Geum.ru

Тезисы докладов

Вид материалаТезисы

Содержание


Фурогидрохинолины – новые препараты для фототерапии
1–4 не проявляют темновой токсичности в концентра-циях до 50 мкМ при инкубации в течение 72 час. При обработке клеток соединения
Разработка метода мониторинга кислородного статуса новообразований на основе оптической диффузионной томографии
Подобный материал:
1   ...   31   32   33   34   35   36   37   38   ...   96

ФУРОГИДРОХИНОЛИНЫ – НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ДЛЯ ФОТОТЕРАПИИ

Т.Д.Некипелова1), В.А.Волнухин1), А.А.Веденеев1), О.Н.Лыго1), Л.И.Мазалецкая1), В.А.Тартаковский2), Е.Н.Ходот2), А.И.Алехин3), А.А.Юдин3)



1)Учреждение Российской академии наук Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, Москва; 2)Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН, Москва; 3)Учреждение Российской академии наук Центральная клиническая больница РАН, Москва


Аутоиммунные кожные заболевания (псориаз, витилиго и др.) достаточно широко распространены в мире. В настоящее время для их лечения широко используется метод PUVA терапии, осно-ванный на способности производных фурокумаринов (псораленов) связываться с тиминовыми основаниями ДНК под действием ближ-него УФ-облучения. В связи с тем, что при использовании псора-ленов возможны нежелательные побочные явления, в том числе канцерогенез, в мире проводятся поиски новых препаратов для PUVA терапии на основе модификации известных псораленов. В рамках настоящего проекта были разработаны методики синтеза различных фуродигидрохинолинов с использованием доступных исходных соединений и наработаны следующие соединения: 7,7,9-триметил-6,7-дигидро[3,2-f]хинолин (1), N-(6,8,8-триметил-8,9-ди-гидрофурo[3,2-h]хинолин-5-ил)ацетамид (2), 7,7,9-триметил-4-нит-ро-6,7-дигидрофуро[3,2-f]хинолин (3) и 4,6,6-триметил-6,7-дигид-робензо[h]фуро[3,2-f]хинолин (4) для их тестирования на возмож-ность использования в качестве препаратов для фотодерматологии.

На основании исследования конечных и промежуточных про-дуктов фотолиза фуродигидрохинолинов 1–4 показано, что введе-ние фуранового кольца в структуру 1,2-дигидрохинолина умень-шает выход радикальных и ионных интермедиатов и продуктов их превращения при резком увеличении выхода триплетного состоя-ния. Методом лазерного импульсного фотолиза (λвозб = 353 нм) была исследована реакция триплетного состояния синтезированных фуродигидрохинолинов с тимидинмонофосфатом (ТМР). Показано, что ТМР взаимодействует с триплетом фуродигидрохинолинов 1–4 с константой скорости 2 × 109 л/моль с, близкой к диффузионной.

Проведенное исследование на цитотоксичность на клетках линии рака толстой кишки НСТ116 показало, что фуродигидро-хинолины 1–4 не проявляют темновой токсичности в концентра-циях до 50 мкМ при инкубации в течение 72 час. При обработке клеток соединениями 1 и 2 в концентрации 10 мкМ с последующим облучением диодным лазером λirr = 365 нм, дозовая мощность 15 мW в течение 15 мин для обоих соединений наблюдали гибель клеток по механизму апоптоза. При этом эффект был сильнее для соединения 2. Гибель клеток наблюдали только при сочетанном действии фуродигидрохинолинов и облучения. Облучение отдельно не приводит к гибели клеток. Предварительные испытания на Конт-рольных животных (морские свинки) показали, что в отсутствие поражения кожи применение 8-метоксипсоралена (стандартный препарат для фотодерматологии) и УФА-облучения (λобл = 365 нм) приводит к сильной эритеме, в то время как в случае фуродигид-рохинолинов 1 и 2 появление эритемы наблюдали при существенно более высоких дозах облучения даже при применении меньших концентраций препарата. Проведенное исследование фотофизичес-ких, фотохимических и фототоксических свойств фуродигидро-хинолинов, синтезированных в рамках настоящего проекта, показало перспективность продолжения исследования соединений этого класса in vivo с целью выявления наиболее эффективных препаратов для фототерапии при минимизации нежелательных побочных явлений, связанных с образованием диаддуктов.

РАЗРАБОТКА МЕТОДА МОНИТОРИНГА КИСЛОРОДНОГО СТАТУСА НОВООБРАЗОВАНИЙ НА ОСНОВЕ ОПТИЧЕСКОЙ ДИФФУЗИОННОЙ ТОМОГРАФИИ

А.Г.Орлова1), А.В.Масленникова2), Г.Ю.Голубятников1), Т.И.Пряникова1,3), И.И.Иванова2), Т.В.Смирнова3), В.А.Каменский1), И.В.Турчин1)



1)Учреждение Российской академии наук Институт прикладной физики РАН, Нижний Новгород; 2)Нижегородская государственная медицинская академия; 3)Нижегородский государственный университет им. Н.И.Лобачевского


Кислородный статус опухоли рассматривается в настоящее время как один из ключевых факторов, определяющих прогноз заболевания и эффективность проводимого лечения. Оценка динамики уровня оксигенации в зоне патологии может иметь существенное значение при исследовании ответа новообразования на действие терапии, а также при тестировании агентов, искусственно повышающих кислородный статус гипоксичных опухолей с целью преодоления их резистентности в отношении лечебных воздействий. В настоящей работе для мониторинга экспериментальных новообразований был предложен метод оптической диффузионной томографии (ОДТ), позволяющий определять пространственное распределение концентраций окисленной (HbO2) и восстановленной (HHb) форм гемоглобина, и, соответственно, оценивать параметр, отражающий кислородный статус ткани – степень насыщения крови кислородом (StO2). В исследовании использовалась экспериментальная опухолевая модель лимфосаркомы Плисса. ОДТ проводилась на установке, разработанной в ИПФ РАН (Нижний Новгород). С целью изучения динамики уровня оксигенации экспериментальной опухоли в ходе ее естественного роста проводили серию последовательных сканирований каждые 24 часа в течение шести суток. По мере роста опухоли выявлено снижение уровня оксигенации опухоли, происходящее за счет увеличения концентрации дезокси-гемоглобина и уменьшения концентрации оксигемоглобина.

С целью изучения динамики кислородного статуса опухолевых моделей под воздействием ионизирующего излучения животные подвергались облучению однократно в дозе 10 Гр. ОДТ-исследование проводилось перед процедурой лучевой терапии, а также через 2, 5, 24 часа после облучения и, в дальнейшем, каждые 24 ч в течение 4 суток. Для верификации данных ОДТ проводилось прямое полярографическое исследование парциального давления кислорода в тканях (pO2). После лучевого воздействия в ткани новообразования было выявлено временное повышение уровня оксигенации, которое детектировалось как с использованием метода ОДТ, так и полярографии. Максимальное повышение оксигенации опухоли наблюдалось через 48–72 часа. Указанные изменения происходили за счет роста содержания HbO2 и снижения уровня HHb в данный временной период.

В результате выполнения работы впервые были продемонстрированы возможности метода оптической диффузионной томографии для неинвазивной оценки параметров, характеризующих динамику оксигенации экспериментальной опухоли в ходе ее естественного роста и после лучевого воздействия. Результаты ОДТ-исследования были подтверждены с использованием прямого измерения рО2 тканей. С использованием метода ОДТ были выявлены различия в причинах изменения уровня оксигенации экспериментальной опухоли в ходе ее естественного роста и при действии лучевой терапии.