Книги, научные публикации Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 | 6 |

УДК 616.4 ББК 54.15 Д26 Дедов И.И., Шестакова М.В. ...

-- [ Страница 6 ] --

152. Jacobsen P., RossingK., ParvingH.-H. Single versus dual blockade of the rennin-angiotensin system (angiotensin-converting enzyme inhibitors and/or angiotensin II receptor blockers) in diabetic nephropathy// Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. Ч 2004. Ч № 13. Ч P. 319-24.

153. Nakao NД Yoshimura A. S., Morta H. et al. Combination treatment of angiotensin-II reн ceptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial // Lancet. Ч 2003. Ч № 361. Ч P. 117-24.

Многофакторный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений Согласно алгоритму оценки степени риска сердечно-сосудистых заболеваний, выработанному Комитетом Национальной образован тельной программы по холестерину США (NCEP-ATP III) в 2002 г. [1], всех людей подразделяют на три группы риска:

I Ч группа высокого риска (> 20 % за 10 лет) Ч это лица с клинин ческими проявлениями ИБС или эквивалентом ИБС;

II Ч группа среднего риска (от 10 до 20 % за 10 лет) Ч лица, у котон рых имеется 2 фактора риска и более;

III Ч группа низкого риска (< 10 % за 10 лет) Ч лица, у которых нет факторов риска или не больше одного.

Больные с СД всегда относятся к группе высокого риска сердечн но-сосудистых осложнений даже при отсутствии клинических прон явлений ИБС или других факторов риска, поскольку сам СД приравн нивается к эквивалентам ИБС. Установлено, что при СД риск ИБС повышается в 2-4 раза, инсульта Ч в 2-3 раза, полной потери зрен ния Ч в 10-25 раз, уремии Ч в 15-20 раз, гангрены нижних конечн ностей Ч в 20 раз.

Почему же столь стремительно развивается патология перен численных органов-мишеней при СД? Причина заключается в том, что при СД, как правило, одномоментно сосуществует сразу нескольн ко факторов, повреждающих сосудистую стенку. Эти факторы усн ловно можно подразделить на модифицируемые (которые можно корректировать) и немодифицируемые. Кроме того, при СД, помин мо общих факторов риска, характерных для всей популяции, допол Глава 11. Многофакторный подход к лечению СД и его осложнений нительно имеются и специфические факторы, определяемые только у лиц с метаболическими нарушениями.

Модифицируемые Немодифицируемые Характерные для популяции в целом Старший возраст Мужской пол Артериальная гипертензия Менопауза Дислипидемия Наследственная отягощенность по АГ и Протеинурия ССЗ Анемия Наследственная отягощенность по СД Курение Специфические для СД типа 2 и/или лиц с метаболическим синдромом Гипергликемия Гиперинсулинемия Инсулинорезистентность Первым слоем клеток, берущих на себя как метаболический, так и гидравлический (артериальное давление) лудар является эндотелий сосудов. Эти клетки, подвергаясь длительному воздействию гипергн ликемии и дислипидемии, а также механическому давлению изнутн ри вследствие высокого АД, постепенно выходят из строя, начин ная продуцировать факторы, ускоряющие процесс атерогенеза (см.

рис. 5.1): снижается синтез эндотелиального фактора релаксации сосудов (NO), повышается секреция мощного сосудосуживающен го фактора эндотелина-1, активируется экспрессия молекул адгезии, усиливаются агрегация тромбоцитов, окислительный стресс, прон лиферация гладкомышечных клеток сосудов. Одновременно происн ходит процесс неферментативного гликозилирования белков сосун дистой стенки, что приводит к ее утолщению, деформации, потере эластичности и повышению проницаемости для белков, липидов и других компонентов плазмы.

Учитывая все перечисленные выше факторы, ускоряющие развитие сосудистых осложнений при СД, Международная диабетическая фен дерация (IDF) (1998-1999), Американская диабетическая ассоциация (ADA) (2003-2005), Европейское общество кардиологов (ESC) (2003), Комитет Национальной образовательной программы по холестерину 21. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 11.1. Целевые значения контроля гликемии, липидного обмена и АД у больных СД Гликемия Гликемия через 2 ч после еды, НЬА1с,% натощак, Контроль ммоль/л ммоль/л Контроль ОХ, ммоль/л ХСЛПНП, Т ОХ, ммоль/л ХСЛПНП, ОХ, ммоль/л ХСЛПНП, ОХ, ммоль/л ХСЛПНП, Г, ммоль/л хслпвп, дислипидемии ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л <4,5 <2,6(<1,8)* <4,5 <2,6(<1,8)* <4,5 <2,6(<1,8)* > 1,0 (муж.) <4,5 <2,6(<1,8)* > 1,0 (муж.) <1, > 1,3 (жен.) > 1,3 (жен.) Контроль АД САД, мм рт. ст. ДАД САД, мм рт. ст.

САД, мм рт. ст. мм рт.ст.

САД, мм рт. ст. ДАД < < 130 < * 5. M. Grundy и соавт, Ч дополнение к NCEP-ANP III [2].

, (2004) Ч дополнение к NCEP-ANP III [2].

, (2004), (2004) Ч дополнение к NCEP-ANP III [2].

, (2004) Ч дополнение к NCEP-ANP III [2].

США (NCEP-ATP III) (2002-2004) установили жесткие требования к контролю гликемии, дислипидемии и АД для лиц с СД (табл. 11.1).

Более того, эти требования год от года ужесточаются. Так, Европейн ское общество по формированию политики в области СД уже предн лагает установить целевые значения HbAlc на уровне < 6,1 %. Группа экспертов NCEP-ANP III в 2004 г. подготовила дополнения к Третьн ему докладу, учитывая результаты завершившихся исследований по контролю дислипидемии, в которых предлагает установить в качестн ве целевого значения ХС ЛПНП уровень < 1,8 ммоль/л для лиц с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, к которым в перн вую очередь относятся больные СД [2]. Уровень АД при СД не должен превышать 130/80 мм рт. ст.

Достаточно ли контролировать только один из факторов рисн ка для эффективной профилактики сосудистых осложнений при СД? На этот вопрос уже получен ответ, вытекающий из результатов многоцентровых контролируемых исследований. Так, в исследовании UKPDS 33 [3] было показано, что интенсивный контроль гликемии (достижение HbAlc < 7 %) позволило значимо снизить риск микро ангиопатий (ДН, ДР), но практически не повлияло на риск макросо судистых осложнений (рис. 11.1).

В другом фрагменте этого же исследования Ч UKPDS 38 [4] Ч было установлено, что при эффективном контроле АД (снижении САД на 10 мм рт. ст. и ДАД на 5 мм рт. ст.) достоверно снижается риск микро Глава 11. Многофакторный подход к лечению СД и его осложнений Рис. 11.1. Контроль гипергликемии в профилактике сосудистых осложнений, Контроль АД в профилактике сосудистых осложнений ангиопатии, инсульта и сердечной недостаточности, но не изменяется риск инфаркта миокарда (рис. 11.2).

Результаты исследования 4S [5], изучавшего влияние липидсни жающей терапии на сердечно-сосудистую смертность, в т. ч. у больн ных СД типа 2, показали, что достижение целевых значений ОХ и ХС ЛПНП значимо снижало риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (на 42 %) и инсульта (на 62 %). Влияние контроля дисли Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 11.2. Сравнительная эффективность контроля факторов риска в профин лактике сосудистых осложнений СД Фактор риска | ИБС Инсульт ДН, ДР Гипергликемия + + +++ АГ + +++ +++ Дислипидемия +++ +++ +/?

Примечание:л+ Ч влияет недостоверно,л+++ Ч влияет достоверно.

пидемии на микрососудистые изменения при СД не анализировалось, предположительно Ч влияет, но не достоверно.

Таким образом, если обобщить данные клинических исследований по эффективности контроля различных факторов риска в профилакн тике сосудистых осложнений СД, то напрашивается вывод о том, что воздействие только на один из факторов риска не может полностью предупредить поражение всего сосудистого русла при СД (табл. 11.2).

Следовательно, только при соблюдении всех трех условий (контн роль АД, гликемии и липидного обмена) можно ожидать существенн ного предупреждения или замедления развития микро- и макрососу дистой патологии при СД.

Для подтверждения этой гипотезы было предпринято рандомин зированное слепое контролируемое исследование STENO-2, целью которого являлось оценить эффект многофакторного подхода к лен чению модифицируемых факторов риска на развитие сердечно-сосун дистых осложнений у больных СД типа 2 с МАУ [6]. Согласно дин зайну, больные были разделены на 2 группы. Одна группа (п = 80) получала стандартное лечение, не ставившее целью достичь идеальн ного контроля всех факторов риска: контроль гликемии допускался на уровне HbAlc < 7,5 %, АД < 160/95 мм рт. ст., ОХ < 6,5 ммоль/л, ТГ < 2,2 ммоль/л. В другой группе (п - 80) была поставлена задача достин жения жестких целевых значений гликемии (HbAlc < 6,5 %), уровн ня АД (< 130/80 мм рт. ст.), липидного обмена (ОХ < 4,5 ммоль/л и ТГ < 1,7 ммоль/л). Для этого во второй группе применялась интенсивн ная схема лечения, которая подразумевала усиленную медикаментозн ную коррекцию всех факторов риска: инсулин получали 90 % больн ных, иАПФ Ч 79 %, статины Ч 85 %, аспирин Ч S7 % (75, 51, 22 ж 56 % в первой группе соответственно). Исследование продолжалось Глава 11. Многофакторный подход к лечению СД и его осложнений Рис. 11.3. Снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ик фаркт, инсульт, ампутация, операции на коронарных сосудах) (по данным STE N0-2) почти 8 лет Ч с 1993 по 2001 г. Первичными конечными точками исн следования была частота макрососудистых осложнений СД (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, операции на коронарных сосудах, ампутация). В качестве вторичных точек оценивали частоту микрососудистых осложнений (ДР, ДН), а также нейропатии.

Через 8 лет наблюдения в группе интенсивного многофакторного лечения частота сердечно-сосудистых осложнений была на 53 % ниже, чем в группе стандартного контроля (рис. 11.3). При этом целевые значения контроля САД достигли 50 % больных, ДАД Ч 72 % больн ных, ОХ и ТГ Ч 71 и 58 % соответственно. Это в 2-3 раза больше, чем в группе стандартного лечения. Самой труднодостижимой задачей оказалась идеальная компенсация углеводных нарушений. Несмотн ря на то что 90 % больных получали инсулинотерапию, только у 16 % удалось достичь уровня HbAlc < 6,5 %. Снижения макрососудистых осложнений СД более чем на 50 %, не было достигнуто практически ни в одном из исследований, в которых основные усилия направлян лись на контроль только одного из факторов риска (табл. 11.3).

В отношении микрососудистых осложнений эффект был еще более выраженным. В группе интенсивного контроля частота ДН снизилась на 61 %, ДР Ч на 58 %, нейропатии Ч на 63 %. Такой эффект не был достигнут ни в одном из предшествующих исследований.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 11.3. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений СД при контроле одного фактора риска Снижение риска сосудистых Фактор р Исследование (препарат) осложнении, 7о Артериальная НОТ (фелодипин) гипертензия НОРЕ (рамиприл) LIFE (лозартан) BIP (р-блокатор) Дислипидемия 4S (симвастатин) CARE (правастатин) VA-HIT (гемфиброзил) DIAS (фенофибрат) Гипергликемия UKPDS (сульфомочевина/инсулин) Гиперкоагуляция Antitrombotic Trialists Collaboration (аспирин) Таблица 11.4. Частота достижения целевых значений контроля гликемии, АД и дислипидемии у больных СД типа 1 и 2 при длительности болезни более 20 лет (по данным ГУ ЭН - РАМН) [7] СДтипа1,% СДтипа2,% Показатель (п = 141) (п = 149) САД < 130 мм рт. ст. 36 ДАД < 80 мм рт. ст. 43 ОХ < 4,8 ммоль/л 27 ТГ< 1,7 ммоль/л 66 НЬА1с<7% 3 К сожалению, в реальной жизни достичь целевых значений всех трех факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при СД чрезн вычайно сложно. По данным ретроспективного анализа историй бон лезни 290 пациентов с СД типа 1 и 2, наблюдавшихся более 20 лет Глава 11. Многофакторный подход к лечению СД и его осложнений в ГУ ЭН - РАМН, целевых значений контроля одновременно всех трех факторов риска достигнуто не было. Анализ компенсации пацин ентов по отдельным факторам риска представлен в табл. 11.4 [7].

В Финляндии относительной компенсации метаболических и друн гих показателей у больных СД типа 2 достигают по контролю [8]:

- гликемии (HbAlc < 8,5 %) Ч 50 % больных;

- АД (< 140/90 мм рт. ст.) Ч 20 % больных;

- дислипидемии (ХС ЛПНП < 3,4 ммоль/л, ТГ < 1,7 ммоль/л) Ч 55 и 37 % больных соответственно.

В США, по оценкам последнего популяционного исследования Нан ционального комитета по здоровью США 1999-2000 гг. [9], оказалось, что у больных СД целевых значений достигают по контролю:

- гликемии (HbAlc < 7 %) Ч 37 % больных;

- АД (< 130/80 мм рт. ст.) Ч 36 % больных;

- липидного обмена (ОХ < 5,2 ммоль/л) Ч 50 % больных;

- всех трех показателей Ч 7 % больных.

Как следует из представленных данных, в рутинной клинической практике достижение жесткой цели компенсации представляет дон статочно сложную задачу не только в России, но и в США и других развитых странах мира, особенно в отношении адекватного контрон ля гипергликемии.

Клинические наблюдения говорят о том, что трудно не тольн ко достичь желаемых целей, но и удержать их в течение длительн ного времени. В исследовании UKPDS удержать HbAlc на уровн не < 7 % через 9 лет наблюдения смогли только 5 % больных СД типа 2, получавших диетотерапию, 13 % больных на метформине, 20 % Ч на препаратах сульфомочевины и 30 % Ч на инсулиноте рапии. Как только больной выходит из контролируемого исследон вания и, следовательно, из-под жесткого надзора врачей, в скором времени достигнутые метаболические и гемодинамические показан тели компенсации начинают ухудшаться [10]. Это связано не тольн ко с ослаблением мотивации и комплайентности пациентов, вын нужденных принимать сразу от 3 до 5-6 препаратов, но и высокой стоимостью лечения, доступной не каждому больному и не кажн дой системе здравоохранения. Поэтому основные усилия врачей и организаторов здравоохранения должны быть направлены на прон филактику Ч предупреждение сосудистых осложнений на этапе их обратимого развития.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ l.NCEP Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. Ч 2002. Ч № 106. Ч P. 3143-421.

2. Grundy S. M., Cleeman J. I., Merz N. B. et al. Implications of recent clinical trials for the NCEP-ATP III guidelines // Circulation. Ч 2004. Ч № 110. Ч P. 227-39.

3.UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulpho nylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. Ч 1998. Ч № 352. Ч P. 837-53.

4. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of mac rovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. Ч 1998.Ч №317.Ч P. 703-13.

5. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disн ease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. Ч 1994. Ч № 344. Ч P. 1383-9.

6. Gaede P., Vedel P., Parving H. H. et al. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomized study // Lancet. Ч 1999. Ч № 353. Ч P. 617-22.

7.Шестакова М. В., Кошелъ Л. В., Миленькая Т. М., Александров А. А., Дедов И. И.

Факторы риска развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диан бета по данным ретроспективного анализа // Сахарный диабет. Ч 2006. Ч № 2.

8. Valle Т., Koivisto V. A., Reunanen A. et al. Glycemic control in pantients with diabetes in Finland // Diabetes. Care. Ч 1999. Ч № 22. Ч P. 575-9.

9. Say dak S. K, Fradkin /., Cowie С. С. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes // JAMA. Ч 2004. Ч № 291. Ч P. 335-42.

10. Lauritzen Т., Mainz J., Lassen J. R From science to everyday clinical practice. Need to systematic evaluation of research findings // Scand J Prim Health Care. Ч 1999. Ч №17.Ч P. 6-10.

Антигипертензивная терапия:

риск и профилактика сахарного диабета типа В предыдущих главах при характеристике антигипертензивных препаратов указывались их метаболические свойства, т. е. влияние на углеводный и липидный обмен. При анализе длительного опыта прин менения тех или иных антигипертензивных средств установлено, что одни препараты могут повышать риск метаболических нарушений (большие дозы тиазидов, неселективные ББ), другие Ч метаболичесн ки нейтральны (АК), третьи, напротив, способны улучшать чувствин тельность тканей к инсулину (АБ, иАПФ, АРА). Эту характеристику препаратов необходимо учитывать в первую очередь при назначении антигипертензивной терапии у больных с проявлениями метаболин ческого синдрома (НТГ, ожирение, дислипидемия), поскольку риск СД типа 2 у этих лиц чрезвычайно велик.

Наиболее опасными с точки зрения риска СД типа 2 традиционно считались препараты из группы тиазидов и ББ.

Тиазидные диуретики в больших дозах (50-100 мг/сут) действин тельно усиливают ИР периферических тканей, приводят к развитию гипергликемии и дислипидемии, что нередко завершается развитин ем СД типа 2. Диабетогенный эффект тиазидов продемонстрирован в исследованиях ALLHAT [1] и ALPINE [2] при сравнении тиазидов с иАПФ или АК. Однако в исследовании ARIC [3] тиазиды, в отлин чие от ББ, не усиливали риска СД типа 2. В более ранних исследован ниях MRFIT, SHEP и TOMHS было установлено, что дисметаболиче 330 Сахарный диабет и артериальная гипертензия ский эффект тиазидных диуретиков носит дозозависимый характер [4]. Таким образом, доказано, что применение препаратов в небольн ших дозах (менее 25-12,5 мг/сут) не сопровождается диабетогенным и дислипидемическим эффектами при сохранении достаточно выран женного антигипертензивного действия.

/}-блокаторы могут повышать риск СД типа 2 у лиц с отчетливыми проявлениями метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, наличие ИР). Диабетогенный эффект наиболее характерен для неселекн тивных ББ, что связывают с блокадой (32-адренорецепторов (см. гл. 10, разд. 10.2.2). В исследовании ARIC [3] риск СД типа 2 у пациентов, полун чавших ББ, через 6 лет наблюдения был на 28 % выше, чем у лиц без ан тигипертензивной терапии. У р -селективных ББ диабетогенный эффект выражен в меньшей степени, однако увеличение дозы препарата может привести к потере его селективности и развитию дисметаболических нан рушений. Препараты, сочетающие в себе свойства не только (3-, но и а-адреноблокаторов (карведилол, целипролол, дилеволол), что обеспен чивает им сосудорасширяющее действие, способны снижать ИР ткан ней и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Приведет ли это к профилактике СД типа 2, пока предсказать трудно. Для этого потребуются долгосрочные рандомизированные клинические исслен дования.

а-блокаторы оказывают благоприятное воздействие на показатен ли углеводного и липидного обмена: снижают ИР, нормализуют дис липидемию [5]. Однако недавно завершившееся рандомизированное клиническое исследование ALLHAT [1] показало, что применение АБ доксазозина у больных с АГ приводит к увеличению частоты серн дечно-сосудистых событий, включая сердечную недостаточность, в связи с чем эта группа препаратов в настоящее время не рекомендун ется как базовая терапия для лечения АГ. Преждевременное прекран щение лечения больных доксазозином в исследовании ALLHAT не позволило оценить его влияния на риск развития СД типа 2.

Антагонисты кальция в среднетерапевтических дозах не оказыван ют влияния на углеводный и липидный обмен. Более того, несколько недавно завершившихся крупных клинических исследований проден монстрировали снижение риска СД типа 2 при длительном их примен нении. Так, в исследовании INSIGHT [6] через 3 года наблюдения риск СД типа 2 в группе пациентов, получавших АК группы дигидропири дина нифедипин GITS, был на 24 % ниже, чем у больных, получавших Глава 12, Антигипертензивная терапия: риск и профилактика СД типа 2 диуретик ко-амилозид. В двух других исследованиях (CONVINCE и INVEST), основанных на применении АК из группы недигидропири динов верапамила частота СД типа 2 была значимо ниже, чем у больн ных, получавших терапию ББ [7, 8].

Блокаторы РАС. К блокаторам РАС, используемым в клиничесн кой практике в настоящее время, относятся 2 группы препаратов Ч иАПФ и АРА. Долгое время эти препараты считались метаболичесн ки нейтральными, не оказывающими существенного воздействия на показатели углеводного и липидного обмена. Однако данные детальн ного анализа крупных рандомизированных клинических исследован ний, основанных на применении этих препаратов у лиц с АГ и другин ми проявлениями метаболического синдрома, заставили с надеждой и оптимизмом пересмотреть отношение клиницистов к блокаторам РАС. Практически все исследования продемонстрировали достоверн ное снижение риска СД типа 2 при длительном применении иАПФ или АРА. И этому есть весомые теоретические обоснования, подн твержденные экспериментальными исследованиями.

Механизмы лантидиабетического действия блокаторов РАС Принципиально новые знания, полученные в последнее десятин летие о строении и функционировании локальной тканевой РАС, позволили предположить, что главный компонент РАС Ч AT II Ч может угнетать синтез инсулина островковыми клетками, а также регулировать чувствительность тканей к действию инсулина. В экн спериментальных исследованиях доказано, что возрастающие дозы AT II угнетают синтез инсулина в ответ на введение глюкозы вын сокой концентрации [9]. При инкубации изолированных островков поджелудочной железы мышей, помещенных в гипергликемический раствор (16,7 ммоль/л) с AT II, происходило дозозависимое подавн ление секреции инсулина (рис. 12.1). Концентрация AT II, равная 100 нмоль/л, полностью блокировала секрецию инсулина. Если же к инкубационной среде добавляли блокатор АТ^рецепторов лоза ратан, то секреция инсулина полностью восстанавливалась [9]. Был сделан вывод о том, что AT II специфически блокирует секрецию инсулина (3-клетками островков поджелудочной железы путем сон единения с АТ^рецепторами.

В эксперименте С. Tikellis и соавт. [10] показано, что высокая эксн прессия компонентов РАС в поджелудочной железе крыс тесно корре 332 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 12.1. Ангиотензин II снижает секрецию инсулина поджелудочной железы лирует с нарушением архитектоники островковых клеток, что проявн ляется усилением фиброза и апоптоза (3-клеток, а также повышенной активностью маркеров окислительного стресса.

Высокая активность компонентов РАС лежит в основе и другого механизма, участвующего в развитии СД типа 2, Ч инсулинорезис тентности. Установлено, что AT II блокирует основной метаболичесн кий эффект инсулина Ч транспорт глюкозы в клетки Ч и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина (рис. 4.6) [11].

Таким образом, высокая активность компонентов РАС влияет на два ведущих патогенетических механизма, лежащих в основе развин тия СД типа 2: усиливает ИР периферических тканей и снижает синн тез инсулина поджелудочной железой. Поэтому вполне оправдано предполагать, что блокада РАС будет оказывать профилактическое воздействие на развитие СД типа 2.

Обсуждается также и роль локальной РАС жировой ткани в возникн новении СД типа 2. Адипоциты висцеральной жировой ткани необычайн но богаты рецепторами к AT П. Блокада этих рецепторов приводит к нан рушению дифференцировки и созревания жировых клеток. В результате больших зрелых клеток становится больше по сравнению с количеством новых незрелых адипоцитов. Зрелые клетки в большей степени способны Глава 12. Антигипертензивная терапия: риск и профилактика СД типа 2 Снижение относительного риска развития СД типа 2 (RRR) на фоне применения иАПФ или антагонистов АТ^рецепторов Исследование Блокатор РАС Группа сравнения RRR, % иАПФ НОРЕ Рамиприл 34, Плацебо САРРР Каптоприл 14, ББтиазид ALLHAT Лизиноприл 21, Амлодипин ALLHAT Лизиноприл Хлорталидон 39, SOLVD Эналаприл Плацебо 22, INVEST Трандолаприл + верапамил Гипотиазид + атенолол 15, ASCOT Периндоприл + амлодипин Атенолол + тиазид 30, Антагонисты АТ^ре поров LIFE Лоза рта н Атенолол 25, SCOPE Кандесартан Плацебо 20, CHARM Кандесартан Плацебо 22, VALUE Валсартан Амлодипин 23, захватывать и аккумулировать в себе жир, что соответственно сопровожн дается меньшим накоплением жира в клетках печени и скелетной мускун латуры. Таким образом, изменение дифференцировки жировой ткани и перераспределение жира под воздействием блокаторов РАС может повын сить чувствительность периферических тканей к инсулину. Однако спран ведливость этих предположений требует подтверждения методом магн нитно-резонансной спектрометрии абдоминального жира, жира печени и скелетных мышц при длительном лечении блокаторами РАС.

Между тем в клинической практике большое количество рандомин зированных исследований, оценивающих эффективность блокаторов РАС у больных с АГ, уже доказали, что у больных, получавших бло каторы РАС (иАПФ или АРА), риск развития СД типа 2 был значимо ниже, чем у больных, получающих другую антигипертензивную теран пию или плацебо (см. таблицу).

Суммируя данные перечисленных выше исследований, можно утн верждать, что иАПФ и АРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД типа 2, снижая его риск в среднем на 23 %.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия При анализе первых данных о снижении риска СД типа 2 в исследон ваниях САРРР и НОРЕ предполагали, что этот эффект связан с сосудон расширяющим действием иАПФ, улучшением микроциркуляции ткан ней (в основном, мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами.

Однако не всегда устранение ИР при лечении блокаторами РАС можно объяснить изменениями микроциркуляции. Клеточные механизмы возн действия блокаторов РАС на чувствительность тканей к инсулину были расшифрованы в экспериментальных исследованиях. Было показано, что улучшение чувствительности тканей к инсулину при воздействии блокан торов РАС происходит также и в культуре клеток, что не может быть обусн ловлено изменением микроциркуляции [12]. В этом случае снижение ИР культуры мышечных клеток происходило вследствие повышения активн ности транспортера глюкозы типа 4 (GLUT-4) и активности гексокина зы Ч ключевого фермента метаболизма глюкозы в мышцах. Кроме того, на модели ZDF-крыс (с ожирением и диабетом) блокаторы РАС устранян ли ингибирующий эффект AT II на PI3-K (фермент, необходимый для пен редачи внутриклеточного сигнала от инсулина к транспортерам глюкон зы) [13], что также повышало эффективность эндогенного инсулина.

Другое экспериментальное исследование на модели крыс, имеюн щих СД и ожирение, показало, что применение блокаторов РАС (пе риндоприл или ирбесартан) не только восстанавливало первую фазу секреции инсулина, но и сопровождалось улучшением архитектонин ки (3-клеток поджелудочной железы: отмечалось снижение фиброза и усиление их пролиферации [10].

Таким образом, экспериментальные исследования объясняют мен ханизм защитного действия блокаторов РАС в отношении развития СД типа 2.

В настоящее время интерес к блокаторам активности РАС как пон тенциальным защитникам от СД типа 2 еще более возрос. Инициин рованы новые широкомасштабные рандомизированные клинические исследования у больных с АГ, базирующиеся на применении наиболее перспективной группы препаратов Ч АРА, которые обладают рядом преимуществ по сравнению с широко используемыми ныне иАПФ.

Важнейшими из них являются:

Х более полная блокада тканевого AT II;

Х одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне блокады АТХ рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяющен му эффекту;

Глава 12. Антигипертензивная терапия: риск и профилактика СД типа 2 Х отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать тан ких побочных реакций, свойственных иАПФ, как кашель, крапивн ница, аллергические отеки;

Х отсутствие лэффекта ускользания от действия АРА, характерного для иАПФ и проявляющегося в снижении их эффективности при длительном применении.

Перспективные клинические исследования К новым долгосрочным исследованиям, изучающим эффективн ность применения АРА не только как кардиопротекторов, но и как препаратов, способных предупредить развитие СД типа 2, относятся NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND.

В исследовании NAVIGATOR базовым препаратом является вал сартан (Диован), который уже доказал свою высокую антигипер тензивную, кардиопротективную и нефропротективную активность в завершившихся крупнейших исследованиях VAL-Syst, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, VAL-HeFT В исследовании VALUE, длившемся 4 года и включавшем больных с артериальной гипертензией, применен ние валсартана в дозе 80-160 мг/сут привело к достоверному снижен нию риска развития СД типа 2 на 23 % по сравнению с применением амлодипина в дозе 5-10 мг/сут [14]. Кроме того, антидиабетический эффект валсартана был тем более выражен, чем больше факторов риска СД имели пациенты.

В новом исследовании NAVIGATOR впервые первостепенной стан вится задача оценить эффективность валсартана в профилактике СД типа 2 у больных в состоянии предиабета, т. е. НТГ. В качестве втон ричных конечных точек оценивается риск сердечно-сосудистых осн ложнений. Валсартан назначается в дозе 160 мг/сут. Длительность нан блюдения составит 6 лет. Результаты ожидаются к 2008 г.

В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND базовым препаратом является телмисартан (Микардис). Данный препарат последнего пон коления АРА имеет целый ряд принципиальных преимуществ перед другими представителями этого класса. Телмисартан отличается вын сокой специфичностью и высокой силой связывания (аффинность) к АТ^рецепторам, является липофильным препаратом, проникающим непосредственно в ткани-мишени с высокой активностью локальной РАС, практически не выводится почками, что делает его безопасным 336 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 12.2. Телмисартан активирует PPARY-рецепторы у больных с почечной недостаточностью, и обладает 24-часовым прон филем действия.

Кроме того, в исследованиях Benson S. С. и соавт. [15] было обнаружен но, что телмисартан в отличие от других сартанов обладает дополнительн ным свойством устранять инсулинорезистентность тканей. Это свойство связано не только с блокадой РАС, но и с дополнительным воздействием препарата на специфические PPARy-рецепторы клеток, играющих клюн чевую роль в развитии инсулинорезистентности. Эти рецепторы распон лагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани.

В лечении СД 2 типа применяются препараты Ч тиазолидиндионы Ч которые соединяются с PPARy-рецепторами в ядрах клеток и изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм жиров и углеводов. В результате повышается транспорт глюкозы и свободных жирных кислот из крови в ткани. К тиазолидиндионам, зарегистрированным для лечен ния СД 2 типа, относятся пиоглитазон (Актос) и розиглитазон (Аван дия). Benson S. С. и соавт. [15] показали, что телмисартан, как и тиазолин диндионы, является агонистом РРАRу-рецепторов. По силе связывания с этими рецепторами он уступает тиазолидиндионам только в 3 раза, одн нако превосходит все другие сартаны в 10 и более раз (рис. 12.2).

Учитывая способность телмисартана устранять инсулинорезистенн тность, становится понятным его положительное воздействие на ме Глава 12. Антигипертензивная терапия: риск и профилактика СД типа 2 33 таболизм липидов, продемонстрированный в исследованиях G. Deroн sa (2004), где при лечении телмисартаном наблюдалось достоверное (на 20%) снижение уровня триглицеридов крови без применения друн гих гиполипидемических средств.

В проводимых в настоящее время исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, где в качестве базового препарата применяется тел мисартан, особое внимание будет уделено оценке риска развития СД типа 2. Результаты исследования планируется получить к 2007 году.

Таким образом, в настоящее время результаты применения бло каторов РАС, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований, вселяют надежду, что назначение препаратов этой группы у больных с АГ с риском развития метаболических нарушен ний позволит осуществлять своевременную профилактику не только ССЗ, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии СД.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ l.The ALLHAT Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial (ALLHAT) // JAMA. Ч 2002. Ч № 288. Ч P. 2981-97.

l.Lindholm L. H., Persson M., Alaupovic P. et al. Metabolic outcome during 1 year in newн ly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study) // Hypertension. Ч 2003. Ч № 21. Ч P. 563-74.

3.Gress T. W., Nieto F. J., Shahar E. et al. Hypertension and anthihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study // New Engl. J. Med. Ч 2000. Ч № 342. Ч P. 905-12.

A.Moser M. Clinical management of hypertension. 4th edition. Ч Professional Commuн nications, Inc., 1999.

Ъ.РоИаге Т., Lithell H., Selinus I. et al. Application of prazosin is associated with an inн crease of insulin sensitivity in obese patients with hypertension // Diabetologia. Ч 1988.Ч №31. ЧP. 415-20.

6. Brown M. J., Palmer C. R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients ranн domized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diн uretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertenн sion Treatment (INSIGHT) // Lancet. Ч 2000. Ч № 356. Ч P. 366-72.

7. Black H. R., Elliott W. /., Graudits G. et al. CONVINCE Research group. Principal reн sults of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial // JAMA. Ч 2003. Ч № 289. Ч P. 2073-82.

S.Pepine C. J., HanbergE. MД Cooper-DeHoff R. M. et al. A calcium antagonist vs a non calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The Intrenational Verapamil-Trandolapril Study (INVEST);

a randomized controlled trial // JAMA. Ч 2003. Ч № 290. Ч P. 2805-16.

22. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Э.Lаи Т., Carlsson Р О., Leung P. S. Evidence for a local angiotensin-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets // Diabetologia. Ч 2004. Ч № 47. Ч P. 240-8.

10. Tikellis G, Wookey P., Candido R. Improved islet morphology after blockade of the ren nin-angiotensin system in the ZDF rat // Diabetes. Ч 2004. Ч № 53. Ч P. 989-97.

11. Folli R, Saad M. J. A., Velloso L. et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II sigн naling systems // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. Ч 1999. Ч № 107. Ч P. 133-9.

12. Kudoh A., Matsuki A. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on glucose uptake // Hypertension. Ч 2000. Ч № 36. Ч P. 239-44.

13.Nawano M., Anai M., Funaki M. et al. Imidapril, an angiotensin-converting enzyme inн hibitor, improves insulin sensitivity by enhancing signal transduction via insulin recepн tor substrate proteins and improving vascular resistance in the Zucker fatty rat // Meн tabolism. Ч 1999. Ч № 48. Ч P. 1248-55.

14. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. Outcomes in hypertensive patientrs at high cardiovasн cular risk trated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomн ized trial // Lancet. Ч 2004. Ч № 363. Ч P. 2022-31.

15.Benson S. G, Pershadsingh H. A., Ho C. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARy-modulating activity // Hyperн tension. Ч 2004. Ч № 43. Ч P. 993-1002.

УКАЗАТЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЙ AASK 221, 224, 244-246, 267, 302 DASH ABCD 131, 133, 148, 168, 189, 235, DCCT 54, 127, 147, 240, 241, 256, 261, 302 DETAIL 109, 170, 281, 286, 289, ABCD-2V281,283,335 DIAS 149, ABCD-NT 244, 245, 267 DTABHYCAR ACEi-I Trial 267, 269 DIRECT 132, ADVADCE 305 DRASTIC AIPRI 267, 268 ELITE AIRE 256, 262, 263, 265 ELHE ALERT 308 ELITE I ALLHAT 148,169,205,206,226-228, ELITE II 235, 239, 241, 242, 245, 254, 256, 261, ELS A 170, 262, 305, 329, 330, ELVERA 235, ALPINE EUROPA256,260, ANBP-2 EUCLID 132, 133, 267, 269, APSIS 216 EWPHE 200, ARIC 25,145,205,199,212,213,329,330 FACET 148, 168, 235, 239, 240, 241, ASCOT 235, 333 261, ASIST FAMIS 256, ATLAS 256 FOSIDIAL BENEDICT 109, 245, 267, 269 GEMINI 216, 217, 221, BIP 220, 326 GISSI-3 256, BRILLIANT 244, 245, 267 HALT CALM 267, 286, HAPPHY200,205, CAPPP 50, 168, 216, 254, 256, 261, HEART 256, 333, 334 HOMA CAPRICORN 216, 219 HOPE 50, 134, 135, 148, 168, 254, 256, CARE 149, 257, 259, 270, 326, 333, CATCH 256, HOT 167,189,235,238,239,302, CHARM 279, 281, 285, 311, IDNT 109, 148, 170, 244-246, 286, CIBIS-11216, 290, CIBIS-111216, INSIGHT 170,205,235,241-243, CONSENSUS 1 INVEST 148,241,242, 309, 331, CONSENSUS 2 IRAS CONVINCE IRMA-2 109, 148, 170, 286, COOPERATE ISIS-1 216, CORAL 125 ISIS-4 CRIS LIFE 148, 170,213,282, Сахарный диабет и артериальная гипертензия LIPID 149 SAVE 256, 257, 262, 263, LORAMIL 256 SCAT 256, LIVE 50, 205, 216, 256, 279, 281, SCOPE 20, 170, 281, 282, MARVAL 109, 148, 244, 245, 286, 288, SELECT SENIORS 216, 218, MDRD 271, SHEP 167, 199, 204, 205, MERIT-HF 198, 216, SOLACE MIAMI 216, SOLVD 256, 265, MICRO-HOPE 108, 148, 168, 258, STENO-2 150, 265, 259, 267, 270, STOP MIDAS 205, STOP-2 205, 216, 235, 241-243, 256, MOSES 170, 261, MRC 167, 200, 205, 216, STOP-hyperstension MRFIT 19, 157, 159, 205, Syst-China235,238, NAVIGATOR 281, Syst-Eur 167, 235, 237, 238, NEPHROS 244, TIBET NESTOR 201, TIBBS NETWORK TOMHS 199, 205, 216, NORDIL 216, 235, 242, 241, TOPIC NHANESIII TRACE 256, 263, 265, OASIS TRANSCEND 335, ONTARGET 281, 311, 335, TRANSIENT OPTIMAAL281, TRENDY 148, 256, 266, RALES USRDS PART 2 UKPDS 54, 127, 130, 131, 133, 147, PATS 148, 155, 168, 188, 189, 191, 215, 216, PEACE 217, 221, 222, 256, 261, 262, 267, 291, PERSUADE 302, 322, 326, PRAISE V-HeFTII PREAMI V-HeFT III PRESERVE VA-HIT 149, PREVENT 170, Val-HeFT 285, 311, PROGRESS 171, VALIANT 281, 284, 311, QUIET 256, VALUE 279, 281, 282, REGRESS VAL-Syst REIN 267, RENAAL 109, 148, 170, 286, 290 VHAS 170, 205, 235, RESOLVD WESDR 126, 130, ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ - гемодинамические эффекты - и артериальная гипертензия Альдостерон 42-45, 72-74, 79, 85, - и инфаркт миокарда 87, 203, 249, 253, 255, 274, - и профилактика сахарного диан Альфа-адреноблокаторы (АБ) 222, бета - в лечении патологии почек - и сердечная недостаточность - в лечении сердечно-сосудистых - кардиальные эффекты заболеваний - гемодинамические эффекты 224 - классификация - метаболические эффекты 225 - метаболические эффекты - общие рекомендации 228 - нейрогуморальные эффекты - побочные эффекты 226 - общие рекомендации - фармакокинетика 224 - побочные эффекты Ангиогенез - почечные эффекты - избыточный - противопоказания к примен - недостаточный нению Ангиотензин II 40, 49, 72, АТгрецепторы 272, Ангиотензин-превращающий ферн АТ2-рецепторы 276, мент (АПФ) Атеросклероз 162, 242, Анемия почечная 136, Антагонисты кальция (АК) 229, - в лечении патологии почек Бета-адреноблокаторы (ББ) 208, - в лечении сердечно-сосудистых - в лечении патологии почек заболеваний - в лечении сердечно-сосудистых - и артериальная гипертензия заболеваний - и атеросклероз - в постинфарктном периоде - классификация - и артериальная гипертензия - метаболические эффекты - и сердечная недостаточность - общие рекомендации - классификация - побочные эффекты - метаболические эффекты - противопоказания к примен - общие рекомендации нению - противопоказания к примен - сердечно-сосудистые эффекн нению ты Брадикинин 40, 42, 53, 72, 109, 252, Антагонисты рецепторов к ангио 254,267,279,280,310, тензину II (АРА) - в лечении патологии почек - в лечении сердечно-сосудистых заболеваний 281 Внутриклубочковая гипертензия Сахарный диабет и артериальная гипертензия - в лечении сердечно-сосудистых заболеваний Гемодиализ 15, 99, 101, 103, 136, 140, 143, 149, 168, 269 - гемодинамические эффекты Гены-кандидаты 71 - и артериальная гипертензия Гипергомоцистеинемия 142 - и дисфункция эндотелия Гиперкальциемия 200 - и инсульт Гиперпаратиреоз - и острый инфаркт миокарда Гипертрофия левого желудочка 154 - и профилактика сахарного диан Гиперурикемия бета Гипоренинемический гипоальдо - и сердечная недостаточность стеронизм Гипотония - кардиальные эффекты - ортостатическая 226, 298, 299 - классификация Гомоцистеин 141, 142, 149, - метаболические эффекты - нейрогуморальное действие - общие рекомендации - побочные эффекты Диабетическая нефропатия (ДН) - почечные эффекты Диабетическая ретинопатия - причины неудачи при лечении Дислипидемия 20, 22, 133, 134, 212, 258, 321, - противопоказания к применен Диуретики нию - в лечении патологии почек - эффект лускользания - в лечении сердечно-сосудистых Инсулинорезистентность 10, заболеваний Инсульт - калийсберегающие - субарахноидальное кровоизли - классификация яние - общие рекомендации - геморрагический - осмотические - ишемический 158, - петлевые - лакунарный инфаркт мозга - побочные действия 158, - тиазидоподобные - немой инфаркт мозга - тиазидные 196, Инфаркт миокарда - диабетогенный эффект - безболевой (лнемой) - побочные действия Ишемическая болезнь сердца (ИБС) 151, Ишемическая нефропатия ПО Ингибиторы ангиотензин-превра щающего фермента (иАПФ) к - антипролиферативное дейстн вие Кардиоренальный синдром - в лечении патологии почек Комбинированная АГ терапия Предметный указатель Конечные продукты гликозилиро- Ренин-ангиотензиновая система вания и липоксидации (РАС) - поджелудочной железы - тканевая (локальная) л - циркулирующая Лазерфотокоагуляция с Н Сердечная недостаточность Микроальбуминурия (МАУ) 100, Скорость клубочковой фильтрации Молекулы адгезии (СКФ) Молекулярная генетика Соль-чувствительность Стеноз почечных артерий 111-118, О Нефрокардиальный синдром Суточный ритм АД - дипперы - найт-пикеры - нон-дипперы Оксид азота (NO) 34, 44, 66, 266, Органы-мишени 148, х Химаза 41, Хроническая почечная недостаточн Препараты центрального действия ность (ХПН) - агонисты имидазолиновых рецепторов - классификация Эндотелий - общие рекомендации - гормоны - органопротективные свойства - дисфункция 52, 145, 162, - маркеры дисфункции 53, 56, - побочные эффекты - функция 52, 56, Протеинурия (ПУ) Эритропоэтин 136, 140, 149, Я Р Ренин 40 Ядерный фактор каппа В Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 | 6 |    Книги, научные публикации