерин, который освобождается из полиеновых эфиров холестерина (Титов В.Н.,2000). С периферическими клетками взаимодействуют преимущественно мелкие и обедненные по холестерину частицы подкласса ЛПВП-3, которые в процессе акцепции клеточного холестерина, эстерификации превращаются в более крупные и богатые холестерином частицы ЛПВП-2 (Климов А.Н.,1987; Breslov J., 1985). Последние обладают способностью передавать холестерин клеткам печени или липопротеидам низкой плотности, уменьшаясь при этом в размере. На уровне сосудистого русла ЛПВП частицы вступают во взаимодействие с ХМ и ЛПОНП, т.е. участвуют во внутрисосудистом обмене эфиров холестерина и триглицеридов. Их роль при этом заключается в удалении из кровотока эфиров холестерина и триглицеридов (Перова Н.В., Усатенко Н.С.,1983; Goldstein J., et al, 1984; Miller N.E., et al, 1984).

Эстерификация холестерина в сосудистом русле, по мнению Хуан Вэй, Т.Г. Вишнякова, А.В. Бочарова (1994), представляет собой часть механизма, транспортирующего холестерин с поверхности периферических клеток в печень (Glomiset J.A.,et al, 1964; Свистунова О.Т., Титов В.Н., 1994).

Некоторые ученые считают, что ЛПВП в физиологических условиях являются транспортной формой желчных кислот, обладают антиоксидантным потенциалом, что особенно важно при экстремальных состояниях (Рябов С.И. и соавт., 1996).

На уровне эндотелия капилляров ЛПВП частица акцептирует свободный холестерин с клеточной мембраны. Артериальная стенка является одним из мест депонирования холестерина. Видимо, поэтому уменьшение концентрации общего холестерина в крови в период ги"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков перхолестеринемии можно объяснить его поступлением в эндотелиоциты сосудистой стенки (Антонов В.Ф.,1982; Анестиади В.Х., Нагорнев В.А.,1985; Божко Г.Х., Кулабухова В.М., Волошина П.В., 1991;

Heller R., et al,1991).

Однако в работе А.П.Сердюка, Ю.А.Шахова и В.В. Константинова (1990) в эксперименте на крысах при изучении липидного статуса в сыворотке крови и ткани аорты при экстремальных состояниях не выявлено зависимости отложения холестерина в ткани аорты от уровня его в сыворотке крови. По данным А.Н. Климова, Л.Е. Васильева, Е.Г. Маковейчука (1994), содержание холестерина в плазме крови не влияет на его уровень в клетках. В то же время имеются данные (Heller R., et al,1991), что гиперхолестеринемия ускоряет рост эндотелиальных клеток за счет высвобождения из клеток крови низкомолекулярных факторов роста и способствует дисфункциональным расстройствам эндотелиоцитов, т.е. развитию атеросклеротических процессов.

Как полагают многие авторы, более значительную роль ЛПВП частицы играют как форма обратного транспорта холестерина из тканей в печень (Никитин Ю.П., и соавт., 1985; Чазов Е.И., 1985; Breslow J., 1985).

ПВП частицы более мелкие и тяжелые, состоят преимущественно из апо-Е, фосфолипидов и свободного холестерина (Перова Н.В.

и соавт.,1985). Часть частиц ЛПВП-3 образуется в сосудистом русле при расщеплении ЛПОНП под влиянием липопротеидлипазы, но большая часть их синтезируется в печени. Полагают, что в кишечнике образуются дискообразные ЛПВП-3 с большим содержанием апо-А-I, поскольку апо-Е кишечником не синтезируется.

В кровотоке в ходе липолиза хиломикронов на их поверхности собирается апо-А-1, апо-А-П, фосфолипиды, неэстерифицированный холестерин, которые трансформируются в диски. Предполагают, что эти морфологические образования в плазме крови в результате взаимодействия с предшествующими ЛПВП-3 небольшой плотности или при участии фермента ЛХАТ трансформируются в ЛПВП-2 (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984;1999; Климов А.Н., 1990; Титов В.Н., 2000; Miller N., et al, 1988).

Согласно данным N.E.Miller, G.G.Miller (1984), ЛПВП-3, содержащие апо-Е, могут, подобно ЛПНП, снабжать клетки надпочечников, почек, адипоциты, энтероциты холестерином. Но важнейшей физиологической ролью ЛПВП-3 является акцептирование холестерина с клеточных мембран и апо-В-содержащих липопротеидов (Tabas G., Tall A.,1985).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Конверсия частиц ЛПВП в сосудистом русле происходит в результате акцептирования частицами ЛПВП-3 свободного холестерина с частиц ЛПОНП и липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), в том числе с эндотелиоцитов сосудистой стенки. В итоге формируются более крупные частицы ЛПВП-2. Последние обладают способностью передавать холестерин либо клеткам печени, либо липопротеидам низкой плотности, уменьшаясь при этом в размерах (Климов А.Н., 1983; Tabas G., Tall A., 1985; Панин Л.Е. и соавт., 1994).

Взаимодействие ЛПВП-3 с ХМ осуществляется с помощью трансфертного белка апо-Д, при этом эфиры холестерина, апо-Е, апо-С переносятся на ремнанты ХМ, а ЛПВП в обмен получают весь набор апо-белков: апо-А-1, апо-А-П, апо-А-1Y (Assman G., et al. 1983; Климов А.Н., Ганелина И.Е., 1985;).

По существу ЛПВП, являясь своеобразным резервуаром плазменных апопротеин-кофакторных реакций, катализируемых липопротеидлипазой (ЛПЛ) и ЛХАТ, регулируют процесс транспорта триглицеридов, хиломикронов и ЛПОНП.

В работах Герасимова Е.Н., Перова Н.В. (1985); Ridwaj N.D., Doplin P. (1985), Титова В.Н. (2000) установлено, что ЛХАТ и ЛПВП участвуют в контроле и регуляции уровня холестерина в клеточных мембранах и в мембранах гладкомышечных клеток аорты. Форма апоА-1 - более сильный активатор ЛХАТ- реакции, поэтому только ЛПВП, содержащая апо-А-1, принимает активное участие в обратном транспорте холестерина (Стукан И.В., Горелюк И.П., 1990;. Зубарева Е.В, Сеферова Р.И., 1992). ЛПВП, содержащие апо-А-П и апо-А-1, являются слабыми активаторами фермента ЛХАТ, так как апо-А-П являются ингибитором активности этого фермента (Долгов А.В., Марченко Т.В., 1978; Ланкин В.З., 1988). Считается, что не менее 90 % эфиров холестерина, находящихся в кровотоке, образуются в ЛХАТреакции. Неспецифическим активатором ЛХАТ является альбумин, что важно при экстремальных состояниях (Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю., 1987). А в целом, в сосудистом русле человека за сутки эстерифицируется более 2 г холестерина (Лопухин Ю.М. и соавт., 1983). Постоянно протекающая ЛХАТ-реакция обеспечивает стабильность частицы липопротеидов, а также способствует обновлению свободного холестерина клеточных мембран периферических органов, клеток крови, эндотелия сосудов и транспорт эфиров холестерина в печень, где он подвергается окислению в желчные кислоты (Никитин Ю.П. и соавт., 1985; Панин Л.Е., 1990; Свистунова О.Т., Титов В.Н., 1994).

При участии ЛХАТ ненасыщенная жирная кислота из В-положения лецитина, локализованного в наружной оболочке ЛПВП-3, переносит"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ся к гидроксильной группе свободного холестерина клеточной мембраны. При этом образуются эфиры холестерина и лизолецитин. Преобладающая масса холестерина из клеток в кровь переносится через водную фазу. Затем эфиры холестерина, апо-Е перекачиваются из ремнант хиломикронов в ЛПОНП. После обмена ремнанты, обогащенные эфирами холестерина, свободным холестерином, апо-Ебелком, быстро поглощаются печенью. Отсюда, эстерификация холестерина - это часть механизма удаления избытка поверхностных липидов из ремнант хиломикронов и ЛПОНП.

Часть образовавшихся ЛПВП-3 непосредственно переносят холестерин в клетки печени (Eisenberg S., et al, 1975; Анестиади В.Х., Нагорнев В.А., 1984). На поверхности мембран клеток содержится особый тип белков - рецепторы, которые связывают переносимое вещество на наружной поверхности клетки и проводят его через мембрану, а на внутренней поверхности освобождают переносимое вещество (Никитин Ю.П., и соавт., 1985; Тертов В.В. и соавт., 1994). Рецепторный перенос холестерина ЛПВП определяется входящими в их состав апо-белками. Рецепторы клеточной мембраны, обеспечивающие обмен и превращение липидов, представлены В, Е-рецепторами, Е-рецепторами, А-I-рецепторами, А-П-рецепторами. Количество рецепторов на клеточной мембране непостоянно и колеблется от до 70000. Из всех типов рецепторов наиболее активными являются В, Е-рецепторы. В, Е- рецепторы с высокой специфичностью связывают липопротеиды, в состав которых входят апо-В-100, но в 100 раз активнее они связывают липопротеиды, содержащие апо-Е-белок, т.к. апо-Е обладает большим сродством к рецепторам двух типов: рецепторам-В, Е и рецепторам-Е. В, Е-рецепторы синтезируются во многих соматических клетках, но 70 % всех В, Е-рецепторов находятся в печени. За счет этих рецепторов осуществляется удаление из кровотока 50-70 % ЛПНП (Alpers D.M. et al, 1985). В крови апо-Е преимущественно циркулируют между ЛПВП, ЛПОНП и ХМ и являются главным образом апо-белками, замыкающими цикл холестерина. Л.Е.Панин (1978), В.С.Репин (1987), В.Н.Титов, Н.Г. Творогова (1992), А.Lusis (1988) считают, что источником формирования белоклипидных рекомбинантов в крови служат свободные апо-белки и липиды плазматических мембран клеток.

Обратный транспорт холестерина в кровотоке связан с направленной доставкой частиц ЛПВП-2, обогащенных холестерином, в клетки печени и тонкого кишечника для последующего окисления холестерина (Гасилин В.С., Курданов Х.А., 1981; Дея К., Деккер М., 1981; Шейфер Э.Дж., и соавт., 1983; Леви Р.П., 1987).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Холестерин в печень и тонкий кишечник доставляется двумя путями:

а) рецепторным эндоцитозом целых частиц с их последующей деградацией в лизосомах;

б) асимметричным захватом холестерина из ЛПВП с помощью трансфертных факторов эндоцитоза белка.

Рецепторный эндоцитоз ЛПВП в печени осуществляется через три типа рецепторов: В, Е-рецепторы, Е-рецепторы, ЛПВП - рецепторы (Панин Л.Е. и соавт. 1994). При повышении концентрации холестерина количество В, Е-рецепторов уменьшается, а ЛПВП - рецепторов увеличивается. Количество Е-рецепторов не зависит от содержания холестерина в клетках (Климов А.Н., 1981; Томсон Г.Р., 1990).

При повышении содержания в клетках печени ЛПВП-2 в гепатоцитах стимулируется образование желчных кислот, снижается синтез и секреция ЛПОНП, т.е. метаболизм ЛПВП-2 связан с обменом триглицеридов и интенсивностью катаболизма ЛПОНП и ХМ (Титов В.Н., Чернядьева И.Ф., 1987). В работе G.Assman, L.H.Schmitz, H.Menzel (1983) сообщается, что в поддержании оптимального уровня связывания и интернализации ЛПВП гепатоцитами определенную роль выполняют глюкокортикоиды. Их стимулирующая роль на экспрессию ЛПВП-рецепторов оказывается независимой от изменения содержания холестерина в паренхиматозных клетках печени.

Pages:     | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 30 |    Книги по разным темам