Книги, научные публикации
Pages: | 1 | ... | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ... | 21 | Оглавление Предисловие.............................................................. Авторский коллектив..................... ...
-- [ Страница 4 ] --80% 2,5Ч3 мг/кг/сут 2,5 мг/кг/сут в 1 й день, 1Ч1,5 мг/кг в последующие дни 2,5 мг/кг/сут в 1 й день, затем 1Ч 1,5 мг/кг/сут каждые 2Ч3 дня 2,5 мг/кг/сут в 1 й день, затем по 1 мг/кг/сут каждые 5Ч7 дней Особенности применения Беременность, кормление грудью Полимиксин В проходит через плаценту и может оказывать токсическое действие на плод, в том числе при применении в форме 30% от нормального < 30% от нормального Анурия РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ тельно 1Ч2 мг/кг полимиксина В после каждого сеанса перитонеального диализа, проводимого дважды в неделю.
Взаимодействия Нежелательные сочетания Аминогликозиды. Ванкомицин. Амфотерицин В. Миорелаксанты. Анестетики. Нейротропные ЛС. При одновременном приеме с аминогли козидами, ванкомицином, амфотерицином В повышается риск нейротоксичности;
с миорелаксантами, анестетиками, нейро тропными препаратами Ч риск апноэ. Полимиксины проявляют синергидное действие с рифампицином в отношении Ser ratia spp.;
с хлорамфениколом или ко три моксазолом Ч в отношении P. aeruginosa.
Побочные эффекты Побочные эффекты, требующие внимания Почки (часто): протеинурия, гематурия, появление в моче цилиндров и крови. Преимущественным осложнением при лечении полимиксинами является нефро токсичность. Она наблюдается у 20% паци ентов и более. Развивается в течение пер вых 4 дней лечения. Первыми признаками осложнения являются повышение уровней мочевины и креатинина в крови. В резуль тате прогрессивно нарастающих измене ний функций почек возможно развитие острого канальцевого некроза. Полимиксин В может проявлять нефро токсичность при дозе 3 мг/кг/ сут;
в более низких дозах Ч при уже существующем поражении почек. Применение полимиксинов в дозах, пре вышающих рекомендуемые, потенциаль но опасно в связи с возможным развитием острой почечной недостаточности, обус ловленной канальцевым некрозом. ЦНС: Головокружения, расстройство чувстви тельности, парестезии (особенно выражен ные на лице);
тошнота, рвота, мышечная слабость, периферические нейропатии. Спутанность сознания, психозы, судороги, атаксия (чаще возникают при передози ровке ЛС или нарушении функции почек). Обратимая нейромышечная блокада (тя жесть зависит от дозы антибиотика). Нейропатии возникают, как правило, в первые 4 дня лечения и исчезают после его прекращения. Нейротоксические реакции чаще развиваются при анемии в связи с большей чувствительностью пациентов с хроническими заболеваниями крови к дей ствию токсических агентов. Полимиксин B может всасываться с по врежденной поверхности слизистой обо лочки, индуцируя осложнения в виде на рушения нейромышечной проводимости. При применении ушных капель полимик сина В могут наблюдаться нейротоксические реакции, а также глухота (при длительном применении ушных капель, особенно у паци ентов с перфорацией барабанной перепонки). Профилактика развития нейротоксичности в этом случае заключается в контроле сохран ности барабанной перепонки и ограничении продолжительности лечения. Сыпи и лихо радка могут возникать и при интраназаль ном введении раствора полимиксина В.
Глухота Реакции гиперчувствительности (при ин галяционной терапии): бронхоспазм, дист ресс синдром, аллергические высыпания, лихорадка. Местные реакции: болезненность и ин фильтраты на месте в/м введения, флеби ты и перифлебиты при в/в инъекциях.
Передозировка Симптомы: усиление выраженности нейро токсического или нефротоксического дейст вия с симптомами парестезии, спутанности сознания, психических расстройств, острого канальцевого некроза. Лечение: немедленная отмена ЛС, гемо трансфузия, возможен перитонеальный диализ;
при симптомах нарастающей ней ротоксичности Ч в/в введение раствора кальция хлорида, неостигмина, ИВЛ.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Сульфаниламиды Указатель описаний ЛС Мафенид Салазодиметоксин Салазопиридазин Сульфагуанидин Сульфадиазин Сульфадиметоксин Сульфадимидин Сульфадоксин Сульфакарбамид Сульфален Сульфаметоксазол Сульфаметоксипиридазин Сульфаметрол Сульфамонометоксин Сульфаниламид Сульфапиридазин Сульфасалазин Сульфатиазол Сульфацетамид Сульфаэтидол Фталилсульфапиридазин Фталилсульфапиридазин Фталилсульфатиазол 886 887 Сульфаниламиды Ч синтетические антимикробные ЛС, введенные в медицинскую практику более 60 лет назад. В настоящее время в связи с разработкой но вых, более эффективных и безопасных антимикроб ных ЛС, а также высоким уровнем резистентности к сульфаниламидам, их клиническое значение снизи лось. Однако до сих пор ЛС этой группы применяют при некоторых бактериальных и протозойных ин фекциях. К достоинствам сульфаниламидов относят ся экономическая доступность и стабильность при хранении, в том числе в условиях жаркого климата. На основе сульфаниламидов разработаны препараты (азокраски) для лечения неспецифического язвенно го колита и ревматоидного артрита.
Классификация Выделяют четыре основные группы сульфаниламид ных препаратов (табл. 28). Сульфаниламиды для системного применения (при бактериальных и протозойных инфекциях). Сульфаниламиды для местного применения (при гнойных бактериальных инфекциях кожи и слизис тых оболочек). Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из кишечни ка (при острых бактериальных кишечных инфекциях). Салазосульфаниламиды: применяются при неспе цифическом язвенном колите и ревматоидном арт рите, т.к. в результате их метаболизма в организме высвобождается сульфаниламидный компонент с антимикробной активностью. С целью повышения активности сульфаниламидов разработаны комбинированные ЛС, включающие ди аминопиримидины. В зависимости от скорости выведе ния из организма, сульфаниламиды подразделяются на четыре группы: короткого действия, средней продол жительности, длительного и сверхдлительного дейст вия. В каждую из групп входят ЛС с разным периодом полуэлиминации. В настоящее время системные суль фаниламиды короткого и среднего действия постепенно исключаются из номенклатуры. В клинической практи ке оправдано применение только ЛС длительного и сверхдлительного действия.
Антимикробная активность Сульфаниламиды обладают широким антимикробным спектром действия (табл. 29). Большинство сульфани ламидов влияет на грамотрицательные энтеробактерии РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 28. Классификация сульфаниламидных лекарственных средств ЛС короткого действия (Т < 10 ч) ЛС средней длительнос ЛС длительного действия ти действия (Т 10Ч24 ч) (Т 24Ч>48 ч) ЛС сверхдлительного действия (Т 65Ч120 ч) ЛС для лечения бактериальных и протозойных инфекций Сульфадимидин Сульфакарбамид Сульфаниламид Сульфатиазол Сульфацетамид Сульфаэтидол ЛС для лечения гнойных бактериальных инфекций кожи и слизистых оболочек Мафенид (в виде ацетата, Сульфадиазин серебра мазь) (мазь) Сульфатиазол серебра (мазь) Сульфацетамид натрия (р р) ЛС для лечения острых бактериальных кишечных инфекций Сульфагуанидин Фталилсульфатиазол ЛС для лечения неспецифического язвенного колита и ревматоидного артрита Сульфасалазин Ч Салазодиметоксин Салазопиридазин Ч Ч Фталилсульфапиридазин Ч Сульфапиридазин натрия (р р, глазные пленки) Ч Сульфаметоксазол Сульфадиазин Сульфаметрол Сульфадиметоксин Сульфаметоксипиридазин Сульфамонометоксин Сульфадоксин Сульфален Таблица 29. Антимикробная активность сульфаниламидов Чувствительные (в т.ч. и высокочувствительные)* Умеренно чувствительные* Устойчивые B. anthracis Corynebacterium spp. E. coli Haemophilus spp. Neisseria spp. Nocardia spp. Pasteurella (некоторые виды) Salmonella spp. Shigella spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp., в т.ч. S. pneumo niae V. cholerae Actinomyces spp. B. mallei, B. pseudomallei Brucella spp. Chlamydia (главным образом C. tra chomatis) Klebsiella spp. L. monocytgenes M. leprae** Pasteurella (некоторые виды) P. carinii P. malariae Proteus spp. T. gondii S. viridans Анаэробные кокки Вирусы Патогенные грибы Риккетсии Clostridium spp. (некоторые штаммы) Bacteroides spp. Borrelia Leptospira Mycoplasma M. tuberculosis Treponema P. aeruginosa Pseudomonas spp. Ureaplasma * Значительны колебания в степени чувствительности отдельных штаммов в пределах одного вида (регионально варьирующая чувствительность/устойчивость);
** К депо сульфаниламидам.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, клеб сиеллы), грамположительные кокки (кро ме энтерококков и зеленящего стрептокок ка) и нейссерии. Сульфапиридазин и суль фамонометоксин дополнительно оказыва ют действие на хламидии, токсоплазмы, протей, нокардии и плазмодии малярии. Вторичная резистентность к микроорга низмам развивается достаточно быстро.
Механизм действия Сульфаниламиды характеризуются бак териостатическим типом действия. ЛС из бирательно подавляют синтез дигидрофо лиевой и тетрагидрофолиевой кислот. По следняя необходима для синтеза ДНК и РНК. Для синтеза дигидрофолиевой кис лоты микроорганизмы утилизируют пара аминобензойную кислоту (ПАБК), которая при взаимодействии с дигидроптероиновой кислотой образует дигидрофолиевую кис лоту. Сульфаниламиды ингибируют ак тивность дигидроптероатсинтетазы (син тетазы дигидрофолиевой кислоты) Ч фер мента, который катализирует этот про цесс. Благодаря структурному сходству (общий параминобензойный фрагмент в молекуле) сульфаниламиды избирательно конкурируют с ПАБК. Клетка начинает утилизировать сульфаниламиды вместо ПАБК, в результате чего нарушается син тез дигидрофолиевой кислоты и подавля ется синтез тетрагидрофолиевой кислоты. Избыток ПАБК и структурно сходные с ней соединения и биосубстраты, содержа щие ПАБК или высвобождающие ее в про цессе гидролиза в организме (новокаин, метионин, пептон, пуриновые и пиримиди новые основания, фолиевая кислота, про дукты распада белка, гнойное отделяемое), являются антагонистами сульфанилами дов и в соответствующих концентрациях способны в свою очередь ингибировать ак тивность сульфаниламидов. Некоторые сульфаниламиды (например, сульфамоно метоксин) могут частично ингибировать и редуктазу тетрагидрофолиевой кислоты, что повышает их антимикробную актив ность. Сульфаниламиды не действуют на клетки макроорганизма, так как последний не синтезирует дигидрофолиевую кисло ту, а получает извне с пищей фолиевую кислоту, которая в печени восстанавлива ется в дигидрофолиевую. Механизм действия серебряных солей сульфаниламидов связан в первую оче редь с действием ионов серебра, которые высвобождаются в процессе диссоциации серебряной соли в раневом отделяемом. Ионы серебра не конкурируют с ПАБК и при местном применении оказывают пря мое бактерицидное действие. В отличие от истинных сульфаниламидов, гнойное отде ляемое не снижает активности серебряных солей сульфаниламидов. Мафенид имеет структурное сходство с сульфаниламида ми, но отличается от них механизмом дей ствия: ПАБК и продукты распада гнойного отделяемого не ингибируют действия ма фенида. В применяемых концентрациях (10%) мафенид оказывает бактерицидное действие, что позволяет успешно приме нять препарат для местной терапии при гнойной инфекции. Резистентность У чувствительных микроорганизмов быст ро развивается резистентность к сульфа ниламидам. Это бывает связано: со снижением чувствительности к суль фаниламидам ферментных систем бак терий, катализирующих синтез дигидро фолиевой кислоты;
с избыточной продукцией ПАБК или фермента, утилизирующего ПАБК в процессе синтеза фолатов;
с нарушением транспортных систем кле точной стенки бактерий, включая сни жение проницаемости клеточной стенки для сульфаниламидов или феномен вы броса. Быстрота распространения устойчивых к сульфаниламидам клинических штам мов связана с механизмом плазмидной пе редачи резистентности.
Фармакокинетика Сульфаниламиды системного действия хо рошо всасываются при приеме внутрь (биодоступность в пределах 70Ч100%), РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ имеют большой объем распределения, хо рошо проникают в ткани, биологические жидкости и в клетки макроорганизма, обеспечивая концентрации, близкие или превышающие сывороточные, проходят через гистогематические барьеры (гема то энцефалический, плацентарный). Сульфаниламиды в разной степени свя зываются белками плазмы, иногда до 80Ч 90% и более. Все сульфаниламиды биотрансформи руются в печени с образованием неактив ных метаболитов Ч в основном ацетиль ных производных или глюкуронидов (со единение с глюкуроновой кислотой);
кроме того, в незначительных количествах обра зуются другие метаболиты. В зависимости от скорости ацетилирования сульфанила мидов пациенты разделяются на быстрые и медленные ацетиляторы. Препараты системного действия выво дятся в основном путем почечной экскре ции, частично с желчью и фекалиями. Пло хо растворимые сульфаниламиды обеспе чивают очень высокие концентрации в со держимом кишечника (более 1000 мг/кг) и выводятся в основном с фекалиями. Сульфаниламиды системного действия различаются по длительности циркуляции в организме, которая определяется вели чиной реабсорбции препаратов в почечных канальцах.
По скорости выведения различают четы ре группы сульфаниламидов (табл. 28, 30). Группа I: ЛС короткого действия, прак тически не подвергаются обратному всасыванию, Т1/2 в крови составляет ме нее 10 ч. Частота приема Ч 4Ч6 раз в сутки. Группа II: ЛС средней длительности действия, реабсорбируются примерно на 50%, Т1/2 в крови Ч 10Ч24 ч. Частота приема Ч 2 раза в сутки (по специаль ным показаниям Ч 3Ч4 раза в сутки). Группа III: ЛС длительного действия, реабсорбируются в еще большей степе ни, Т1/2 в крови Ч 24Ч48 ч. Частота приема Ч 1 (иногда 2) раз в сутки. Группа IV: ЛС сверхдлительного дейст вия, реабсорбируются на 90% и более, Т1/2 в крови Ч 65Ч120 (иногда до 200) ч. Час тота приема Ч 1 раз в сутки или 1 раз в неделю. Группы II, III, IV составляют де по сульфаниламиды. В каждой из них есть препараты как системного, так и местного действия. Продленное действие депо сульфаниламидов не связано с вве дением в лекарственную форму како го либо депонирующего компонента Ч растворимые формы ЛС для парентераль ного введения в этом отношении не отлича ются от нерастворимых, вводимых перо рально.
Таблица 30. Фармакокинетика сульфаниламидов ЛС Т1/2, ч СВ, % ВМ,% (ч) Раствори мость в ли пидах, % Ацетилирование, % в крови в моче Сульфадиазин Сульфадиметоксин Сульфадимидин Сульфадоксин Сульфален Сульфаметоксазол Сульфамонометоксин Сульфаниламид Сульфапиридазин Сульфатиазол Сульфацетамид Сульфаэтидиол 17 (10Ч14) 41 (25Ч67) 7 (4Ч14) 65 (51Ч77) 10 (8Ч13) 30 10 (9Ч11) 35 (19Ч55) 3Ч4 8 (6Ч12) 7 (5Ч10) 17Ч56 90Ч99 75Ч86 33Ч48 66 65Ч92 12Ч14 73Ч90 55 15Ч22 42Ч55 (24) 50 (48) 27Ч37 (24) 33 (8 сут) 12,7 (24) 50 (24) 50 (48Ч72) 7 43Ч50 (48) 75Ч90 (24) 75Ч90 (48) 26,4 78,7 60Ч80 60Ч80 20,5 10,5 70,4 15,6 2,0 6, 5Ч15 5Ч15 15Ч50 5Ч10 <1 15 5 10Ч20 2Ч25 20 10 5Ч 15Ч46 10Ч25 40Ч80 30Ч60 45Ч77 56Ч58 50 25Ч30 21Ч74 25 30 5Ч 120 (78Ч200) Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Все сульфаниламиды (в наибольшей сте пени Ч короткой и средней длительности действия) подвергаются ацетилированию в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках. В результате образуются метаболиты (ацетильные производные), которые в кис лой среде кристаллизуются и выпадают в осадок, раздражая слизистую оболочку кишечника и повреждая эпителий каналь цев почек, что может привести к закупор ке канальцев. Для уменьшения кристалли зации метаболитов данные ЛС следует за пивать щелочным питьем. Кроме того, все сульфаниламиды (в на ибольшей степени Ч длительного и сверх длительного действия) подвергаются про цессу глюкуронидации в печени. Эти мета болиты в кислой среде в осадок не выпада ют. Метаболизм сульфаниламидов в печени может нарушать глюкуронидацию других лекарств и эндогенных веществ (например, билирубина). Экскреция сульфаниламидов короткой и средней продолжительности действия в неизмененной и ацетилированной форме осуществляется главным образом почка ми за счет клубочковой фильтрации. При клиренсе эндогенного креатинина менее 20 мл/мин эти ЛС применять нельзя. Суль фаниламиды длительного и сверхдлитель ного действия почти полностью реабсорби руются в почках, что является основной причиной их длительного нахождения в плазме крови. Экскреция сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия осуществляется главным образом печенью, в значительно меньшей степени Ч почками. При этом сульфален, сульфапиридазин и сульфадиметоксин в достаточно большой концентрации находятся в желчи в актив ном состоянии.
Место в антимикробной терапии Показания Инфекции желчевыводящих путей (сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфален) Ч только при невозможнос ти применения других ЛС. Неосложненные инфекции мочевыводя щих путей (ЛС длительного и сверхдли тельного действия) Ч только при невоз можности применения других ЛС. Хламидийные инфекции, токсоплазмоз, инфекции, вызванные нокардиями и плазмодиями малярии (сульфапирида зин, сульфамонометоксин, сульфален). ЛС, предназначенные для лечения ки шечных инфекций, применяют при коли энтерите и колите. Салазосульфаниламиды применяют при неспецифическом язвенном колите и бо лезни Крона (сульфасалазин, салазодиме токсин, салазопиридазин), а также при ревматоидном артрите. В настоящее время клиническое значе ние сульфаниламидов в монотерапии огра ничено, это связано с бактериостатическим типом действия, приобретенной резис тентностью клинических штаммов бакте рий и частотой нежелательных реакций, а для ЛС короткого действия Ч с необходи мостью применять высокие дозы 4Ч6 раз в сутки. Сульфаниламиды системного действия в настоящее время следует рассматривать как ЛС второго ряда, когда по тем или иным причинам невозможно назначить бо лее эффективные препараты. Депо суль фаниламиды удобны для применения (1 или 2 раза в сутки, в низких дозах) и мо гут использоваться при легких или средне тяжелых формах бактериальных заболе ваний практически при любой локализа ции инфекции. Препараты серебряных солей сульфани ламидов (сульфатиазол серебра, сульфа диазин серебра) и мафенид высокоэффек тивны при местном применении и показа ны для лечения различных форм гнойной инфекции. Менее эффективны при мест ном применении мазевые формы сульфа ниламидов системного действия (в част ности на вазелиновой основе). В офтальмологической практике при бактериальных конъюнктивитах применя ются растворы натриевых солей сульфа ниламидов короткого действия (сульфаце тамид натрия) или пленки с депо препара том (сульфаметоксипиридазин натрия). Салазосульфаниламиды показаны при РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ неспецифическом язвенном колите, болез ни Крона, ревматоидном артрите. Основ ное терапевтическое значение при этих за болеваниях имеет 5 амино салициловая кислота, высвобождающаяся в процессе восстановительного расщепления салазо сульфаниламидов. Сульфаниламиды час тично дополняют ее действие, оказывая антимикробное и противовоспалительное действие.
вышена, т.к. ферментные системы печени еще не полностью сформированы. Гериатрия У пациентов пожилого возраста необходи мо учитывать функциональную недоста точность почек и печени, что может повы сить риск побочных реакций, особенно кожных и гематологических. Нарушение функции почек Замедляется выведение не только исход ного сульфаниламидного препарата, но и его метаболитов, повышается риск побоч ных реакций, возможно развитие интер стициального нефрита и некроза почечных канальцев. При почечнокаменной болезни повышается риск развития кристаллурии, связанной с сульфаниламидным ЛС. Нефротоксичность может проявиться при использовании сульфаниламидов ко роткой продолжительности действия (кро ме уросульфана, так как он не подвергает ся ацетилированию). Нарушение функции печени Нарушается метаболизм сульфанилами дов, что может привести к повышению концентрации ЛС в крови и к побочным ре акциям, связанным с передозировкой де по сульфаниламидов. Аллергические реакции Аллергия к сульфаниламидам носит пере крестный характер в пределах данного класса веществ и родственных по структу ре ЛС Ч фуросемида, тиазидных диурети ков, ингибиторов карбоангидразы, произ водных сульфанилмочевины. В группу ри ска входят также пациенты с различными аллергическими реакциями в анамнезе. Заболевания кроветворной системы Метгемоглобинемия чаще всего возникает у детей первого года жизни. При этом ос ложнении снижается кислородная емкость крови (возникает гипоксия, метаболиче ский ацидоз). Метгемоглобинемия и гемолитическая анемия могут возникнуть у пациентов с врожденными формами энзимопатий (де Противопоказания Гиперчувствительность. Заболевания кроветворной системы. Нарушения функции почек, печени. Заболевания щитовидной железы. Беременность. Кормление грудью. Ранний детский возраст (до 3 мес).
Особенности применения Беременность ЛС проходят плацентарный барьер. Все сульфаниламиды по классификации FDA относятся к категории С и не рекоменду ются для применения у беременных;
на по здних сроках беременности могут вызвать у плода ядерную желтуху, поэтому не ре комендуется их применение и во время ро дов. Кормление грудью ЛС хорошо проникают в грудное молоко и могут вызвать у детей раннего возраста ядерную желтуху, а в случае дефицита глюкозо 6 фосфат дегидрогеназы Ч гемо литическую анемию. При применении сульфаниламидов грудное вскармливание следует прекратить. Педиатрия ЛС противопоказаны детям до 3 мес. Риск побочных реакций у новорожденных и де тей раннего возраста связан с вытеснением из связывания с белками плазмы билиру бина, который может вызвать ядерную желтуху. Риск ядерной желтухи у ново рожденных объясняется еще и тем, что концентрация ЛС в крови может быть по Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций фиците глюкозо 6 фосфат дегидрогена зы), особенно при одновременном приеме сульфаниламидов с некоторыми другими препаратами Ч парацетамолом, ацетилса лициловой кислотой, фурадонином, фура золидоном, викасолом, хинидином). Нарушения сердечно сосудистой системы С осторожностью следует назначать суль фаниламиды пациентам с декомпенсацией сердечной деятельности (нарушение выве дения ЛС).
риск кристаллурии в связи с повышением кислотности мочи. Не следует применять сульфаниламиды одновременно с эстрогенсодержащими пе роральными контрацептивами: возможно ослабление контрацептивного действия и появление маточных кровотечений. Комбинации сульфаниламидов С целью расширения спектра действия и повышения эффективности сульфанила миды можно комбинировать с другими бактериостатическими средствами.
Взаимодействия Нежелательные сочетания Антагонисты сульфаниламидов. Аскорбиновая кислота (высокие дозы). Гемато, гепато и нефротоксичные ЛС. НПВП, метотрексат, непрямые антико агулянты, синтетические антидиабети ческие средства. Пероральные контрацептивы. Циклоспорин. Применение с антагонистами сульфани ламидов (новокаин, анестезин, фолиевая кислота) снижает антимикробное действие сульфаниламидов. Отрицательное взаимодействие возмож но при совместном применении с препара тами, конкурирующими с сульфанилами дами за связывание с белками плазмы (НПВП, метотрексат, непрямые антико агулянты, синтетические противодиабети ческие препараты). При совместном применении с препара тами, угнетающими костно мозговое кро ветворение, возможно усиление лейкопе нии и тромбоцитопении, миелотоксическое и цитотоксическое действие;
с ЛС, вызы вающими гемолиз, Ч снижение свертыва емости крови. Сульфаниламиды могут подавлять мета болизм циклоспорина, снижая его концент рацию в крови и эффективность приживле ния трансплантата;
одновременно возможно усиление нефротоксического эффекта. При совместном применении с большими дозами аскорбиновой кислоты возрастает Побочные эффекты Побочные эффекты, требующие внимания Реакции гиперчувствительности Ч кожные сыпи, зуд, экзантемы, крапив ница. Редко Ч полиморфная буллезная эритема (синдром СтивенсаЧДжонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Фотодерматоз. Гематологические Ч эозинофилия, лей копения, тромбоцитопения, анемии, пан цитопения, агранулоцитоз. Гепатит, токсическая дистрофия пече ни. При длительных курсах Ч вторичный микоз (чаще кандидоз).
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или долго продолжаются ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, ди арея, боли в животе. ЦНС: головная боль, головокружение, вялость или эйфория, парестезии и гипе рестезии, невриты, атаксия, депрессия. Кристаллурия.
Литература 1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак териальная химиотерапия. Ч М: Реме диум;
2001;
473. 2. Венгеров Ю.Я., Лазарева Л.Н., Кремен чугская Ю.А. и соавт. Лечение генерали РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 3.
4.
5.
6.
зованных форм менингококковой инфек ции сульфаленом меглюмином. Терапев тич Архив, 1981;
4: 108Ч11. Информация о лекарственных средст вах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М: Р - "Фарм мединфо";
1998;
3: 277Ч98. Куприянова Л.В. Лечение менингококковой инфекции сульфамонометоксином: Новые химиотерапевтические препараты. Сб. трудов ВНИХФИ. Вып 6;
1976;
129Ч31. Падейская Е.Н. Антимикробные препа раты в ряду производных сульфанила мида, диаминопиримидина, 5 нитро имидазола, ди N окиси хиноксалина. Русск. мед. журнал 1997;
5(21): 1414Ч24. Падейская Е.Н., Полухина Л.М. Новые сульфаниламидные препараты длитель ного действия для лечения инфекцион ных заболеваний. М: Медицина;
1974;
136.
7. Падейская Е.Н., Полухина Л.М., Имше нецкая В.Ф. Депо сульфаниламиды в те рапии гнойных менингитов. Новые хи миотерапевтические препараты. Сб. трудов ВНИХФИ. Вып 6;
1976;
119Ч28. 8. Страчунский Л.С., Белоусов Ю. Б., Коз лов С. Н., ред. Практическое руководст во по антиинфекционной терапии. М: "Боргес";
2002;
384. 9. Регистр лекарственных средств Рос сии. Энциклопедия лекарств. Вып. 9. М.;
2002;
1504. 10. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М: Медицина;
1985;
463. 11. Яковлев С.В. Антимикробная химиоте рапия. М: АО Фармарус;
1997;
188. 12. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Краткий справочник по антимикробной химио терапии. М: Центр по биотехнологии, медицине и фармации;
2002;
126.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Нитрофураны Указатель описаний ЛС Комбинированные ЛС с нитрофуранами Нистатин/Нифурател Нитрофураны Нитрофурал Нитрофурантоин Нифурател Нифуроксазид Фуразидин Фуразолидон Хинифурил* 836 836 838 838 915 Нитрофураны составляют второй, предложенный после сульфаниламидов, класс синтетических антимикробных ЛС. Они характеризуются преимущественно антимик робной активностью. Некоторые представители этого класса обладают антипротозойным и противогрибковым действием. По клинической эффективности нитрофура ны уступают большинству применяемых в настоящее время антимикробных ЛС, что в значительной степени связано с особенностями их фармакокинетики (ЛС не обеспечивают длительных терапевтических концентра ций в органах и тканях). Важным достоинством нитрофу ранов является медленное развитие устойчивости к ним клинических штаммов микроорганизмов. Нитрофураны сохраняют значение для медицинской практики в первую очередь как ЛС для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей и кишечных инфекций. Некото рые представители нитрофуранов используются как местные антисептики, однако их плохая растворимость существенно ограничивает разработку оптимальных ле карственных форм для местного применения. Недостатком данных ЛС является их токсичность, поэтому нитрофураны назначаются в низких дозах. Их использование требует контроля переносимости и развития возможных побочных эффектов. Нитрофураны сохраняют стабильность при дли тельном хранении и имеют низкую стоимость.
Антимикробная активность Нитрофураны характеризуются широким антимик робным спектром действия, который включает грамот рицательные (Enterobacteriaceae) и грамположитель ные (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) бактерии, а также некоторые простейшие (T. vaginalis, Giardia, Lamblia). Несмотря на это, при клиническом применении нит рофуранов учитываются их фармакокинетические свойства, и препараты назначаются исключительно при мочевых и кишечных инфекциях.
Механизм действия Нитрофураны как акцепторы кислорода нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез ДНК (в меньшей степени Ч РНК) в микроб ной клетке. В процессе внутриклеточной трансформа ции (восстановление нитрогруппы под влиянием бак териальных флавопротеинов) образуются метаболи ты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ действие. В зависимости от структуры со единения, концентрации и экспозиции ЛС оказывают бактериостатическое или бак терицидное действие. Цитотоксическое действие нитрофуранов и нарушение ими клеточного дыхания обусловливает актив ность некоторых ЛС в высоких концентра циях (фуразолидон, нифурател) в отноше нии не только бактерий, но и простейших (лямблии, трихомонады, дизентерийная амеба). По особенностям механизма антимик робного действия нитрофураны близки к антисептикам. В отличие от последних нитрофураны менее токсичны и могут применяться перорально для системного действия. Резистентность к нитрофуранам разви вается медленно, являясь перекрестной только в пределах данного класса химио терапевтических веществ.
гистогематические барьеры (плацентар ный, гематоликворный, гематоэнцефали ческий) и в грудное молоко.
Место в антимикробной терапии Показания Инфекции мочевыводящих путей: урет рит, цистит. Кишечные инфекции бактериальной этиологии: дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции, паратиф, шигеллез, холера. Лямблиоз. Кишечный амебиаз. Местная гнойная инфекция (острая, не осложненная): инфицированные раны, конъюнктивит, отит. Трихомониаз: кольпит, уретрит. ЛС системного действия (нитрофуранто ин, фуразидин) применяют для лечения: инфекций мочевыводящих путей бакте риальной этиологии, вызванных чувст вительными к ЛС штаммами микроорга низмов;
трихомонадной инфекции (трихомонад ные кольпиты, уретриты), как правило, в сочетании с местным интравагинальным введением. ЛС, создающие терапевтические кон центрации в содержимом кишечника (фу разолидон, нифуроксазид, нифурател), применяют для лечения острых кишечных инфекций (дизентерии, сальмонеллеза, холеры и др.);
лямблиоза и амебной дизен терии. Растворы и порошки нитрофуранов (нитрофурал, хинифурил) применяют местно для лечения гнойной инфекции: ин фицированных и ожоговых ран, конъюнк тивитов, отитов, вагинитов, циститов (вну триполостное введение, спринцевания). Для местной терапии используют раство ры и мазевые формы.
Фармакокинетика Нитрофураны (за исключением нифурок сазида) достаточно хорошо всасываются из ЖКТ;
биодоступность этих ЛС колеб лется от 50 до 90Ч95%. Они не создают терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из ор ганизма, главным образом почками. Пери од полувыведения нитрофуранов нахо дится в пределах 0,3Ч1 ч. Данные ЛС ин тенсивно метаболизируются в печени, частично в мышечной ткани и в стенке кишечника. Средства, метаболизирую щиеся в организме в меньшей степени (нитрофурантоин, фуразидин), содержат ся в моче в высоких концентрациях, обес печивая бактерицидное действие в отно шении возбудителей инфекций мочевы водящих путей. Терапевтические кон центрации в тканях почек при этом достигаются не всегда, что ограничивает эффективность нитрофуранов при пиело нефритах. После приема внутрь ряд C (нитрофу рал, фуразолидон, нифуроксазид) создает высокие концентрации в содержимом ки шечника. Нитрофураны легко проникают через Профилактика инфекций Нитрофураны применяют (внутрь или местно) для профилактики инфекций при операциях на мочевыводящих путях, при цистоскопии, катетеризации.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Противопоказания Гиперчувствительность. Недостаточность функции почек и пе чени. Дефицит глюкозо 6 фосфат дегидроге назы. Беременность. Кормление грудью. Применение у детей первого месяца жизни.
этот период недостаточно развиты фер ментные системы, и возможно развитие ге молитической анемии. По этой же причине нитрофураны не следует применять в период кормления грудью (ЛС проникают в грудное молоко) и у детей первого месяца жизни. При пока заниях к применению грудное вскармли вание следует отменить.
Взаимодействие Нежелательные сочетания Антациды. Магния трисиликат. Пробеницид. Сульфинпиразон. Хинолоны. Фторхинолоны. Хлорамфеникол. Ристомицин. Антациды и магния трисиликат могут задерживать всасывание нитрофуранов из ЖКТ. ЛС, блокирующие канальцевую секре цию почек (пробеницид, сульфинпиразон), замедляют выведение нитрофуранов (сни жается антимикробное действие ЛС в мо че) и повышают концентрацию нитрофу ранов и их метаболитов в крови (повыша ется риск токсических реакций). Риск нежелательных реакций при тера пии нитрофуранами повышается при од новременном использовании с ЛС, угне тающими кроветворение (в частности, с хлорамфениколом, ристомицином) или об ладающими гепатотоксичностью. Фуразолидон при совместном примене нии с алкоголем может вызвать дисульфи рамоподобную реакцию. Это ЛС, являю щееся ингибитором моноаминоксидазы (МАО), нежелательно совмещать с други ми ингибиторами МАО (трициклическими антидепрессантами, симпатомиметиками, тиаминсодержащими пищевыми продук тами), что связано с риском развития ги пертонического криза. Антимикробная активность нитрофура нов снижается при совместном примене нии с хинолонами и фторхинолонами.
Особенности применения Нарушение функции почек При почечной недостаточности увеличива ется риск нежелательных реакций за счет повышения концентрации в крови исход ного ЛС и его метаболитов. Нарушение функции печени При недостаточности функции печени воз растает риск нежелательных реакций, в том числе гепатотоксического эффекта за счет снижения метаболизма ЛС и повыше ния концентрации свободного нитрофура на в крови. Гериатрия При возрастном снижении функции почек и печени возрастает риск пневмонита и пе риферических нейропатий. В случае необ ходимости назначения нитрофуранов (на пример, при лечении хронической инфек ции мочевыводящих путей) следует сни жать дозы. Беременность В эксперименте показано мутагенное дей ствие нитрофуранов. Высокие дозы этих ЛС (значительно превышающие терапев тические) могут оказывать угнетающее влияние на сперматогенез, вызывать за держку роста и (достаточно редко) пороки развития плода (клинических исследова ний по влиянию нитрофуранов на течение беременности не проводилось). Примене ние нитрофуранов при беременности (осо бенно в Ш триместре), а также во время родов не рекомендуется, так как у плода в РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Противогрибковая активность повыша ется при совместном применении нитро фуранов и нистатина.
Побочные эффекты Побочные эффекты, требующие внимания Побочные реакции чаще развиваются при применении нитрофуранов системного действия, в частности, нитрофурантоина. Органы дыхания Острый пневмонит (боль в грудной клетке, ознобы, кашель, повышение температуры, затрудненное дыхание) чаще встречается у больных пожилого возраста. Симптома тика регистрируется обычно в течение первой недели лечения. Острый пневмонит чаще всего обратим после отмены ЛС. Кро ме того, при использовании нитрофуранов возможно возникновение бронхоспазма. Хронический диффузный интерстициаль ный пневмонит и пневмосклероз могут развиться при длительных курсах лечения (на первых этапах протекают бессимптом но), причем возможно длительное сохране ние нарушений функции легких даже пос ле отмены нитрофурана. Гематологические реакции: гранулоцитопения;
лейкопения;
мегалобластическая анемия;
снижение агрегации тромбоцитов и по вышение кровоточивости;
очень редко Ч гемолитическая анемия.
Аллергические реакции Кожная сыпь и зуд, эозинофилия, лихо радка, артралгия и миалгия, очень редко возможно развитие волчаночноподобного синдрома, анафилактического шока. Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или долго продолжаются ЖКТ (часто): боль, неприятные ощущения в области живота;
потеря аппетита, тошнота, рвота;
диарея;
транзиторное повышение активности трансаминаз;
гепатит;
холестаз. В процессе лечения нитрофуранами воз можно изменение окраски мочи от ржа во желтого до коричневого цвета, что за висит от влияния метаболитов.
Литература 1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак териальная химиотерапия. М.: "Реме диум", 2001;
473 с. 2. Блюгер А.Ф. Нитрофураны и их приме нение в медицине. Рига, 1958;
179 с. 3. Информация о лекарственных средст вах для специалистов здравоохранения. Вып. 3. Противомикробные и противо вирусные лекарственные средства. Рус ское издание. М.: Р - "Фармединфо", 1998;
379 с. 4. Практическое руководство по антиин фекционной химиотерапии. Ред.: Стра чунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. М.:"Боргес", 2002;
384 с. 5. Paul H.E., Paul M.F. The nitrofurans Ч chemotherapeutic properties. Experimen tal Chemotherapy, Eds. Schnitzer R J, Hawking F., Аcаdemic Press, 1964;
vol. II, Part I: 307Ч70.
Реакции со стороны нервной системы При использовании нитрофуранов воз можны нейротоксические проявления (го ловокружение, сонливость, головная боль, сильно выраженные усталость и слабость), а также полинейропатии (онемение, пока лывание, жжение кожи лица или в полости рта, периферические полинейропатии, вы раженная мышечная слабость).
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Оксихинолины Указатель описаний ЛС Нитроксолин Хиниофон Хлорхинальдол Производные 8 оксихинолина Ч синтетические химиотерапевтические средства с антибактери альной, противогрибковой и антипротозойной активностью.
Значение KC этой группы в антимикробной терапии инфекций ограничено из за: более низкой клинической эффективности по срав нению с новыми антимикробными ЛС;
недостаточно изученными механизмом действия и фармакокинетикой;
токсикологических свойств.
Антимикробная активность Как нитрофураны, производные хинолина обладают активностью в отношении бактерий, простейших, гри бов рода Сandida. Устойчивость микроорганизмов к 8 оксихиноли нам развивается медленно и не имеет клинического значения. Перекрестная резистентность с антиби отиками и антимикробными ЛС других фармаколо гических групп практически отсутствует. Имеются данные о значительной устойчивости возбудителей инфекций мочевыводящих путей к нитроксолину.
Механизм действия Производные 8 оксихинолина избирательно ингиби руют синтез нуклеиновых кислот и репликацию ДНК;
образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами и с металлосодержащими ферментами микробной клетки;
нарушают окислительно восстановительные процессы в клетке, синтез мембранных белков и дыхательных ферментов.
Фармакокинетика 8 оксихинолины (кроме нитроксолина) практически не всасываются в ЖКТ, поэтому при приеме внутрь мож но рассчитывать только на их местное действие. Иск лючение составляет нитроксолин, который хорошо (около 50%) и быстро всасывается;
попав в кровь, он в очень небольшом проценте связывается с белками плазмы, плохо проникает в ткани и жидкости организ ма и, не подвергаясь биотрансформации, в неизменeн ном виде выводится почками, окрашивая при этом мо чу в шафраново желтый цвет.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Место в антимикробной терапии Показания Инфекции мочевыводящих путей (нит роксолин). Бактериальные и протозойные кишеч ные инфекции (хиниофон и хлорхиналь дол используются очень редко).
тику, отсутствие достаточно достовер ных данных по клинической эффектив ности у детей применение 8 оксихиноли нов в педиатрии следует максимально ог раничить.
Побочные эффекты Противопоказания Гиперчувствительность. Беременность. Кормление грудью. Применение у детей первого месяца жизни и недоношенных. Дефицит глюкозо 6 фосфат дегидроге назы. Заболевания зрительного нерва, ката ракта. Заболевания периферической нервной системы. Тяжелая недостаточность функции по чек и печени. Противопоказания к применению у но ворожденных и недоношенных детей связаны с риском кумулятивного эффек та. Учитывая особенности токсикологии, недостаточно изученную фармакокине Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд. ЖКТ: нарушение аппетита, тошнота, рвота. Печень: повышение активности транса миназ. ЦНС: головная боль, головокружение, парестезии, полинейропатии, наруше ние зрения, неврит и атрофия зритель ного нерва, вялость, заторможенность, ретроградная амнезия.
Литература 1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак териальная химиотерапия. М.: Ремеди ум, 2001;
473 с. 2. Практическое руководство по антиин фекционной терапии. Под ред. Л.С. Стра чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002;
384 с.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Нитроимидазолы Указатель описаний ЛС Метронидазол Ниморазол Орнидазол Секнидазол Тинидазол ЛС группы нитроимидазола (точнее 5 нитроими дазола) Ч высокоактивные синтетические анти микробные ЛС широкого спектра.
Нитроимидазолы по биологическим свойствам и ме ханизму действия принципиально отличаются от ан тимикробных ЛС других фармакологических групп, в том числе и от производных имидазола с противогриб ковым действием, в структуре которых отсутствует нитрогруппа в имидазольном цикле.
Антимикробная активность Нитроимидазолы активны в отношении большинст ва облигатных грамположительных и грамотрица тельных анаэробов, спорообразующих и неспорооб разующих, включая анаэробные кокки. Наибольшее практическое значение имеет активность нитроими дазолов в отношении бактероидов, в частности в от ношении B. fragilis и клостридий (в т. ч. C. difficile). К нитроимидазолам устойчивы P. acnes. По дейст вию на анаэробные бактерии нитроимидазолы сопос тавимы с клиндамицином, защищенными бета лак тамами, несколько уступают карбапенемам и неко торым новым фторхинолонам. Возможны различия в чувствительности отдельных штаммов. Они также проявляют активность в отношении Helicobacter spp. (в т. ч. H. pylori), G. vaginalis и простейших: Trichomonas spp., в т. ч. T. vaginalis, E. histolytica, G. lamblia (L. intes tinalis), B. coli, некоторых штаммов Leishmania spp. В зависимости от вида простейших, концентрации ЛС и времени воздействия полный протистоцидный эффект наблюдается через 1Ч3 суток.
Механизм действия Нитроимидазолы относятся к ДНК тропным ЛС с избирательной активностью в отношении микроор ганизмов, имеющих ферментные системы (нитроре дуктазы), способные восстанавливать нитрогруппу. После проникновения в микробную клетку нитро имидазолы под влиянием клеточных редуктаз пре вращаются в высокотоксичные метаболиты, разру шающие нуклеиновые кислоты. Характеризуются бактерицидным типом действия, проявляют постан тибиотический эффект (до 3 х ч в отношении ана эробных бактерий).
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 31. Фармакокинетические параметры нитроимидазолов после приема внутрь ЛС Смах, мг/л Тмах, ч Т1/2, ч F, % СВ % ВМ, % Метронидазол Орнидазол Тинидазол 6Ч40 6Ч36 1Ч2 3 9 (6Ч10) 88Ч95 <20 15 60Ч80 (20 % Ч неизменный) До 85 в течение 5 дней (4% Ч неизменный) Очень медленное выведение, реабсорбция в канальцах 13 (12Ч14) 90 12 (10Ч14) У микроорганизмов может вырабаты ваться устойчивость к нитроимидазолам, что, в первую очередь, связано со сниже нием активности нитроредуктаз микроб ной клетки и соответственно со снижением степени внутриклеточной трансформации ЛС. Развитие резистентности может зави сеть от нарушения транспортных систем клетки. Приобретенная резистентность у анаэробов и простейших к нитроимидазо лам в настоящее время не является клини чески значимой проблемой, несмотря на длительное использование этих ЛС в кли нической практике. Следует учитывать развитие устойчивости у H. pylori, имею щего большое значение в патогенезе яз венной болезни (инфекции желудка и две надцатиперстной кишки), т.к. нитроимида золы достаточно широко применяются в комплексной терапии этого заболевания.
Фармакокинетика Нитроимидазолы характеризуются оп тимальной фармакокинетикой (табл. 31). После приема внутрь быстро и практиче ски полностью всасываются из ЖКТ, био доступность составляет 80Ч100%. Прием пищи не влияет на их всасывание. ЛС не значительно связываются белками плазмы (на 10Ч20%), имеют большой объем рас пределения, хорошо проникают в жидкос ти и ткани организма, в СМЖ, ткань мозга, грудное молоко, проходят плацентарный барьер. Концентрации нитроимидазолов в различных тканях и жидкостях организма достигают 70Ч94% от сывороточных. В СМЖ, в зависимости от состояния оболо чек мозга, определяется 40Ч80% и выше от концентрации в крови. ЛС создают вы сокие концентрации в ткани мозга, что су щественно отличает эту группу от боль шинства других антимикробных ЛС и име ет важное значение для лечения абсцессов мозга (часто смешанной аэробно анаэроб ной этиологии) и поражений ткани мозга при внекишечном амебиазе. ЛС достаточно хорошо всасываются в кровь при ректаль ном введении. Максимальные концентра ции при интравагинальном введении в крови составляют около 50% от наблюдае мых при приеме внутрь. При наружном применении в виде мазевых форм нитро имидазолы всасываются плохо. Нитроимидазолы биотрансформируют ся в печени с образованием активных и не активных метаболитов. Активными мета болитами являются гидроксипроизвод ные, которые характеризуются меньшей антианаэробной и антипротозойной актив ностью. Отмечается синергизм исходного ЛС и его метаболитов. Нитроимидазолы медленно выводятся из организма. Т1/2 в зависимости от ЛС ко леблется от 6Ч10 до 20 ч, резко удлиняясь у новорожденных (иногда до 25 ч). Медлен ное выведение частично связано с реаб сорбцией в почечных канальцах. При по чечной недостаточности Т1/2 нитроимида золов практически не изменяется. С мочой выводится 60Ч85% от принятой дозы, при чем от 4 до 20% в неизмененном виде, ос тальное Ч в виде метаболитов;
с фекалия ми выводится до 15%. При повторном при менении может наблюдаться кумуляция ЛС в организме.
Место в антимикробной терапии Показания Анаэробные инфекции разной локализа ции: абсцессы мозга, брюшной полости и легких, болезнь Крона, некротизирую щий и псевдомембранозный колит и т. п.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Различные хирургические инфекции, чаще смешанной аэробно анаэробной этиологии (в/в введение). Заболевания, вызываемые простейши ми: урогенитальный трихомониаз, аме биаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз (при тяжелой форме кишечного и пече ночного амебиаза Ч в/в введение). Язвенная болезнь желудка и двенадца типерстной кишки. Профилактика инфекций. Нитроимидазолы являются важными средствами для лечения анаэробной и сме шанной аэробно анаэробной инфекции, включая терапию тяжелых генерализо ванных форм и инфекцию ЦНС. Системное действие достигается при комбинирован ной терапии с другими ЛС, активными в отношении аэробных бактерий. Нитроими дазолы хорошо совмещаются с антимик робными ЛС других фармакологических групп: антибактериальными, антимикоти ками, противовирусными. Разработаны эффективные лекарственные формы нит роимидазолов для местного применения. При тяжелых аэробно анаэробных инфек циях показано парентеральное примене ние ЛС или использование схем ступенча той терапии. В связи с высокой активностью в отно шении клостридий нитроимидазолы пока заны для лечения псевдомембранозного колита (C. difficile) и некротического коли та (C. perfringens). Нитроимидазолы применяются для ле чения бактериальных вагинозов, вызван ных, в частности, облигатными анаэробами и микроаэрофилом G. vaginalis, а также некоторых форм местной гнойной инфек ции (розовые угри, себорейная экзема, дерматиты, в т.ч. периоральный), в этиоло гии которых имеет значение анаэробная флора. Нитроимидазолы широко применяются (как правило, внутрь) при протозойных заболеваниях: трихомонадная инфекция (клинически выраженная и бессимптомная);
амебиаз (острая кишечная форма амеб ной дизентерии и внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени или ткани мозга);
менее эффективны при бессимптомных формах амебной дизен терии и цистоносительстве (хорошо вса сываются и не создают необходимой при этих формах концентрации в просвете кишечника);
острые и хронические формы лямблиоза и балантидиаза. Три ЛС из группы нитроимидазолов Ч метронидазол, орнидазол, тинидазол Ч применяются по широким показаниям при анаэробных и протозойных инфекциях;
два Ч ниморазол и секнидазол Ч реко мендуются главным образом для лечения протозойных инфекций, в первую очередь трихомониаза. В комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных H. pylori, используют ся, как правило, метронидазол или тини дазол, а при дополнительном включении второго антимикробного ЛС (кларитроми цин, амоксициллин или тетрациклин) Ч препараты висмута. Кроме того, метронидазол применяют в качестве радиосенсибилизирующего сред ства при радиационной терапии опухолей и при драгункулезе (ришта) для купирова ния воспалительной реакции вокруг яз венных поражений. В качестве профилактического средства нитроимидазолы используют при риске развития анаэробной инфекции во время хирургического вмешательства на брюш ной полости, в области малого таза, в коло ректальной области и в ротовой полости.
Противопоказания Гиперчувствительность (обычно пере крестная ко всем нитроимидазолам).
Особенности применения Беременность Нитроимидазолы противопоказаны в первом триместре беременности;
во вто ром и третьем триместрах их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтерна тивы.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Кормление грудью На время терапии нитроимидазолами грудное вскармливание следует отменить, молоко сцеживать и уничтожать. Педиатрия Необходимо учитывать возможность ку муляции ЛС у новорожденных и у детей раннего возраста, что связано с более мед ленным выведением. Гериатрия В случае нарушения функции печени и ее метаболической активности у лиц по жилого возраста следует уменьшить до зу ЛС. Заболевания ЦНС Применять с осторожностью у больных с органическими заболеваниями ЦНС и при наличии судорог в анамнезе. Нитроимида золы обладают нейротоксичностью, что не обходимо учитывать при комбинированном применении с фторхинолонами. Заболевания кроветворной системы Применять с осторожностью, учитывая риск развития лейкопении и нейтропе нии.
Нитроимидазолы можно комбиниро вать с другими противоинфекционными средствами для действия на аэробно ана эробную ассоциацию микробов.
Побочные эффекты Нитроимидазолы малотоксичны, но все же их применение может сопровождаться не которыми побочными эффектами. Побочные эффекты, требующие внимания (чаще возникают при длительном Ч более 1 мес. Ч приеме нитроимидазолов) ЖКТ Ч нарушение нормальной микро флоры кишечника с развитием кандидо за. Кроветворная система Ч лейкопения, нейтропения. ЦНС Ч нарушения координации движе ний, судороги (редко) и раздражение пе риферических нервов (чувство жжения, онемения конечностей). Флебит, тромбофлебит (после в/в вве дения). Побочные эффекты, требующие внима ния, если они беспокоят пациента или дол го продолжаются ЦНС Ч головная боль, головокружение, нарушение сна. ЖКТ Ч сухость и неприятные ощуще ния во рту, нарушение вкуса, воспали тельная реакция со стороны околозуб ных тканей, кандидоз полости рта, тош нота, рвота, анорексия. Кожно аллергические Ч сыпь, кожный зуд. Фотодерматит (при наружном примене нии). При интравагинальном применении Ч зуд, жжение во влагалище, отек вульвы, появление или усиление выделений. Окрашивание мочи в темный цвет за счет свойств метаболитов.
Взаимодействия Нежелательные сочетания Непрямые антикоагулянты: усиление их эффекта. Индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин): повыше ние метаболизма нитромидазолов и сни жение их активности. Ингибиторы микросомальных фермен тов (циметидин): повышение активности и увеличение риска нежелательных ре акций. Алкоголь. Большинство нитроимидазо лов несовместимы с алкоголем, так как ингибируют активность фермента аль дегиддегидрогеназы и могут вызывать дисульфирамоподобные реакции: спаз мы в животе, тошноту, рвоту, головную боль, прилив крови к лицу, сердцебие ние, чувство страха, озноб.
Литература 1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак териальная химиотерапия. М.: Ремеди ум, 2001;
473 с.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций 2. Гуртовой Б.А., Кулаков И.М., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в аку шерстве и гинекологии. М.: Русфарма мед, 1996;
с. 140. 3. Информация о лекарственных средст вах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. Вып. 3. М.: Р - Фарммединфо;
1998. с. 456. 4. Овчинникова А.К., Кремнева В.Ф., Фар макология антипротозойных средств. М., 1990;
с 163. 5. Падейская Е.Н. Препараты группы 5 нитроимидазола для лечения анаэроб ных и протозойных инфекций. Инфек ция и антимикробная терапия, 2000;
2(4): 110Ч6. 6. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985, с. 463.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Диаминопиримидины Указатель описаний ЛС Бродимоприм* Диаверидин* Метиоприм* Орметоприм* Пириметамин Тетроксоприм* Триметоприм Производные диаминопиримидина Ч синтетические антимикробные ЛС. В России зарегистрированы два Ч пириметамин и триметоприм. Диаминопиримидины применяются для лечения бактериальных или протозойных инфекций. Значение вышеназванных ЛС для лечения инфекций в моноте рапии ограничено. Учитывая особенности механизма действия, диами нопиримидины успешно используются в комбиниро ванной терапии как потенциаторы действия сульфа ниламидов (по принципу "двойной" мишени) в фикси рованных лекарственных формах. Диаминопиримидины могут также потенцировать активность антимикробных ЛС других классов: на ибольшее значение для медицинской практики имеет потенцирование действия рифампицина, дапсона и противомалярийных ЛС.
Антимикробная активность Диаминопиримидины характеризуются широким ан тимикробным спектром. ЛС группы триметоприма активны в отношении грампо ложительных и грамотрицательных аэробных бактерий: наиболее чувствительны: Staphylococcus spp., S. au reus, Streptococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, E. faecalis, Enterobacteriaceae, E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klеbsiella spp.;
наименее чувствительны: H. influenzae, N. meningi tidis, N. gonorrhoeae, Proteus spp., P. vulgaris, P. mira bilis, P. rettgeri;
мало чувствительны: H. pertussis, M. catarrhalis, P. aer uginosa, Clostridium spp., Bacteroides spp. В разной степени данные ЛС активны в отношении простейших: пневмоцист (наибольшая активность), токсоплазм, плазмодиев малярии. Пириметамин, не сколько отличающийся по структуре от группы три метоприма, наиболее активен в отношении простей ших, главным образом плазмодиев малярии.
Механизм действия Диаминопиримидины избирательно ингибируют в микроб ной клетке фермент редуктазу дигидрофолиевой кислоты (дигидрофолатредуктазу), который катализирует про цесс биосинтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Снижение биосинтеза тетрагидрофолиевой кислоты ограничивает в дальнейшем синтез пуриновых и пиримидиновых основа ний и обеспечивает только бактериостатический эффект.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Пириметамин более активен в отноше нии редуктазы дигидрофолиевой кислоты простейших Ч плазмодиев малярии, ток соплазм, лейшманий, а триметоприм явля ется более активным ингибитором фер ментов бактерий. Редуктазы дигидрофолиевой кислоты клеток человека слабо чувствительны к производным диаминопиримидина, и для подавления активности фермента необхо димо длительное воздействие высоких концентраций, которые не достигаются при применении терапевтических доз ЛС. Диаминопиримидины влияют как на бес полые, так и на тканевые формы плазмо диев, повреждают гамонты всех видов плазмодиев, могут блокировать спорогенез в организме комара, действуют на жгути ковые формы лейшманий. Устойчивость к диаминопиримидинам у микроорганизмов (бактерий и простейших) развивается достаточно быстро.
инфекциях диаминопиримидины рекомен дуется сочетать с сульфаниламидами. Диаминопиримидины применяются в комбинации (чаще в фиксированных ле карственных формах) с другими антимик робными ЛС: с сульфаниламидами для лечения: Ч бактериальных инфекций;
Ч лекарственно устойчивой малярии (а также для ее профилактики);
Ч пневмоцистной пневмонии (а также для ее профилактики);
токсоплазмоза;
с дапсоном для лечения пневмоцистной пневмонии;
с рифампицином для предотвращения развития устойчивости к рифампицину, в первую очередь у стафилококков и ту беркулезной палочки.
Противопоказания Фармакокинетика Диаминопиримидины хорошо всасывают ся из ЖКТ при приеме внутрь, характери зуются высокой биодоступностью, хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости, проходят гистогематические барьеры, проникают в грудное молоко, ме таболизируются в печени, выводятся пре имущественно почками.
Гиперчувствительность. Беременность. Кормление грудью. Применение у детей до трех месяцев. Заболевания кроветворной системы. Нарушения функции почек.
Особенности применения Гиперчувствительность Является перекрестной ко всем диамино пиримидинам. Применять с осторожно стью у пациентов с аллергическими реак циями в анамнезе. Влияние на кроветворную систему Во время лечения рекомендуется прини мать препараты фолиевой кислоты, вита мин В12, обильное питье. Лейкопения и ци топения, к которым может привести при менение диаминопиримидинов, повышают риск развития инфекций, замедляя за живление раневых поверхностей, способ ствуют появлению кровоточивости десен. Необходимо контролировать появление сыпи, ангины, бледности кожных покро вов, глоссита, пурпуры. С осторожностью назначать совместно с ЛС, угнетающими кроветворение.
Место в антимикробной терапии Показания Инфекции мочевыводящих путей (неос ложненные). Малярия. Пневмоцистоз. Токсоплазмоз. Диаминопиримидины в монотерапии применяются ограниченно. Область их применения определяется преимущест венной активностью (антимикробной или антипротозойной) и особенностями фарма кокинетики. Пириметамин применяется для лечения и профилактики малярии и для лечения токсоплазмоза, однако при протозойных РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Нарушение функции почек Применять с осторожностью, так как воз можно нарушение функции почек. Нарушение функции щитовидной железы Применять с осторожностью, так как возмож но нарушение функции щитовидной железы. Беременность По действию на плод ЛС относятся к кате гории С (по классификации FDA): приме нение этих ЛС при беременности не реко мендуется;
исключением являются лече ние токсоплазмоза, профилактика и лече ние пневмоцистной пневмонии у пациентов группы риска (иммунодефицит, ВИЧ ин фицированные, пациенты со СПИДом). Кормление грудью На период применения ЛС грудное вскармливание следует отменить, молоко сцеживать и уничтожать. Дети до трех месяцев Противопоказания связаны с риском гема тологических нарушений;
исключением является применение у новорожденных для лечения токсоплазмоза, профилакти ки и лечения пневмоцистной пневмонии (у матерей ВИЧ инфицированных, боль ных СПИДом, при других иммунодефицит ных состояниях). В этих случаях диамино пиримидины следует назначать в комбини рованной терапии с сульфаниламидами. С осторожностью применять при нали чии в анамнезе судорог.
нефротоксического действия при одно временном применении с циклоспорином;
судорожных реакций (особенно у детей) при заболеваниях ЦНС, на фоне лейко пении, при сочетании с метотрексатом. Отрицательные взаимодействия наибо лее характерны для пириметамина по сравнению с триметопримом. Диаминопиримидины повышают анти микробную активность сульфаниламид ных и противомалярийных ЛС.
Побочные эффекты Кожно аллергические: кожная сыпь, кожный зуд. Гематологические: анемия мегалобласт ная и фолиеводефицитная, лейкопения, цитопения, агранулоцитоз и др. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, ди арея, атрофический глоссит и др. ЦНС: вялость, головная боль, лихорадка, полиневриты. Мочевыводящая система: кристаллу рия, особенно при кислой реакции мочи или при длительном применении высо ких доз ЛС. Органы дыхания (очень редко): легоч ные инфильтраты типа аллергического или эозинофильного альвеолита (первые симптомы Ч кашель, одышка).
Литература 1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак териальная химиотерапия. М.: Ремеди ум, 2001;
473 с. 2. Информация о лекарственных средст вах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М.: Р - Фарм мединфо, 1998. Вып. 3, 357Ч360. 3. Падейская Е.Н. Комбинированные ан тибактериальные препараты на основе производных сульфаниламида и диами нопиримидина. Новые лекарственные препараты. Сб. трудов ВНИХФИ. М., 1991;
94Ч104. 4. Darrell J. H., Garrod L.P., Waterworth P.M. Trimetoprim: laboratory and clinical stud ies. J Clin Path 1968;
21: 202Ч209.
Взаимодействия Нежелательные сочетания Варфарин. Даунорубицин. Метотрексат. Хинидин. Цитозин арабинозид. Цитостатики. Диаминопиримидины повышают риск: антикоагулянтной активности варфарина;
миелосупрессии при применении с анти фолиевыми ЛС и цитостатиками (дауно рубицином, цитозин арабинозидом);
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Сульфаниламиды, комбинированные с диаминопиримидинами Указатель описаний ЛС Ко тримоксазол 794 Сульфадоксин/Пириметамин Сульфаметрол/Триметоприм Сульфамонометоксин/ Триметоприм Комбинированные лекарственные формы предусмат ривают: повышение антимикробной активности и клиниче ской эффективности по сравнению с монотерапией;
активность в отношении штаммов, резистентных к отдельным ЛС, снижение частоты развития лекар ственной резистентности;
улучшение переносимости, в первую очередь, за счет снижения лечебных доз ЛС в комбинации.
Антимикробная активность Комбинированные ЛС обладают широким антимик робным спектром действия, включающим, кроме вы шеназванных микроорганизмов (см. "Сульфанилами ды"), пневмоцисты, аэромонады, легионеллы, гемо фильные палочки и актиномицеты. У клинических штаммов микробов может достаточно быстро разви ваться резистентность.
Механизм действия Механизм действия этой группы комбинированных ЛС основан на подавлении синтеза фолиевых кислот в микробной клетке одновременно на двух стадиях по принципу "двойной мишени": сульфаниламиды нару шают синтез дигидрофолиевой кислоты, диаминопи римидины Ч тетрагидрофолиевой кислоты. При ком бинированном применении за счет ингибирования ак тивности сразу двух ферментов и полного подавления синтеза фолиевых кислот: достигается бактерицидный эффект;
расширяется спектр действия;
снижается частота развития резистентности бакте рий к сульфаниламидам и диаминопиримидинам. В лекарственных формах препаратов соотношения сульфаниламид/диаминопиримидин находятся в пре делах от 5:1 (ко тримоксазол) до 20:1 (сульфадоксин/ пириметамин). После приема внутрь в крови должны обеспечиваться оптимальные для синергизма соотно шения терапевтических концентраций: 20:1 Ч 40:1.
Фармакокинетика В составе комбинированных ЛС сульфаниламиды и диаминопиримидина хорошо и быстро всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, имеют большой объем распределения, активно проникают в органы, ткани, РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 32. Основные фармакокинетические параметры сульфаметоксазола и триметоприма ЛС Доза, г Смах, мг/л Тмах, ч Т, ч F, % СВ, % Vd, л/кг ВМ, % Сульфаметоксазол Триметоприм 2 0, 80Ч100 2Ч4 1Ч 10Ч12 70Ч100 10Ч12 90Ч 60Ч70 40Ч 0,15 50 1,3Ч1,8 биологические жидкости, проходят гисто гематические барьеры (в том числе пла центу), диффундируют в СМЖ (сульфа метаксазол Ч 14Ч30%, триметоприм Ч 30Ч50%) и амниотическую жидкость, в грудное молоко, биотрансформируются в печени;
их метаболиты не активны. Выво дятся почками неизмененными (сульфаме токсазол Ч 20Ч40%, триметоприм Ч 80Ч 90%);
сульфаметоксазол реабсорбируется в канальцах, триметоприм Ч нет. Период полуабсорбции (Т1/2) в крови при недоста точности функции почек: сульфаметокса зол Ч 20Ч50 ч, триметоприм Ч 20Ч50 ч. Для каждого ЛС этой группы особенности фармакокинетики определяются свойст вами сульфаниламида или диаминопири мидина, входящих в состав комбинации. В таблице 32 представлены фармакоки нетические параметры сульфаметоксазо ла и триметоприма, входящих в состав наиболее широко применяемого комбини рованного препарата Ч ко тримоксазола. Наблюдается хорошее совпадение ряда показателей фармакокинетики обоих со ставных частей комбинации.
Место в антимикробной терапии Показания Бактериальные инфекции: мочевыводящих путей;
дыхательных путей1;
уха, придаточных пазух2;
острые кишечные;
брюшной тиф2, сальмонеллезы;
бруцеллез;
местная гнойная;
нокардиоз, актиномикоз.
Протозойные инфекции: пневмоцистная пневмония;
токсоплазмоз;
малярия (тропическая), лекарственно устойчивая. Комбинированные ЛС являются средст вами лечения первого ряда при следую щих заболеваниях: пневмоцитоз, токсоп лазмоз, нокардиоз, актиномикоз, лекар ственно устойчивая малярия, инфекция, вызванная S. maltophilia;
кроме того, по казаниями для назначения ЛС могут слу жить легкие и среднетяжелые формы бактериальных инфекций мочевыводя щих путей, простатит, острые кишечные инфекции, стафилококковая инфекция (метициллинорезистентные штаммы) в комбинированной терапии с фторхиноло нами или рифампицином. В качестве альтернативных средств комбинированные препараты могут при меняться при мягком шанкре, хлами дийной инфекции (в первую очередь уро генитальной), инфекции кожи и мягких тканей, костей, суставов, синусите, брюшном тифе и паратифах, холере, бру целлезах. Для профилактики лекарственно устой чивой малярии в регионах риска применяют сульфаниламиды сверхдлительного дейст вия, предпочтительнее в сочетании с пири метамином.
Противопоказания 1 В последние годы применение лимитируется высоким уровнем устойчивости S. pneumoniae. В настоящее время в России отмечается высо кий уровень устойчивости Shigella spp. к суль фаниламидам.
Гиперчувствительность к сульфанила мидам и диаминопиримидинам. Беременность. Кормление грудью. Применение у детей до трех месяцев. Заболевания кроветворной системы. Недостаточность функции почек и печени. Тяжелая декомпенсация сердечной де ятельности.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Особенности применения (см. "Сульфаниламиды", и "Диаминопири мидины") Комбинированные ЛС с осторожностью применяют при: нарушении функции щитовидной же лезы, т. к. возможно усиление наруше ния функции;
гиперкалиемии;
необходимо контроли ровать содержание калия в сыворотке крови (особенно при длительных кур сах), поскольку существует риск гипер калиемии у пожилых пациентов, при применении калийсберегающих диуре тиков и препаратов калия, при наруше нии выделительной функции почек;
недостатке фолиевой кислоты.
Метаболические нарушения: гиперка лиемия, гипогликемия. Нарушение функции щитовидной железы. Гематологические нарушения: нейтро пения, тромбоцитопения, анемия. Мочевыводящая система: кристаллу рия, гематурия, интерстициальный не фрит, некроз почечных канальцев. ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, холестаз.
Литература 1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак териальная химиотерапия. М.: Ремеди ум, 2001;
473 с. 2. Информация о лекарственных средст вах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М.: Р - Фарм мединфо, 1998;
Вып. 3, 277Ч299, 357Ч360. 3. Лайнг A. Комбинации антагонистов 4 аминобензойной кислоты с ингибито рами дигидрофолатдегидрогеназы при лечении малярии. Бюлл. всемир. организ. здравоохр., 1975;
50 (3Ч4), 235Ч238. 4. Лопатин А.С., Станковская И.М. Побоч ные реакции при терапии комбиниро ванными препаратами типа сульфаме токсазол/триметоприм. Эксперимен тальная и клиническая химиотерапия вирусных и бактериальных инфекций. Сб. трудов ВНИХФИ., 1987;
118Ч122. 5. Падейская Е.Н. Комбинированные анти бактериальные препараты на основе про изводных сульфаниламида и диаминопири мидина. Новые лекарственные препараты. Сб. трудов ВНИХФИ., М., 1991;
94Ч104. 6. Падейская Е.Н. Новый препарат суль фатон в комбинированной терапии ин фекций производными сульфаниламида и диаминопиримидина. Антибиотики и химиотерапия., 1989;
34 (9): 657Ч662. 7. Практическое руководство по антиин фекционной терапии. Под ред. Л.С. Стра чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002;
384 с. 8. Регистр лекарственных средств Рос сии. Энциклопедия лекарств. М.: 2002;
Вып. 9, 1504 с. 9. Руководство по инфекционным болез ням. Под ред. Ю.В. Лобзина, А.П. Казан цева. С. Петербург: Комета, 1996;
715 с. 10. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фар макокинетика. М.: Медицина, 1985;
463 с.
Симптомы недостатка фолиевой кислоты: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;
нарушения функции ЖКТ (тошнота, рво та, анорексия, диарея, стоматит и др.);
гипотрофия;
нарушение сперматогенеза. С целью профилактики назначают фо линиевую кислоту (кальция фолинат, лей коворин) и витамин В6.
Взаимодействия Нежелательные сочетания (см. "Сульфаниламиды" и "Диаминопири мидины") Вследствие снижения разовых и курсовых доз в комбинированных ЛС риск нежелатель ных реакций в связи с отрицательным взаи модействием для ряда комбинаций может быть снижен. Следует учитывать влияние компонентов комбинированных ЛС на крове творную систему, что повышает риск побоч ных гематологических реакций при приме нении с другими ЛС с гематотоксичностью.
Побочные эффекты (см. "Сульфаниламиды" и "Диаминопири мидины") Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, синдром СтивенсаЧ Джонсона, синдром Лайелла.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Фузидины Указатель описаний ЛС Фузидиевая кислота Класс фузидинов представлен фузидиевой кислотой и ее солями Ч натриевой и диэтаноламиновой. Фузидиевая кислота, продуцируемая грибом Fusidium coccineum, предложена для клинического использования в 1962 г. Однако за последние годы ее значение в терапии инфекций стафилококковой этиологии стало возрастать, т. к. она эффективна в отношении большинства полирезистентных штаммов золотистого и эпидермального стафило кокков.
Антимикробная активность Фузидиевая кислота обладает преимущественной активностью в отношении грамположительных бак терий, в первую очередь стафилококков и стрепто кокков, в том числе устойчивых к оксациллину/ме тициллину и пенициллину. Спектр действия см. в Разделе III.
Механизм действия Фузидиевая кислота ингибирует в микробной клетке синтез белка на уровне рибосом;
ЛС взаимодействует с так называемым фактором элонгации микробной клетки (фактор элонгации G, у прокариот - белок тип 2), который необходим для процесса транслока ции на рибосоме при образовании пептидных связей. Под действием фузидиевой кислоты образуется комплекс фактора элонгации с органическими фос фатами клетки, нарушаются функция фактора элон гации и гидролиз гуанозинфосфатов, прекращаются процесс удлинения пептидной связи и синтез белка. Фузидиевая кислота не нарушает синтез белка в клетках эукариотов, поскольку они имеют другие ти пы факторов элонгации (тип 1 и Tu), которые не чув ствительны к действию фузидиевой кислоты. В высо ких концентрациях фузидиевая кислота ингибирует также процесс связывания тРНК с донорским участ ком рибосом. Фузидиевая кислота относится к ЛС с бактериос татическим типом действия, в высоких дозах про являет бактерицидный эффект в отношении наибо лее чувствительных микроорганизмов. Бактери цидные концентрации в 8Ч32 раза превышают МПК. В высоких концентрациях in vitro может по давлять репликацию некоторых вирусов, что, воз можно, связано с цитотоксическим действием этих концентраций.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Резистентность К фузидиевой кислоте может развивать ся резистентность у клинических штаммов бактерий. Она возникает: в результате изменения структуры фак тора элонгации как следствие хромосом ных мутаций гена, кодирующего фактор. Этот механизм описан для стафилокок ков и грамотрицательных бактерий;
как следствие снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (описано для стафилококков, в том числе для полире зистентных штаммов);
в результате ферментативной инактива ции фузидиевой кислоты некоторыми типами хлорамфениколацетилтрансфе раз или ферментом эстеразой. Нельзя исключить и феномен выброса. Резистентность бактерий к фузидиевой кислоте развивается достаточно редко и медленно и, несмотря на длительное ис пользование этого ЛС, не увеличивается и не имеет клинического значения. Среди чувствительных и устойчивых к метицил лину стафилококков штаммы, резистент ные к фузидиевой кислоте, регистрируют ся в различных странах в пределах 1Ч6%. В России, как правило, выделяются чувст вительные штаммы. Высокая чувствитель ность полирезистентных штаммов стафи лококков к фузидиевой кислоте является важным для клиники свойством. При лече нии тяжелых инфекций и необходимости длительных курсов фузидиевой кислоты ее применение рекомендуется в комбина ции с ЛС, также активными в отношении возбудителя инфекции (в частности, с бе та лактамами), что еще больше снижает риск возникновения резистентных штам мов к ЛС. Фармакокинетика, показания, противо показания, предостережения, особенности применения, взаимодействие, побочные эффекты Ч см. Раздел III.
Место в антимикробной терапии Фузидиевую кислоту применяют для ле чения гнойно воспалительных процессов различной локализации, вызванных, в первую очередь, грамположительной кок ковой флорой. Эффективность лечения при системном применении стафилококко вых инфекций составляет 90% и более, при стрептококковых Ч 75Ч85%. Наличие па рентеральной и пероральной лекарствен ных форм позволяет проводить ступенча тую терапию. Важной областью применения фузидие вой кислоты является возможность лече ния инфекций костей и суставов, а также использование при вторичном инфициро вании протезов и средств остеосинтеза. Получены положительные результаты применения фузидиевой кислоты в сочета нии с антистафилококковыми пеницилли нами при стафилококковых эндокардитах. При тяжелых инфекциях, вызванных оксациллин/метициллинорезистентными стафилококками, фузидиевую кислоту ре комендуют комбинировать с рифампици ном, ципрофлоксацином или ванкомици ном. В этих случаях ее можно применять перорально. Применение фузидиевой кислоты в ком бинированной терапии инфекций у паци ентов с муковисцидозом снижает частоту развития резистентных штаммов стафи лококков и частоту рецидивов. Высокая активность в отношении клост ридий является показанием для использо вания фузидиевой кислоты при псевдо мембранозном колите и C. difficile ассоци ированной диарее. Фузидиевую кислоту рассматривают как альтернативное ЛС, хотя, по данным литературы, при этих за болеваниях по клинической и бактериоло гической эффективности она сопоставима с метронидазолом или ванкомицином. Местные лекарственные формы (мазе вые формы фузидиевой кислоты с гормо нальными ЛС Ч гидрокортизоном или бе таметазоном валериатом) рекомендуются в дерматологической практике при раз личных формах дерматозов, осложненных вторичной бактериальной инфекцией: при атопическом дерматите, монетовидной и застойной экземах, контактном, аллерги ческом или себорейном дерматитах, прос том хроническом лишае, красной дискоид ной волчанке. Эти лекарственные формы РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ не предназначены для лечения первичных бактериальных, микотических или вирус ных поражений кожи.
триместре беременности из за риска раз вития ядерной желтухи у новорожденных в связи с высокой степенью связывания этого ЛС с белками плазмы. Кормление грудью Фузидиевая кислота проникает в грудное молоко в низких концентрациях. Данное ЛС интенсивно связывается белками плаз мы. Следует учитывать риск развития ядерной желтухи у недоношенных ново рожденных и детей первого месяца жизни. Для системного действия по показаниям необходимо назначать ЛС только при от сутствии альтернативы. Абсолютных про тивопоказаний к применению в период грудного вскармливания нет. Педиатрия Не применять у недоношенных, новорож денных и детей первого месяца жизни в связи с риском развития ядерной желтухи, а также у детей с желтухой и ацидозом.
Противопоказания Для препаратов фузидиевой кислоты: гиперчувствительность к фузидиевой кислоте и ко вспомогательным компо нентам в лекарственной форме;
облитерирующие заболевания сосудов (для внутривенного введения).
Для лекарственных форм фузидиевой кислоты с гормональными ЛС: первичные бактериальные, микотиче ские или вирусные поражения кожи;
периоральный дерматит;
туберкулез кожи;
кожные проявления сифилиса;
розовые угри;
повышенная чувствительность к компо нентам лекарственной формы.
Противопоказания Взаимодействия Нежелательные сочетания Антациды Ч замедление всасывания фузидиевой кислоты. Холестирамин Ч снижение концентра ции фузидиевой кислоты в крови. Растворы для инфузий, содержащие фу зидиевую кислоту, несовместимы с кана мицином, гентамицином, ванкомицином, карбенициллином, с растворами аминокис лот, кровезамещающих и кальцийсодер жащих ЛС. При рН ниже 7,4 в инфузион ных растворах возможно выпадение фузи диевой кислоты в осадок. Взаимодействие ее с различными анти бактериальными ЛС изучено недостаточ но, и данные не однозначны. Фузидиевая кислота при комбинированной антимик робной терапии, как правило, хорошо со четается с большинством антимикробных ЛС, в частности, с пенициллинами, устой чивыми к бета лактамазам, с цефалоспо ринами, эритромицином, рифампицином, линкомицином (отмечено синергидное дей ствие или аддитивный эффект).
При облитерирующих заболеваниях со судов внутривенное введение растворов фузидиевой кислоты противопоказано. Противопоказано введение растворов фузидиевой кислоты внутримышечно и под кожу, т. к. при этом пути введения возможно развитие некрозов.
Предостережения и особенности применения Аллергия Перекрестная на все ЛС фузидиевой кис лоты. Нарушения функции печени Не рекомендуется применять фузидиевую кислоту у пациентов с заболеваниями пе чени (острый гепатит, хроническая/тяже лая печеночная недостаточность). Беременность ЛС не обладает тератогенным и эмбри отоксическим действием. Не следует на значать фузидиевую кислоту в третьем Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Вместе с тем в отношении ряда штаммов возможен антагонизм или отсутствие взаимодействия при сочетании с рифам пицином и некоторыми бета лактамами. Гликопептиды в большинстве наблюдений являются антагонистами фузидиевой кис лоты. Антагонистический эффект отмечен при сочетании этого ЛС с фторхинолонами. Из фармакологических препаратов хо лестирамин может связывать фузидиевую кислоту так же, как связывает желчные кислоты. При системном действии это сни жает концентрацию фузидиевой кислоты и, соответственно, терапевтический эффект. Антациды снижают всасывание фузи диевой кислоты при приеме внутрь, поэто му необходимо соблюдать двухчасовые ин тервалы между приемами фузидиевой кислоты и антацидных ЛС.
Очень редкие нежелательные реакции: гранулоцитопения и тромбоцитопения (как правило, транзиторные, проходят после отмены ЛС);
после внутривенного введения Ч спазм венозных сосудов, тромбофлебит, гемолиз. Для предупреж дения развития этих осложнений вво дить ЛС в/в только при условии предва рительного разведения в буферном рас творе с рН 7,5, который прилагается в комплекте с порошком;
инфузия медлен ная в течение 2Ц4 ч в крупную вену с хо рошим кровотоком. При нарушении выделительной функ ции почек, когда противопоказано приме нение ряда антимикробных ЛС, возможно применение фузидиевой кислоты.
Передозировка Симптомы: специфических нет, резко вы раженные возможные нежелательные ре акции, в том числе редкие. Лечение: симптоматическое, реанимаци онные мероприятия, диализ неэффективен. Литература 1. Белькова Ю.А. Фузидиевая кислота в современной клинической практике (об зор литературы). Клиническая микро биология и антимикробная химиотера пия, 2001;
3 (4): 324 Ц38. 2. Информация о лекарственных средст вах для специалистов здравоохранения. Вып. 3. Противомикробные и противо вирусные лекарственные средства. Рус ское издание. М., Фармединфо, 1998. 427 с. 3. Фомина И.П. Фузидиевая кислота. Практическое руководство по антиин фекционной химиотерапии. Ред. Стра чунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. М., Боргес, 2002;
111Ч112. 4. Collignon P., Turnidge J. Fusidic acid in vitro activity. Int J Antimicrob Agents 1999;
12 (suppl. 2): 45Ч58. 5. Turnidge J. Fusidic acid pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Ibid., 23Ч4. 6. Turnidge J., Collignon P. Resistance to fu sidic acid. Ibid., 35Ч64.
Побочные эффекты Фузидиевая кислота, как правило, хорошо переносится. Частота побочных реакций при системном применении находится в пределах 10Ч20%. Реакции чаще всего на блюдаются со стороны ЖКТ, носят легкий или умеренный характер. Отмечен дозоза висимый эффект в развитии побочных ре акций. Тяжелые реакции, требующие от мены ЛС, редки. Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время ЖКТ: тошнота, тяжесть в эпигастральной области, боль в животе, диарея, рвота. Печень: повышение активности пече ночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови, холестаз, желтуха;
в ряде случаев отмечается транзиторная желтуха после внутривенного введения высоких доз фузидиевой кислоты. Реак ции со стороны печени, как правило, но сят транзиторный характер. Аллергические реакции: кожные сыпи, эозинофилия. Местные аллергические реакции могут быть вызваны компонен тами, которые входят в состав мазей или гелей, в том числе мазей и кремов с гор мональными ЛС.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Фениколы Указатель описаний ЛС Тиамфеникола глиценат ацетилцистеинат* Хлорамфеникол К классу фениколов относятся соединения, содержа щие в молекуле структуру фенила. В медицинской практике применяются три препарата этого класса ан тимикробных веществ: хлорамфеникол Ч природный антибиотик, выделен ный в 1947 г. из культуральной жидкости лучистого гриба Actinomyces venezuelae;
синтомицин Ч рацемическая смесь (1:1) хлорамфе никола и его правовращающего изомера;
тиамфеникол Ч синтетический аналог хлорамфени кола. Широкое использование хлорамфеникола систем ного действия ограничено серьзными токсическими реакциями (миелотоксичность, включая апластиче скую анемию, "серый синдром" новорожденных). Синтомицин, действующим началом которого явля ется хлорамфеникол, исходя из технологии синтеза, экономически более доступен, содержит 50% хлорам феникола, выпускается только в России в лекарствен ных формах для местного применения. Тиамфеникол изучен в меньшей степени, имеет ог раниченное применение в клинике, сопоставим с хло рамфениколом по антимикробной активности и меха низму действия, но отличается особенностями био транформации в организме (более стабилен), несколь ко лучше переносится.
Антимикробная активность Фениколы обладают широким спектром антимикроб ного действия, включающим большинство грампо ложительных и грамотрицательных аэробных и ана эробных бактерий, хламидий, спирохет и риккетсий (см. "Хлорамфеникол", Раздел Ш).
Механизм действия Фениколы угнетают синтеза белка бактерий на уровне рибосомы 70S, связываясь с белком субъединицы 50S. Оказывают бактериостатическое действие на боль шинство чувствительных микроорганизмов.
Резистентность К хлорамфениколу у микроорганизмов развивается устойчивость, чаще всего у энтеробактерий (20Ч60%), значительно реже у менингококков, нейссерий, грам положительных кокков (0,25Ч1%). Уровень резис тентности находится в прямой зависимости от широты Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций использования и длительности примене ния ЛС в соответствующих регионах и ста ционарах;
механизм передачи Ч плазмид ный. Хлорамфеникол способствует селек ции устойчивых штаммов, в том числе и полирезистентных. Механизм развития резистентности: изменение чувствительности фермен та мишени, инактивация хлорамфенико ла ацетилтрансферазой (ферментом, кото рый продуцируют устойчивые клетки, в частности резистентные грамположитель ные кокки), нарушение транспортных сис тем клетки, феномен выброса. Фармакокинетика, показания, противо показания, предостережения, особенности применения, взаимодействие, побочные эффекты Ч см. Раздел III.
Синтомицин применяют наружно для лечения различных форм гнойной бакте риальной инфекции. Тиамфеникол в виде тиамфеникола гли цинат ацетилцистеината входит в состав муколитического препарата с антимикроб ной активностью Ч флуимуцила. Литература 1. Гаузе Г.Ф. Лекции по антибиотикам. М.: Медгиз, 1959;
145Ч163. 2. Жаркова Л.П. Хлорамфеникол. Практи ческое руководство по антиинфекцион ной химиотерапии. Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., М.;
Бор гес, 2002;
113Ч115. 3. Информация о лекарственных средст вах. Вып. 3. Противомикробные и про тивовирусные лекарственные средства. Русское издание. М.: Р - Фармединфо, 1998;
67Ч73. 4. Навашин С.М., Навашин П.С. Хлорамфе никол (левомицетин) в современной те рапии бактериальных инфекций. Ан тимбиотики и химиотерапия. 1992;
37(4): 43Ч48. 5. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональ ная антибиотикотерапия. М., 1982;
171Ч183. 6. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985;
463. 7. Mariani L. Chloramfenicolo e tiamfenico lo. Clin ter 1978;
86 (3): 193Ч218 (итал.). 8. Shalit I., Marks M.I. Chloramphenicol in the 1980s. Medical Progress, 1985;
June, 9Ч18.
Место в антимикробной терапии Хлорамфеникол для системного примене ния (внутрь или парентерально) в связи с токсическими свойствами рассматривает ся только как ЛС резерва. Возможно его назначение для лечения тяжелых инфек ций, при которых менее токсичные анти микробные ЛС неэффективны или проти вопоказаны: бактериального менингита у детей (в со четании с ампициллином);
менингококковой инфекции (при аллер гии к бета лактамам);
кишечных инфекций (сальмонеллеза, шигеллеза);
риккетсиозов.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Рифамицины Указатель описаний ЛС Рифабутин Рифампицин Рифамицины Ч антибиотики широкого спектра дейст вия. Однако быстрое распространение устойчивости ограничивает показания к их применению преимуще ственно туберкулезом и атипичными микобактериоза ми. Рифампицин также применяют при тяжелых фор мах некоторых других инфекций, когда лечение аль тернативными антибиотиками неэффективно.
Антимикробная активность Обладают широким спектром антимикробного дейст вия (табл. 33). Действуют бактерицидно.
Механизм действия Рифамицины подавляют ДНК зависимый синтез РНК полимеразы с формированием стабильного комплекса ЛСЧэнзим. Клетки полимеразы млекопи тающих менее чувствительны к действию антибиоти ков. Резистентность к рифамицинам развивается быст ро, ее возникновение связано с мутационными измене ниями в РНК полимеразе.
Фармакокинетика Основные фармакокинетические параметры пред ставлены в таблице 34 (см. также Раздел III).
Место в антимикробной терапии Показания Оба ЛС применяют для лечения туберкулеза и ати пичных микобактериозов. Рифампицин также исполь зуют для санации носителей менингококка и H. influ enzae типа В (профилактика менингита), при стафи лококковых инфекциях, вызванных MRSA или ко агулазонегативными стафилококками (обязательно в комбинации с другими антибиотиками), легионеллезе, лепре, бруцеллезе.
Противопоказания Гиперчувствительность к рифамицинам. Беременность (первый и конец третьего триместра). Желтуха. Недавно (менее 1 года) перенесенный инфекционный гепатит.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Таблица 33. Антимикробная активность рифамицинов Микроорганизмы Рифампицин Рифабутин* Грамположительные микроорганизмы E. faecalis L. monocytogenes S. aureus S. aureus MR S. epidermidis S. pneumoniae S. pneumoniae PR S. pyogenes S. viridans Corynebacterium spp. Грамотрицательные бактерии B. cepacia B. fragilis Brucella spp. C. difficile Chlamydia spp. Clostridium spp. (кроме C. difficile) E. coli Enterobacter spp. F. tularensis H. influenzae H. pylori K. pneumoniae Legionella spp. M. avium/intracellulare M. catarrhalis M. fortuitum M. tuberculosis N. gonorrhoeae N. meningitidis P. aeruginosa P. mirabilis P. vulgaris S. maltophilia S. typhimurium + ++ ++ ++ ++ + + ++ + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + +++ + ++ ++ ++ ++ + ++ + ++ Нет данных ++ ++ ++ ++ + * Рифабутин превосходит рифампицин по степени активности in vitro в отношении M. tuberculosis;
устойчивые к ри фампицину штаммы M. tuberculosis в 25Ч40% случаев чувствительны к рифабутину. При минимальной подавляю щей концентрации рифампицина 2 мг/л выделенные штаммы микроорганизмов рассматриваются как чувстви тельные, при МПК 2Ч4 мг/л Ч умеренно чувствительные, МПК 5 мг/л Ч устойчивые. По степени чувствитель ности к рифампицину и рифабутину in vitro грамположительные и грамотрицательные возбудители сравнимы.
Таблица 34. Фармакокинетические параметры рифамицинов ЛС Доза Cmax Tmax, ч Т1/2, ч F, % СВ, % Vd, л/кг ВМ, % ВЖ, % Рифабутин Рифампицин 300 мг 375 нг/мл 16,3 мг/л 2Ч4 1, 16Ч45 6, 95Ч100 73Ч85 95 8Ч9 1, 5 30 60Ч РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Особенности применения Беременность Применение не рекомендуется в первом триместре беременности в связи с терато генным эффектом, установленным у жи вотных, в конце беременности Ч в связи с риском геморрагических осложнений у но ворожденных. Кормление грудью Рифампицин в небольших количествах проникает в грудное молоко;
данные о про никновении рифабутина в грудное молоко отсутствуют. Педиатрия Новорожденным и недоношенным назна чают только по жизненным показаниям в связи с возрастной незрелостью фермент ных систем печени. Данные о применении рифабутина у детей ограничены. Гериатрия Применять с осторожностью в связи с воз можными возрастными изменениями функции печени.
Нарушения функции печени Применять с осторожностью при указани ях на заболевания печени в анамнезе. Риск гепатотоксичности возрастает при тяже лых нарушениях функции печени.
Взаимодействия Нежелательные сочетания Рифамицины (особенно рифампицин) яв ляются индукторами ферментов системы цитохрома P 450 и ускоряют метаболизм многих ЛС (см. Раздел Ш).
Побочные эффекты ЖКТ Ч боли в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС Ч головная боль, головокружение. Зрительные расстройства. Аллергические реакции Ч сыпь, зуд. Кроветворная система Ч тромбоцитопе ния. Гриппоподобный синдром (чаще при не регулярном приеме) Ч лихорадка, озноб, артралгия, миалгия, эозинофилия. Печень Ч повышение активности транса миназ, уровня желчных кислот и билиру бина, холестатическая желтуха, гепатит.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Хиноксалины Указатель описаний ЛС Диоксидин Производные ди N окиси хиноксалина Ч синтетиче ские антимикробные ЛС. В связи с токсичностью про изводные ди N окиси хиноксалина нашли преимуще ственное применение в ветеринарии. В России в конце 70 х годов ХХ века в медицинскую практику были введены два ЛС этого класса Ч диок сидин (для парентерального применения) и хинокси дин (для приемa внутрь). Последующее изучение их фармакокинетики показало, что действующим нача лом хиноксидина является диоксидин. Таким образом, хиноксидин Ч пероральная лекарственная форма ди оксидина.
Антимикробная активность Диоксидин обладает широким антимикробным спект ром и высокой бактерицидной активностью. Анти микробная активность диоксидина представлена в таблице 35.
Таблица 35. Антимикробная активность in vitro диоксидина Микроорганизмы МПК, мг/л Аэробы Actinomyces spp. B. fragilis B. melaninogenicus Bifidobacterium spp. Clostridium spp. E. coli K. pneumoniae Lactobacillus spp. M. tuberculosis N. meningitidis P. acne P. aeruginosa P. multocida P. vulgaris Peptostreptococcus spp. S. aureus S. enteritidis S. typhi Shigella spp. Veillonella spp. НАГ вибрионы Неидентифицированные грамотрица тельные микроорганизмы 2,0 0,06Ч2,0 0,5Ч2,0 2,0Ч4,0 0,5Ч0,3 3,9Ч250,0 1,95Ч31,2 16,0Ч32,0 7,8Ч15,6 0,4Ч9,4 8Ч32,0 125Ч1000 250,0 3,9Ч125,0 0,5Ч2,0 62,5Ч1000 7,8Ч31,2 3,9Ч7,8 1,95Ч7,8 0,3Ч2,0 1,0Ч62,0 0,06Ч2, РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 36. Антимикробная активность in vitro диоксидина в аэробных и анаэробных условиях Микроорганизмы МПК, мг/л, в условиях аэробных анаэробных E. coli Klebsiella spp. P. aeruginosa Proteus spp. Serratia spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp.
8,0Ч250,0 4,0Ч128,0 31,2Ч1000,0 16,0Ч250,0 16,0Ч512,0 65,2Ч1000,0 64,0Ч1000, 0,5Ч4,0 1,0Ч32,0 1,0Ч128,0 0,1Ч16,0 1,0Ч64,0 8,0Ч128,0 4,0Ч256, Антимикробная активность диоксидина существенно повышается в анаэробных условиях (табл. 36).
Механизм действия Механизм действия ди N окисей хинокса лина принципиально отличается от меха низма действия других антимикробных ЛС. Их биологическая активность связана с наличием в молекуле двух NO групп, характеризующихся высокой реакционной способностью и свойством активировать в организме в условиях анаэробиоза свобод норадикальные процессы. Бактерицидное действие ЛС обусловле но повреждением биосинтеза ДНК микроб ной клетки, нарушением процесса ее деле ния и развитием необратимых структур ных изменений в нуклеоиде и цитоплазме. Активность производных ди N окиси хиноксалина повышается в анаэробных условиях, что объясняет их высокую ак тивность в отношении анаэробных микро организмов. Активация свободнорадикальных про цессов в анаэробных условиях, в том числе у макроорганизма, по видимому, опреде ляет и ряд токсикологических свойств ЛС, а именно: мутагенное действие не только у бактерий, но и у человека и, возможно, по вреждающее действие на клетки корково го слоя надпочечников.
возможно развитие резистентности к ЛС условно патогенных возбудителей гной ных инфекций. Однако, несмотря на почти 30 летний опыт применения в медицин ской практике, она пока не имеет клиниче ского значения. Фармакокинетика, показания, противо показания, предостережения, особенности применения диоксидина у разных катего рий пациентов, лекарственные взаимо действия и побочные эффекты Ч см. Раз дел Ш.
Место в антимикробной терапии Показания Диоксидин для системного применения ис пользуют только у взрослых пациентов в качестве резервного ЛС (при неэффектив ности и непереносимости менее токсичных антибиотиков, а также невозможности их применения по каким либо другим причи нам) при тяжелых формах инфекций: нижних отделов дыхательных путей (гной ный плеврит, эмпиема, абсцесс легкого);
интраабдоминальных;
кожи и мягких тканей (флегмоны, гной ные посттравматические, послеопераци онные и ожоговые раны);
раневой и ожоговой инфекций (местно). Клиническое значение диоксидина для системного применения обусловлено его активностью в отношении штаммов бакте рий, устойчивых к ЛС других антибакте риальных групп, и эффективностью при различных гнойных инфекциях, вызван ных устойчивыми, в том числе полирезис тентными, штаммами бактерий.
Резистентность К диоксидину может развиваться резис тентность микробов in vitro. В клинике Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Многие годы существует устойчивое за блуждение врачей о диоксидине как высо коэффективном ЛС для системного приме нения при тяжелых инфекциях. Однако антимикробная активность диоксидина in vitro в отношении большинства грамполо жительных и грамотрицательных микро организмов существенно уступает актив ности цефалоспоринов IIIЧIV поколений, карбапенемов, фторхинолонов. Кроме того, эффективность диоксидина не доказана в контролируемых клинических исследова ниях. Системное использование диоксидина следует ограничить также по причине вы сокой токсичности (мутагенные свойства). Учитывая высокую бактерицидную ак тивность и хорошую местную переноси мость водных растворов диоксидина, их применяют для введения в полости и дли тельного орошения ран. Разработаны ма зевые и азрозольные лекарственные фор мы для лечения тяжелых форм раневой и ожоговой инфекций. Отмечался хороший эффект в результате применения хиноксидина при инфекциях мочевыводящих путей, в первую очередь, у пациентов с повреждением спинного мозга. Но в связи с внедрением в практику новых высокоэффективных пероральных анти бактериальных ЛС, отличающихся суще ственно лучшей переносимостью, данное ЛС практически потеряло клиническое значение. Литература 1. Большаков Л.В. Динамика чувствитель ности клинических штаммов бактерий к диоксидину с 1984 по 1988 г. Антибиоти ки и химиотерапия, 1990;
35 (9): 17Ч8.
2. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л. Перитонит. М., Медицина, 1992. 332 с. 3. Гуськова Т.А., Зеленецкая В.С., Панков Ю.А. и др. Влияние диоксидина на кор тикостероидную функцию надпочечни ков. Хим. фармац. журн., 1983;
10: 1174Ч77. 4. Дурнев А.Д., Дубовская О.Ю., Нигорова Э.А. и др. Роль свободных радикалов кис лорода в механизме мутагенного дейст вия диоксидина. Там же, 1989;
23 (11): 1289Ч2391. 5. Лукомский Г.И., Овчинникова А.А., Жи галкин Г.В., Липницкий Е.М. Опыт при менения диоксидина в хирургической практике. Антибактериальная тера пия. Сб. Трудов ВНИХФИ. Ред. Падей ская Е.Н. М., 1984;
58Ч66. 6. Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: итоги и перспек тивы применения в клинической прак тике. Новые лекарственные препара ты. Экспресс информация, 1989, вып. 7: 1Ч18. 7. Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности био логического действия и значение в тера пии различных форм гнойной инфекции. Инфекции и антимикробная терапия, 2001;
3 (5): 150Ч5. 8. Холодов Л.Е., Панова И.К., Тагиров Р.Ф. и др. Исследование клинической фармако кинетики антибактериального препа рата диоксидин с применением диффе ренцированной импульсной полярогра фии. Методы индивидуализации и оп тимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинетики. Всесоюзн. конф., Тбилиси, 1982, ч. 2 я, 99Ч103.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Другие антибактериальные ЛС Указатель описаний ЛС Аминитрозол Гентамицин/дексаметазон Диоксидин/метилурацил Мупироцин Неомицин/полимиксин В/ дексаметазон Спектиномицин Кирин Тетрациклин/хлорамфеникол/ колистиметат натрий Фосфомицин Фузафунжин Биопарокс Хлорамфеникол/метилурацил Хлорамфеникол/ сульфадиметоксин/ метилурацил/тримекаин Другие антибактериальные ЛС (и их комбинации) ис пользуются, в основном, в виде форм для местного применения при широком круге заболеваний:
Инфекционные заболевания глаз Блефарит Хирургические инфекции 879 Раневая инфекция Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР органов 910 734 Наружный диффузный отит Перихондрит ушной раковины Рожистое воспаление наружного уха Острый синусит Инфекционные заболевания глаз Блефарит Конъюктивиты хламидийные Хирургические инфекции Гидраденит Лимфагиит Мастит Панариций Раневая инфекция Флегмона Фурункулы, карбункулы Эризипелоид Системно эти ЛС применяются при следующих за болеваниях:
Инфекции, передаваемые половым путем Сифилис Урогенитальные инфекции Уретрит Хронический пиелонефрит Цистит Хирургические инфекции Раневая инфекция Инфекционный артрит Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза Указатель описаний ЛС Комбинированные противотуберкулезные ЛС Изониазид/пиразинамид Изониазид/рифампицин/ пиразинамид Римкур Изониазид/рифампицин/ пиразинамид/этамбутол Римстар Изониазид/Рифампицин/ Этамбутол Изониазид/Этамбутол Производные ГИНК Изониазид Протионамид Этионамид ЛС разных групп Аминосалициловая кислота ПАСК Капреомицин Пиразинамид Тиоацетазон Циклосерин Этамбутол Рифамицины Рифабутин Рифампицин Хинолоны и фторхинолоны Ломефлоксацин Моксифлоксацин Авелокс Офлоксацин Заноцин Офлоксин Активностью в отношении M. tuberculosis обладает целый ряд ЛС из различных фармакологических групп. По скольку применение нескольких ЛС с различным меха низмом действия обеспечивает нарушение разных звень ев жизненного цикла микобактерий и позволяет достичь быстрого бактерицидного эффекта, комплексность явля ется одним из главных принципов лечения туберкулеза. Кроме того, комбинированная терапия замедляет разви тие лекарственной устойчивости возбудителя. С клинической точки зрения ЛС, применяемые при туберкулезе, подразделяют на:
ЛС первого ряда (основные) Изониазид Пиразинамид Рифампицин Стрептомицин Этамбутол ЛС второго ряда (резервные) Амикацин Канамицин Капреомицин Ломефлоксацин Моксифлоксацин Офлоксацин Протионамид Рифабутин Циклосерин Этионамид 767 855 865 807 824 700 846 760 Антимикробная активность Ряд ЛС (производные ГИНК, аминосалициловая кисло та, этамбутол, тиоацетазон) действуют преимуществен но на микобактерии туберкулеза;
некоторые из них (производные гидразида изоникотиновой кислоты) дей ствуют также на микобактерии лепры. Другие ЛС (ами ногликозиды, рифамицины, фторхинолоны), применяе мые для лечения туберкулеза, обладают широким анти микробным спектром, включающим различные грампо ложительные и грамотрицательные микроорганизмы, и широко используются для лечения разных инфекций, не вызываемых микобактериями. Активность капре омицина и циклосерина в отношении других микроорга низмов не имеет практического значения, так как пока зания к их применению ограничены туберкулезом.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Самой высокой активностью в отноше нии микобактерий туберкулеза (МБТ) об ладают изониазид и рифампицин.
тойчивости значительно замедляется как к самой аминосалициловой кислоте, так и к другим противотуберкулезным ЛС.
Резистентность Развитие резистентности МБТ к противо туберкулезным ЛС зависит от продолжи тельности их применения, режима лече ния, дозы;
правильный подбор комбинаций ЛС с учетом их синергизма и фармакоки нетики замедляет развитие устойчивости. Первичная устойчивость МБТ к изониа зиду встречается у 32% впервые выявлен ных больных туберкулезом. Резистент ность МБТ к изониазиду может быть сла бой (до 1 мг/л), средней (до 10 мг/л) и вы сокой (до 25 мг/л). Устойчивость МБТ к пиразинамиду при комплексной терапии практически не на блюдается. Резистентность к этамбутолу развивает ся медленно. Встречается у 0,5Ч1,5% впервые выявленных пациентов с тубер кулезом и у 2,5Ч4% длительно лечивших ся пациентов. Первичная устойчивость к протионамиду встречается в 1,4 7,8% случаев. Перекрест ная устойчивость отмечается только с ти ацетазоном. В условиях монотерапии устой чивость микобактерий туберкулеза к про тионамиду достигает через 2 месяца 32%, а через 4 месяца Ч 82%. При комбинирован ной химиотерапии, особенно в сочетании со стрептомицином, развитие устойчивости МБТ к протионамиду значительно умень шается (до 15% через 5 месяцев). Первичная лекарственная устойчивость к циклосерину наблюдается в 10% случаев. При комплексной терапии случаев лекар ственной устойчивости к этому ЛС отмече но не было. Первичная устойчивость к аминосалици ловой кислоте встречается редко и состав ляет 1,2Ч2,3%. При лечении в течение 2Ч 3 месяцев устойчивость МБТ к аминосали циловой кислоте наблюдается в 15,4% слу чаев, через 6 месяцев Ч в 30%, через 1 год - в 70%. При сочетании аминосалициловой кислоты с изониазидом, стрептомицином, канамицином и другими ЛС развитие ус Фармакокинетика Большинство противотуберкулезных ЛС хорошо всасываются в ЖКТ. Исключение составляют аминогликозиды (стрептоми цин, канамицин, амикацин) и капреоми цин, которые не всасываются при приеме внутрь и применяются только паренте рально. Многие ЛС хорошо распределяются в организме, проникая в большинство тка ней и биологических жидкостей. Особенно высокой проникающей способностью об ладают производные ГИНК. Изониазид создает терапевтические концентрации в спинномозговой, плевральной, асцитиче ской жидкостях, что обусловливает его применение при туберкулезе любой лока лизации. Хорошей способностью прони кать в полости и инкапсулированные об разования обладают этионамид, проти онамид и пиразинамид. Последние три ЛС не утрачивают активности в кислой среде казеозных масс. Высокий объем распре деления характерен для этамбутола, ри фамицинов, фторхинолонов, аминоглико зидов. Изониазид создает наиболее высокие внутриклеточные концентрации (в 50 раз превышают внеклеточные). Концентрации этамбутола внутри клеток превышают внеклеточные в 2 раза. Метаболизм противотуберкулезных ЛС происходит преимущественно в печени. Скорость ацетилирования изониазида яв ляется генетически детерминированной. Выделяют три типа ацетиляторов изониа зида: быстрые ацетиляторы (I тип), мед ленные ацетиляторы (II тип) и медленные ацетиляторы с ускоренной экскрецией препарата (III тип). Рифамицины (особенно рифампицин) являются индукторами мик росомальных ферментов системы цито хрома P 450 и способны ускорять метабо лизм других ЛС. Противотуберкулезные ЛС выводятся преимущественно с мочой.
Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза Место в антимикробной химиотерапии Основные ЛС используют главным обра зом при лечении впервые выявленного ту беркулеза, вызванного лекарственно чув ствительными микобактериями, однако они могут применяться и при лекарствен но резистентном туберкулезе в случае ни зкой степени устойчивости к ним и при на личии синергидных взаимодействий с ре зервными ЛС. Применение комбинирован ных ЛС, содержащих комбинации средств I ряда, наиболее оправдано в период амбу латорного лечения или у пациентов с пло хой приверженностью лечению. Резервные ЛС назначают в основном при лекарственно резистентном туберку лезе, но они могут также использоваться у пациентов с распространенным туберку лезным процессом, массивным бактери овыделением или при непереносимости от дельных основных ЛС.
Почечная недостаточность Пиразинамид, тиоацетазон Тяжелые заболевания печени Пиразинамид, производные ГИНК, рифа мицины, тиоацетазон, аминосалициловая кислота Особенности применения Беременность Этионамид и протионамид противопока заны. Применение аминогликозидов возмож но только по жизненным показаниям, так как они могут вызывать нефротоксиче ский и ототоксический эффекты у плода. Есть сообщения о врожденной глухоте у детей, матери которых получали аминог ликозиды. Использование фторхинолонов не реко мендуется в связи с экспериментальными данными о хондротоксичности. При применении изониазида следует со блюдать осторожность, так как описаны задержка психомоторного развития, воз никновение миеломенингоцеле и гипоспа дии, геморрагий (вследствие гиповитами ноза К). Рифампицин не рекомендуют применять в связи с тератогенным эффектом у жи вотных. Безопасность применения рифабутина, циклосерина, аминосалициловой кисло ты, тиоацетазона, капреомицина не опре делена. Кормление грудью Рифампицин противопоказан. Применения фторхинолонов следует из бегать в связи с экспериментальными дан ными о развитии артропатий у неполовоз релых животных. Циклосерин, аминосалициловую кис лоту, тиоацетазон, капреомицин, рифа бутин не следует назначать в связи с от сутствием адекватных данных о безопас ности. Изониазид следует применять с осто рожностью. Концентрации ЛС в молоке кормящих матерей аналогичны концент Противопоказания Противопоказанием к применению всех противотуберкулезных ЛС является ги перчувствительность, а также следующие заболевания и состояния:
Заболевания ЦНС Изониазид, циклосерин Неврит зрительного нерва Этамбутол Поражения слуха Аминогликозиды Периферические нейропатии Изониазид Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперст ной кишки Аминосалициловая кислота, этионамид, протионамид, тиоацетазон Беременность Этионамид, протионамид, фторхинолоны Кормление грудью Рифампицин, фторхинолоны Дети Фторхинолоны РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ рациям в плазме крови. Есть сведения о развитии гепатита и периферических не вритов у детей. Данные о проникновении в грудное моло ко этионамида, протионамида и этамбуто ла отсутствуют. Пиразинамид проникает в грудное моло ко в небольших количествах. Педиатрия Фторхинолоны на основании эксперимен тальных данных детям противопоказаны. У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения изониазида в свя зи с незрелостью ферментов печени. Рифампицин назначают новорожденным и недоношенным только по жизненным по казаниям. В связи с отсутствием адекватных дан ных о безопасности капреомицина его ис пользование детям не рекомендуется. Этамбутол не рекомендован детям до 2Ч 3 лет вследствие невозможности адекват ного контроля зрения. Безопасность рифабутина, этионамида, протионамида у детей до 14 лет не уста новлена. Следует соблюдать осторожность при назначении аминогликозидов недоно шенным и новорожденным, так как при их использовании в высоких дозах описаны ступор, вялость, кома, выраженное угнете ние дыхания. Осторожность следует соблюдать при применении циклосерина в связи с высо кой токсичностью. Гериатрия Рифамицины следует применять с осто рожностью в связи с возможными возраст ными изменениями функции печени. Пожилым людям может потребоваться снижение дозы этамбутола, капреомици на, циклосерина и фторхинолонов. При применении фторхинолонов у по жилых увеличивается риск разрывов су хожилий. При применении аминогликозидов необ ходимо контролировать слух, так как его нарушение у лиц пожилого возраста воз можно даже при нормальной функции по чек.
Нарушения функции почек При почечной недостаточности рекомен дуется избегать применения ЛС, оказы вающих нефротоксическое действие (стрептомицин, канамицин, амикацин, кап реомицин). У пациентов с почечной недо статочностью значительно увеличивается периода полувыведения аминогликозидов;
их дозы необходимо рассчитывать на осно вании клиренса креатинина, и, по возмож ности, проводить терапевтический лекар ственный мониторинг. При почечной недостаточности может потребоваться коррекция доз фторхиноло нов, этамбутола, капреомицина (возраста ние риска нефротоксичности). Риск токсичности изониазида повышается при клиренсе креатинина меньше 10 мл/мин. В связи с кумуляцией и риском нейро токсичности циклосерин противопоказан при клиренсе креатинина < 50 мл/мин. При тяжелых заболеваниях почек про тивопоказан пиразинамид, тиацетазон, следует избегать применения аминосали циловой кислоты. Нарушения функции печени При тяжелых нарушениях функции пече ни возрастает риск гепатотоксичности изо ниазида. Он противопоказан больным с токсическими гепатитами, связанными с применением ГИНК, в анамнезе. При тяжелых заболеваниях печени про тивопоказаны пиразинамид, производные ГИНК, рифамицины, тиоацетазон, амино салициловая кислота.
Побочные эффекты Побочные эффекты развиваются пример но у 10% пациентов, получающих противо туберкулезные ЛС. Наиболее характерные из них:
Аминогликозиды Нефротоксичность, ототоксичность Фторхинолоны Поражения ЖКТ Нейротоксичность Рифамицины Гепатотоксичность Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза Изониазид Нейротоксичность Гепатотоксичность Аминосалициловая кислота Поражения ЖКТ Пиразинамид Повышение уровня трансаминаз Гиперурикемия Этамбутол Поражения зрения Этионамид, протионамид* Нейротоксичность Поражения ЖКТ Циклосерин Нейротоксичность * Протионамид менее токсичен, чем этионамид. По бочные эффекты протионамида наблюдаются у 20%, этионамида Ч у 30% пациентов Взаимодействия Риск гепатотоксичности повышается при сочетании: протионамида с рифампицином, изониазидом тиациетазона с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом Риск нейротоксичности повышается при сочетании: протионамида с изониазидом, циклосерином тиациетазона с изониазидом Нежелательно назначение следующей комбинации в связи с антагонизмом на мик робном и фармакокинетическом уровнях: этамбутол с протионамидом, этионамидом Устанавливаются ограничения в отно шении следующих комбинаций при сопут ствующих заболеваниях ЦНС, печени, по чек, глаз (касаются в основном доз ЛС): изониазид с пиразинамидом изониазид с рифампицином изониазид со стрептомицином изониазид с этамбутолом.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Глава 5. Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций Указатель описаний ЛС Полиены Амфотерицин Вс, м Амфотерицин В липосомальныйс Натамицинм Нистатинм Азолы Бифоназолм Микоспор Бутаконазол* Вориконазолс Изоконазолм Итраконазолс Ирунин Кетоконазолс, м Клотримазолм Миконазолм Оксиконазолм Оксиназол*м Омоконазолс Флуконазолс Дифлюкан Медофлюкон Микомакс Флукозан Эконазолм Аллиламины Нафтифинм Экзодерил Тербинафинс, м Противогрибковые ЛС разных групп Аморолфинм Гризеофульвинс Калия йодидс Каспофунгин* Леворинс, м Хлорнитрофенолм Циклопироксм 828 834 735 Противогрибковые средства (антимикотики) Ч разно образные химические соединения, обладающие специ фической активностью в отношении микроскопиче ских грибов. В зависимости от химической структуры антимикотики делят на несколько групп с различными противогрибковыми спектрами, фармакокинетикой и клиническим применением при различных грибковых инфекциях (микозах). Выделяют антимикотики для системного применения (в/в или внутрь, хорошо вса сываются из ЖКТ) и для местного применения (на ружно или внутрь, плохо всасываются из ЖКТ).
766 773 771 778 793 821 Полиены Полиены Ч группа природных антимикотиков, объ единяющая ЛС для лечения поверхностных и тяже лых инвазивных микозов.
Антимикробная активность Полиены обладают широким спектром противогрибко вой активности. К амфотерицину В чувствительно большинство возбудителей микозов, в том числе Cand ida spp., Aspergillus spp., C. neoformans, S. schenckii, B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis и пр. Слабочувствительны к амфотерицину В возбуди тели зигомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.). К ам фотерицину В устойчивы дерматомицеты (Trichophy ton, Microsporum и Epidermophyton spp.), C. lusitaniae, A. terreus, A. nidulans и A. conicus, Trichosporon spp., P. boydii, S. prolificans, M. furfur и Fusarium spp. При местном применении полиены действуют пре имущественно на Candida spp. Полиены активны также в отношении некоторых простейших Ч трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Вторичная резистентность при использовании по лиенов развивается редко.
906 753 813 820 905 800 Механизм действия Полиены в зависимости от концентрации могут осу ществлять как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целост ности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.
1м с ЛС для местного применения ЛС для системного применения Глава 5. Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций Фармакокинетика Все полиены практически не всасываются при приеме внутрь и при местном приме нении. При в/в введении амфотерицин В прони кает во многие органы и ткани (легкие, пе чень, почки, надпочечники, мышцы и др.) и жидкости организма (плевральную, перито неальную, синовиальную и внутриглазную). Липосомальный амфотерицин В создает бо лее высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Площадь под фармакоки нетической кривой липосомального амфоте рицина В также больше, чем у стандартного препарата. Липосомальный амфотерицин В практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен) и обладает более выраженными кумулятивными свой ствами. Т1/2 амфотерицина В (24Ч48 ч) при дли тельном применении за счет кумуляции в тканях может увеличиваться до 2 недель. Более подробные сведения о фармакоки нетике амфотерицина В представлены в Разделе III.
Место в антимикробной терапии Полиены для местного применения (ниста тин, натамицин) используют преимущест венно для лечения поверхностного канди доза кожи и слизистых оболочек. Несмотря на выраженную токсичность, амфотери цин В до сих пор широко применяется для лечения тяжелых инвазивных микозов. Широкое использование менее токсичного липосомального амфотерицина В ограни чено высокой стоимостью;
его назначают только при невозможности применения, токсичности или неэффективности стан дартного ЛС.
Азолы Азолы являются наиболее многочисленной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного и местно го применения. активны в отношении большинства основных возбудителей поверхностных и инвазивных микозов (табл. 37). Азольные антимикотики неактивны против зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.) и некоторых других ред ко встречающихся микромицетов (например, Rhodotorula spp., Trichoderma spp. и пр.). Азолы, используемые местно, проявля ют активность преимущественно в отно Антимикробная активность Азолы обладают широким спектром проти вогрибковой активности. Системные азолы Таблица 37. Противогрибковая активность азолов для системного применения Микроорганизмы Флуконазол Вориконазол Итраконазол Кетоконазол Дерматомицеты Зигомицеты Феогифомицеты Aspergillus spp. С. albicans C. glabrata C. krusei C. neoformans C. parapsilosis C. tropicalis Fusarium spp. P. boydii S. schenckii +++ + +++ + +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ ++ +++ +++ + + +++ +++ +++ ++ + ++ + + ++ +++ +++ + +++ + Ч слабочувствительные;
++ Ч чувствительные;
+++ Ч высокочувствительные;
Ч резистентные РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ шении Candida spp., дерматомицетов (Tri chophyton, Microsporum и Epidermophyton spp.) и M. furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные мико зы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебакте рии. Клотримазол умеренно активен в от ношении некоторых анаэробов (бактеро иды, G. vaginalis) и трихомонад. Вторичная резистентность при исполь зовании азолов развивается редко.
Механизм действия Азолы ингибируют цитохром Р450 зависи мую 14 деметилазу, катализирующую превращение ланостерола в эргостерол Ч основной структурный компонент грибко вой мембраны;
при этом создается преиму щественно фунгистатический эффект. ЛС для местного применения могут создавать высокие локальные концентрации, дейст вуя фунгицидно и в отношении некоторых грибов.
Фармакокинетика Лекарственные средства системного применения Азолы системного применения хорошо всасываются в ЖКТ (табл. 38). Флукона зол, вориконазол и итраконазол применя ются внутрь и парентерально, кетоко назол Ч только внутрь. Для всасывания кетоконазола и итраконазола необходим достаточный уровень кислотности желу дочного содержимого, поскольку эти не растворимые в воде ЛС в кислой среде превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. На всасывание флукона зола и вориконазола уровень рН в желуд ке не влияет. Вследствие высокой биодос тупности флуконазола при приеме внутрь его концентрации в плазме крови при пероральном и парентеральном при менении существенно не различаются. Вориконазол отличается нелинейной фар макокинетикой: при удвоении дозы пло щадь под фармакокинетической кривой увеличивается в 4 раза. Флуконазол и вориконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различ ных органах, тканях и секретах. Флукона зол хорошо проникает через гематоэнце фалический и гематоофтальмический барьеры. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом со ставляют 52Ч85% от концентрации в плаз ме крови. Итраконазол и кетоконазол пло хо проходят через ГЭБ и создают очень ни зкие концентрации в СМЖ. Итраконазол проникает преимущест венно в органы и ткани с высоким содер жанием жира (печень, почки, большой сальник). Способен накапливаться в коже, включая эпидермис, ногтевых пластин ках, легочной ткани, генитальном тракте, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссуда тах уровни итраконазола в 3,5 раза превы шают плазменные. Все системные азольные ЛС, кроме флу коназола, метаболизируются в печени. Кетоконазол, вориконазол и итраконазол выводятся преимущественно через ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с сек ретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазал выводится почками преиму Таблица 38. Фармакокинетические параметры азолов для системного применения* ЛС Доза,мг Сmax, мг/л Тmax, ч Т1/2, ч F, % СБ, % Vd л/кг ВМ, % ВЖ, % Вориконазол Итраконазол* Кетоконазол Флуконазол 100 100 100 3,1Ч4,8 0,4 1,6 5Ч 1Ч2 3Ч4 2Ч4 1Ч 6Ч9 20Ч45 6Ч10 30*** 96 55Ч90** 75 58 99 99 4,6 НД НД 0, <5 <1 7Ч10 <5 <1 <1 * Итраконазол в капсулах;
** При нормальной кислотности желудочного содержимого;
*** При почечной недостаточности может возрастать до 3Ч4 сут.
Глава 5. Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций щественно в неизмененном виде. При гемо диализе итраконазол не удаляется из ор ганизма, концентрации флуконазола в плазме снижаются в 2 раза.
Противопоказания См. также Раздел III. Гиперчувствительность к ЛС группы азолов. Беременность (ЛС системного действия). Кормление грудью (ЛС системного дей ствия). Нарушение функции печени (итракона зол, кетоконазол). Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие ЛС данной группы следует применять с осто рожностью.
Лекарственные средства местного применения Азолы практически не всасываются при нанесении на кожу, при интравагиналь ном введении всасываются на 3Ч10%. Со здают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележа щих слоях кожи, превышающие МПК для основных возбудителей микозов кожи;
длительно сохраняются в кожных струк турах: например, Т1/2 бифоназола из кожи 19Ч32 ч).
Особенности применения Беременность ЛС системного действия в период беремен ности и кормления грудью противопоказа ны. ЛС интравагинального введения не следует применять в первом триместре бе ременности. При наружном использовании следует соблюдать осторожность. В период лечения системными ЛС и в течение не скольких недель после его завершения женщины детородного возраста должны пользоваться надежными методами контр ацепции. Адекватные исследования безопасности азолов при беременности у людей не про водились. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у живот ных. Кетоконазол может нарушать синтез эстрогенов. Кормление грудью Азолы проникают в грудное молоко. Наибо лее высокие концентрации (близкие к уров ню в плазме крови) создает флуконазол. Нарушение функции печени Применение итраконазола и кетоконазола противопоказано, так как возможна их ку муляция и развитие токсических эффек тов. Вориконазол больным с печеночной недостаточностью можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза пре восходит потенциальный риск (необходима коррекция дозы).
Место в антимикробной терапии Показания Флуконазол Ч поверхностный и инва зивный кандидоз, криптококкоз, сис темный трихоспороноз и малассезиоз, дерматомикозы;
применяется также при эмпирической противогрибковой терапии и профилактике инвазивных микозов. Вориконазол Ч инвазивный аспер гиллез, кандидоз, фузариоз и псевдо аллешериоз;
применяется также при эмпирической противогрибковой тера пии. Итраконазол Ч дерматомикоз (ЛС вы бора), поверхностный и инвазивный кан дидоз, аспергиллез и криптококкоз (аль тернативное ЛС). Кетоконазол Ч поверхностный кан дидоз и дерматомикозы (ввиду до вольно высокой токсичности, неста бильной биодоступности и высокого потенциала лекарственных взаимодей ствий в значительной степени утратил свое значение после введения в кли ническую практику флуконазола и итраконазола). Азолы для местного применения Ч поверхностный кандидоз, дерматоми козы (при онихомикозах малоэффек тивны).
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Особенности применения в педиатрии, гериатрии и у других категорий больных см. в Разделе III.
Взаимодействия Нежелательные сочетания Для системных азолов1 Рифампицин. Изониазид. Терфенадин. Астемизол. Цизаприд. Хинидин. Пимозид. Пероральные антидиабетические ЛС. Непрямые антикоагулянты группы ку марина.
лянтами группы кумарина Ч риск крово течений. Необходимо контролировать уро вень глюкозы в крови и показатели гемостаза (может потребоваться коррек ция доз ЛС). Под влиянием азолов могут увеличи ваться концентрации в крови терфенади на, астемизола, цизаприда, хинидина и пи мозида и повышаться риск тяжелых, по тенциально фатальных желудочковых аритмий (сочетание недопустимо). Концентрации азолов в крови снижают ся под влиянием рифампицина и изониа зида, что может стать причиной неудачи при лечении.
Побочные эффекты Общие для системных азолов2 ЖКТ Ч боли в животе, нарушение аппе тита, тошнота, рвота, диарея, запор. ЦНС Ч головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, паресте зии, тремор, судороги. Аллергические реакции Ч сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром СтивенсаЧДжонсона (редко). Гематологические реакции Ч тромбо цитопения, агранулоцитоз. Печень Ч повышение активности тран саминаз, холестатическая желтуха.
Недопустимые сочетания Азолы для системного применения облада ют высокой потенциальной способностью вступать в лекарственные взаимодейст вия, в наибольшей степени Ч кетоконазол, в наименьшей Ч флуконазол. Биодоступность кетоконазола и итрако назола уменьшается под влиянием ЛС, снижающих кислотность в желудке (анта циды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2 блокаторы, ингибиторы протонной помпы, диданозин). Все ЛС (в наименьшей степени флукона зол) являются ингибиторами цитохрома Р450, поэтому могут нарушать метаболизм в печени других ЛС. При сочетании с перо ральными антидиабетическими ЛС су ществует риск гипогликемии, с антикоагу Общие для местных азолов1 Кожа Ч зуд, жжение, покалывание, ги перемия, отечность, мацерация, шелу шение кожи, появление волдырей, ал лергические реакции.
Клинически значимые взаимодействия отдель ных ЛС см. в Разделе III.
Специфические побочные эффекты отдельных ЛС см. в Разделе III.
Глава 5. Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций Ингибиторы синтеза глюкана В настоящее время разрешено клиническое применение одного ЛС данной группы Ч каспофунгина, другие (микафунгин, аниду лафунгин) проходят клинические испытания. Антимикробная активность, механизм действия, фармакокинетика, противопо казания, предостережения, взаимодейст вия, побочные эффекты каспофунгина Ч см. Раздел III.
Место в антимикробной терапии В настоящее время каспофунгин рас сматривается в качестве ЛС выбора для лечения инвазивного кандидоза, альтер нативного ЛС Ч для инвазивного аспер гиллеза, резистентного к стандартному лечению.
Аллиламины Аллиламины Ч синтетические антимико тики, применяемые преимущественно для лечения дерматомикозов. Они включают ЛС системного (тербинафин) и местного применения (тербинафин, нафтифин). нарушением синтеза эргостерола. Одна ко, в отличие от азолов, они блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингиби руя фермент скваленэпоксидазу, кото рый не относится к системе цитохрома Р450. Фармакокинетика, противопоказания, предостережения, особенности примене ния у разных категорий больных, взаимо действия, побочные эффекты Ч см. Раз дел III.
Антимикробная активность Аллиламины обладают широким спект ром противогрибковой активности. К ним чувствительны дерматомицеты (Epider mophyton, Trichophyton и Microsporum spp.), M. furfur, Aspergillus spp., C. neofor mans, S. schenkii, некоторые Candida spp., а также возбудители гистоплазмоза, бластомикоза и хромомикоза. Несмотря на широкий спектр активности аллилами нов, прежде всего, их действие на возбу дителей дерматомикозов имеет клиниче ское значение.
Место в антимикробной терапии Основными показаниями к применению аллиламинов являются микозы кожи и ее придатков, обусловленные дерматоми цетами (Epidermophyton, Trichophyton и Microsporum spp.) и M. furfur. При ограни ченном поражении кожи могут использо ваться аллиламины для наружного приме нения, при других вариантах дерматоми козов Ч тербинафин для приема внутрь. Кроме того, тербинафин используют для лечения хромомикозов.
Механизм действия Аллиламины оказывают преимущест венно фунгицидное действие, связанное с Лекарственные средства разных групп Включают ЛС системного (гризеофульвин и калия йодид) и местного (аморолфин, циклопирокс) применения. Фармакокинетика, противопоказания, предостережения, особенности примене ния у разных категорий больных, взаимо действия, побочные эффекты Ч см. Раз дел III.
Pages: | 1 | ... | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ... | 21 | Книги, научные публикации