Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ... | 18 | РАЗДЕЛ I КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) Диметилксантины М холинолитики ...
-- [ Страница 2 ] --активность форм фосфодиэстеразы Are methylxanthines obsolete? Chest.
цАМФ в лимфоцитах больных брон 1990;
98: 44Ч52.
хиальной астмой. Фармакология и 25. Lukyanov S.V., Dukhanin A.S., токсикология. № 5, 1989;
81Ч84. Belousov Y.B. et al. Adenosine recep 17. Aubier M., Barnes P.J. Theophylline and tion in children with bronchial asthma.
phosphodiesterase inhibitors. Eur Respir Annual congress of the European J. № 3, 1995;
8: 457Ч462, 347Ч348. Respiratory Society. Madrid, 1999;
18. Barnes P.J., Pauwels R.A. Theophylline 1252.
in asthma: time for reappraisal. Eur Res 26. Persson C.G.A., Pauwels R.A. Phar pir J. 1994;
7: 579Ч591. macology of anti asthma xantines.
19. Bernocchi D., Castiglioni C.L. Theophy Page C.P. et al. Handbook of Expe lline. J In Med Res. 1988;
16: 1Ч18. rimental Pharmacology. 1991;
98:
20. Ellis E., Hendeles M. Theophylline. Texbook 207Ч226.
for clinical application of therapeutic drug 27. Renaissance des Theophyllins. Munch.
monitoring. Irving, Texas, 1985;
185Ч205. Med. Wschr. № 34, 1986;
128: 1.
21. Hendeles M., Weinberger W. Theophyl 28. Sullivan P., Bekir S., Jaffar Z. et al. Anti line: A "state of art" review. Pharmaco inflammatory effects of low dose oral therapy. 1983;
3: 2Ч44. theophylline in atopic asthma. Lancet.
22. Jacobson K.A., van Galen P.J.M., Wil 1994;
343: 1006Ч1008.
liams M. Adenosine receptors: pharma 29. Sutton P.P., Pavia D., Bateman I.R. The cology, structure activity relationship, effect of oral aminophylline on lung and therapeutic potential. J Med Chem. mucociliary clearance in man. Chest. № 6, 1992;
35: 407Ч422. 1981;
80: 889Ч892.
23. Jenne W.J. Two New Roles for Theophyl 30. Wanner A. Effects of methylxantines on line in Asthma. J. of Asthma. 1995;
32: airway mucociliary function. Am J Med.
89Ч95. 1985;
79: 16Ч21.
Глава 3. М холинолитики Глава 3. М холинолитики На сегодняшний день известно 5 подтипов М холи Указатель описаний ЛС норецепторов. Из них в регуляции тонуса бронхов М холинолитики имеют значение следующие.
Ипратропия бромид M1 холинорецепторы, локализованные в пара Атровент Н симпатических ганглиях. Активация M холино Окситропия бромид* рецепторов сопровождается ускорением переда Тиотропия бромид чи нервного импульса.
Тровентол M2 холинорецепторы, расположенные в пара симпатических постганглионарных волокнах. Ак тивация этого подтипа рецепторов сопровожда ется ингибированием высвобождения ацетилхо лина. Напротив, блокада M2 рецепторов может увеличивать бронхоконстрикцию (вызываемую в эксперименте электрической стимуляцией блуж дающего нерва) в 5Ч10 раз.
M3 холинорецепторы, локализованные на по верхности мышечных клеток бронхов. При акти вации этих рецепторов происходит сокращение гладких мышц бронхов.
Повышение тонуса блуждающего нерва имеет определенное значение в патогенезе бронхиальной астмы и других заболеваний, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом. Как известно, ХОБЛ сопровождается необратимым или не пол ностью обратимым сужением воздухоносных пу тей. Так, при хроническом обструктивном бронхи те оно связано с комбинацией фиброза, прежде всего в периферических бронхах, и гиперплазии слизистой оболочки, тогда как при эмфиземе лег ких имеет место обтурация воздухоносных путей с потерей эластических элементов и утолщением альвеолярной стенки. Кроме этого, имеет значение собственный бронхомоторный тонус, обусловлен ный активностью блуждающего нерва. В физиоло гических условиях этот тонус оказывает опреде ленное, но не значительное влияние на просвет воздухоносных путей, однако при их сужении в ус ловиях ХОБЛ вагусный бронхомоторный тонус оказывает значительно большее влияние на дина мику дыхания. В этих условиях применение М хо линолитиков оказывает выраженный бронхорас ширяющий эффект.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ М3 холинорецепторы. Эти ЛС сущест Механизм действия венно отличаются по времени связи и фармакологические эффекты (Т1/2) с рецепторами. В то время как Т1/2 связи с рецептором у ипратропия Антихолинергические, или М холиноли бромида колеблется в зависимости от тические, ЛС ослабляют, предотвраща подтипа рецептора от 5 до 16 мин, тио ют или прекращают взаимодействие тропий бромид демонстрирует нео ацетилхолина с М холинорецепторами бычно большую продолжительность на уровне постсинаптической мембраны, Т1/2 связи Ч до 34,7 ч. Минимальная в результате этого они тормозят реак продолжительность взаимодействия ции, вызываемые активацией постганг тиотропия бромида с М холинорецеп лионарных парасимпатических нервов. торами наблюдается по отношению к В зависимости от химической структуры М2 подтипу.
и физико химических свойств М холи Блокируя М холинорецепторы, ЛС нолитики различаются по преимущест этой группы предотвращают опосредо венному влиянию на те или иные подти ванную ацетилхолином стимуляцию пы М холинорецепторов, а также по спо чувствительных волокон блуждающего собности проникать через гисто гемати нерва при действии различных факто ческие барьеры, в том числе ГЭБ, дли ров и подавляют рефлекторную брон тельности действия и некоторым другим хоконстрикцию. Они оказывают брон свойствам. хорасширяющее действие при бронхо "Классический" М холинолитик ат спазме, вызванном ацетилхолином, ропин является неселективным антаго карбахолином, аллергеном, уменьшают нистом мускариновых рецепторов. Он секрецию бронхиальных желез. Дейст обладает множеством нежелательных вие М холинолитиков не исчерпывает эффектов, связанных с его системным ся влиянием на тонус гладкой мускула действием, в частности, из за проник туры. Существенную роль играет угне новения через ГЭБ. Четвертичные про тение ими секреции бронхиальной сли изводные атропина и скопаламина Ч зи. Известно, что прямая или опосредо тровентол, ипратропиум, окситропиум ванная холинергическая стимуляция и тиотропиум бромид Ч очень близки вызывает отчетливую активацию под по фармакологическим свойствам. Они слизистых желез и секреторной функ высоко активны при ингаляционном ции бокаловидных эпителиальных кле применении, что позволяет назначать ток, что усиливает бронхиальную обст их в микродозах;
они не проникают че рукцию. В этих условиях ингаляция рез ГЭБ, не имеют системных нежела М холинолитиков, ограничивающих тельных эффектов. Ипратропий бро секрецию мокроты, может улучшать мид, окситропий бромид и тровентол от проходимость в периферических отде носятся к неселективным антагонистам лах бронхолегочной системы. Опосре М1 и М3 холинорецепторов. ЛС нового дованная ацетилхолином парасимпа поколения Ч тиотропий бромид Ч де тическая стимуляция слизистых желез монстрирует аффинность (сродство) по полости носа вызывает секрецию отношению к различным подтипам хо обильного водянистного секрета и рас линорецепторов, сопоставимую с аф ширение кровеносных сосудов, снаб финностью ипратропия, но он в боль жающих железы. Поэтому применение шей степени оказывает действие на М холинолитиков обосновано при ри Глава 3. М холинолитики нитах, в патогенезе которых значи Место в терапии тельную роль играет повышение пара симпатического тонуса.
Ингаляционные М холинолитики оказы вают лечебный и профилактический эф Фармакокинетика фект при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести, хроническом Для ипратропия бромида, тровентола, обструктивном бронхите. ЛС уменьшают окситропия бромида и тиотропия бро бронхообструктивный синдром при хро мида вследствие их четвертичной ническом обструктивном бронхите, эм структуры характерна низкая раство физеме легких и других бронхолегочных римость в жирах и крайне низкое про заболеваниях.
никновение через биологические обо Эффективность ипратропия бромида и лочки (слизистая оболочка трахео тиотропия бромида при ХОБЛ доказана бронхиального дерева, ЖКТ, ГЭБ). в рандомизированных, плацебо контро Концентрация активного вещества в лируемых клинических исследованиях.
плазме крови находится на нижней На фоне лечения этими ЛС происходило границе определения, и измерить ее значимое улучшение показателей ФВД можно лишь в случае его значительной (увеличение ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ), сни передозировки (соответствующей 28 жение потребности в 2 адреномимети ингаляционным дозам ипратропия бро ках, уменьшение одышки и улучшение мида), а также при использовании спе качества жизни.
цифических методов обогащения. При Эффективность антихолинергичес ингаляции терапевтических доз значи ких ЛС при ХОБЛ выше, чем при брон мые сывороточные концентрации ип хиальной астме. Отмечено также, что ратропия бромида в 1000 раз ниже, чем при обострениях ХОБЛ ингаляционные после приема внутрь и внутривенного М холинолитики равны или превосхо введения. Кумуляции не обнаружено. дят по эффективности 2 адреномиме Т1/2 ипратропия бромида Ч 64 мин, ти тики, которые вызывают расслабление отропия бромида Ч 300 мин. При попа гладкой мускулатуры бронхов незави дании или введении в ЖКТ основная симо от природы бронхоконстриктор часть ЛС не всасывается и выводится в ных стимулов.
неизмененном виде через кишечник. К преимуществам ингаляционных Небольшое количество всасавшихся М холинолитиков относится также и ЛС метаболизируется в печени и экс то, что не развивается тахифилаксия кретируется почками. при длительном применении и не сни Действие тровентола начинается через жается чувствительность у больных 30Ч60 мин после ингаляции, достигает пожилого возраста. У больных с брон максимума к 1,5Ч2 ч и продолжается от хиальной астмой и сопутствующей сер 3Ч4 до 5Ч6 ч. Действие ипратропия бро дечно сосудистой патологией М холи мида наступает через 20Ч40 мин, дости нолитики могут быть альтернативой гает максимума через 1Ч2 ч и продол адреномиметикам.
жается 5Ч6 ч. Максимальный эффект Применение М холинолитиков обосно тиотропия бромида отмечается в период вано также при ринитах, в патогенезе от 1 до 4 ч после ингаляции и сохраняет которых значительную роль играет по ся в течение 10Ч15 (до 32) ч. вышение парасимпатического тонуса.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Блокируя мускариновые рецепторы же Взаимодействия лез слизистой оболочки носа, ЛС преры вают парасимпатическую стимуляцию и уменьшают ринорею, в частности, при При одновременном применении М хо аллергическом, вазомоторном рините и линолитики потенцируют бронхолити на ранней стадии ОИР. ческий эффект 2 адреномиметиков и Ингаляционные М холинолитики при ксантинов.
меняются и для диагностики бронхиаль ной астмы (выполнения фармакологиче ских проб). Литература 1. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Тио Противопоказания тропиум бромид: новые возможности в лечении хронической обструктивной Противопоказаний, кроме гиперчувст болезни легких. РМЖ. № 15, 2001;
9:
вительности к компонентам ЛС, нет. 658Ч661.
2. Чучалин А.Г. Хронические обструктив ные болезни легких. М., 1999;
512 с.
Побочные эффекты 3. Pharmacological Sciences 1996 receptor and ion channel nomenclature supplement, Нежелательные эффекты встречаются ed. 7. New York: Elsevier Science, 1996;
p. 5.
у 3% больных. Они включают сухость и 4. Middleton. Allergy: Principles and горечь во рту, боль в горле или в груди, Practice. 5th ed. MosbyЧYear Book., 1998;
кашель, очень редко Ч парадоксаль 668Ч670.
ный бронхоспазм, аллергические реак 5. Disse, B., Reicl, R., Speck, G. et al. Ba ции, тахикардию (при введении боль BR, a novel long acting anticholinergic ших доз). bronchodilator. Life Sci. 1993;
52: 537Ч544.
Глава 4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Глава 4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Цистеиниловые лейкотриены (лейкотриены С, D 4 Указатель описаний ЛС и Е ) Ч биологически активные вещества, относя Зафирлукаст 667 щиеся к числу наиболее важных медиаторов ал Монтелукаст лергического воспаления.
ЛТ, являясь медиаторами аллергии и воспаления, оказывают различные негативные эффекты на ды хательную систему и приводят к нарушению бронхи альной проходимости. ЛТ Ч жирные кислоты, обра зующиеся из арахидоновой кислоты под действием 5 ЛО и имеющие в 5 м положении гидроксигруппу, а в 6 м положении Ч несколько боковых серосодержа щих цепей. Боковыми цепями могут быть глутатион (ЛТС ), цистеинилглицин (ЛТД ) или цистеин (ЛТЕ ).
4 4 В настоящее время идентифицированы следую щие ЛТ: ЛТА, ЛТВ, ЛТС, ЛТД и ЛТЕ. Сначала 4 4 4 4 образуется ЛТА, из него Ч ЛТВ и ЛТС.
4 4 ЛТС быстро выделяется во внеклеточную среду, где под действием глутамилтрансфераз превращается в ЛТД, из которого под влиянием аминопептидаз или карбоксипептидаз в плазме крови, лейкоцитах и тка нях в конечном итоге образуется ЛТЕ. Превращение ЛТС в ЛТД происходит в течение 3Ч5 мин, поэтому в 4 первые 15 мин синтеза ЛТД является основным ЛТ, в то время как образование ЛТЕ Ч процесс более мед ленный. ЛТЕ Ч конечный метаболит, он в значитель ных количествах выводится с мочой и желчью.
ЛТ индуцируют стойкий бронхоспазм, гиперсе крецию слизи, увеличивают проницаемость мелких сосудов, вызывают инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов и т.д. ЛТ действуют на бронхи через ЦЛТ1 рецепторы.
Механизм действия Механизм действия антагонистов ЛТ определяется точкой их приложения:
антагонисты ЛТ рецепторов (зафирлукаст, мон телукаст) блокируют ЦЛT рецепторы;
зилеутон ингибирует 5ЛО.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ В настоящее время создано несколь в бронхах, вызываемого антигенной ко ЛС Ч блокаторов ЛТ рецепторов: провокацией. Эти ЛС ослабляют как монтелукаст (сингуляр), зафирлукаст ранний (аллергическую реакцию не (аколат), пранлукаст (онон), побилу медленного типа), так и поздний (через каст, верлукаст, циналукаст, иралу 4Ч8 ч после воздействия аллергена) каст, томелукаст и др. Из них лишь за астматический ответ. Они позволяют фирлукаст и монтелукаст зарегистри предупреждать приступы БА, вызван рованы в России. Ингибитор синтеза ные антигенами, аспирином, физичес ЛТ зилеутон также не зарегистриро кой нагрузкой и холодным воздухом ван в нашей стране. (табл. 4.1).
ЛС данной группы являются конку Терапевтический эффект монтелукас рентными селективными антагонистами та достигается после первой дозы и под ЦЛТ1 рецепторов, по отношению к кото держивается на протяжении 24 ч. Тера рым они обладают высоким сродством, певтический эффект зафирлукаста раз ингибируя эффекты цистеиниловых ЛТ вивается в течение первых дней приема С, Д и Е. Монтелукаст, зафирлукаст и ЛС 2 раза в сутки.
4 4 др. не действуют на ЛТ рецепторы II ти па (ЦЛТ2), рецепторы к простагландинам и тромбоксанам, холинергические и гис Фармакокинетика таминовые рецепторы.
Вызываемые ЛТ спазм гладкой мус Все антогонисты ЛТ рецепторов явля кулатуры бронхов, повышенная прони ются ЛС для приема внутрь. Монтелу цаемость сосудов, гиперсекреция сли каст, зафирлукаст и зилеутон всасыва зи, замедление мукоцилиарного транс ются быстро и достаточно полно порта, хемотаксис эозинофилов и эози (табл. 4.2). Монтелукаст и зафирлукаст нофильная инфильтрация, гиперреак почти полностью связываются с белка тивность бронхов, гиперплазия их ми плазмы, зилеутон Ч на 93%. Антого гладкомышечных клеток устраняются нисты ЛТ рецепторов метаболизиру или предотвращаются блокаторами ются в печени, имеют средний период ЦЛТ1. Они оказывают противовоспали полуэлиминации. Экскреция антогони тельное действие, подавляя клеточные стов ЛТ рецепторов происходит пре и неклеточные компоненты воспаления имущественно с желчью.
Таблица 4.1. Влияние ингибиторов ЛТ на различные виды бронхоспазма Зафирлукаст Монтелукаст Зилеутон* LТD4 Ч индуцированный бронхоспазм + + Бронхоспастический ответ на провокацию аллергенами:
ранний + + поздний + + Астма физической нагрузки + + Бронхиальная гиперреактивность + + + Холодовая астма + + Аспириновая астма + + + Хроническая БА + + Глава 4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Таблица 4.2. Фармакокинетические свойства блокаторов ЛТ рецепторов Параметры/ F, % Тmаx СБ, % Стер, Продолжи Т1/2, ч Экскр. Экскр.
препараты мкг/мл тельность моч., % желч., % действия, ч Зафирлукаст 75% 3 ч 99% 0,25Ч4 12 10 10 Монтелукаст 99% 0,12Ч1,27 24 3Ч6 0,5 Обычные табл. 64% 3 ч Жевательные табл. 73% 2 ч F Ч биодоступность;
Тmax Ч время достижения максимальной концентрации в плазме крови;
СБ Ч связь с белками плазмы;
Стер Ч терапевтическая концентрация;
Т1/2 Ч период полувыведения из плазмы крови стран. Зафирлукаст разрешен у детей с Место в клинической лет, монтелукаст разрешен у детей с практике лет. В отличие от зафирлукаста, монте лукаст назначается лишь 1 раз в сутки.
В настоящее время продемонстрирована Использование блокаторов ЛТ рецеп клиническая эффективность примене торов позволяет у ряда больных улуч ния монтелукаста, зафирлукаста, пран шить контроль за течением БА и умень лукаста и других антилейкотриеновых шить частоту приступов БА. В тоже вре ЛС для лечения различных форм БА, в мя противовоспалительное действие ЛС том числе у детей: атопической, аспири этой группы значительно уступает по новой, астмы физического усилия. Бло выраженности ГКС. Применение антаго каторы ЛТ рецепторов с успехом приме нистов ЛТ рецепторов является альтер нялись в качестве основного патогенети нативой увеличения доз ингаляционных ческого ЛС при легком и среднетяжелом ГКС при недостаточном контроле за БА.
течении заболевания и в сочетании с ГКС Эти ЛС могут применяться совместно со при тяжелом течении БА. средними и высокими дозами ингаляци В результате проведенных исследова онных ГКС. Другой сферой применения ний были сформулированы показания к антагонистов ЛТ рецепторов является назначению зафирлукаста у взрослых аспириновый вариант БА.
больных БА: в качестве ЛС первого ряда в плановом лечении легкой персистирую щей БА, в комбинированной терапии БА Противопоказания средней степени тяжести в сочетании с и предостережения 2 адреномиметиками или ксантиновыми производными, для длительной терапии Общими противопоказаниями к исполь БА и профилактики астмы физического зованию антогонистов ЛТ рецепторов яв усилия, как альтернатива ингаляцион ляются гиперчувствительность к этим ЛС ным ЛС у больных с плохой техникой и детский возраст (для монтелукаста Ч проведения ингаляций, которым предпо до 6 лет, для зафирлукаста Ч до 7 лет).
чтительнее прием эффективного ЛС внутрь. Зафирлукаст в качестве ЛС для лечения БА одобрен FDA (Департамент Побочные эффекты по лекарственным средствам и пищевым продуктам США), включен в перечень Препараты из группы блокаторов противоастматических ЛС в ряде других ЛТ рецепторов обычно хорошо пере РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ носятся. Наименее токсичным из них зафирлукаст в редких случаях может является монтелукаст. При назначе оказывать гепатотоксическое действие нии его больным БА даже в дозах Ч от повышения активности сыворо 200 мг в сутки в течение 22 недель и точных трансаминаз до лекарственно 900 мг в сутки в течение 1 недели, что го гепатита (вялость, утомляемость, в 20Ч90 раз больше обычных доз, апатия, тошнота, рвота, боли в правом клинически значимых нежелатель подреберье, увеличение печени, жел ных явлений не наблюдалось. Тем не туха и зуд), которые проходят после менее описаны следующие побочные отмены ЛС;
эффекты: зафирлукаст может вызывать фарин головная боль (> 1% случаев);
гит и гриппоподобные симптомы, а у по боли в животе (> 1% случаев примене жилых пациентов повышать восприим ния монтелукаста) и желудочно ки чивость к респираторным инфекциям, шечные расстройства (при использо однако причинно следственная связь с вании зафирлукаста и др.);
приемом препарата не установлена.
аллергические реакции (редко): кра пивница, ангионевротический отек, С осторожностью ЛС этой группы на сыпь;
значаются у больных с печеночной недо во время терапии зафирлукастом в статочностью, циррозом печени.
редких случаях возможно повышение Применение этих ЛС у беременных уровня трансаминаз сыворотки крови. нежелательно (степень тератогенности В случае возникновения клинических Ч категория С), так как безопасность их признаков, указывающих на дисфунк у беременных женщин не установлена.
цию печени (вялость, утомляемость, апатия, тошнота, рвота, боли в правом подреберье, увеличение печени, жел Взаимодействия туха и зуд), препарат следует отме нить. Данные явления проходят после Взаимодействие блокаторов ЛТ рецеп отмены ЛС;
торов описано в таблице 4.3.
Таблица 4.3. Взаимодействие блокаторов ЛТ рецепторов с другими ЛС Блокаторы Другие ЛС Результат взаимодействия ЛТ рецепторов Зафирлукаст Теофиллин Снижение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 30% Повышение концентрации теофиллина в плазме крови вдвое Зафирлукаст Эритромицин Снижение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 40% Зафирлукаст Ацетилсалициловая кислота Повышение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 45% Зафирлукаст Варфарин Увеличение протромбинового времени на 35% Зафирлукаст Терфенадин Уменьшение AUC зафирлукаста на 54% Зафирлукаст ГКС Повышение эффективности Монтелукаст 2 адреномиметики Лоратадин Монтелукаст Фенобарбитал Уменьшение AUC монтелукаста на 40% Глава 4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Литература 8. Drazen J.M. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5 lipoxigenase 1. Колганова Н.А., Осипова Г.Л., Горячкина inhibitors in the management of asthma.
Л.А. и др. Аколат Ч антагонист лейко Pharmacotherapy. № 1, Jan. 1997;
17 (Pt 2):
триенов, новый препарат для базисной 22Ч30.
терапии бронхиальной астмы. Пульмо 9. Hay D.W. Pharmacology of leukotriene нология. № 3, 1998;
24Ч28. receptor antagonists. More than inhibitors 2. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов of bronchoconstriction. Chest. № 2, Feb.
Ю.Б., Середа Е.В., Лукина О.Ф. Функци 1997;
111: 35Ч45.
ональное состояние лейкотриеновых 10.Henriksen A.H., Bjermer L. Leukotrienes рецепторов эозинофилов у детей с брон and asthma. Clinical and experimental хиальной астмой на фоне лечения мон experiences with leukotriene receptor телукастом. Клиническая фармаколо antagonists and leukotriene synthesis гия и терапия. № 5, 2000;
17Ч20. inhibitors. Tidsskr. Nor. Laegeforen. № 3. Adkins J.C., Brogden R.N. Zafirlukast. 5, Feb. 1997;
117: 647Ч651.
A review of its pharmacology and thera 11. NHLBI/WHO Workshop Report: Global peutic potential in the management of Strategy for Asthma Management and asthma. Drugs. № 1, 1998;
55: 121Ч144. Prevention. NIH Publication № 02 3659.
4. Аharony D. Pharmacology of leukotriene Feb. 2002;
1Ч177.
receptor antagonists. Am J Respir Crit Care 12.Sorkness C.A. The use of 5 lipoxigenase Med. № 6, 1998;
157 (Pt 2): 214Ч218;
dis inhibitors and leukotriene receptor antag cussion 218Ч219, 247Ч248. onist in the treatment of chronic asthma.
5. Chanez P., Bougeard Y.H., Vachier I., Pharmacotherapy. № 1, Jan. 1997;
17 (Pt Godard P. Leukotriene antagonists. A new 2): 50Ч54.
approach in asthma. Presse Med. № 5, 13. Tan R.A. The role of antileukotriens in 1997;
26: 234Ч239. asthma management. Curr. Opin. Pulm.
6. Devillier P., Millart H., Advenier C. The Med. № 1, Jan. 1998;
4: 25Ч30.
anti leukotrienes: their use in asthma. Rev. 14. Tan R.A., Spetor S.L. Antileukotriene Med. Brux. № 4, 1997;
18: 279Ч285. agents. Curr. Opin. Pulm. Med. № 3, May 7. Drazen J.M. Clinical pharmacology of 1997;
3: 215Ч220.
leukotriene receptor antagonists and 15.Wenzel S.E. New approaches to anti 5 lipoxigenase inhibitors. Am J Respir Crit inflammatory therapy for asthma.
Care Med. № 6, Jun. 1998;
157 (Pt 2): 233Ч Am J Med. № 3, Mar. 1998;
104: 287Ч 237;
discussion 247Ч248. 300.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 5. Стабилизаторы мембран тучных клеток Стабилизаторы мембран тучных клеток широко ис Указатель описаний ЛС пользуются для лечения больных с легким или Кетотифен среднетяжелым течением БА, а также с аллергиче Кромоглициевая ским ринитом.
кислота К группе стабилизаторов мембран тучных клеток Недокромил относятся кетотифен и производные кромона Ч кромоглициевая кислота и недокромил.
Механизм действия и фармакологические эффекты Механизм действия стабилизаторов мембран туч ных клеток обусловлен торможением высвобожде ния из клеток мишеней, особенно из тучных кле ток, медиаторов аллергии Ч гистамина и других биологически активных веществ. Высвобождение этих веществ из гранул тучных клеток происходит при взаимодействии на поверхности клетки антиге на с антителом. Предполагают, что кетотифен и кромоны опосредованно тормозят поступление в клетку необходимых для дегрануляции ионов Ca2+, блокируя проводимость мембранных каналов для ионов Cl, а также ингибируют фосфодиэстеразу и процесс окислительного фосфорилирования.
Торможение функции клеток мишеней аллергии делает возможным применение данных ЛС для предупреждения приступов БА, индуцируемых аллергенами, физической нагрузкой и холодным воздухом. При их регулярном применении наблю дается снижение частоты и тяжести обострений БА, уменьшение потребности в бронхоспазмолити ческих ЛС, предупреждение появления симптомов заболевания, вызванных физической нагрузкой.
Кетотифен обладает антианафилактическим и антигистаминным действием, ингибирует высво бождение медиаторов воспаления (гистамина, лей котриенов) тучными клетками и базофилами, явля ется антагонистом кальция, устраняет тахифилак сию адренорецепторов. Он уменьшает гиперре активность дыхательных путей, связанную с фак Глава 5. Стабилизаторы мембран тучных клеток тором активации тромбоцитов или воз трия способен подавлять активацию и действием аллергенов;
подавляет накоп высобождение медиаторов аллергии из ление в дыхательных путях эозинофи большего числа иммунокомпетентных лов. ЛС также блокирует Н гистамино клеток (эозинофилов, тучных клеток, ба вые рецепторы. зофилов, макрофагов, тромбоцитов), что Кромогликат натрия предотвращает связано с влиянием ЛС на хлорные кана развитие ранней и поздней фазы аллер лы клеточных мембран. Он тормозит ген индуцируемой бронхообструкции, IgE зависимую секрецию гистамина и уменьшает бронхиальную гиперреак простагландина D2 из тучных клеток тивность, предупреждает бронхоспазм, легкого человека, предотвращает мигра вызванный физической нагрузкой, хо цию эозинофилов из сосудистого русла и лодным воздухом и ингаляцией аллерге ингибирует их активность. ЛС восста на. Вместе с тем он не обладает бронхо навливает функциональную активность расширяющим и антигистаминным свой реснитчатых клеток, блокирует высво ствами. Основным механизмом его дей бождение эозинофильного катионного ствия является ингибирование высво белка эозинофилами.
бождения медиаторов аллергии из кле ток мишеней, предупреждение ранней и поздней стадий аллергической реакции в Фармакокинетика ответ на иммунологические и другие стимулы в легких. Известно, что кромог Кетотифен практически полностью вса ликат натрия действует на рецепторный сывается при приеме внутрь. Биодоступ аппарат бронхов, повышает чувстви ность составляет 50%. Время достиже тельность и концентрацию адреноре ния максимальной концентрации состав цепторов. ЛС блокирует рефлекторную ляет 2Ч4 ч. С белками плазмы связыва бронхоконстрикцию ингибированием ак ется на 75%. Выводится из организма в тивности С волокон чувствительных основном с мочой. Причем выведение ЛС окончаний блуждающего нерва в брон протекает в 2 фазы: короткая фаза име хах, что приводит к высвобождению суб ет период полувыведения 3Ч5 ч, более станции Р и других нейрокининов. По длинная фаза Ч 21 ч. В течение 48 ч с мо следние являются медиаторами нейро чой выводится основная часть принятой генного воспаления и вызывают бронхо разовой дозы: 1% Ч в неизмененной констрикцию. Профилактическое ис форме и 60Ч70% в виде неактивного ме пользование кромогликата натрия угне таболита. Метаболизм кетотифена у де тает рефлекторный бронхоспазм, вы тей аналогичен взрослым, однако кли званный стимуляций чувствительный ренс более высокий, поэтому детям стар нервных С волокон. ше трех лет назначается суточная доза Недокромил натрия сходен по химиче взрослых пациентов.
ской структуре и по механизму действия Молекула кромогликата натрия высо с кромогликатом натрия, однако, как по кополярна, обладает липофобными и казали экспериментальные и клиничес кислотными свойствами. Плохо всасыва кие исследования, недокромил натрия в ется в ЖКТ. Медленная абсорбция ЛС 4Ч10 раз эффективнее кромогликата обеспечивает его относительно длитель натрия в отношении предупреждения ное присутствие на слизистой оболочке развития бронхиальной обструкции и бронхов. После ингаляции дозированного аллергических реакций. Недокромил на аэрозоля примерно 10% ЛС абсорбирует РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ся из дыхательных путей в системный ния для пациентов. Кромогликат натрия кровоток. Остальная часть выводится с необходимо вводить 4Ч6 раз в течение выдыхаемым воздухом или оседает на дня, и это существенно снижает привер стенках ротоглотки, затем проглатыва женность пациентов к лечению. Недо ется и выводится из организма через пи кромил натрия лишь не намного эффек щеварительный тракт, из которого в сис тивнее и чуть быстрее начинает действо темный кровоток всасывается вновь 1% вать. С другой стороны, кромогликат и ЛС. Около 65% ЛС связывается с белка недокромил натрия безопасны и практи ми плазмы и не метаболизируется. При чески полностью лишены побочных эф непосредственном введении кромогли фектов. Кромоны не всасываются с по ката натрия (1 мг) в бронх 2 го порядка верхности слизистой оболочки носа, ока начальный период полуэлиминации со зывая исключительно местный эффект.
ставляет 2 мин, конечный Ч около Та часть ЛС, которая попадает в желу 65 мин и время достижения максималь док, также практически не всасывается ной концентрации (около 9 нг/мл) в кро (биодоступность не более 1%) и полно ви Ч 15 мин. Кромогликат натрия не стью выводится через пищеварительный проникает в клетки, не метаболизирует тракт. Кромоны оказывают действие ся и экскретируется в неизменном виде с лишь на определенные симптомы АР мочой и желчью. После ингаляции около (чихание, жжение, ринорея), но значи 10% недокромила натрия попадает в тельно менее эффективны в отношении мелкие бронхи и легочную ткань, где заложенности носа.
действует на клетки мишени аллергии.
5% введенной дозы попадает в систем ный кровоток, 2Ч3% абсорбируется из Противопоказания ЖКТ. Связь с белками плазмы Ч до 89%. и предостережения Не метаболизируется, выводится из ор ганизма в неизменном виде с мочой (око Противопоказания:
ло 70%) и калом (около 30%). гиперчувствительность;
беременность;
кормление грудью.
Место в терапии Стабилизаторы мембран тучных кле Показания: ток следует применять длительно, в на БА, включая астму физического уси чале лечения не следует сразу отменять лия (в качестве средств базисной тера противоастматические и профилактиче пии);
ские ЛС, применяемые больным ранее.
поллиноз, аллергический ринит. Пациент должен быть проинструктиро ван относительно регулярного приема Кромогликат натрия в 70Ч80 е годы стабилизаторов мембран тучных клеток широко использовался в лечении аллер в отличие от приема ЛС, эпизодически гического ринита в виде порошка, аэро используемых для купирования явлений золей, эндоназального электрофореза. бронхиальной обструкции. Отменять Однако топические глюкокортикоиды и стабилизаторы мембран тучных клеток антигистаминные ЛС IIЧIII поколений нужно постепенно в течение 2Ч4 недель, значительно превосходят кромоны и в причем в этот период возможен рецидив эффективности, и в удобстве примене заболевания.
Глава 5. Стабилизаторы мембран тучных клеток Во время лечения кетотифеном у де Отмечено усиление эффекта недокро тей старшего возраста и взрослых необ мила натрия при совместном примене ходимо избегать занятий, требующих нии с пероральными или ингаляционны повышенной концентрации внимания и ми 2 агонистами, глюкокортикоидами, быстроты психомоторных реакций. При препаратами теофиллина, а также ипра назначении сиропа кетотифена больным тропиумом бромидом.
сахарным диабетом следует учитывать, что 5 мл сиропа содержат 3 мг углеводов.
Сироп содержит также 2,35 объемных Литература процента этанола. Необходимо контро лировать количество тромбоцитов, осо 1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В.
бенно при одновременном приеме с перо Клиническая фармакология органов ральными антидиабетическими ЛС. дыхания. М.: Универсум Паблишенг, 1996;
176 с.
2. Бронхиальная астма у детей. Страте Побочные эффекты гия лечения и профилактика. Научно практическая программа. М., 1997;
76 с.
Кетотифен может вызывать слабость, 3. Геппе Н.А. Недокромил натрия (тай сонливость, легкое головокружение, су лед) в лечение легкой и среднетяжелой хость во рту, увеличение массы тела, бронхиальной астмы у детей. Матери тромбоцитопению, редко Ч аллергичес алы VIII Съезда педиатров России. М., кие реакции. 1998;
21Ч23.
Среди побочных эффектов кромогли 4. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и ката натрия описаны раздражение поло его фармакологический контроль. М., сти рта и верхних дыхательных путей, Фармус Принт, 1998;
252 с.
кашель, рефлекторный бронхоспазм 5. Зайцева О.В., Зайцева С.В., Самсыгина вследствие механического воздействия Г.А. Современные подходы к терапии ЛС, крапивница (редко), эозинофильная бронхиальной астмы легкой и средней пневмония (редко). степени тяжести в практике педиат При использовании недокромила на ра. Пульмонология. № 4, 2000;
58Ч63.
трия может наблюдаться кашель и ре 6. Регистр лекарственных средств Рос флекторный бронхоспазм, в редких слу сии. Энциклопедия лекарств. Издание чаях Ч головная боль, тошнота, рвота, 9 е, 2002.
боли в животе. 7. Федосеев Г.Б. Механизм воспаления бронхов и противовоспалительная терапия. С. Пб.: Нормедиздат, 1998;
Взаимодействия 688 с.
8. Волгарев М.Н., Тутельян В.А., Батурин Кетотифен может усиливать эффекты А.К. Питание и здоровье населения Рос седативных, снотворных, антигистамин сии. Материалы научно практической ных ЛС и этанола. При сочетании с про конф. 1998;
147Ч150.
тиводиабетическими ЛС повышается 9. Горелова Ж.Ю. Биологически активные риск тромбоцитопении. добавки к пище: характеристика и Кромогликат натрия не совместим с перспективы использования. Вопросы бромгексином и амброксолом (в виде ин современной педиатрии. № 5, 2002;
галяций). 86Ч90.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ 10. Карагодина З.В., Кулакова С.Н., Лева moglicate. Clin. Allergy. 1980;
Suppl 10:
чев М.М. Перекисное окисление липи 481Ч489.
дов и синтез эйкозаноидов при различ 21. Armenio L. et. al. Double blind, placebo ных соотношениях n 6/n 3 полинена controlled study of nedocromil sodium сыщенных жирных кислот в рационе. in asthma. Arch. Dis. Child. 1993;
68:
VI симпозиум по биохимии липидов. 193Ч197.
Сб. резюме. М., 1995;
45Ч54. 22. Auty R.M., Holgate S.T. Nedocromil sodi 11. Конь И.Я. Некоторые актуальные um a review of its antiinflammatory проблемы современной детской дие properties and clinical activity in the тологии. Вопросы детской диетоло treatment of asthma/in Kay A.B. (ed).
гии. № 1, 2003;
8Ч15. Allergy and Acthma: Nev Trends and 12. Ксензова Л.Д. Биосинтез эйкозаноидов Approaches to Therapy. Oxford, Black гранулоцитами периферической кро well Scientific. 1989;
11.
ви у детей с атопическими заболева 23. Barnes P.J. et al. Modulation of neuro ниями Автор. дисс. к.м.н. М., 1997;
21 с. genic inflammation novel approaches to 13. Левачев М.М., Трушина Э.Н., Кулакова inflammatory disease. Trends Pharma С.Н. Роль соотношения алиментар col. Sci. 1990;
11: 185Ч189.
ных n 6/n 3 полиненасыщенных жир 24. Callaghan C., Milner A.D. et al. Nebulizet ных кислот в регуляции состояния sodium cromoglicate in infancy: airway иммунокомпетентной системы и не protection after deterioration. Arch. Dis.
специфической резистентности орга Child. 1990;
65: 404Ч406.
низма. VI симпозиум по биохимии ли 25. Kay A.B., Walsh G.M. et. al. Disodium cro пидов. Сб. резюме. М., 1995;
с. 56. moglicate inhibits activation of human 14. Спиричев В.Б. Полноценное питание Ч inflammatory cell in vitro. J. Allergy Clin.
залог здоровья матери и ребенка. М., Immunol. 1987;
80: 1Ч8.
1999;
22 с. 26. Konig P. The effects of cromolin sodium 15. Спиричев В.Б. Тринадцать витаминов and nedocromil sodium in early asthma в жизни женщины. М., 1999;
7Ч13. prevention. J. Allergy Clin. Immunol.
16. Трушина Э.Н., Мустафина О.К., Вол 2000;
105: 575Ч581.
гарев М.Н. О механизмах действия по 27. Krawiec M.E., Wenzel S.E. Inhaled nons линенасыщенных жирных кислот на teroidal anti inflammatory medicacions иммунную систему. Вопросы пита in treatment of asthma. Respir. Care Clin ния. № 3, 2003;
35Ч40. N Am. 1999;
5: 555Ч574.
17. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Шат 28. Janssen L.J., Wattie J., Betti P.A. Effects нюк Л.Н. 2002. of cromolin and nedocromil on ion cur 18. Шилина Н.М., Котеров А.Н., Конь И.Я. rents in canine tracheal smooth mucle.
Пищевые антиоксиданты в питании Eur Respr J. 1998;
12: 50Ч56.
здоровых и больных детей. I Всерос 29. Zegarra Moran O., Lantero S., Sacco O. et сийский конгресс "Питание детей: al. Insensitivity of volume sensitive chlo ХХI век". М., 2000;
с. 137. ride currents to chromones in human air 19. Юсупова Г.И., Федичкина Т.В., Инозем way epithelial cells. Br. J. Pharmacol.
цева Н.А. и др. Источники липидов в эн 1998;
125: 1382Ч1386.
теральном и парентеральном питании. 30. Van Asperen P.P., Mckay K.O. et al.
Вопросы питания. № 3, 2003;
32Ч35. A multicentre randomised placebo con 20. Altounyan R.E. Review of clinical activi trolled double blind study on the effcacy ty and mode of action of sodium cro of ketotifen in infants with chronic cough Глава 5. Стабилизаторы мембран тучных клеток amd wheeze. J. Paediatr. Child. Health. 32. Ziegler E., Filer L. Essential dietary 1992;
28: 442Ч446. lipids. Present knowledge in nutrition 31. Verleden G.M., Belvisi M.G., Stretton ed. ILSI Press. Wash. DC. 1996;
58Ч67.
C.D., Barnes P.J. Nedocromil sodium 33. Koletzko B., Agostoni C., Carlson S. et modulates non adrenergic non choliner al. Long chain polyunsaturated fatty gic neural bronchoconstriction in guinea acids (LC PUFA) and perinatal devel pig airways in vitro. Ibid. 1991;
143: opment. Acta Paediatrica. № 90, 2001;
114Ч118. 460Ч464.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 6. Глюкокортикоиды Глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, Указатель описаний ЛС назальные) широко используются при лечении за Беклометазон болеваний органов дыхания. Они относятся к чис Беклоджет 250 лу лекарственных средств, обладающих выражен Бетаметазон ной противовоспалительной активностью.
Будесонид Бенакорт Бенарин Механизм действия Пульмикорт Гидрокортизон Механизм противовоспалительной активности глю Дексаметазон кокортикоидов остается предметом научных исследо Дексамед ваний. В 70 е годы прошлого века сформировалось Метилпреднизолон Мометазон 716 представление о классической двухэтапной модели Назонекс их действия. Согласно этой концепции, стероиды пу Преднизолон тем диффузии проникают в цитоплазму клетки и вза Медопред имодействуют с цитозольными ( ) рецепторами, ко Триамцинолон торые в неактивном состоянии образуют комплексы с Флунизолид молекулами белков теплового шока (hps 90, hps 70, Флутиказон hps 23 и др.). Последние необходимы для поддержа ния оптимальной конформации рецепторного домена, связывающего гормон. Они также обеспечивают на хождение свободного рецептора в цитоплазме клетки.
Образовавшийся комплекс "гормон рецептор" перемещается в виде димера в ядро, где связывает ся с ко активирующими молекулами (белок, связы вающий цАМФ чувствительный элемент (CBP), ко активатор стероидного рецептора (SRC 1) и др.) и чувствительным элементом генов (геномный эффект), см. рисунок 6.1. СBP обладает активнос тью ацетилтрансферазы, которая активирует аце тилирование гистонов, приводящее к уменьшению плотности хроматина и увеличению доступа к ДНК фермента РНК полимеразы. Последняя ката лизирует синтез матричных РНК. Таким образом, в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивации) генов и образование белков, обла дающих противовоспалительным эффектом:
липокортина 1, тормозящего фосфолипазу А и продукцию арахидоновой кислоты в некоторых клетках. Однако топические глюкокортикоиды не увеличивают синтез этого протеина в легких и не оказывают существенного влияния на секрецию липидных медиаторов;
Глава 6. Глюкокортикоиды Клеточная мембрана Липокортин ЦИТОКИНЫ Р 2 рецепторы НЭП Г Р I kB СИПЛ ИЛ hsp ЯДРО Г Р м РНК Ко А Ацетилирование гистонов ДНК Гормон чувствительный элемент Рисунок 6.1. Геномный эффект стероидов секреторного ингибитора протеаз лей воспаления, оксидантов и вирусов (вне коцитов эпителиальными клетками геномный эффект). Итогом этого являет легких;
ся торможение транскрипции "воспали ингибитора ядерного фактора карра В тельных" генов (трансрепрессия) см. рис.
(NF kB), который, как известно, акти 6.2. Последнее в свою очередь уменьшает вирует экспрессию "воспалительных" образование в клетках следующих бел генов в клетках и играет ключевую ков и пептидов:
роль в развитии воспаления дыха провоспалительных цитокинов (ин тельных путей;
терлейкинов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, интерлейкина (ИЛ) 10, который 17, 18, фактора некроза опухоли, уменьшает транскрипцию провоспа гранулоцитарно макрофагального лительных цитокинов и хемокинов;
колониестимулирующего фактора, антагониста рецепторов ИЛ 1;
RANTES, эотаксина, воспалительного нейтральной эндопептидазы, разру белка макрофагов, хемотаксического шающей брадикинин и тахикинины;
белка моноцитов и др.);
адренорецепторов клеток легких;
индуцибельной синтетазы оксида азо стероиды увеличивают их количество та (NO);
известно, что NO стимулиру и чувствительность к агонистам. ет пролиферацию T хелперов 2 го ти па и повышает проницаемость сосуди В последние годы установлено, что стой стенки;
гормон рецепторные комплексы (в виде индуцибельной циклооксигеназы мономера) непосредственно и через мо (ЦО 2), которая участвует в образова лекулы СBP взаимодействуют с факто нии простагландинов;
рами транскрипции (активирующий индуцибельной фосфолипазы А, ка протеин 1 (AP 1), NF kB и др.), которые тализирующей синтез арахидоновой активируются под влиянием медиаторов кислоты;
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Цитокины Белки Г Клеточная Ферменты мембрана Рецепторы Р Г Р NF kB AP hsp NF kB м РНК Г Р Ко А AP AP Деацетилирование гистонов ДНК Гены УвоспалительныхФ белков Рисунок 6.2. Внегеномный эффект стероидов эндотелина 1, обладающего бронхо ляции). В эксперименте показано, что это констрикторным и провоспалительным является одним из механизмов сниже эффектом, а также участвующим в ния синтеза циклооксигеназы, индуци развитии субэпителиального фиброза;
бельной синтетазы NO, интерлейкинов молекул адгезии (ICAM 1, VCAM 1, (ИЛ) 1, 6, 8, гранулоцитарно макрофа E cелектина) лейкоцитов;
гального колониестимулирующего фак рецепторов субстанции P (NK рецеп тора, фактора некроза опухоли.
торов), брадикинина (В рецепторов). Фосфорилирование глюкокортикоид ных рецепторов, являющихся фосфо Одним из молекулярных механизмов протеинами, может определять их спе торможения стероидами экспрессии цифичность, взаимодействие с ко акти "воспалительных" генов является акти вирующими молекулами, субклеточную вация фермента деацетилазы. Это вызы локализацию, стабильность и функцио вает деацетилирование гистонов хромо нальную активность. Оно касается глав сом, приводящее к уплотнению структу ным образом аминокислоты серина, рас ры хроматина и ограничению доступа к положенной в различных участках поли ДНК факторов транскрипции. пептидной цепочки. Так, фосфорилиро Помимо непосредственного влияния на вание в 203 м положении происходит транскрипцию генов в клетке, глюкокор при нахождении рецепторов в цитоплаз тикоиды, по видимому, могут снижать ме в свободном состоянии. Взаимодейст стабильность матричной РНК (постранс вие с молекулой глюкокортикоида со крипционный уровень) и оказывать дей провождается активацией фосфорили ствие на продукцию воспалительных рования серина в положении 211 м и белков в рибосомах (т.е. процессы транс приводит к повышению транскрипции Глава 6. Глюкокортикоиды генов в ядре. Напротив, фосфорилирова шего совершенствования этого класса ние в 226 м положении приводит к тор лекарственных препаратов является со можению их экспресии. Эти процессы здание средств с преимущественно вне происходят под влиянием фермента ми геномным механизмом действия. Веро тоген активируемой протеинкиназы ятно, это позволит повысить их безопас (МАПК). Таким образом, в зависимости ность и уменьшить потенциальную воз от преимущественной локализации, фо можность развития системных побочных сфорилирование может приводить либо эффектов.
к активации, либо к торможению функ Некоторые авторы высказывают пред ции глюкокортикоидных рецепторов. положение о мембранном этапе действия Сведения о геномном и внегеномном глюкокортикоидов. По их мнению, взаи эффектах глюкокортикоидов суммиро модействие стероидов с рецепторами ваны на рис. 6.3. Следует отметить, что за плазматической мембраны различных счет непосредственного взаимодействия клеток повышает внутриклеточный уро с ДНК стероиды могут оказывать небла вень цАМФ и снижает концентрацию гоприятное действие на обмен веществ. ионов Са+2. Согласно этой гипотезе, вну Поэтому одним из направлений дальней триклеточные рецепторы глюкокортико ГЛЮКОКОРТИКОИД ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИЙ РЕЦЕПТОР Геномный эффект Внегеномный эффект (трансактивация) (трансрепрессия) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СВЯЗЫВАНИЕ С ДНК Ацетилирование гистонов С ФАКТОРАМИ ТРАНСКРИПЦИИ (AP 1, NF kB и др.) Деацетилирование гистонов АКТИВАЦИЯ СИНТЕЗА СНИЖЕНИЕ СИНТЕЗА ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ "ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ" БЕЛКОВ (метаболические, эндокринные и др.) БЕЛКОВ (цитокинов, ферментов, адгезивных молекул и др.) Примечание: AP 1 Ч активирующий протеин NF kB Ч ядерный фактор kB Рисунок 6.3. Механизм действия глюкокортикоидов РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ идов опосредуют их влияние на ядро в крови. Как правило, заболевание харак клеток, а мембранные Ч на системы вто теризуется тяжелым течением, спонтан ричных посредников. Следует отметить, ными, угрожающими жизни обострения что доказательства значимости мемб ми и побочными эффектами глюкокорти ранных рецепторов в реализации клини коидной терапии. Нередко у больных ческих эффектов стероидов пока не по имеется отягощенная наследственность.
лучены. Предполагается, что эта форма болезни Описанный выше молекулярный меха встречается примерно у 25% пациентов с низм действия глюкокортикоидов лежит трудно контролируемой астмой.
в основе их действия на различные клет Следует отметить, что диагностика сте ки (табл. 6.1). роидной резистентности при астме требу ет исключения других заболеваний и син Стероидная резистентность дромов, которые могут симулировать ее Стероидная резистентность встречается развитие (ХОБЛ, левожелудочковая не при различных воспалительных и ауто достаточность, истерия, муковисцидоз, иммунных заболеваниях, включая рев низкая дисциплина пациентов).
матоидный артрит, системную красную Полная устойчивость к действию сте волчанку и болезни кишечника. Стерои роидов наблюдается редко (1:1000 боль дорезистентная астма была впервые опи ных). Чаще встречается относительная сана Schwartz et al. (1968). Критерием ее резистентность, при которой у больных диагностики является отсутствие приро отмечается снижение чувствительности ста ОФВ или пиковой объемной скоро к ингаляционным и таблетированным сти выдоха более чем на 15% при назна глюкокортикоидам, что требует их ис чении 30Ч40 мг преднизолона в течение пользования в высоких дозах.
2 недель. Его прием должен верифициро Механизмы развития устойчивости к ваться по снижению утренней концент действию стероидов изучены пока недо рации кортизола плазмы или путем оп статочно. Выделяют две ее формы при ределения содержания самого препарата БА. Вторичная (приобретенная) резис Таблица 6.1. Влияние глюкокортикоидов на клетки, принимающие участие в развитии воспаления дыхательных путей Клетки Эффект глюкокортикоидов Эозинофилы Уменьшение количества (активация апоптоза) и торможение секреции высокоосновных белков и медиаторов воспаления Тучные клетки Уменьшение количества и торможение секреции медиаторов аллергии Т лимфоциты Торможение продукции цитокинов, уменьшение количества (торможение пролиферации, активация апоптоза) Макрофаги Торможение продукции цитокинов Дендритные клетки Уменьшение количества Нейтрофилы Увеличение количества (торможение апоптоза) Эпителиальные клетки Торможение продукции медиаторов воспаления, восстановление структуры эпителия дыхательных путей Эндотелиальные клетки Снижение проницаемости (активация синтеза вазокортина1) Гладкие мышцы Увеличение числа 2 адренорецепторов Железистые клетки Торможение продукции слизи В стадии изучения Глава 6. Глюкокортикоиды тентность (тип 1) встречается наиболее Следует подчеркнуть, что аллергены, часто (в 95% случаев). Она имеет локаль респираторные инфекции и табачный ный характер, т.е. наблюдается в зоне дым способствуют снижению чувстви воспаления. Предполагается, что резис тельности больных БА к глюкокортико тентность этого типа возникает в резуль идам.
тате избыточной продукции "воспали Описаны случаи стероидной резис тельных" цитокинов (в частности, ИЛ 2, тентности у женщин с предменстру ИЛ 4, ИЛ 13). Вероятными молекуляр альной астмой. Это свидетельствует о ными механизмами ее развития являют том, что чувствительность к глюкокор ся нарушение транслокации комплексов тикоидам регулируется половыми гор "гормон рецептор" из цитоплазмы в ядро монами. Последние могут конкуриро и взаимодействия с ДНК. Одной из воз вать с глюкокортикоидами за места можных причин этого может быть повы связывания с чувствительными гена шенная экспрессия в клетках аномаль ми, а также взаимодействовать с фак ных рецепторных молекул. Они не вза торами транскрипции (NF kB). Не ис имодействуют с глюкокортикоидами и ключено, что при снижении уровня являются антагонистами "классических" прогестерона повышается активность рецепторов. У больных стероидорези NF kB. Вместе с тем остается неясным, стентной астмой обнаружена их высокая почему стероидная резистентность на концентрация в клетках периферичес блюдается лишь у небольшого числа кой крови и бронхоальвеолярного лава женщин.
жа (БАЛ). Другими вероятными меха Первичная резистентность (тип 2) низмами приобретенной резистентности встречается редко (в 5% случаев). Она являются связывание комплекса "гор характеризуется снижением числа мон рецептор" с факторами транскрип глюкокортикоидных рецепторов в раз ции (например, АР 1), фосфорилирова личных клетках. У больных, как прави ние стероидных рецепторов, вызывае ло, отсутствуют побочные эффекты мое р38 митоген индуцированной проте действия стероидов. Причины ее не яс инкиназой (p38 МАПК), снижение ак ны, не исключена роль генетических тивности деацетилазы гистонов. факторов.
Системные глюкокортикоиды Системные глюкокортикоиды делятся на золон) и длительного (триамцино несколько групп: лон, дексаметазон, бетаметазон) По происхождению: действия.
Ч природные (гидрокортизон);
Ч синтетические: (преднизолон, метил преднизолон, триамцинолон, декса Фармакокинетика метазон, бетаметазон).
По продолжительности действия: При приеме внутрь глюкокортикоиды Ч препараты короткого (гидрокор хорошо всасываются из желудочно ки тизон), средней продолжительно шечного тракта. Максимальная концент сти (преднизолон, метилпредни рация в крови создается через 1,5 ч.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глюкокортикоиды связываются с бел ми. 20% дозы выводится почками в неиз ками плазмы: мененном виде. Небольшая часть (в сред а) с 1 глобулином (транскортином), нем 0,025%) дозы внутривенно введенно образуя с ним комплексы, не проникаю го преднизолона выделяется с материн щие в ткани, но создающие депо этих ским молоком. При этом снижение кон гормонов;
центрации глюкокортикоида в грудном б) с альбуминами, образуя с ними ком молоке происходит быстрее, чем в сыво плексы, проникающие в ткани. Биологи ротке крови. Период полувыведения чески активны только свободные глюко (табл. 6.2) из плазмы (Т1/2) гидрокорти кортикоиды. зона составляет 60Ч90 мин, преднизона, Они быстро выводятся из плазмы, легко преднизолона и метилпреднизолона Ч проникают через гистогематические ба 180Ч200 мин, триамцинолона и флюо рьеры, в том числе гематоэнцефаличес кортолона Ч 210 мин, дексаметазона, бе кий, плацентарный и в грудное молоко, таметазона и параметазона Ч 190Ч накапливаясь в тканях, где сохраняют ак 300 мин. То есть элиминация синтетичес тивность значительно дольше. На 25Ч ких глюкокортикоидов, особенно фтори 35% свободные глюкокортикоиды депони рованных, происходит медленнее, и они руются эритроцитами и лейкоцитами. Ес оказывают большее угнетающее дейст ли гидрокортизон связывается с транс вие на кору надпочечников. Период полу кортином на 80Ч85%, с альбуминами Ч выведения из тканей гидрокортизона со на 10%, то синтетические глюкокортикои ставляет 8Ч12 ч, преднизона, преднизо ды связываются с белками на 60Ч70%, лона и метилпреднизолона Ч 12Ч36 ч, т.е. их свободная фракция, которая хоро триамцинолона и флюокортолона Ч 24Ч шо проникает в ткани, значительно боль 48 ч, дексаметазона и бетаметазона Ч ше. На количество глюкокортикоидов, 36Ч54 ч (до 72 ч).
проникающих в клетки, влияет также их способность связываться со специфичес кими внутриклеточными рецепторами. Место в терапии Глюкокортикоиды подвергаются био трансформации в печени, частично в Показания к назначению системных почках и других тканях, в основном пу глюкокортикоидов при заболеваниях тем конъюгации с глюкуронидом или органов дыхания сульфатом. Выводятся они с желчью и с Бронхиальная астма.
мочой путем клубочковой фильтрации и Хроническая обструктивная болезнь на 80Ч90% реабсорбируются канальца легких (в фазе обострения).
Таблица 6.2. Период полувыведения системных глюкокортикоидов Препарат Период полувыведения Период полувыведения из плазмы (Т1/2, ч) из тканей (биологический Т1/2, ч) Гидрокортизон 0,5Ч2 8Ч Преднизолон 2Ч4 12Ч Метилпреднизолон 2Ч4 12Ч Триамцинолон 3,5 24Ч Дексаметазон 5 36Ч Бетаметазон 5 36Ч Глава 6. Глюкокортикоиды Пневмонии тяжелого течения. они имеют короткий период полувыведе Интерстициальные болезни легких. ния из плазмы, что позволяет моделиро Острый респираторный дистресс син вать физиологический суточный ритм дром. секреции глюкокортикоидов, наиболее близки по химической структуре к кор Режимы дозирования системных тизолу и оказывают наименьшее, после глюкокортикоидов гидрокортизона, угнетающее действие В зависимости от длительности лечения на функцию коры надпочечников. По различают кратковременную (не приво сравнению с гидрокортизоном, они обла дящую к угнетению коры надпочечни дают более сильными противовоспали ков) и длительную (непрерывную и пре тельными и менее выраженными мине рывистую) глюкокортикоидную терапию. ралокортикоидными свойствами (табл.
Кратковременная терапия глюкокор 6.3). Препараты длительного действия тикоидами (в течение 1Ч10 сут) приме (триамцинолон, дексаметазон и бетаме няется в экстренных случаях: шоковые тазон) не позволяют имитировать есте состояния, тяжелые аллергические ре ственный суточный ритм секреции кор акции, обострение бронхиальной астмы, тизола и приводят к быстрому угнете астматический статус и т.п. Побочные нию коры надпочечников.
эффекты при кратковременном приме В начале лечения применяют макси нении глюкокортикоидов, даже в боль мально эффективные дозы глюкокорти ших дозах, как правило, не развиваются. коидов. При получении терапевтическо В этом случае возможна их быстрая от го эффекта дозу постепенно снижают Ч мена. Препаратом выбора в большинстве по 5 мг, затем по 2,5 мг с интервалами в случаев является гидрокортизон Ч как 3Ч5 сут, отменяя сначала более поздние препарат быстрого и короткого действия;
приемы. Отмена препаратов проводится при тяжелом приступе бронхиальной тем медленнее, чем дольше применялась астмы и астматическом статусе Ч пред глюкокортикоидная терапия.
низолон;
при отеке мозга Ч дексамета Прерывистое лечение преследует зон, который в наименьшей степени свя цель уменьшить количество побочных зывается с минералокортикоидными ре эффектов глюкокортикоидов. Переход цепторами и обладает наименьшей спо на прерывистое лечение возможен собностью задерживать натрий и воду. только после стабилизации состояния При некоторых заболеваниях глюко больных, т.е. в фазе ремиссии заболева кортикоиды применяются перорально ния. При прерывистой схеме лечения длительно (в течение нескольких недель, глюкокортикоиды (преднизолон или ме месяцев или лет). В этом случае они на тилпреднизолон) назначаются 1Ч значаются в соответствии с физиологи 2 р/сут в утренние часы через сут (аль ческим суточным ритмом деятельности тернирующая схема) или в течение 3Ч гипоталамо гипофизарно надпочечни 4 сут с интервалами в 3Ч4 сут (интер ковой системы. В начале лечения приме миттирующая схема). Однако прерыви няется более высокая доза препарата Ч стое лечение нередко не позволяет на в среднем 40Ч160 мг (у детей 1Ч2 мг/кг) дежно контролировать течение заболе в сутки в один или несколько приемов вания органов дыхания. При обострении (2/3 дозы дается в утренние часы). болезни возвращаются к ежедневному Препаратами выбора являются пред приему глюкокортикоидов до стабили низолон или метилпреднизолон, так как зации состояния больного. По специаль РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ным показаниям используется пульс этому эти препараты могут подавлять терапия: метилпреднизолон в сверхвы активность системы Угипоталамус гипо соких дозах короткими курсами (обыч физ надпочечникиФ. Они используются но в течение недели) через большие при низкой дисциплине больных и забо промежутки времени. леваниях пищеварительной системы, Замену одного препарата на другой при когда возникают трудности с перораль необходимости проводят по принципу эк ным введением и всасыванием глюко вивалентности доз, как правило "таблет кортикоидов. Следует отметить недопус ка на таблетку или ампулу на ампулу" тимость эндоназальных инъекций этих (табл. 6.3). Однако в приведенных дозах препаратов у больных аллергическим глюкокортикоиды эквивалентны только ринитом и полипозом носа из за возмож по противовоспалительному эффекту. По ности развития у больных слепоты. При другим характеристикам (продолжи менение стероидов длительного дейст тельность действия, выраженность ми вия возможно только в фазе ремиссии нералокортикоидных свойств и побочных астмы или других болезней.
эффектов) они существенно различают ся, поэтому механическая замена не все гда возможна. Побочные эффекты Пролонгированные Угнетение функции и атрофия коры глюкокортикоиды надпочечников, стероидозависимость, Кеналог (в 1 мл Ч 40 мг триамцинолона Усиндром отменыФ (обострение основ ацетонида), дипроспан (в 1 мл Ч 2 мг бе ного заболевания, надпочечниковая не таметазона фосфата и 5 мг бетаметазона достаточность). Длительная терапия дипропионата), депо медрол (в 1 мл Ч системными глюкокортикоидами, осо 40 мг метилпреднизолона ацетата) на бенно проводимая без учета физиоло значают внутримышечно 1 раз в 2Ч4 не гических суточных ритмов их секре дели. Преимуществом дипроспана явля ции, приводит к угнетению и атрофии ется быстрота развития (за счет бетаме коры надпочечников. Для полного угне тазона фосфата) и выраженность проти тения коры надпочечников у взрослого вовоспалительного эффекта. пациента суточная доза экзогенного Недостаток пролонгированных глюко глюкокортикоида должна составлять кортикоидов заключается в том, что при 10Ч20 мг в пересчете на преднизолон.
их введении не воспроизводится естест Снижение функции коры надпочечни венный ритм секреции кортизола. По ков начинается с 4Ч7 го дня ежеднев Таблица 6.3. Сравнительная характеристика системных глюкокортикоидов ЛС Противовоспали Минералокортикоидная Эквивалентные дозы тельная активность (по противовоспалительной активность активности) Гидрокортизон 1 1,0 20 мг 1 табл.
Преднизолон 4 0,8 5 мг 1 табл.
Метилпреднизолон 5 0,1 4 мг 1 табл.
Триамцинолон 5 0,05 4 мг 1 табл.
Дексаметазон 30 0,05 0,75 мг 1,5 табл.
Бетаметазон 30 0,05 0,75 мг 1,5 табл.
Глава 6. Глюкокортикоиды ного применения средних доз глюко сти. Наиболее часто это осложнение кортикоидов при назначении их в ут вызывает триамцинолон. Механизм ренние часы и со 2 го дня Ч при назна развития миопатий связывают с отри чении их в вечернее время. Этот побоч цательным действием глюкокортикои ный эффект наиболее характерен для дов на белковый и минеральный обмен.
пероральных глюкокортикоидов дли Для их лечения используют анаболи тельного действия и депо препаратов. ческие стероиды и препараты калия.
Для восстановления нормальной секре Гипокалиемия, задержка натрия и во торной функции коры надпочечников ды, отеки являются проявлениями ми требуется не менее 6Ч9 месяцев, а ее нералокортикоидных эффектов глю адекватной реакции при стрессах Ч до кокортикоидов.
1Ч2 лет. Повышение артериального давления Истончение кожи, стрии, облысение. может наблюдаться у пациентов, дли Остеопороз, переломы и асептические тельное время принимающих глюко некрозы костей, задержка роста. Ос кортикоиды. Оно обусловлено повы теопороз развивается у 30Ч50% боль шением чувствительности сосудистой ных и является наиболее тяжелым ос стенки к катехоламинам, задержкой ложнением терапии глюкокортикоида натрия и воды.
ми. Он обусловлен их отрицательным Поражение сосудистой стенки с разви действием на формирование костной тием "стероидного васкулита" чаще вы ткани и активацией ее резорбции. Не зывается фторированными препарата редко развивается у женщин в постме ми (дексаметазоном и триамциноло нопаузальном периоде. Как правило, ном). Характеризуется повышенной остеопороз поражает центральные от проницаемостью сосудов. Проявляется делы скелета (позвоночник, кости таза, кровоизлияниями в кожу предплечий, ребра) и постепенно распространяется слизистые оболочки полости рта, конъ на периферические кости (кисти, сто юнктиву глаз, эпителий желудочно ки пы и др.) Его клиническими проявлени шечного тракта. Для лечения использу ями являются боли в позвоночнике и ют витамины С и Р, а также антибради тазобедренных суставах, уменьшение кининовые сосудистые средства.
роста и переломы позвоночника (ниж Повышение свертываемости крови мо негрудного и поясничного отделов), ре жет приводить к образованию тромбов бер, шейки бедра, возникающие при в глубоких венах и тромбоэмболиям.
небольших травмах или спонтанно. Замедление регенерации тканей вслед Для лечения этого осложнения исполь ствие антианаболического и катаболи зуют препараты кальция, витамин Д, ческого действия на белковый обмен Ч кальцитонин, бифосфонаты. Продол снижения синтеза белков из аминокис жительность такой терапии должна лот, усиления распада белков.
составлять несколько лет. Стероидные язвы желудка и кишеч Миопатия, гипотрофия мышц, мио ника, желудочно кишечные кровоте кардиодистрофия. Стероидные миопа чения. Стероидные язвы нередко про тии проявляются слабостью и атрофи текают малосимптомно или бессимп ей скелетных мышц, в том числе дыха томно, манифестируя кровотечением тельной мускулатуры (межреберных и перфорацией. Поэтому больные, мышц, диафрагмы), что способствует длительно получающие пероральные развитию дыхательной недостаточно глюкокортикоиды, должны периоди РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ чески обследоваться (фиброэзофаго фекции, генерализация местной ин гастродуоденоскопия, анализ кала на фекции. Как правило, инфекционные скрытую кровь). Механизм ульцеро осложнения протекают малосимптом генного действия глюкокортикоидов но в связи с противовоспалительным связан с их катаболическим действием действием глюкокортикоидов. Харак и подавлением синтеза простагланди терно развитие кандидамикоза полос нов и заключается в повышении сек ти рта и глотки.
реции соляной кислоты, снижении об Синдром Кушинга (мобилизация жира разования слизи и торможении реге из подкожно жировой клетчатки ко нерации эпителия. Это осложнение ча нечностей, избыточное отложение жи ще вызывается преднизолоном. ра в области лица, шеи, плечевого по Панкреатит, жировая дистрофия пе яса и живота, гипертрихоз, стрии, ак чени, ожирение, гиперлипидемия, ги не, нарушение толерантности к глюко перхолестеринемия, жировая эмболия зе и т.д.).
являются следствием анаболического Гематологические изменения.
действия глюкокортикоидов на жиро Проявляются нейтрофильным лейко вой обмен Ч повышения синтеза триг цитозом без сдвига лейкоцитарной лицеридов, жирных кислот и холесте формулы влево. Считается, что они рина, перераспределения жира. обусловлены стимулирующим влия Повышение возбудимости ЦНС, бес нием стероидов на гранулопоэз.
сонница, эйфория, депрессия, психо зы, симптомы менингизма, припадки у Профилактика осложнений больных эпилепсией. Использование прерывистой (альтер Задняя субкапсулярная катаракта, нирующей) схемы лечения.
глаукома, экзофтальм. Применение системных глюкокорти Стероидный сахарный диабет, гипер коидов в минимально необходимой до гликемия. Глюкокортикоиды повыша зе. Для этого при бронхиальной астме ют всасывание углеводов из желудоч их прием следует сочетать с использо но кишечного тракта, усиливают глю ванием ингаляционных глюкокортико конеогенез, снижают активность инсу идов в комбинации с 2 адреномиме лина и гексокиназы, снижают чувст тиками длительного действия, тео вительность тканей к инсулину и ути филлином или антилейкотриеновыми лизацию ими глюкозы. Для лечения препаратами.
стероидного диабета применяется ди Назначение глюкокортикоидов в соот ета с ограничением углеводов, перо ветствии с физиологическим суточ ральные гипогликемизирующие пре ным ритмом секреции кортизола.
параты, инсулин. Применение диеты, богатой белком и Нарушение менструального цикла, кальцием, с ограничением легко усва сексуальных функций, задержка по иваемых углеводов, поваренной соли лового развития, гирсутизм, наруше (до 5 г в сутки) и жидкости (до 1,5 л в ние развития плода связаны со сниже день).
нием продукции половых гормонов. Прием таблетированных глюкокорти Подавление иммунитета, обострение коидов после еды для уменьшения их хронических инфекционно воспали ульцерогенного эффекта.
тельных процессов, в том числе тубер Исключение курения и злоупотребле кулеза, присоединение вторичной ин ния алкоголем.
Глава 6. Глюкокортикоиды Умеренные занятия не травматичны тической язве, психических заболева ми видами физической культуры. ниях.
У больных с гипотиреоидизмом, цир розом печени, гипоальбуминемией, а Противопоказания также у пациентов пожилого и старчес кого возраста действие глюкокортикои Абсолютных противопоказаний нет, за дов может усиливаться.
исключением повышенной чувствитель При назначении глюкокортикоидов во ности к препаратам. время беременности должен быть учтен Относительные противопоказания сле ожидаемый лечебный эффект и отрица дующие: тельное воздействие на плод, поскольку болезнь ИценкоЧКушинга;
применение глюкокортикоидов может сахарный диабет;
приводить к нарушению роста плода, не язвенная болезнь желудка или две которым дефектам развития (волчья надцатиперстной кишки;
пасть), атрофии коры надпочечников у системные микозы;
плода (в III триместре беременности), герпетическая инфекция;
что может потребовать проведения за активная форма туберкулеза;
местительной терапии у новорожденно сифилис;
го. Матерям, принимающим глюкокорти период вакцинации;
коиды, необходимо прекратить грудное гнойная инфекция;
вскармливание.
инфекционные поражения суставов и У детей и взрослых, принимающих околосуставных тканей;
глюкокортикоиды, детские инфекции вирусные или грибковые заболевания (корь, ветряная оспа и др.) вследствие глаз, острая форма гнойной глазной подавления иммунитета могут иметь инфекции при отсутствии специфиче очень тяжелое течение. В случае зара ской терапии, заболевания роговицы, жения рекомендуется введение имму сочетающиеся с дефектами эпителия, ноглобулинов.
трахома, глаукома;
Применение глюкокортикоидов при тромбоэмболия;
открытой форме туберкулезного процес гипертоническая болезнь;
са должно быть ограничено случаями тяжелая почечная недостаточность;
скоротечного и рассеянного туберкулеза, психические заболевания с продук в которых глюкокортикоиды использу тивной симптоматикой;
ются в сочетании с противотуберкулез кормление грудью. ной химиотерапией. Если глюкокортико иды применяются при скрытой форме туберкулеза, необходимо тщательное Предостережения наблюдение за состоянием пациента, так как может возникнуть обострение тубер Глюкокортикоиды должны приме кулеза. Одновременно с глюкокортико няться с осторожностью при артери идной терапией такие больные должны альной гипертензии, диабете, остеопо получать профилактическую химиоте розе, глаукоме, миастении, неспеци рапию.
фическом язвенном колите, диверти Введение живых вакцин противопока кулах, свежих интестинальных анас зано пациентам, принимающим иммуно томозах, активной или латентной пеп супрессивные дозы глюкокортикоидов.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ При введении инактивированных вирус билизируя в отношении них миокард в ных или бактериальных вакцин боль сочетании с глюкокортикоидами способ ным, получающим большие дозы глюко ствует развитию кардиотоксических эф кортикоидов, может быть затруднена фектов. Теофиллин за счет активации выработка антител. Однако пациенты, деацетилазы гистонов, приводящей к получающие заместительную глюкокор торможению транскрипции провоспали тикоидную терапию, например, при Ад тельных генов, усиливает противовоспа дисоновой болезни, могут быть иммуни лительное действие глюкокортикоидов.
зированы. Диуретики и амфотерицин В при со При энтеробиозе глюкокортикоиды четании с глюкокортикоидами повыша вследствие снижения иммунитета могут ют опасность развития гипокалиемии.
вызвать обширную миграцию личинок При назначении диуретиков вместе с паразитов. глюкокортикоидами возможно также усиление мочегонного эффекта, но ино гда, наоборот, наблюдается задержка на Взаимодействия трия. При комбинировании глюкокорти коидов и минералокортикоидов усили Антациды уменьшают всасывание глю вается гипокалиемия и гипернатриемия.
кокортикоидов при их приеме внутрь. Применение слабительных средств на Барбитураты, гексамидин, дифенин, фоне длительного лечения глюкокорти карбамазепин, димедрол и рифампицин коидами может усиливать гипокалие ускоряют, а изониазид и эритромицин мию. При возникновении гипокалиемии в замедляют биотрансформацию глюко результате терапии глюкокортикоидами кортикоидов в печени. Глюкокортикои возможно усугубление нежелательных ды усиливают элиминацию салицила эффектов сердечных гликозидов.
тов, бутадиона, барбитуратов, дифенина, Несмотря на повышение синтеза фак дигитоксина, изониазида, пенициллина торов свертывания крови под влиянием и хлорамфеникола. глюкокортикоидов и вызываемую ими При сочетанном применении глюко гиперкоагуляцию, непрямые антикоагу кортикоидов с изониазидом есть вероят лянты, фибринолитики, а также бута ность нарушений психики. Комбинация дион, ибупрофен и этакриновая кислота резерпина с глюкокортикоидами часто в сочетании с глюкокортикоидами могут вызывает депрессивное состояние. приводить к геморрагическим осложне Трициклические антидепрессанты в ниям. Это связано с ульцерогенным и сочетании с глюкокортикоидами могут эрозивным действием глюкокортикои повышать внутриглазное давление, что дов в желудочно кишечном тракте. При опасно у больных с глаукомой. При дли назначении глюкокортикоидов и вин тельном применении глюкокортикоидов кристина возможна гипофибриногене снижается противоглаукомный эффект мия. Усиливая противовоспалительное антихолинэстеразных препаратов. действие глюкокортикоидов, индомета Глюкокортикоиды, особенно при дли цин и салицилаты способствуют разви тельном применении, усиливают дейст тию язв в пищеварительном тракте.
вие адреномиметиков, так как повыша Глюкокортикоиды повышают гепатоток ют чувствительность адренорецепторов. сичность парацетамола. Под влиянием Теофиллин, стимулируя высвобожде применяемых местно препаратов рети ние эндогенных катехоламинов и сенси нола заживление ран у больных, получа Глава 6. Глюкокортикоиды ющих глюкокортикоиды, улучшается, или отрицательный азотистый баланс, так как, возможно, восстанавливается анаболические стероиды уменьшают.
нормальная реакция воспаления. При Андрогены и препараты железа в сочета резорбтивном действии ретинола проти нии с глюкокортикоидами могут усили вовоспалительный эффект глюкокорти вать эритропоэз за счет повышения вы коидов также уменьшается. работки эритропоэтина. Глюкокортикои При длительном совместном примене ды увеличивают всасывание цианкобала нии глюкокортикоидов с азатиоприном мина и стимулируют образование "внут повышается риск возникновения миопа реннего фактора" Касла, что приводит к тии, катаракты и других побочных эф усилению эритропоэза. Глюкокортикои фектов. При сочетании их с меркаптопу ды уменьшают гипогликемизирующий рином возможно повышение концентра эффект сахароснижающих препаратов.
ции мочевой кислоты в крови. Имеются Под влиянием эстрогенов действие глю данные об уменьшении действия цикло кокортикоидов значительно усиливается, фосфана при одновременном примене что может быть основанием для уменьше нии его с глюкокортикоидами. Это объяс ния дозы последних. Снижение общего няется замедлением биотрансформации клиренса глюкокортикоидов объясняется и уменьшением образования активных способностью эстрогенов увеличивать со метаболитов циклофосфана. При назна держание в сыворотке глобулина, связы чении глюкокортикоидов в сочетании с вающего глюкокортикоиды. При сочетан хингамином следует учитывать возмож ном применении этих препаратов отмеча ность усиления нежелательных эффек ется также задержка натрия, нарушение тов (дерматит, миопатия, помутнение менструального цикла, ускорение свер роговицы и др.). тывания крови. Глюкокортикоиды умень Гистаглобулин при лечении глюкокор шают гиперкальциемизирующий эффект тикоидами, которые подавляют синтез паратиреоидина.
антител, назначать нецелесообразно. Глюкокортикоиды продлевают на Под влиянием глюкокортикоидов умень чальную стадию наркоза и сокращают шается противовирусное действие идок его продолжительность. При использо суридина. вании фентанила у больных, получаю Метандростенолон усиливает терапев щих глюкокортикоиды, его вводят в тические и нежелательные эффекты меньших дозах. Глюкокортикоиды повы глюкокортикоидов. Наблюдается задерж шают толерантность к этиловому спир ка натрия, нарушение менструального ту, хотя уровень алкоголя в крови не из цикла, стимуляция эритропоэза, гепато меняют.
токсическое действие и т.д. Некоторые При смешивании растворов глюкокор побочные эффекты, такие как остеопороз тикоидов с гепарином образуется осадок.
Ингаляционные глюкокортикоиды Ингаляционные стероиды занимают имеют следующие преимущества, ко исключительно важное место в лечении торые обеспечивают их высокую эф бронхиальной астмы. В отличие от пе фективность и минимальное системное роральных глюкокортикоидов, они действие:
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ высокое сродство к рецепторам;
лительному потенциалу ингаляционные выраженная местная противовоспали стероиды можно расположить следую тельная активность;
щим образом: ФП = БУД > БДП > ТАА более низкие (примерно в 100 раз) те = ФЛУ. Топическая активность МФ яв рапевтические дозы;
ляется предметом интенсивных иссле низкая биодоступность. дований.
В настоящее время в клинической практике используют беклометазона ди Фармакокинетика пропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропио Системная активность топических сте нат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и роидов обусловлена их фракцией, по триамцинолона ацетонид (ТАА). Боль ступающей в кровоток (рис. 6.4). Она шинство из них имеют формы для введе складывается из количества, которое ния в бронхи и полость носа. оседает в полости рта, проглатывается Противовоспалительная активность и всасывается в кишечнике, а также из ингаляционных глюкокортикоидов во той части, которая всасывается в кровь многом определяется их сродством к из легких. Поэтому наиболее важными внутриклеточным рецепторам и про фармакокинетическими характеристи должительностью связывания с ними. ками стероидов являются биодоступ Она может оцениваться по сосудосужи ность при пероральном и ингаляцион вающему эффекту препаратов на кожу ном приеме, объем распределения и пе (тест McKenzie). Исследования in vitro и риод полувыведения из крови и легких in vivo показали, что по противовоспа (табл. 6.4). Эти показатели определяют Легкие Рот и глотка Отложение в легких Проглоченная фракция Абсорбция Печень из легких (А) Всасывание Активное вещество из ЖКТ Системная Желудочно кишечный (В) циркуляция тракт (ЖКТ) Системная концентрация Первичный печеночный метаболизм (А+В) Рисунок 6.4. Системная концентрация ингаляционных глюкокортикоидов (Barnes, 1998) Глава 6. Глюкокортикоиды терапевтический индекс глюкокорти Системы доставки коидов, т.е. отношение их местной про ингаляционных ГКС тивовоспалительной активности и сис К числу факторов, определяющих эф темного действия. По видимому, он на фективность ингаляционных ГКС, отно иболее высокий у тех соединений, кото сятся системы их доставки в дыхатель рые длительно сохраняются в легких ные пути. В качестве последних исполь после ингаляции и мало всасываются в зуются дозированные ингаляторы (ДИ), системный крововоток. Основные фар ДИ со спейсером, порошковые ингаля макокинетические свойства ингаляци торы (дискхалер, изихейлер, циклоха онных глюкокортикоидов приведены в лер, турбухалер, аккухалер и др.), небу таблице. 6.4. лайзеры. Эффективность современных Эквивалентность различных топиче порошковых ингаляторов (турбухалера, ских стероидов является предметом ис изихейлера и др.) и ДИ со спейсером следований. Предложена градация их (классический спейсер, ДЖЕТ система) доз на низкие, средние и высокие. Соот выше, чем ДИ (табл. 6.5). Они увеличи ношение между дозой и эффектом ин вают поступление ЛС в легкие, умень галяционных глюкокортикоидов в об шают их отложение в полости рта, пре щем виде представлено на рисунке 6.5. дупреждая развитие местных побоч В зоне благоприятного терапевтическо ных эффектов. Следует отметить, что го индекса кривая, отражающая эф использование порошковых ингалято фективность этих средств, резко возра ров требует достаточно высокой скоро стает без существенного увеличения сти вдоха больных. Она необходима для числа побочных эффектов. Использова генерации частиц аэрозоля оптималь ние высоких доз повышает риск их раз ного (< 5 мкм) диаметра, который обес вития и не сопровождается усилением печивает их проникновение в дыха положительного действия препаратов. тельные пути. Турбухалер на сегодняш Это является обоснованием для назна ний день является самым эффективным чения пациентам с БА комбинирован способом доставки лекарственных ной терапии при неэффективности низ средств в форме порошка даже у боль ких и средних доз ингаляционных сте ных с выраженными расстройствами роидов. дыхательной функции. Достоинствами Таблица 6.4. Фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов Препараты F при F при Эффект Т1/2 из Vd, л/кг Cl пл., Местная проглаты ингаляции, первого плазмы л/кг л/кг противо вании, % % прохож крови, ч воспали дения тельная через активность, печень, % ед Беклометазона 15Ч20 25 70 0,5 Нет Нет 0, дипропионат данных данных Флунизолид 20 30Ч40 1,6 1,8 1 0, Будесонид 11Ч13 26Ч38 90 1,7Ч3,4 (2,8) 4,3 1,4 Флутиказона 1 16Ч30 99 3,1 3,7 0,87 пропионат Триамцинолона 10,6Ч23 22 80Ч90 1,4Ч2 (1,5) 1,2 1,2 0, ацетонид РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ мой составляет 2,7 мкм, упрощается тех Благоприятный терапевтический ника приема ЛС, гарантируется точность индекс полученной дозы.
3, В настоящее время в соответствии с Мо 2, нреальским протоколом (1987) созданы бесфреоновые ДИ, в которых в качестве 1, 1 Побочные носителя используются гидрофторалка 0, эффекты ны (например, БДП с оптимизатором до Доза зы). Новые устройства содержат действу Рисунок 6.5. Кривая Удоза ответФ ющее начало в виде раствора. Средний ингаляционных стероидов (Pedersen S., размер респирабельной фракции частиц OТBurne P., 1997) такого аэрозоля примерно в 3 раза меньше данной ингаляционной системы также (1,1 мкм), чем в фреонсодержащих ДИ являются наличие счетчика доз и про (3,5Ч4 мкм). Это позволяет увеличить от стая техника проведения ингаляций, ложение БДП в легких до 40Ч58% и со способствующие ее правильному ис здает предпосылки для его использования пользованию большинством пациентов. в более низкой дозе для достижения экви Существенно облегчает терапию ингаля валентного клинического эффекта. Отли ционными ГКС использование ДЖЕТ чительной особенностью бесфреоновых системы. Срединный массовый аэроди ДИ является отсутствие холодового эф намический диаметр частиц бекломета фекта фреона, что снижает вероятность зона при применении ДИ с ДЖЕТ систе ирритации верхних дыхательных путей и Таблица 6.5. Эффективность доставки ингаляционных ГКС в легкие с помощью различных дозирующих устройств ЛС Дозирующее % депозиции препаратов устройство в легких при ингаляции одной дозы Беклометазона дипропионат Ф ДИ1 Беклометазона дипропионат БФ ДИ2 Беклометазона дипропионат Изихейлер 20Ч Беклометазона дипропионат Ф ДИ + ДЖЕТ система Триамцинолона ацетонид Ф ДИ + спейсер Флунизолид Ф ДИ Флунизолид БФ ДИ Флунизолид БФ ДИ + спейсер (Aerohaler) Будесонид Ф ДИ Будесонид Ф ДИ + спейсер (Nebuhaler) Будесонид Небулайзер (Pari LCЧJet Plus) Будесонид Турбухалер Флутиказона пропионат Ф ДИ Флутиказона пропионат БФ ДИ Флутиказона пропинат Дискхалер Флутиказона пропинат Аккухалер (Дискус) Ф ДИ Ч дозированный ингалятор, содержащий фреон БФ ДИ Ч бесфреоновый дозированный ингалятор Ответ Эффективность Глава 6. Глюкокортикоиды частоту местных побочных эффектов. снижение числа рецидивов обостре При наличии оптимизатора дозы отпада ний БА и ХОБЛ (и как следствие сни ет необходимость в строгой синхрониза жение числа повторных вызовов ско ции нажатия клавиши и вдоха. Система рой медицинской помощи);
обеспечивает эффективность ингаляции возможность применения ГКС у боль даже при низкой скорости вдоха больно ных с высоким риском осложнений те го. Это существенно облегчает ее исполь рапии, имеющих сопутствующую па зование в клинической практике. тологию (тяжелая артериальная ги В последние годы появились растворы пертензия, язвенная болезнь, синдром ингаляционных стероидов (БУД, ФП и др.) ИценкоЧКушинга).
для введения в дыхательные пути с помо щью небулайзера. Обсуждается их место в лечении БА. В некоторых исследованиях Место в терапии показано, что использование будесонида позволяет существенно уменьшить дозу Показаниями к применению ингаляци пероральных глюкокортикоидов у боль онных ГКС являются:
ных гормонозависимой астмой. В ряде БА;
случаев они могут заменить пероральные ХОБЛ средней тяжести и тяжелого стероиды при лечении обострений БА. На течения (со спирографически под пример, в исследовании, где применялся твержденным ответом на лечение).
будесонид через небулайзер в дозе 2,4 мг в сутки при обострении БА, частота реце Бронхиальная астма дивов была аналогична таковой при лече Ингаляционные стероиды эффективны у нии пероральным преднизолоном в дозе больных бронхиальной астмой любого воз 40 мг в сутки. Использование суспензии раста и тяжести течения. Они оказывают БУД рекомендуется у детей в возрасте от следующие терапевтические эффекты:
6 месяцев до 5 лет для лечения астмы уменьшают выраженность клиничес средней тяжести и тяжелого течения как ких симптомов заболевания (частоту альтернатива дозированным ингаляторам приступов удушья, потребность в со спейсером. Небулайзерная терапия агонистах короткого действия и др.);
также рекомендуется больным, которые повышают качество жизни больных;
не могут правильно использовать другие улучшают бронхиальную проходи дозирующие устройства. мость и снижают гиперреактивность В частности, к достоинствам суспензии бронхов к аллергенам (раннюю и позд будесонида относятся: нюю астматическую реакцию) и не быстрое развитие противовоспали специфическим раздражителям (фи тельного эффекта ( начало эффекта Ч зической нагрузке, холодному возду в течение первого часа после одно ху, поллютантам, гистамину, метахо кратной ингаляции, максимальное лину, аденозину, брадикинину);
улучшение бронхиальной проходимо предупреждают обострения бронхи сти Ч через 3Ч6 ч);
альной астмы и снижают частоту гос улучшение функциональных показа питализаций пациентов;
телей в течение первых 3 ч;
уменьшают летальность от астмы;
низкий риск развития побочных эф предупреждают развитие необрати фектов (профиль безопасности срав мых изменений (ремоделирования) ним с плацебо);
дыхательных путей.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Ингаляционные глюкокортикоиды пока пии позволяет снизить дозу топичес заны больным бронхиальной астмой сред ких глюкокортикоидов. В последние ней тяжести и тяжелого течения. Эффек годы в клиническую практику введе тивность лечения ими тем выше, чем рань ны фиксированные комбинации ле ше они назначены. Дискуссионным явля карственных препаратов: ФП/салме ется необходимость использования этих терол, БУД/формотерол, которые по препаратов у больных легкой персистиру казаны при бронхиальной астме сред ющей астмой. Международные согласи ней тяжести и тяжелого течения.
тельные документы у таких пациентов ре См. гл. 7. "Комбинированные сред комендуют применять ингаляционные ства для терапии БОС").
глюкокортикоиды в низких дозах или кро Применение ингаляционных стерои моны, или антилейкотриеновые препара дов позволяет уменьшить дозу табле ты. Достоинством нестероидных средств тированных глюкокортикоидов. Уста является минимальное число побочных новлено, что 400Ч600 мкг/сут БДП эффектов. По видимому, ингаляционные эквивалентны 5Ч10 мг преднизолона.
глюкокортикоиды показаны больным лег Следует помнить, что клинический кой астмой при недостаточной эффектив эффект отчетливо проявляется на 7Ч ности других препаратов, обладающих 10 й день использования ингаляцион противовоспалительной активностью. ных глюкокортикоидов. При их одно При использовании ингаляционных временном применении с таблетиро глюкокортикоидов необходимо руко ванными препаратами дозу послед водствоваться следующими правилами: них можно начинать снижать не ранее Начинать лечение этими средствами этого срока.
нужно с максимальной дозы (в зави При стабильном течении БА ингаля симости от тяжести течения астмы) с ционные глюкокортикоиды применя последующим ее постепенным сниже ют 2 раза в день. Будесонид у больных нием до минимально необходимой. Не бронхиальной астмой легкой и средней смотря на быструю положительную тяжести течения в фазе ремиссии мо динамику клинических симптомов, жет применяться однократно. При улучшение показателей бронхиаль обострении кратность приема повы ной проходимости и гиперреактивнос шают до 2Ч4 раз в сутки. Подобный ти бронхов происходит более медлен прием позволяет добиваться более вы но. Обычно для достижения стойкого сокого комплаенса.
эффекта терапии требуется не менее Высокие дозы ингаляционных глюко 3 месяцев, после чего доза препарата кортикоидов могут быть использова может быть уменьшена на 25%. ны вместо системных стероидов для Лечение ингаляционными стероидами лечения и профилактики обострений должно быть длительным (не менее астмы.
3 месяцев) и регулярным.
Комбинация пролонгированных ад Сравнительные клинические исследо реномиметиков, антилейкотриеновых вания различных ингаляционных стеро препаратов или препаратов теофил идов у пациентов с астмой подтвердили лина длительного действия с ингаля их различный противовоспалительный ционными стероидами по эффектив потенциал (табл. 6.4). При этом эффек ности превосходит увеличение дозы тивность эквивалентных доз этих лекар последних. Использование такой тера ственных средств одинакова.
Глава 6. Глюкокортикоиды Хроническая обструктивная Побочные эффекты болезнь легких и предостережения Ингаляционные стероиды не оказыва ют влияние на прогрессирующее сни жение бронхиальной проходимости у Местные побочные больных ХОБЛ. Высокие дозы этих эффекты препаратов могут улучшать качество ингаляционных жизни пациентов и снижать частоту глюкокортикоидов обострений ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения. Ротоглоточный кандидоз Причины относительной стероидной (реже Ч кандидоз пищевода) резистентности воспаления дыха По данным разных авторов, встречает тельных путей при ХОБЛ являются ся у 5Ч25% больных. Проявляется предметом научных исследований. Не жжением во рту и белесоватыми вы исключено, что она обусловлена тем, сыпаниями на слизистых оболочках.
что глюкокортикоиды увеличивают Установлено, что его развитие прямо продолжительность жизни нейтрофи пропорционально дозе и кратности лов за счет торможения их апоптоза приема ингаляционных глюкокортико (табл. 6.1). Молекулярные механизмы, идов.
лежащие в основе устойчивости к Профилактика кандидоза:
действию глюкокортикоидов, изучены полоскание рта после каждой ингаля недостаточно. В последние годы по ции;
явились сообщения о снижении под использование спейсера с дозирован влиянием курения и свободных ради ными аэрозолями или порошковых ин калов активности деацетилазы гисто галяторов;
нов, являющейся мишенью для дейст применение ингаляционных стероидов вия стероидов. Это может уменьшать в меньших дозах и с меньшей кратнос тормозящее влияние глюкокортикои тью введения (в фазе ремиссии брон дов на транскрипцию "воспалитель хиальной астмы).
ных" генов.
В последнее время получены новые Дисфония данные об эффективности комбиниро (осиплость голоса) ванных препаратов (салметерол + ФП и Наблюдается у 30Ч58% больных. Зави формотерол + БУД) у больных ХОБЛ сит от дозы стероидов и вида дозирую средней тяжести и тяжелого течения. щего устройства. Обусловлена отложе Показано, что их длительное (в течение нием препарата в гортани и развитием 1 года) назначение улучшает бронхи стероидной миопатии ее мышц. Чаще альную проходимость, снижает выра развивается у людей, чья профессия женность симптомов, потребность в связана с повышенной голосовой на бронхолитиках, частоту средней тяжес грузкой (певцы, лекторы, педагоги, дик ти и тяжелых обострений, а также по торы и др.).
вышает качество жизни пациентов по Для лечения дисфонии используют:
сравнению с монотерапией ингаляцион снижение голосовой нагрузки;
ными глюкокортикоидами, адрено замену ДИ на порошковые;
миметиками длительного действия и уменьшение дозы ингаляционных сте плацебо. роидов (в фазе ремисии).
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Ирритация верхних но метаанализе. Вместе с тем в некото дыхательных путей рых наблюдениях обнаружена досто Проявляется кашлем и бронхоспазмом. верная связь между кумулятивной до Часто вызывается пропеллентами, со зой ингаляционных стероидов и сниже держащимися в ДИ. нием плотности поясничных позвонков Профилактика этого осложнения: и бедра у больных бронхиальной аст использование агонистов быстрого мой, особенно у женщин. В небольшом действия перед ингаляциями глюко числе исследований показано меньшее кортикоидов;
влияние на костную ткань БУД и ФП, применение спейсера;
чем БДП при использовании фреонсо замена ДИ на порошковые. держащих ДИ.
Таким образом, результаты цитируе Системные побочные эффекты мых выше работ не позволяют полно ингаляционных глюкокортикоидов стью исключить потенциальную воз можность развития остеопенического Подавление гипоталамо синдрома у пациентов, принимающих гипофизарно надпочечниковой системы высокие дозы ингаляционных глюкокор Проявляется снижением секреции эндо тикоидов в течение длительного време генного кортизола. Как правило, этот по ни. Вероятно, к группе риска относятся бочный эффект наблюдается при ис больные пожилого возраста, женщины в пользовании высоких доз БДП, ТАА, периоде постменопаузы, пациенты, ФЛУ, БУД (>1500 мкг/сут у взрослых и страдающие эндокринными заболевани > 400 мкг/cут у детей) и ФП (> 500Ч ями (патология щитовидной железы, ги 750 мкг/ сут у взрослых и > 200 мкг/сут погонадизм), имеющие вредные привыч у детей). ки (курение, алкоголизм) и низкую фи Для профилактики системного дейст зическую активность. Профилактику вия ингаляционных глюкокортикоидов этого возможного побочного эффекта рекомендуется использование их мини рекомендуется проводить с помощью мально необходимой дозы. Применение препаратов кальцитонина, солей каль этих препаратов необходимо сочетать с ция (содержание Са+2 1500 мкг/сутки) и адреномиметиками длительного дей витамина Д3 (400 МЕ/сутки). У женщин ствия, теофиллином или антагонистами при отсутствии противопоказаний, ве лейкотриенов. роятно, может назначаться замести тельная терапия эстрогенами. Немало Cтероидная остеопения и остеопороз важное значение имеет нормализация В единичных работах показано сниже физической активности и отказ от вред ние функциональной активности остео ных привычек.
бластов у больных, получавших высо кие дозы ингаляционных глюкокорти Кровоточивость кожи коидов. Однако в большинстве исследо Обусловлена ее истончением из за сни ваний пока не получено убедительных жения продукции основного вещества доказательств развития остеопороза и фибробластами кожи. Чаще развивается переломов костей у взрослых и детей, у больных пожилого возраста, получаю принимавших эти препараты в течение щих высокие дозы (>1000 мкг/сутки) ин длительного (1Ч6 лет) времени, что галяционных глюкокортикоидов. Неред подтверждено в опубликованном недав ко сочетается со снижением секреции Глава 6. Глюкокортикоиды кортизола. Это осложнение, как правило, достоверную, хотя и небольшую, крат не представляет существенной клиниче ковременную (в течение первого года ской проблемы, но может быть индикато лечения) задержку роста у детей. Вмес ром системного действия стероидов. те с тем длительные (4Ч9 лет) наблюде ния показали, что дети, получавшие Катаракта и глаукома БУД (> 400 мкг/ cутки), имеют нормаль В большинстве работ не выявлено связи ный рост, становясь взрослыми.
между использованием ингаляционных Влияние ингаляционных глюкокорти глюкокортикоидов и появлением глаз коидов на развитие легких и других ор ных симптомов у детей и взрослых. Тем ганов изучено пока недостаточно.
не менее в большом популяционном ис Таким образом, результаты выполнен следовании, проведенном в Австралии ных исследований свидетельствуют о (The Blue Mountains Eye Study), обнару возможности системных побочных эф жено более частое (в 3 раза) развитие фектов при лечении ингаляционными задней субкапсулярной катаракты у па глюкокортикоидами. Вероятно, группа циентов старше 50 лет, принимавших ми риска их развития являются: пациен БДП. Выявлена достоверная связь меж ты, получающие высокие дозы этих пре ду кумулятивной дозой этого препарата паратов;
больные пожилого возраста;
па и помутнением хрусталика. Показано, циенты, имеющие сопутствующие забо что использование высоких (>1000 мкг) левания (сахарный диабет, болезни щи доз БУД и БДП более 2 лет существенно товидной железы, гипогонадизм);
ку повышает риск развития катаракты, рильщики и лица, злоупотребляющие требующей оперативного лечения у алкоголем;
больные с ограниченной фи больных старше 70 лет. Обнаружена до зической активностью. Динамическое стоверно более высокая частота откры наблюдение за этими пациентами долж тоугольной глаукомы у пациентов стар но включать: осмотр полости рта и глот ше 65 лет, получающих БДП, БУД, ТАА ки (для исключения грибкового пораже (>1600 мкг/cутки). ния), офтальмоскопию и измерение вну Таким образом, приведенные данные триглазного давления, костную денсито не позволяют исключить отрицательного метрию (позвонки, шейка бедра) каждые влияния высоких доз ингаляционных 6Ч12 месяцев.
глюкокортикоидов на хрусталик и внут риглазное давление у больных пожилого Профилактика возможных возраста. Тем не менее требуются даль побочных эффектов нейшие исследования, подтверждающие Использование минимально необхо это предположение. Для профилактики димой дозы ингаляционных стерои возможных осложнений со стороны глаз дов. Их прием необходимо сочетать с рекомендуется правильная техника ин адреноагонистами длительного галяции (препарат не должен попадать в действия, теофиллином или антилей глаза) и предупреждение ультрафиоле котриеновыми препаратами.
тового облучения глаз (ношение темных Использование спейсеров и порошко очков, шляп и др.). вых ингаляторов.
Правильная техника ингаляции (пре Замедление роста (у детей) парат не должен попадать в глаза).
Высокие (БДП > 400 мкг/сут) дозы ин Полоскание рта после приема стерои галяционные стероиды могут вызывать дов.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Предупреждение ультрафиолетовой Показано, что использование комбина экспозиции глаз (ношение темных оч ции будесонида и формотерола в течение ков, шляп и др.). года достоверно снижает выраженность Назначение витамина Д и кальция. симптомов, частоту обострений БА, Нормализация физической активнос улучшает качество жизни больных и ти, отказ от вредных привычек. уменьшает стоимость лечения по срав Обучение пациентов. нению с монотерапией низкими и высо кими дозами будесонида. Эти данные явились предпосылкой для создания Противопоказания фиксированных комбинаций салмете рол/ флутиказон и формотерол/будесо Индивидуальная непереносимость пре нид, которые являются высоко эффек паратов. тивными средствами для лечения брон хиальной астмы.
В последнее время получены новые Взаимодействия данные об эффективности комбиниро ванных препаратов (сальметерол + ФП 2 адреномиметики длительного и формотерол + БУД) у больных ХОБЛ действия и ингаляционные средней тяжести и тяжелого течения.
глюкококортикоиды Показано, что их длительное (в течение Показано, что адреномиметики дли 1 года) назначение улучшает бронхи тельного действия (салметерол и фор альную проходимость, снижает выра мотерол) и ингаляционные глюкококор женность симптомов, потребность в тикоиды обладают комплементарным бронхолитиках, частоту средней тяжес действием и синергизмом. Эти лекарст ти и тяжелых обострений, а также по венные средства воздействуют на раз вышает качество жизни пациентов по личные звенья патологического процес сравнению с монотерапией ингаляцион са при бронхиальной астме (БА). Пока ными глюкокортикоидами, адрено зано, что стероиды повышают синтез миметиками длительного действия и адренорецепторов, предупреждают плацебо.
развитие их десенситизации при дли тельном использовании агонистов и Теофиллин и ингаляционные под влиянием медиаторов воспаления. В глюкокортикоиды свою очередь адреномиметики дли Исследования последних лет показали, тельного действия фосфорилируют что теофиллин в низких дозах обладает глюкокортикоидные рецепторы и повы не только бронхорасширяющим, но и про шают их чувствительность к молекулам тивовоспалительным эффектом. Предпо стероидов. Они стимулируют трансло лагается, что одним из механизмов дейст кацию цитозольных рецепторов в ядро вия этого препарата является активация клетки и увеличивают время нахожде деацетилазы гистонов, приводящая к ния в нем. торможению транскриции "воспалитель Метаанализ существующих клиничес ных" генов. Глюкокортикоиды вызывают ких наблюдений доказал, что добавление активацию этого же фермента другим пу салметерола к низким и средним дозам тем. Таким образом, теофиллин может ингаляционных стероидов более эффек усиливать противовоспалительную ак тивно, чем увеличение дозы последних. тивность стероидов.
Глава 6. Глюкокортикоиды Назальные глюкокортикоиды В настоящее время в клинической Фармакокинетика практике для интраназального приме нения используются беклометазона ди пропионат, флунизолид, будесонид, После интраназального введения часть флутиказона пропионат, мометазона дозы, которая оседает в глотке, прогла фуроат, триамцинолона ацетонид. тывается и всасывается в кишечнике Флунизолид и триамсиналон в виде на (> 50% от введенной дозы), часть всасы зальных аэрозолей в России в настоя вается в кровь со слизистой оболочки но щее время не используются. Гидрокор са. При функционирующем мукоцилиар тизон, преднизолон и дексаметазон не ном транспорте уже спустя 20Ч30 мин должны применяться интраназально, после распыления порошка или аэрозоля так как они характеризуются очень вы лишь незначительная часть лекарствен сокой биодоступностью и могут вызы ного средства остается в полости носа.
вать характерные для системной глю До 96% препарата транспортируется кокортикоидной терапии побочные яв ресничками слизистой оболочки носа в ления. На основании данных о безопас глотку, проглатывается, попадает в же ности для длительного использования лудок, всасывается в кровь. Поэтому рекомендуют мометазона фуроат и флу важными фармакокинетическими ха тиказона пропионат. рактеристиками топических стероидов являются биодоступность при перораль ном и интраназальном приеме (табл. 6.6).
Фармакодинамические эффекты Эти показатели во многом определяют терапевтический индекс глюкокортикои Назальные ГКС оказывают десенсиби дов, т.е. отношение их местной противо лизирующее и противовоспалительное воспалительной активности и возможно действие Ч уменьшают секрецию желез го системного действия.
слизистой оболочки, экстравазацию Низкая биодоступность современных плазмы и тканевой отек, снижают чувст топических ГКС объясняется их мини вительность рецепторов слизистой обо мальной (1Ч8%) абсорбцией из желу лочки носа к гистамину и механическим дочно кишечного тракта и почти полной раздражителям, то есть воздействуют и (около 100%) биотрансформацией до не на неспецифическую назальную гипер активных метаболитов при первом про реактивность. Регулярное использование хождении через печень. Небольшая топических ГКС оказывает выраженное часть препарата, которая всасывается действие на все симптомы АР: заложен со слизистой оболочки дыхательного ность носа, ринорею, чиханье, зуд и ще тракта, гидролизуется эстеразами до котание в носу, в меньшей степени Ч на неактивных субстанций. Биодоступ снижение обоняния. При АР топические ность многих интраназальных ГКС от ГКС более эффективны, чем деконгес носительно высока. Например, у бекло танты, системные и топические антигис метазона она составляет примерно 10%.
таминные препараты, стабилизаторы Современные препараты этой группы мембран тучных клеток (кетотифен и (флутиказон и мометазон) имеют биодо кромогликат натрия). ступность соответственно 1% и 0,1%. То РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Таблица 6.6. Биодоступность назальных глюкокортикоидов Глюкокортикоиды Биодоступность при Биодоступность при интраназальном введении (%) пероральном приеме (%) Беклометазон дипропионат 44 20Ч Триамцинолон ацетонид Нет данных 10,6Ч Флунизолид 40Ч50 Будесонид 34 Флютиказон пропионат 0,5Ч2 < Мометазон фуроат < 0,1 < есть среди интраназальных ГКС моме ния лекарств в полость носа, наблюдае тазон обладает самой низкой биодос мой при применении дозированных аэ тупностью. розолей.
Системы доставки назальных глюкокортикоидов Место в терапии Эффективность и безопасность топиче ских стероидов во многом определяются Назальные стероиды эффективны при системами их доставки в полость носа. сезонном (интермиттирующем) и круг Характеристика существующих систем логодичном (персистирующем) аллерги ингаляционного введения приведена в ческом рините, полипозе носа, неаллер табл. 6.7. В нашей стране в настоящее гическом рините с эозинофилией, идио время зарегистрированы лекарствен патическом (вазомоторном), медикамен ные формы в виде дозированного аэро тозном и профессиональном ринитах.
золя и назального спрея. Последний об Топические глюкокортикоиды харак ладает большей эффективностью до теризуются относительно медленным на ставки препаратов и меньшим количе чалом действия (на 3Ч5 й день), а их ством местных побочных эффектов, максимальный эффект развивается в те возникающих у больных при использо чение нескольких дней и недель. Наибо вании глюкокортикоидов (носовые кро лее быстро начинает действовать моме вотечения, сухость и жжение в носу, тазон (через 12 ч). При выраженном оте зуд и чихание). Считается, что они обус ке слизистой оболочки носа перед введе ловлены раздражающим действием нием этих препаратов рекомендуется ис фреона и высокой скоростью поступле пользование сосудосуживающих средств Таблица 6.7. Эффективность доставки препаратов в полость носа с помощью различных дозирующих устройств Дозирующее устройство Количество препарата, Количество препарата, доставляемое больному остающееся в полости носа (% от однократной дозы) (% от доставленной дозы) Дозирующий аэрозоль 64 Назальный спрей 100 Турбухалер 70 Глава 6. Глюкокортикоиды или короткого курса (4Ч5 дней) систем лютантов и холодного воздуха. По види ных глюкокортикоидов. мому, определенное значение имеет сни жение секреции в полости носа медиато В многочисленных доклинических и ров IgE зависимой аллергической реак клинических исследованиях доказа ции, которые путем аспирации и через но, что интраназальный глюкокорти кровь могут попадать в бронхи и способ коид мометазона фуроат (Назонекс) ствовать развитию воспалительных из обладает выраженной противовоспа менений их слизистой оболочки.
лительной активностью, благоприят ными фармакокинетическими свой ствами (системная биодоступность Побочные эффекты < 0,1%, быстрое начало действия) и и предостережения высокой эффективностью при сезон ном и круглогодичном аллергических Местные побочные эффекты ринитах. Уменьшение выраженности Локальные эффекты (зуд в носу и чиха их симптомов сопровождается улуч ние, сухость и жжение слизистой носа и шением течения сопутствующей глотки, носовые кровотечения) наблюда бронхиальной астмы [Expert Opin ются у 2Ч10 % пациентов. Они чаще Pharmacother. 2003;
4: 1579Ч91]. До встречаются при использовании дозиро стижению благоприятных клиничес ванных ингаляторов и, вероятно, обуслов ких исходов при применении Назо лены ирритативным эффектом пропел некса способствует удобный способ лента. Как правило, эти эффекты появля дозирования (1 раз в сутки), улучша ются в течение первых дней лечения и ющий аккуратность соблюдения редко являются поводом для отмены пре больными назначенного режима ле паратов. При их появлении рекомендует чения [Clin Ther. 1997;
19: 27Ч38]. ся снизить используемую дозу и перейти к использованию назального спрея. Для В международных согласительных до предупреждения сухости слизистой обо кументах рекомендуется использование лочки рекомендуется регулярное закапы сочетания современных антигистамин вание в каждую половину носа нейтраль ных средств и топических глюкокорти ного масла или физиологического раство коидов. Такая комбинация позволяет до ра после ингаляций глюкокортикоидов.
биться более быстрого эффекта, повы При использовании назальных стерои шает терапевтическую активность сте дов описаны единичные случаи перфо роидов и усиливает их влияние на симп рации носовой перегородки. Для профи томы конъюнктивита. лактики этого возможного побочного эф В последние годы установлено, что ле фекта рекомендуется вводить препарат чение назальными глюкокортикоидами в полость носа в строго сагиттальном на приводит не только к уменьшению выра правлении.
женности симптомов ринита, но умень Важно отметить, что даже при дли шает частоту обострений у больных со тельном применении (1Ч3 года) интрана путствующей БА. Вероятно, это обуслов зальные ГКС (БДП, ТАА, БУД, МФ, ФП) лено торможением ринобронхиального не угнетают мукоцилиарную активность рефлекса, восстановлением носового ды эпителия полости носа и не вызывают ат хания и уменьшением действия на ниж рофических изменений в слизистой обо ние дыхательные пути аллергенов, пол лочке. Это подтверждено данными элек РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ тронной микроскопии, а также исследо ваниями скорости мукоцилиарного зывает атрофии слизистой оболочки транспорта у больных на фоне лечения. носа. Напротив, он может улучшать состояние эпителия и уменьшать ко Системные побочные эффекты личество воспалительных инфильт Риск развития системных побочных эф ратов в слизистой носа [J Allergy Clin фектов при использовании назальных Immunol. 2001;
108 (1 Suppl): S54Ч8].
глюкокортикоидов низкий. В большинст Mометазона фуроат является един ве исследований не установлено их отри ственным интраназальным глюко цательного влияния на систему Угипо кортикоидом, разрешенным к при физ гипоталамус надпочечникиФ, обмен менению у детей младшего возраста костной ткани, внутриглазное давление, (с 2 лет) [Expert Opin Pharmacother.
прозрачность хрусталика глаза. Это 2003;
4: 1579Ч91].
обусловлено невысокими дозами и осо бенностями фармакокинетики назаль Пациенты, страдающие АР и бронхи ных стероидов. Вопрос о воздействии на альной астмой, нередко пользуются как зальных ГКС на рост детей не изучен ингаляционными, так и интраназальны окончательно. Одно из проведенных ис ми глюкокортикоидами. Это следует следований доказало возможность за учитывать при расчете суточной дозы медления роста ребенка при лечении ин топических стероидов.
траназальным аэрозолем беклометазона.
Подобные явления не были отмечены при лечении флутиказоном и мометазоном. Противопоказания Обладая минимальной биодоступно Интраназальное введение глюкокорти стью, мометазона фуроат (Назонекс) коидов противопоказано в случаях их имеет самый низкий потенциал сис индивидуальной непереносимости, при темных побочных эффектов среди геморрагическом диатезе и наличии в всех интраназальных ГК [Clin Ther. анамнезе повторных носовых кровоте 2001;
23: 1339Ч54] и рассматривает чений.
ся в качестве препарата выбора для длительного лечения [BioDrugs.
2001;
15: 453Ч63]. Мометазона фуро Взаимодействия ат не угнетает гипоталамо гипофи зарно адреналовую систему в дозах, Не описаны.
превышающих терапевтические в раз [Clin Ther. 1997;
19: 27Ч38]. В многоцентровом рандомизирован Литература ном двойном слепом исследовании при лечении препаратом в течение 1 1. Сергеев П.В., Духанин А.С., Шиманов года детей 3Ч9 лет, страдающих ский Н.Л. Плазматическая мембрана круглогодичным ринитом, замедле клетки мишени и стероидные гор ния роста не выявлено [Pediatrics. моны: начало спора или его заверше 2000;
105: E22]. При длительном при ние? Бюллетень экспериментальной менении мометазона фуроат не вы биологии и медицины. № 10, 1995;
342Ч345.
Глава 6. Глюкокортикоиды 2. Adcock I., Maneechotesuwan K., Usmani inhaled corticosteroid treatment in mild O. Molecular interaction between glucocor asthma. Thorax. № 3, 2002;
57: 226Ч230.
ticoids and long acting 2 agonists. J. 12. Сlement A., Schrooten P. Systemic corti Allergy Clin. Immunol. № 6, 2002;
110: costeroid therapy. Kalamazoo, Michigan, 261Ч268. USA, 1996;
54 p.
3. Allen D. Systemic effects of intranasal 13. Global Initiative for asthma. NHLB/ steroids: an endocrinologist's perspective. WHO Workshop Report. National Heart J. Allegy Clin. Immunol. № 4, 2000;
106: Lung Blood Institute, Publication. № 179Ч190. 3659, 2002;
176 p.
4. Alsaeedi A., Sin D.D., McAlister F.A. The 14. Global Initiative for Chronic Obstructive effect of inhaled corticosteroids in chronic Lung Disease. Global Strategy for the obstructive pulmonary disease: a system Diagnosis, Management, and Prevention atic review of randomized placebo con of Chronic Obstructive Pulmonary Di trolled trials. Am J Med № 1, 2002;
113: sease. NHLBI/WHO workshop report.
56Ч65. National Heart, Lung, and Blood Institute.
5. Barnes P.J., Pedersen S. Busse W.W. Effi Publication. № 2701, 2001;
100 p.
cacy and safety of inhaled corticosteroids. 15. Kelly H.W. Comparison of inhaled ste New development. Am J Respir Crit Care roids. Ann. Pharmacother. № 2, 1998;
32:
Med. № 3, 1998;
157 (Рt 2):1Ч53. 220Ч232.
6. Barnes P. Molecular mechanisms of corti 16. Kelly H.W. Establishing a therapeutic costeroids in allergic diseases. Allergy. index for the inhaled corticosteroids: Part № 10, 2001;
56: 928Ч936. I. Pharmacokinetic/pharmacodinamic 7. Barnes P.J. Optimizing the anti inflam comparison of the inhaled steroids. J.
matory effects of corticosteroids. Eur Allergy Clin. Immunol. № 4, 1998;
102 (Pt Respir Rev. № 78, 2001;
11: 15Ч22. 2): 36Ч51.
8. Barnes P.J. Scientific rationale for com 17. LaForce C. Use of nasal steroids in bination inhalers with a long acting and managing allergic rhinitis. J. Allergy 2 agonists and corticosteroids. Eur Clin. Immunol. № 3, 1999;
103: (Рt 2):
Respir J. № 1, 2002;
19: 182Ч191. 338Ч394.
9. Bousquet J., van Cauwenberge P., Khaltaev 18. Leung D.Y.M, Bloom J.W. Update on gluco N. et al. Allergic rhinitis and its impact on corticoid action and resistance. J. Allergy asthma (ARIA). J. Allergy Clin. Immunol. Clin. Immunol. № 1, 2003;
11: 3Ч22.
№ 5, 2001;
108: 334 p. 19. Passalacqua G., Albano M., Canonica G.W.
10. Сalverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. et al. Position paper. Inhaled and nasal Combined salmeterol and fluticason in steroids: safety aspects. Allergy. № 1, the treatment of chronic obstructive 2000;
55: 16Ч32.
pulmonary disease: a randomized con 20. Szafranski W., Cukier A., Ramiez A. et al.
trolled trial. Lancet. № 9356, 2003;
361: Efficacy and safety of budesonide/for 449Ч456. moterol in the management of chronic 11. Chalmers G.W., Macleod K.J., Little S.A. obstructive pulmonary disease. Eur et al. Influence of cigarette smoking on Respir J. № 1, 2003;
21: 74Ч81.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 7. Комбинированные средства для терапии бронхообструктивного синдрома Указатель описаний ЛС Средства, содержащие ЛС, содержащие 2 адреномиметики 2 адреномиметики длительного действия длительного действия и глюкокортикоиды и глюкокортикоиды Будесонид/формотерол Симбикорт Турбухалер Комбинированные ЛС для ингаляционного введе Флутиказон/салметерол ния, содержащие в своем составе ГКС и 2 АС дли ЛС, содержащие тельного действия, появились в медицинской прак 2 адреномиметики тике несколько лет назад. Несмотря на такой корот и М холинолитики Ипратропия кий срок, они успели занять центральное место в бромид/фенотерол фармакотерапии БА и являются одними из самых Беродуал перспективных ЛС в оптимизации лечения боль Беродуал Н ных ХОБЛ.
ЛС, содержащие В частности, широкое применение этих ЛС под 2 адреномиметики держано в новом издании Глобальной стратегии и стабилизаторы мембран профилактики и лечения БА.
тучных клеток Кромоглициевая Метаанализ ряда исследований показал, что у кислота/изопреналин пациентов с недостаточным контролем за симпто Кромоглициевая мами, добавление салметерола к терапии как низ кислота/сальбутамол кими, так и высокими дозами ГКС, способствует Кромоглициевая большему увеличению функции легких и умень кислота/фенотерол шению выраженности симптомов, чем увеличение дозы ГКС в два раза. Аналогичные данные получе ны и при использовании другого 2 АС длительно го действия Ч формотерола, применение которого позволяет снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60%.
Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и 2 АС в виде одной ингаляции, препараты обладают большей эффективностью, чем при на значении по отдельности. При назначении этих ЛС вместе, оба из них попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему мо гут лучше взаимодействовать друг с другом. При назначении ГКС и 2 АС по отдельности, области, в которых происходит абсорбция ЛС, не всегда совпадают.
Глава 7. Комбинированные средства для терапии бронхообструктивного синдрома Кроме того, комбинированные ЛС обес более выраженным бронхорасширяю печивают лучшую приверженность боль щим эффектом. С другой стороны, в ных к лечению, а их использование обхо сравнении с 2 АС, эти ЛС отличает зна дится дешевле, чем применение 2 препа чительно более выраженное противовос ратов по отдельности. палительное действие. Кроме того, ис пользование комбинированных ЛС по вышает количество и чувствительность Механизм действия 2 адренорецепторов.
В ходе проведенных исследований не Подробно механизмы действия 2 АС и было отмечено различий в фармакоки ГКС изложены в соответствующих раз нетических параметрах 2 АС и ГКС делах. По сравнению с 2 АС, ГКС об при их назначении по отдельности и в со ладают значительно большей противо ставе комбинированных ЛС. В большей воспалительной активностью, но не степени на ФК этих ЛС влияют средства влияют непосредственно на тонус брон доставки.
хов. С другой стороны, ГКС увеличива ют количество 2 адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается Место в терапии бронхолитическое действие эндоген ных катехоламинов и 2 АС. Примене Показаниями к применению комбиниро ние ГКС препятствует развитию десен ванных ингаляционных ЛС, содержащих ситизации и "даун регуляции" (интер 2 АС и ГКС, являются БА и ХОБЛ. Осо нализации) 2 рецепторов, которые бенности применения комбинированных возникают при многократном примене ЛС зависят от свойств 2 АС, входящих нии 2 АС. в их состав.
Противовоспалительные эффекты 2 При БА комбинированная терапия АС, в сравнении с действием ГКС, сле способна значительно улучшить дует расценивать как незначительные. функцию легких, уменьшить число Однако применение этих ЛС при брон ночных симптомов, снизить потреб хообструктивном синдроме приводит к ность в 2 АС короткого действия и существенно более быстрому улучше число обострений. Эти данные позво нию бронхиальной проходимости за счет ляют рекомендовать комбинирован непосредственного воздействия на мы ную терапию всем больным БА, начи шечный слой бронхов. Улучшение пока ная с легкого персистирующего вари зателей спирометрии отмечается уже анта течения.
через несколько минут после назначе ЛС, имеющие в своем составе салме ния 2 АС, в то время как положитель терол, должны использоваться только в ное влияние ГКС наблюдается только к качестве средств базисной терапии ( концу первых суток лечения. или 2 приема в сутки). Следует по В целом можно сказать, что эффекты мнить, что, если в процессе лечения 2 АС длительного действия и ГКС у возникает необходимость увеличения больных с бронхообструктивными забо дозы ГКС, больному следует назначить леваниями взаимно дополняют друг дру препарат, в составе которого имеется га (табл. 7.1). Комбинированные ЛС в большая доза ГКС. Увеличивать дозу сравнении с ингаляционными ГКС обла ГКС за счет более частого (более 2 раз в дают более быстрым началом действия и сутки) назначения ЛС не следует из за РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Таблица 7.1. Местные (по отношению к дыхательным путям) эффекты ингаляционных ГКС и 2 АС у больных БА Эффекты ЛС ГКС 2 АС Уменьшение транскрипции цитокинов (IL 1, IL 2, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6, IL 8. IL 11, IL 12, ++ IL 13, TNF, GM CSF, MIF 1, SCF);
NO синтетазы, циклооксигеназы, фосфолипазы А2, эндотелина 1, NК1 рецепторов, молекул адгезии (ICAM 1, VCAM 1) Увеличение транскрипции 2 адренорецепторов + Ч Увеличение транскрипции антагонистов IL 1 рецепторов и эндопептидазы + Ч Апоптоз эозинофилов (и снижение их количества) +++ + Снижение количества тучных клеток + Ч Уменьшение проницаемости эндотелия сосудов + ++ Уменьшение секреции бронхиальных желез + Ч Уменьшение гиперреактивности бронхов ++ Ч Бронходилятация Ч +++ Стабилизация тучных клеток, снижение продукции гистамина, уменьшение тканевой Ч ++ и плазменной концентраций гистамина Уменьшение высвобождения цитокинов Т лимфоцитами Ч + Увеличение мукоцилиарного клиренса Ч + Уменьшение ионного транспорта и (возможно) уменьшение синтеза медиаторов, Ч + секреция ингибирующих факторов в клетках эпителия бронхов Уменьшение синтеза нейропептидов в афферентных нервных окончаниях Ч + В стадии изучения возможного риска передозировки сал Применение комбинации ГКС и метерола. АС длительного действия показано у Препарат, имеющий в своем составе части больных ХОБЛ, отвечающих на формотерол, может использоваться как пробный курс приема ГКС внутрь ЛС для базисной терапии и (при необхо улучшением своего состояния. Особен димости) для купирования симптомов но эти препараты будут эффективны у БА. В отличие от ЛС, содержащих сал пациентов, имеющих в анамнезе част метерол, это ЛС можно назначать чаще 2 ные обострения ХОБЛ. В исследовании раз в день, при этом повышение дозы Szafranski, где пациенты получали мо ГКС будет сопровождаться увеличением нотерапию будесонидом или формоте дозы формотерола, что обеспечивает ролом или комбинацию будесо усиление бронхолитического действия нид/формотерол, было показано, что этого ЛС. Также комбинация будесо применение комбинированного препа нид/формотерол позволяет гибко дози рата приводит к более выраженным ровать препарат с помощью одного и то снижениям числа тяжелых и нетяже го же ингалятора, увеличивая или лых обострений, повышением показа уменьшая дозу от 1 до 4 вдоха в сутки, в телей ОФВ1, ПСВ, качества жизни, по зависимости от течения заболевания, сравнению монотерапией отдельными вплоть до однократного приема при до препаратами (будесонид или формоте стижении стабильного контроля за забо рол). Данные, полученные в ходе иссле леванием. дования TRISTAN, также показали, Глава 7. Комбинированные средства для терапии бронхообструктивного синдрома что применение комбинированного ЛС, Противопоказания содержащего салметерола ксинафоат и флютиказона пропионат, значитель Специфических противопоказаний для но улучшает показатели спирометрии, использования комбинированных ЛС не уменьшает выраженность симптомов существует. В отдельных случаях про и положительно влияет на самочувст тивопоказанием к назначению комбини вие пациентов. По этим показателям рованных ЛС является индивидуальная комбинация салметерола с флютика непереносимость веществ, входящих в зоном существенно превосходила не их состав. Побочные эффекты соответст только плацебо, но и монопрепарат вуют таковым входящих в состав компо флютиказона. нентов.
Средства, содержащие 2 адреномиметики и М холинолитики Комбинированные ЛС, в состав которых линолитики не обладают преимущест входят 2 АС быстрого/короткого дейст вами при долговременной терапии БА.
вия и МХЛ, применяются для терапии Комбинация 2 агонистов с ипратро тяжелых обострений БА и в качестве пиум бромидом обеспечивает лучшее средств скорой помощи у больных ХОБЛ. бронхолитическое действие, чем каж В нашей стране доступно одно комбини дый из ЛС по отдельности, уменьшает рованное ЛС, содержащее в своем составе риск госпитализации в стационар при 2 АС быстрого и короткого действия Ч обострениях БА, а также имеет пре фенотерол и МХЛ ипратропиум бромид. имущества перед назначением тео филлина.
Механизм действия Показания Действие обусловлено свойствами ак тивных компонентов: Показаниями к назначению комбиниро фенотерол Ч 2 адреностимулятор ванных ингаляционных ЛС, содержащих короткого действия с быстрым нача 2 АС и МХЛ, являются обострение БА и лом бронхолитического эффекта, ХОБЛ.
ипратропиум бромид Ч МХЛ.
Метаанализ ряда клинических иссле Побочные эффекты дований у больных с обострением БА показал, что назначение ипратропиум Побочные эффекты, возникающие при бромида в сочетании с 2 агонистами назначении комбинированных ЛС, так короткого действия оказывает аддитив же как и противопоказания к их приме ное действие в отношении функции лег нению, не отличаются от соответствую ких и значительно снижает риск госпи щих характеристик составляющих их тализации больного. В то же время хо компонентов.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ и МХЛ, не рекомендуется назначать в Противопоказания сочетании с адреноблокаторами Комбинированные ингаляционные лекар вследствие взаимного ослабления эф ственные средства, содержащие 2 АС фектов.
Средства, содержащие 2 адреномиметики и стабилизаторы мембран тучных клеток Известно, что ингаляция производных Литература кромоглициевой кислоты, применяе мых с целью базисной (противовоспа 1. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В. и др. Тера лительной) терапии, у больных БА не певтические возможности дитэка у редко провоцирует кашель и рефлек больных бронхиальной астмой. Тера торный бронхоспазм. Данный побочный певт. архив. №3, 1995;
32Ч34.
эффект связан с механическим раздра 2. Ankerst J., Malolepszy J., Eliraz A.
жением дыхательных путей у больных Budesonid/formoterol in a Single Inhaler с их выраженной гиперреактивностью. is More Effective than a Higher Dose of Для его предупреждения у таких паци Inhaled Corticosteroids in Patient with ентов непосредственно перед ингаля Mild Persistent Asthma. ERS. 2002;
цией динатрия кромогликата или недо Abstracts CD.
кромила натрия рекомендуется ис 3. Barnes P.J. Effects of 2 agonists and пользование ингаляционного 2 адре steroids on 2 adrenoreceptor. Eur Respir ностимулятора. В связи с этим создано Rev. № 8, 1998;
55: 210Ч215.
несколько комбинированных ингаляци 4. Barnes P.J. Effects of 2 agonists on онных ЛС, содержащих в различных inflammatory cells. Journal of Allergy вариациях 2 адреностимуляторы и and Clinical Immunology. 1999;
104:
стабилизаторы мембран тучных кле 10Ч17.
ток: динатрия кромогликат + феноте 5. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. In рол, динатрия кромогликат + сальбута flammatory Mediators of Asthma: An мол, динатрия кромогликат + изопре Update. PHARM. REV. 1998;
50: 515Ч налин. Кроме того, что они предотвра 596.
щают рефлекторный кашель и бронхо 6. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W.
спазм, комбинированные ЛС отличают Efficacy and safety of inhaled corticos ся большей эффективностью, чем каж teroids. Am J Respir Crit Care Med. 1998;
дый из компонентов в отдельности, и 157: 51Ч53.
могут применяться не только для про 7. Casavant M.G., Kuffner E.K., Silverman R.
филактики, но и для купирования при et al. Ipratropium Bromide in Emergency ступов БА. Назначение указанных ком Management of Acute Asthma Exacer бинированных ЛС по сравнению с раз bation. Annals of Emergency Medicine.
дельным использованием их компонен 2000;
35: 47Ч49.
тов имеет преимущества в связи с боль 8. Global Initiative for Chronic Obstructive шим удобством, экономическими выго Lung Disease. National Heart, Lung, and дами и приверженностью больных к ле Blood Institute, NIH and World Health чению. Organization. Executive summary. 2000.
Глава 7. Комбинированные средства для терапии бронхообструктивного синдрома 9. Kia Soong Tan, McFarlane L.C., Lipworth Prevention. NIH Publication №. 02 3659.
B.J. Concomitant Administration of Low February 2002;
1Ч177.
Dose Prednisolone Protects Against In Vivo 13. Shrewsbury S., Pyke S., Britton M. Meta 2 Adrenoceptor Subsensitivity Induced analysis of increased dose of inhaled by Regular Formoterol. Chest. 1998;
113: steroid or addition of salmeterol in symp 34Ч41. tomatic asthma (MIASMA). BMJ. 2000;
10. Lipworth B. Treatment of acute asthma. 320: 1368Ч1379.
Lancet. 1997;
350 (Suppl II): 18Ч23. 14. TRISTAN COPD study. TRISTAN COPD 11. Nelson H.S. Advair: Combination treat Newsletter;
09.10.2001;
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ... | 18 | Книги, научные публикации