Тезисы докладов
| Вид материала | Тезисы |
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Тезисы докладов, 1225.64kb.
- Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
- «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
- Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
- Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
- Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
- Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.
4. Информатика
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ КАРТИРОВАНИЕ СЛЕДОВЫХ СУБСТРАТОВ НАРУШЕНОЙ ПАМЯТЬ
К.В.Анохин1,2,4), Е.А.Амельченко1,2,4), Д.П.Ветров2,3), С.В.Зворыкина2,4)
- Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
- РНЦ Курчатовский институт
- Факультет вычислительной математики и кибернетики МГУ
- НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН
Нейродегенеративные заболевания, в частности болезнь Альцгеймера (БА), сопровождающаяся глубокими нарушениями памяти, являются одними из самых затратных и социально тяжелых заболеваний. Однако наши предыдущие исследования показали, что в ряде случаев нарушенная память поддается восстановлению с помощью процедур реактивации ее дезинтегрированных, но не полностью утраченных фрагментов. В настоящей работе были отработаны алгоритмы статистического параметрического картирования (statistical parametric mapping, SPM), используемого в нейровизуализации у человека, для картирования активности мозга экспериментальных животных, память которых была нарушена блокадой синтеза белка в мозге. Это позволило задать вопрос, где в мозге сохраняются следы нарушенной, но восстанавливаемой памяти.
В ходе эксперимента мыши линии C57Bl/6 были обучены классическому условно-рефлекторному замиранию на фоне введения физиологического раствора или ингибитора белкового синтеза циклогексимида (100 мг/кг). Через 24 часа проводили напоминание кратким электрокожным раздражением в новом для животных контексте и через 90 минут после напоминания брали образцы головного мозга для иммуногистохимического выявления с-Fos-позитивных нейронов в различных структурах мозга. Также анализ экспрессии с-Fos проводили на срезах мозга животных, взятых для декапитации из домашних клеток одновременно с мышами экспериментальных групп (пассивный контроль) и животных, получавших инъекцию физиологического раствора и напоминание, но не проходивших обучение (активный контроль).
Топографическая картина активности мозга, оцениваемая по экспрессии транскрипционного фактора c-Fos, различалась при реактивации нормальной и реинтеграции нарушенной памяти. В поле СА3 гиппокампа и в прелимбической коре мышей максимальная индукция c-Fos обнаружена при реактивации нормальной памяти. В базолатеральном ядре миндалины и цингулярной коре высокий уровень экспрессии наблюдался у животных, получавших напоминание, независимо от их предварительного опыта. Кроме того, достоверное увеличение количества с-Fos-позитивных клеток относительно уровня пассивного контроля был обнаружено в центральном и базолатеральном ядрах миндалины у животных, обученных на фоне циклогексимида, но не получавших напоминание.
Достоверное повышение количества с-Fos-позитивных нейронов после напоминания было обнаружено поле СА1 и зубчатой фасции гиппокампа мышей с нарушенной, но не с нормальной памятью, что говорит о вовлечении данных структур мозга в реинтеграцию нарушенной памяти в модели условно-рефлекторного замирания. Таким образом, данным методом функционального картирования удалось: а) обнаружить отличия в активности мозге животных с нарушенной, но восстанавливаемой памятью от мозга необученных животных, б) определить предполагаемые нервные субстраты сохранения следовых субстратов нарушенной памяти.
Полученные результаты имеют значение для поиска новых стратегий терапии нарушений памяти при нейродегенеративных заболеваниях.
Работа поддержана Программой фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине»
МНОГОФАКТОРНАЯ ОПТИМИЗАЦИЯ СВОЙСТВ МОЛЕКУЛ ПРИ РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ
С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СПЕЦИАЛЬНЫХ АЛГОРИТМОВ КОМПЬЮТЕРНОГО АНАЛИЗА МУЛЬТИПАРАМЕТРИЧЕСКИХ ДАННЫХ
К.В.Балакин, Я.А.Иваненков, Е.В.Бовина
Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка
Инструменты, позволяющие осуществлять многофакторную оптимизацию свойств молекул (таких как биомишень, токсичность, биодоступность, физико-химические свойства) на ранних этапах разработки лекарств, способны существенно интенсифицировать современные подходы к созданию новых лекарственных препаратов. Для решения этой задачи в ходе настоящего проекта был создан ряд глобальных моделей на основе алгоритмов компьютерного анализа мультипараметрических данных, связывающих структуру физиологически активных субстанций и их фармакологические и физико-химические параметры.
Были использованы современные методы анализа мультипара-метрических свойств объектов (в качестве объектов выступали молекулы, а в качестве параметров – расчетные свойства объектов, молекулярные дескрипторы), основанные на алгоритмах проеци-рования – самоорганизующиеся карты Кохонена и нелинейные кар-ты Сэммона. Целью исследования явилось выявление универсаль-ных многоразмерных пространств свойств молекулярных объектов, наиболее адекватно описывающих заданные анализируемые пара-метры, такие как мишень-специфичная активность (молекулярная биомишень для действия препарата), степень острой токсичности, проникаемость через биологические мембраны (оральная биодо-ступность, эффективность проникновения через гематоэнцефали-ческий барьер). Принципиальная сложность такого подхода связана с тем, что различные наборы свойств молекул и соответствующих молекулярных дескрипторов определяют фармакологические свой-ства молекул. В то же время возможность описания некоторого ряда ключевых фармакологических свойств химических соединений в единой системе координат (дескрипторов) дает возможность чрезвычайно удобной и быстрой оценки молекул при отборе соединений-кандидатов для синтеза и биологических испытаний.
Был проведен анализ топологии указанных пространств свойств с целью обнаружения кластеров, соответствующих конкретным молекулярным признакам. Результатом стал отбор нескольких про-странств свойств (наборов молекулярных дескрипторов, описанных соответствующими моделями нелинейного проецирования), которые могут быть использованы для решения практических задач.
Построенные модели были интегрированы в созданный ранее в рамках программы «Фундаментальные науки медицине» програм-мный комплекс, позволяющий аккумулировать экспериментальные и расчетные данные «структура-активность» химических соедине-ний и прогнозировать их свойства. Был осуществлен сравни-тельный анализ глобальных моделей по дискриминирующей способности между различными группами соединений (по заданным свойствам). Оптимальные модели были валидированы с использованием выборки лекарственных соединений с известными свойствами.