Читайте данную работу прямо на сайте или скачайте

Обмен липидов

О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 1

К липидам относится широкий круг соединений,общими свойс-

твами которыха являются крайне низкая растворимость в воде и

хорошая растворимость ва аполярныха растворителях, такиха как

жидкме глеводороды, хлороформ и др. Естественно, что к липи-

дам относятся соединения, имеющие весьма различную химическую

природу. Примерами таких соединений могут служить холестерол и

триацилглицерол:

СН 43 0 СН 43

│ │

Н 43 Са _ СН 4  0- СН 42 0- СН 42 0- СН 42 0- СН

/│/ │

Н 43 С  4│ 0а  4│__ 0│ СН 43

/ 4│ 0/ /

│ Холестерол

/ / /

НО

СН 42 0- О - СО - R

│

R - СО - О - СН

│

СН 42 0- О - СО - R

Триацилглицерол

1.1. Классификация и биологическая роль липидов

Существует несколько вариантова классификации липидов по

их химической природе. Наиболее приемлемой, по-видимому, явля-

ется следующая. Все липиды делятся на 4 большие группы:

1. Жирные кислоты и их производные.

2. Глицеролсодержащие липиды.

3. Липиды, не содержащие глицерола.

4. Соединения смешанной природы, имеющие в своем составе

липидный компонент.

- 2 -

Дадим краткую характеристику химической природы соединени-

ям, входящим в ту или иную группу, c казаниема иха основных

функций в организме.

1.1.1. Жирные кислоты и их производные

Жирные кислоты -а это алифатические карбоновые кислоты,

число атомов глерода в них может достигать 22 - 24. Основная

масса жирных кислот, входящих в организм человека и животных,

имеют четное число атомов глерода, что обусловлено особеннос-

тями их синтеза. Жирные кислоты, как правило, имеют неразветв-

ленную глеродную цепь. Они подразделяются на насыщенные жир-

ные кислоты, не имеющие в своей структуре кратных глерод-уг-

леродных связей, и ненасыщенные - имеющие ва своей структуре

двойные илиа тройные глерод-углеродные связи, причем тройные

связи встречаются крайне редко.

Ненасыщенные жирные кислоты, в свою очередь, делятся на

моноеновые, т.е. содержащие 1 кратную связь, и полиеновые -

содержащие несколько кратныха связей (диеновые, триеновые и

т.д.). Все природные ненасыщенные жирные кислоты имеют стерео-

химическую цис-конфигурацию. Природныеа ненасыщенные жирные

кислоты обычно имеют тривиальные названия:а олеиновая, пальми-

тоолеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая и др. кисло-

ты. Однако иногда добнее пользоваться систематическими их на-

именованиями, отражающими особенности структуры каждого соеди-

нения. Так, олеиновая кислота называется цис-9-октадеценовой

кислотой: из названия следует, что эта кислота имеет 18 атомов

углерода, она содержит одну двойную связь, начинающуюся от де-

вятого атома глерода цепи, и имеет цис-стереохимическую кон-

фигурацию относительно этой двойной связи. Линолевая кислота

по систематической номенклатуре называется как полностью цис-9,

12-октадекадиеновая кислота, арахидоновая - полностью цис-5,

8,11,14-эйкозатетраеновая (а глеводорода эйкозана содержит 20

томов глерода ).

Жирные кислоты ва организме выполняют несколько функций.

Прежде всего это энергетическая функция, так как именно при их

окислении выделяется основная масса энергии, заключенная в хи-

мических связях большей части липидов. Так, при окислении до

- 3 -

конечных продуктов 1 моля стеариновой кислоты (М - 284 г) вы-

деляется 2632 ккал энергии. Жирныеа кислоты выполняюта также

структурную функцию, поскольку они входят в состав разнообраз-

ных более сложных по химическому строению липидов, такиха как

триацилглицерины или сфинголипиды. Кроме того, жирные кислоты

выполняют в организме пластическую функцию, поскольку промежу-

точные продукты их окислительного распада используются в орга-

низме для синтеза других соединений. Так, из ацетил-Ко в ге-

патоцитах могута синтезироваться ацетоновые тела или холесте-

рол, эикозаполиеновые кислоты используется для синтез био-

регуляторов: простагландинов, тромбоксанов или лейкотриенов.

или продукты их распада используются для синтеза

Особо следуета отметить, что ряд полиненасыщенных высших

жирных кислот относятся к незаменимым компонентама пищи, пос-

кольку они не синтезируются в организме. Обычно к эссенциаль-

ным высшим жирныма кислотама относята линолевую, линоленовую и

рахидоновую кислоты.

1.1.1.1. Производные высших жирных кислот

 ┌Важную роль в регуляции функционирования клеток различных

 ┌органов и тканей играют 0 производные эйкозаполиеновых кислот --

так называемыеа эйкозаноиды. к ним относятся простагландины,

простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Первыеа три группы

соединений объединяют также в группу простаноидов.

Эйкозаполиеновые кислоты - это высшие жирные кислоты с 20

томами глерод в цепи и имеющие в своей структуре несколько

двойных связей. Главными преставителями этих кислот являются:

а). Полностью цис-8,11,14-эйкозатриеновая кислота,

б). Полностью цис-5,8,11,14-эйкозатетраеновая (арахидоновая)

кислота,

в). Полностью цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота.

Каждая иза перечисленныха кислот является родоначальников

своего ряд эйкозаноидов, причем эти ряды отличаются друг от

друга числома двойных связей в боковых цепях. Так, различают

простатландины ПГ 41 0, ПГ 42 0 и ПГ 43 0, имеющие в свой структуре соот-

ветственно одну, две или три двойных связи. Как правило, в

структуре простаноидов на две двойных связи меньше, чем в ис-

ходной эйкозаполиеновой кислоте.

- 4 -

Все простаноиды образуются в ходе циклооксигеназного пути

метаболизма эйкозаполиеновыха кислота и в своем составе имеют

ту или иную циклическую структу. Лейкотриены образуются на ли-

поксигкназном путиа превращений эйкозаполиеновых кислот, они

содержат в своей структуре систему из сопряженных двойных свя-

зей и не имеют в структуре цикла.

Простагландины имеют в своем составе пятичленныйа углерод-

ный цикл, к которому могут быть присоединены различные допол-

нительные группы, в зависимости от характера которых различают

несколько типов простаглагландинов: простагландины А,В и т.д.

В качестве примера приведены формулы:

простагландин ПГЕ 42

О

║

С

/а СН 4─ СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

СН 42 0 │

а /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

СН │

│ ОН

ОН

простагландин ПГF 42

ОН

│

С ┘Н

/а СН 4─ СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

СН 42 0 │

а /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

СН │

│ ОН

ОН

- 5 -

Простагландины относится к биорегуляторама паракринной

системы. При низких концентрациях порядк нанограммов/мла они

вызывают сокращениеа гладкой мускулатуры у животных, простаг-

ландины частвуют в развитии воспалительной реакции. Они прини-

мают частие в регуляции процесса свертывания крови,регулируют

метаболические процессы на ровне клеток. Следует отметить,что

в различных тканях эффект воздействия простагландинов на мета-

болические процессы может иметь противоположную направленность.

Так, простагландины повышают ровень цАМФ в тромбоцитах, щито-

видной железе, передней доле гипофиза, легких и снижают содер-

жание цАМФ в клетках почечных канальцев и жировой ткани.

Тромбоксаны образуются в тромбоцитах аи послеа выход в

кровяное русло вызывают сужение кровеносных сосудов и агрега-

цию тромбоцитов. Простациклины образуются в стенках кровенос-

ных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбо-

цитов. Таким образом, тромбоксаны и простациклины выступают

как антагонисты при регуляции процессова тромбообразования.

Структура отдельных представителей:

Тромбоксан ( То 42 0 )

С ┘Н

Н 42 С/ │ СН 4─ СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

о │

│ / │

НС /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

О │

ОН

Простациклин ( РGI 42 0 )

 ┘Н

С ┘───────О─┐

/а СН 4─ СН 42 0─С=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

СН 42 0 │

а /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

СН │

│ ОН

 ┘ОН

- 6 -

Лейкотриены представляют собой группу триенов с сопряжен-

ными двойными связями, представителем которых является, напри-

мер, лейкотриен А 44 0:

 ┘О

 ┘/ 0  ┘

 ┘СН=СН─СН── СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

 ┘/

 ┘СН 0

 ┘║

 ┘СН

 ┘

 ┘СН=СН─СН 42 ┘─СН 0=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

Они образуются в лейкоцитах, тромбоцитах и макрофагах в ответ

на иммунологические и неиммунологические стимулы. Лейкотриены

принимают частие в развитии анафилаксии, они повышают прони-

цаемость кровеносныха сосудова и вызывают при ток и активацию

лейкоцитов. По-видимому, лейкотриены играют важную роль в раз-

витии многих заболлеваний, в патогенезе которых частвуют вос-

палительные процессы или быстрые аллергические реакции (а нап-

ример, при астме ).

1.1.2. Глицеринсодержащие липиды

Из глицеринсодержащиха липидова наибольшее значение имеют

цилглицерины и глицерофосфолипиды. Обычно их рассматривают

как  2производные 0 трехатомного спирта  2глицерола 0: СН 42 0- СН - СН 42

│ │ │

ОН ОН ОН

- 7 -

1.1.2.1. Ацилглицерины

Ацилглицерины делятся по количеству входящих ва их состав

цильных групп на  2моноцилглицерины 0:а СН 42 0 - О - СО - R

│

CН - ОН

│

СН 42 0 - ОН

 2диацилгли 0- СН 42 0- О - СО ─ R  2триацилгли 0- СН 42 0- О - СО - R

 2церины 0: │  2церины 0: │

СН - О - СО - R СН - О - СО - R

│ │

СН 42 0- ОН СН 42 0- О - СО - R

цилглицерины одной группы различаются междуа собой составом

жирнокислотных остатков - ацилов, входящих в их структуру.

Триацилглицерины составляют основную массу резервныха ли-

пидов человеческого организма. Содержание прочих ацилглицери-

нов в клетках крайне незначительно; в основном они присутсутс-

твуют в клетках в качестве промежуточных продуктов распада или

синтеза триацилглицеринов.

Триацилглицерины выполняют резервную функцию, причем это

преимущественно энергетический резерва организма. Уа человека

массой 70а кг на долю резервных липидов приходится примерно 11

кг. учитывая калорический коэффициент для липидов, равный 9,3

ккал/г, общийа запас энергии в резервных триглицеридах состав-

ляет величину порядка 100 ккал. Для сравнения можно при-

вести следующийа пример:а запаса энергии в гликогене печени не

превышает 600 - 800 ккал. Функция резервных триглицеридов как

запаса пластического материал не столь очевидна, но все же

продукты расщепления триацилглицеринова могута использоваться

для биосинтезов, например, входящий в их состав глицерол может

быть использован для синтеза глюкозы или некоторых аминокислот.

Являясь одним из основных компонентов жировой ткани, три-

цилглицерины частвуют в защите внутренниха органова человека

от механических повреждений. Кроме того, входя в большом коли-

честве в состав подкожной жировой клетчатки, они частвуюта в

терморегуляции, образуя теплоизолирующую прослойку.

- 8 -

1.1.2.2. Глицерофосфолипиды

Все глицерофосфолипиды можно рассматривать как  2производ 0-

 2ные фосфатидной кислоты 0: СН 42 0- О - СО - R 4,

│

СН - О - СО - R

│

СН 42 0- О - РО 43 Н 42

в которой атом водорода в одном из гмдроксилов фосфорной кис-

лоты замещен на остатки или аминоспиртов, или серина, или фос-

фоинозитола или других соединений. В соответствии с характером

замещения мы получаем различные классы глицерофосфолипидов:

СН 42 0-О-СО-R

)  2фосфатидил 0- │

 2этаноламин 0 СН -О-СО-R

│

CH 42 0-O-РО 42 Н - О - СН 42 0-СН 42 0-NН 42

б)  2фосфатидил 0- СН 42 0-О-СО-R

 2холин 0 │

СН -О-СО-R СН 43

│ 4 + 0 /

СН 42 0-О-РО 42 Н - О - СН 42 0-СН 42 0-N 2  0── СН 43

в)  2фосфатидил 0- СН 42 0-О-СО-R СН 43

 2серин 0 │

СН -О-СО-R  4  0NH 42

│  4  0  4  0│

СН 42 0-О-РО 42 Н - О - СН 42 0-СН-СООН

В пределах одного класса соединения отличаются друг друга

составом жирнокислотных остатков. Основной функцией глицерофос-

фолипидов является структурная -- они входят ва качествеа важ-

нейших структурныха компонентов в состав клеточных мембран или

липопротеидов плазмы крови. Некоторые глицерофосфолипиды вы-

полняют специфические для конкретного класс фосфолипидов

функции. Так, инозитолфосфатаиды частвуют в работе регулятор-

ных механизмов клетки:а при воздействии на клетку ряд гормо-

- 9 -

нов происходит расщепление инозитолфосфатидов, образующиеся

соединения: инозитолтрифосфат и диглицериды, выступают в качес-

тве внутриклеточных мессенджеров, обеспечивающих метаболичес-

кий ответ клетки на внешний регуляторный сигнал.

1.1.3. Липиды, не содержащие в своем составе глицерола

К липидам, в состав которых отсутствует глицерол, относ-

сится множество соединений различной химическойа природы. Мы

остановимся лишь на трех группах веществ:а сфинголипидах, сте-

роидах и полипреноидах.

1.1.3.1. Сфинголипиды

Все сфинголипиды можно рассматривать как  2производные 0а  2це 0-

 2рамида 0, который ═, 0в свою очеред ═ь,  0состоит из двухосновного нена-

сыщенного аминоспирта сфингозина:

СН 43 0- (СН 42 0) 412 0- СН = СН - СН - СН - СН 42 0-ОН

│ │

ОН NH 42

и остатка высшей жирной кислоты, связанного с сфингозином ами-

дной связью: ОН

│

СН 43 0- (СН 42 0) 412 0- СН = СН - СН - СН - СН 42 0- ОН

│

R - СО ─ NH

Отдельные классы сфинголипидова отличаются друг от друга

характером группировки, присоединенной к церамиду через конце-

вую гидроксильную группу.

а) У  2сфингомиелинов 0а этой группировкойа является остаок

фосфорилированного холина

OH

│  4+

СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - РО 42 Н - О - СН 42 0-СН 42 0-N(CH 43 0) 43

│ ──────────────────────────

R-CO-NH

- 10 -

б) У  2цереброзидов 0 такой группировкой является остаток мо-

носахарида галактозы или глюкозы

ОН

│

СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - (С 46 Н 410 О 45 0)

│ 4 ───────────

R-CO-NH

в) У  2ганглиозидов 0 эта группировка представляет собой ге-

тероолигасахарид ОН

│

СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - гетероолигосахарид

│

R-CO-NH

Характерной особенностью структуры ганглиозидов является нали-

чие ва составе их гетероолигосахаридной группировки одного или

нескольких остатков сиаловой кислоты.

Все сфинголипиды выполняют прежде всего структурную функ-

цию, входя в состав клеточных мембран. глеводныеа компоненты

цереброзидов и в особенности ганглиозидов частвуют в образо-

вании гликокалликса. В этом качестве они играюта определенную

роль ва реализации межклеточных взаимодействий и взаимодейс-

твия клеток с компонентами межклеточного вещества. Кроме того,

ганглиозиды играют определенную роль в реализации рецепторами

клеток своих коммуникативных функций.

1.1.3.2. Стероиды

К стероидам относятся соединения, имеющие в своей струк-

туре  2стерановое ядро 0:

/ /

│__│

/ //

│

/ /

Различные соединения из класса стероидова отличаются друга от

друга или наличием дополнительных боковых глеродных радикалов,

или наличием кратных связей, или наличием различныха функцио-

- 11 -

нальных групп, или, наконец, различия могут иметь стереохими-

ческий характер.

К биологически важным соединениям стероидной природы от-

носятся: а)а  2холестерол 0,

б)  2стероидные гормоны 0, к которым относятся гормо-

ны коры надпочечников ( глюкокортикоиды и минералокортикоиды)

и половые гормоны ( эстрогены и гестагены ),

в)  2желчные кислоты

г)  2витамины группы Д 0.

Структура отдельных представителей стероидов:

СН 43 0 СН 43

│ │

Н 43 Са  1_ 0 СН-СН 42 0-СН 42 0-СН 42 0-СН

Н 43 Са /│/ │

Холестерол │ │__│ СН 43

/│/ /

│

/ / /

НО СН 42 ОН

│

Н 43 С С=О

НО │ │ __ ╩ОН

/│/

Н 43 С │__│

Кортизол /│/ /

(глюкокор- │ ╩  0

тикоид )  ╩ О/ 0 / /

СН 43

 ╩НО  0 СН3 4  0 │

__СН-СН 42 0-СН 42 0-СООН

 ╩/│/

 ╩Н 43 ╩С 0  ╩ │__│

 ╩/│/ /

 ╩Холевая │

 ╩кислот НО/ / / ОН

Функции соединений стероидной природы достаточно разнооб-

разны. Холестерол выполняет структурную функцию, входя в сос-

тав клеточных мембран. Наибольшим содержанием холестерола от-

- 12 -

личается наружная клеточная мемранна, причем от количества хо-

лестерола в мемьбране зависит ее микровязкость, значита и

проницаемость мембран для различных соединений. Холестерол вы-

полняет также пластическую функцию, поскольку он служит исход-

ным соединениема для синтез стероидных гормонов или желчных

кислот. Стероидныеа гормоны выполняюта регуляторнуюа функцию,

контролируя протеканиеа ва организме различных биологических

процессов. Желчные кислоты играют важную роль в усвоена эк-

зогенных липидов, принимая частие в эмульгировании перевари-

ваемых липидов в кишечнике и в всасывании продуктова расщепле-

ния липидов в стенку кишечника. Витамин Д, превращаясь в орга-

низме в 1,25-дигидроксикальциферол, принимает частие в регу-

ляции фосфорно-кальциевого обмена.

1.1.3.3. Полипреноиды

К полипреноидама относятся соединения, синтезируемые из

ктивированных пятиуглеродных молекул - производных изопрена.К

числу таких соединений относятся, например,  2долихол 0,  2витамин А 0,

 2коэнзим Q 0 и ряд других соединений. Каждое из этиха соединений

выполняет свойственную ему функцию. Так, долихол в виде доли-

холфосфата принимает частие ва синтезеа гетероолигосахаридных

компонентов гликопротеинов, коэнзим Qа является промежуточным

переносчиком протонов и электронов в цепи дыхательныха фермен-

тов ва митохондриях, витамина А принимает частие в регуляции

работы генетического аппарата клеток и в формировании зритель-

ного восприятия.

1.1.4. Соединения смешанной природы

К этой группе относятся соединения сложной химической

природы, одним из компонентов которых является липид. К таким

соединениям относятся, например,  2липополисахариды 0а клеточной

стенки ряда микроорганизмов,  2липоминокислоты 0. К этой группе

относят обычно и  2липопротеиды 0, хотя строго говоря липопротеиды

представляют собой не химические соединения, а надмолекулярные

комплексы, состоящие из липидныха иа белковыха молекул. Такие

надмолекулярные липопротеидные комплексы принимают частие в

- 13 -

транспорте липидов кровью. Даже клеточные мембраны в известном

смысле слова представляют собой липопротеидные надмолекулярные

структуры.

1.2. Процессы своения экзогенных липидов

Пищевой рацион должен содержать липиды из расчет 1,5а г

на 1 кг массы тела, что составляет для 70-килограммового чело-

века около 100г липидов в сутки. Примерно 1/4 всех липидов пи-

щевого рацион должны составлять липиды растительного проис-

хождения, т.е. растительные масла. По сравнению с липидами жи-

вотного происхождения они содержат больше ненасыщенных жирных

кислот, кроме того, они содержат больше витамин Е. Липиды

нельзя исключить из пищевого рациона, поскольку вместе с ними

поступают, во-первых, эссенциальные аполиненасыщенные высшие

жирные кислоты и, во-вторых, жирорастворимые витамины.

1.2.1. Расщепление липидов в желудочно-кишечном тракте.

Липиды, поступающие с пищей, крайне гетерогенны по своему

происхождению. Ва желудочно кишечном тракте они в значительной

мере расщепляются до составляющих их мономеров:а высших жирных

кислот, глицерола, аминоспиртов и др. Эти продукты расщепления

всасываются в кишечную стенку и из них в клетках кишечного эпи-

тели синтезируются липиды, свойственные человеку. Эти видоспе-

цифические липиды далее поступают в лимфатическую и кровенос-

ную системы и разносятся к различным тканеям и органам. Липи-

ды, поступающие из кишечник во внутреннюю средуа организма

обычно называют экзогенными липидами.

Процесс расщепления пищевых жиров идет в основном ва тон-

ком кишечнике. В пилорическом отделе желудка, правда, выделя-

ется липаза, но рН желудочного сока на высоте пищеварения сос-

тавляет 1,0 - 2,5 и при этих значениях рН фермент малоктивен.

Принято считать, что образующиеся в пилорическом отделе желуд-

ка жирные кислоты и моноглицериды далее частвуют в эмульгиро-

вании жиров в двенадцатиперстной кишке. В желудке под действи-

ем протеиназ желудочного сока происходит частичное расщепление

белковых компонентов липопротеидов, что в дальнейшем облегчает

расщепление их липидных составляющих в тонком кишечнике.

- 14 -

Поступающие в тонкий кишечник липиды подвергаются дейс-

твию ряда ферментов. Пищевые триацилглицерины (жиры) подверга-

ются действию фермента  1липазы 0, поступающей в кишечник из под-

желудочной железы. Эт липаз наиболееа активно гидролизует

сложноэфирные связи в первом и третьем положении молекулы три-

цилглицерина, менееа эффективно она гидролизует сложноэфирные

связи между ацилом и вторыма атомома углерод глицерола. Для

проявления максимальной активности липазы требуется полипептид

- колипаза, поступающий в двенадцатиперстную кишку, по-видимо-

му, с соком поджелудочной железы. В расщеплении жиров участву-

ет такжеа липаза, выделяемая стенкамиа кишечника, однако,

во-первых, эта липаза малоктивна; во-вторых, она преимущест-

венно катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацилом и

вторым атомом глерода глицерола.

Схема гидролиза жира:

Н 42 С-О-СО-R Н 42 С-ОН Н 42 С-ОН

│ +Н 42 О │ + Н 42 О │

НС-О-СО-Rа ────────>а НС-О-СО-Rа ──────────>а НС-ОН

│ - 2RСООН │ -RСООН │

Н 42 С-О-СО-R Н 42 С-ОН Н 42 С-ОН

При расщеплении жиров под действием липаз панкреатическо-

го сок и кишечного сока образуются преимущественно свободные

высшие жирные кислоты, моноцилглицерины и глицерол. В то же

время, образующаяся смесь продуктов расщепления содержит и не-

которое количество диацилглицеринов и триацилглицеринов. При-

нято считать, что лишь 40-50% пищевых жиров расщепляется пол-

ностью, от 3% до 10% пищевых жирова могут всасываться ва не-

измененном виде.

Расщепление фосфолипидов идет гидролитическима путема при

участииа ферментова  1фосфолипаз 0, поступающих в двенадцатиперс-

тную кишку с соком поджелудочной железы.  Фосфолипаза А 41 0 катали-

зирует расщеплениеа сложноэфирной связи между ацилом и первым

томом глерода глицерола. Фосфолипаза А 42 0 катализирует гидролиз

сложноэфирной связи между ацилом и вторым атомом глерода гли-

церола.  Фосфолипаза С 0 катализирует гидролитический разрыв свя-

- 15 -

зи между третьим атомом глерода глицерола и остатком фосфор-

ной кислоты, а  1фосфолипаза Д 0  1── 0 сложноэфирной связи между ос-

татком фосфорной кислоты и остатком аминоспирта.

Схема гидролиза фосфолипида

Н 42 С - О - СО - R

│ 4 ^

а └─────── Фосфолипаза А 41

НС - О - СО - R

│ 4 ^

а └──────── Фосфолипаза А 42

Н 42 С - О - РО 42 Н - О - СН 42 0 - СН 42 0 - NН 42

 4^ 0  4^

Фосфолипаза Са ─────┘ └───── Фосфолипаза Д

В результате действия этих четырех ферментов фосфолипиды

расщепляются до свободных жирных кислот, глицерола, фосфорной

кислоты и аминоспирта или его аналога, например, аминокислоты

серина, однако часть фосфолипидов расщепляется при участии фос-

фолипазы А 42 0а только до лизофосфолипидов и в таком виде может

поступать в стенку кишечника.

Сложные эфиры холестерола расщепляются в тонком кишечнике

гидролитическим путем при частии фермент  1холестеролэстеразы

до жирной кислоты и свободного холестерола. Холестеролэстераза

содержится в кишечном соке и соке поджелудочной железы.

Все ферменты, принимающие частие в гидролизе пищевых ли-

пид растворены в водной фазе содержимого тонкого кишечник и

могут действовать на молекулы липидова лишь на границе раздела

липид/вода. Отсюда, для эффективного переваривания липидов не-

обходимо величение этой поверхности с тем, чтобы большее ко-

личество молекул ферментов частвовало в катализе. величение

площади поверхности раздела достигается за счет эмульгирования

пищевых липидов  1── 0 разделения крупных липидных капель пищевого

комка н мелкие. Для эмульгирования необходимы поверхност-

но-активные вещества - ПВы, представляющие собой амфифильные

соединения, одн часть молекулы которых гидрофобна и способна

взаимодействовать с гидрофобными молекулами поверхности липид-

- 16 -

ных капель, вторая часть молекулы ПВов должна быть гидро-

фильной, способной взаимодействовать с водой. При взаимодейс-

твии липидных капель с ПВами снижается величина поверхностно-

го натяжения на границе раздела липид/вода и крупные липидные

капли распадаются на более мелкие с образованием эмульсии. В

качестве ПВов в тонком кишечнике выступают соли жирных кислот

и продукты неполного гидролиза триацилглицеринов или фосфоли-

пидов, однако основную роль ва этома процессе играюта желчные

кислоты.

 Желчные кислоты 0, как же поминалось, относятся к соеди-

нениям стероиднойа природы. Они синтезируются в печени из хо-

лестерола и поступают в кишечник вместе c желчью. Различают

первичные и вторичные желчные кислоты. Первичными являются те

желчные кислоты, которые непосредственно синтезируются в гепа-

тоцитах из холестерола: это холевая кислота и хенодезоксихоле-

вая кислота. Вторичные желчные кислоты образуются в кишечнике

из первичныха под действием микрофлоры:а это литохолевая и де-

зоксихолевая кислоты. Все желчные кислоты поступают в кишечник

с желчью в коньюгированных формах, т.е. в виде производных,

образующихся при взаимодействии желчныха кислота са гликоколом

или таурином:

СН 43

│

Н 43 Са __СН - СН 42 0 - СН 42 0 - СО - NН - СН 42 0 - СООН

/│/ ─────────────────

Н 43 С │__│ остаток гликокола

/│//

│ (- NН - СН 42 0 - СН 42 0 - SO 43 0H )

/ / / ──────────────────────

НО ОН  4  0 остаток таурина

Гликохенодезоксихолевая кислота

Кроме наличия ПВова для эмульгирования имеют значение

постоянное перемешивание содержимого кишечника при перисталь-

тике и образование пузырьков СО 42 0 при нейтрализации кислого со-

держимого желудка, поступающего ва двенадцатиперстную кишку,

бикарбонатами сок поджелудочной железы, поступающего в этот

же отдел тонкого кишечника.

- 17 1.2.2. Всасывание продуктов переваривания липидов

В стенкуа кишечник легко всасываются вещества, хорошо

растворимые в воде. Из продуктов расщепления липидов к ним от-

носятся, например, глицерол, аминоспирты и жирные кислоты с

короткими глводородными радикалами (до 8 -а 10а атомова "С"),

натриевые или калиевые соли фосфорной кислоты. Эти соединения

из клеток кишечника обычно поступают непосредственно в кровь и

вместе с током крови транспортируются в печень.

В то жеа время большинство продуктов переваривания липи-

дов:а высшие жирные кислоты, моно- и диацилглицерины, холесте-

рол, лизофосфолипиды и др. плохо растворимы в воде и для их

всасывания в стенку кишечника требуется специальный механизм.

Перечисленные соединения, наряду с желчными кислотами и фосфо-

липидами, образуют  2мицеллы 0. Каждая мицелла состоит из гидро-

фобного ядра и внешнего мономолекулярного слоя амфифильных со-

единений, расположенных таким образом, что гидрофильные части

их молекул контактируют с водой, гидрофобные частки ориен-

тированы внутрь мицеллы, где они контактируюта са гидрофобным

ядром. В состав мономолекулярной амфифильной оболочки мицеллы

входят преимущественно фосфолипиды и желчные кислоты, сюда же

могут быть включены молекулы холестерола. Гидрофобное ядро ми-

целлы состоит преимущественно из высших жирных кислот, продук-

това неполного расщепления жиров, эфиров холестерола , жиро-

растворимых витаминов и др.

Благодаря растворимости мицелл возможен транспорт продук-

тов расщепления липидов через жидкую среду просвета кишечника

к щеточной каемке клеток слизистой оболочки, где эти продукты

всасываются. В норме всасывается до 98% пищевых липидов.

Поступившие в энтероциты мицеллы разрушаются. Всосавшиеся

продукты расщепления экзогенных липидов превращаются в энтеро-

цитаха в липиды, характерные для организма человека, и далее

они поступают во внутреннюю средуа организма. Высвободившиеся

при распаде мицелла желчные кислоты из энтероцитов или посту-

пают обратно в кишечник,или же поступают в кровь и через ворот-

ную вену оказываются в печени. Здесь они лавливаются гепато-

цитами и вновь направляются в желчь для их повторного исполь-

зования.

- 18 -

Такая энетро-гепатическая циркуляция желчных кислот,

обеспечивающая их неоднократное использование, позволяет су-

щественно снизить объем иха ежесуточного синтеза. Общий пул

желчных кислот в организме составляет 2,8 - 3,5 г. Они совер-

шают 5-6 оборотов в сутки. Конечно, часть желчных кислот еже-

суточно теряется са калом. Эти потери составляют по разным

оценкам от 0,5г до 1,0 г в сутки. Потери восполняются их син-

тезом из холестерола.

Кстати, при нарушении поступления желчных кислот в кишеч-

ник в результате закупорки желчевыводящих путей больше страда-

ет процесс всасывания продуктов расщепления липидова ва стенку

кишечника, нежели механизм переваривание липидов. Именно поэ-

тому каловые массы у таких больных содержат большое количество

солей высших жирных кислот, не неизмененных липидов. Естест-

венно, что в этой ситуации нарушается и всасывание жирораство-

римых витаминов, така кака они поступают в энтероциты также в

составе мицелл.

1.3. Ресинтез липидов в кишечной стенке

В кишечной стенке всосавшиеся ацилглицерины могут подвер-

гаться дальнейшему расщеплению с образованием свободных жирных

кислот и глицерола под действием липаз, отличных от соответс-

твующих ферментов, работающих в просвете кишечника. Часть мо-

ноцилглицеринов может без предварительного расщепления прев-

ращаться ва триацилглицерины по так называемому моноцилглице-

риновому пути. Все высшие жирные кислоты, всосавшиеся в клетки

кишечника, используются в энтероцитах для ресинтеза различных

липидов.

Высшие жирные кислоты перед их включением в состав более

сложных липидов, должны быть активированы. Процесс активации

высших жирных кислот состоит из двух этапов:

а) на первом этапе идет взаимодействие высших жирных кис-

лот с АТФ с образованием ациладенилата:

аR - СОНа + АТФ ────────> R - CО  4~ 0 АФа +а Ф 4~ Ф

Образующийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется на два ос-

татка фосфорной кислоты иа реакция образования ациладенилата

становится необратимойа - термодинамический контроль направле-

- 19 -

ния процесса.

б) н втором этапе ациладенилат взаимодействует с НS-Ко

с образованием  2ацил-Ко 0 ( R - CO 4 ~ 0 SКо):

R - СО  4~ 0 АМФ +а HS - Ко ─────> R - CO  4~ 0 SKoA + AMФ

Образование ацил-Ко катализируется ферментома  1ацил 0- Ко-синте 0-

 1тазой 0 ( тиокиназой ), причем промежуточное соединение -- аци-

ладенилат - остается связанным в активном центре фермента и в

свободном виде не обнаруживается.

В ходе активации высшей жирной кислоты АТФ распадается до

МФ и двух остатков фосфорной кислоты, таким образом, актива-

ция жирной кислоты обходится клетке в 2 макроэргическиха экви-

валента. Во всеха своих превращениях в клетках жирные кислоты

участвуют в активированной форме.

1.3.1. Ресинтез триацилглицеринов в стенке кишечника

При поступлении в энтероциты моноцилглицеринов, в осо-

бенности это касается 2-моноцилглицеринов, они путем последо-

вательного двойного ацилирования могут быть превращены в триа-

цилглицерины:

HS-KoA HS-KoA

^ R-CO-SKoAа ^

Н 42 С-ОН R-CО-SKoAа │ Н 42 С-О-СО-R │ Н 42 С-О-СО-R

│ └─────┘ │ └──────┘ │

НС-О-СО-R ─────────> НС-О-СО-Rа а──────────> НС-О-СО-R

│  Ацилтранс- 0 │  Ацилтранс- 0 │

Н 42 С-ОН  4а фераза 0 Н 42 С-ОН  4фераза 0 Н 42 С-О-СО-R

При наличии свободного глицерола в клетках кишечник ре-

синтез триглицеридов может идти через фосфатидную кислоту:

а) В начале идет активация глицерола при частииа фермента

 1глицеролкиназы 0:

Н 42 С-ОН H 42 0C-OH

│ │

НС-ОН +а АТФ ────────> НС-ОН + AДФ

│ │

Н 42 С-ОН Н 42 С-О-РO 43 0H 42

- 20 -

б) Затема при последовательном переносе двух ацильных ос-

татков образуется фосфатидная кислота:

Н 42 С-ОН Н 42 С-О-СО-R Н 42 С-О-СО-R

│ +R-CO-SKoA │ + R-CO-SKoA │

НС-ОН ───────────>а НС-ОН ────────────>а НС-О-СО-R

│ - HS-KoA │ - HS-KoA │

Н 42 С-О-РО 43 Н 42 0 Н 42 С-О-РО 43 Н 42 0 Н 42 С-О-РО 43 Н 42

Реакции катализируются двумя различными ацилтрансферазами.

в) Далее от фосфатидной кислоты гидролитическима путем от-

щепляется остатока фосфорной кислоты ( реакция катализируется

 1фосфатазой 0  1фосфатидной кислоты 0 ) с образованием диглицерида:

Н 42 С-O-СО-R H 42 0C-O-CO-R

│ + H 42 0O │

HC-O-CO-R ─────────────> HC-O-CO-R

- H 43 0PO 44 0 │

H 42 0C-O-PO 43 0H 42 0 H 42 0C-OH

г) К образовавшемуся диглицериду с помощью ацилтрансфе-

разы присоединяется третий остаток высшей жирной кислоты:

Н С-О-СО-R Н С-О-СО-R

│ + R-CO-SKoA │

НС-О-СО-R ──────────────> НС-О-СО-R

│ - HS-KoA │

Н С-ОН Н С-О-СО-R

В результате образуется триглицерид.

1.3.2. Ресинтез фосфолипидов в кишечной стенке

При поступлении в энтероциты лизофосфолипидов они подвер-

гаются ацилированию по второмуа атомуа глерод глицерол и

превращаются в фосфолипиды.

Клетки кишечника способны ресинтезировать фосфолипиды и

из поступающиха в них при пищеварении свободных жирных кислот,

глицерола и аминоспиртов. Этот процесс можно разбить н три

этапа:

а) образование диацилглицерида, ранее нами рассмотрен-

ное;

- 21 -

б) активация аминоспирта: аминоспирт, например, этаноламин

подвергается при участииа  1этаноламинкиназы 0а энергозависимому

фосфорилированиию:

NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0-OH + ATФ ────> NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0-O-PO 43 0H 42 0 + AДФ

затем при взаимодействии фосфорилированного аминоэтанола с ЦТФ

идет образование активированной формы аминоспирта - ЦДФ-этано-

ламина:

NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0- O - Ф + ЦТФ ─────> ЦДФ-этаноламин + пирофосфат

Реакция катализируется  1фосфоэтаноламинцитидилтрансферазой 0. Об-

разовавшийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется пирофосфа-

тазай -- термодинамический контроль направления процесса, с

которым мы же знакомились.

в) образование глицерофосфолипида:

ЦДФ-этаноламин + диглицерид ──> фосфатидилэтаноламин + ЦМФ

Реакция катализируется  1фосфоэтаноламин 0- 1диацилглицеролтрансфе 0-

 1разой 0.

С помощью подобного механизм можета синтезироваться и

фосфатидилхолин.

1.4. Транспорт липидов из кишечника к органам и тканям

Смесь всосавшихся и ресинтезированных в стенке кишечника

липидов поступает в лимфатическую систему, затем через груд-

ной лимфатический проток в кровь и с током крови распределяет-

ся в организме. Поступление липидов в лимфуа наблюдается же

через 2а час после приема пищи, алиментарная гиперлипидемия

достигает максимума через 6 - 8 часов, через 10 - 12а часов

после приема пищи она полностью исчезает.

Триглицериды, фосфолипиды, холестерол практически не

растворимы ва воде, ва связи с чем они не могут транспортиро-

ваться кровью или лимфой ва видеа одиночныха молекул. Перенос

всех этиха соединений осуществляется в виде особым образом ор-

ганизованных надмолекулярных агрегатов -- липопротеидных комп-

- 22 -

лексов или просто  2липопротеидов 0.

В состав липопротеидов входят молекулы липидова различных

классов и молекулы белков. Все липопротеиды имеют общий план

структуры: амфифильные молекулы белков, фосфолипидов и свобод-

ного холестерол образуюта наружную мономолекулярную оболочку

частицы, в которой гидрофильные части молекул этиха соединений

направлены кнаружи и контактируют с водой, гидрофобные части

молекул обращены вовнутрь частиц, частвуя в образовании гид-

рофобного ядра частицы. В состав гидрофобного ядра липопротеи-

дов входят триглицериды и эстерифицированный холестерол, сюда

же могут включаться другие гидрофобные молекулы, например, мо-

лекулы жирорастворимых витаминов.

Существует несколько классов липопротеидных частиц, отли-

чающихся друг от друга по составу, плавучей плотности и элект-

рофоретической подвижности: хиломикроны (ХМ), липопротеиды

очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности

(ЛПНП), липопротеиды высокой плотностиа (ЛПВП) и некоторые

другие.  В транспорте экзогенных липидов 0, т.е. липидов, посту-

пающих во внутреннюю среду организма из кишечника, принимают

участие главным образом  ХМ 0 и  ЛПОНП 0.

Состава хиломикронов ( ХМ ) и липопротеидова очень низкой

очень низкой плотности ( ЛПОНП ) в % от массы частиц

ХМ ЛПОНП

Белки 2 8

Триглецириды 83 55

Холестерол 7 19

Фосфолипиды 8 18

Ведущую роль в транспорте экзогенных липидов играют хило-

микроны, поэтому мы остановимся пока только на их метаболизме.

Хиломикроны поступают в лимфатическую систему, затем вместе

с лимфой поступают в кровь и попадают вместе с токома кровиа в

капилляры различных органов и тканей.

На поверхности эндотелия капилляров имеется фермент  1липо 0-

 1протеидлипаза 0, закрепленная там 1а  0с 1  0 помощью гепарансульфата.

Липопротеидлипаза расщерляет триглицериды хиломикронов до гли-

- 23 -

церола и высших жирных жирных. Часть высших жирных кислот пос-

тупает в клетки, другая их часть связывается с альбуминами и

уносится током крови в другие ткани. Глицерол также может или

утилизироваться непосредственно в клетках данного органа, или

уносится током крови. Кроме триглицеридов хиломикронов липоп-

ротеидлипаза способна гидролизовать триглицериды ЛПОНП.

Интересно, что липопротеидлипаз в капиллярах различных

органов обладает различныма сродствома к триглицеридама Ма и

ЛПОНП. Например, сродство липопротеидлипазы капилляров миокар-

да к триглицеридам этих липопротеидов значительно выше, чем у

липопротеидлипазы липоцитов. Поэтому в постабсорбционный пери-

од и при голодпнии, когда содержание ЛП-частиц в крови снижа-

ется, липлпротеидлипаза капилляров миокарда остается насыщен-

ной субстратом, тогда как гидролиза триглицеридова ва жировой

ткани практически прекращается.

Хиломикроны, потерява большую часть своих триглицеридов

под действием липопротеидлипазы, превращаются в так называемые

 2ремнантные 0  ХМ 0. Этиа ремнанты в дальнейшем или поглощаются пе-

ченью, где они полностью расщепляются, илиа же, по некоторым

сведениям, в результате достаточно сложной перестройки их сос-

тава могута превращаться в  ЛПВП 0. В норме спустя 10 - 12 часов

после приема пищи плазма практически не содержит хиломикронов.

 О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 2

Перейдем к рассмотрению внутриклеточных процессова расщеп-

ления и синтеза липидов различных классов: жирных кислот, триг-

лицеридов, фосфолипидов, сфинголипидов и стероидов.

2.1. Окисление жирных кислот в клетках

Высшие жирные кислоты могута окисляться в клетках тремя

путями:

а) путема  7a 0-окисления,

б) путема  7b 0-окисления,

в) путема  7w 0-окисления.

Процессы  7a 0- и  7w 0-окисления высших жирных кислот идут в мик-

росомаха клетока с частием ферментов монооксигеназ и играют в

основном пластическую функцию -- в ходе этиха процессова идет

синтез гидроксикислот, кетокислота и кислот с нечетным числом

томов глерода, необходимых для клеток. Так, в ходе  7a 0-окисле-

ния жирная кислота может быть корочена на один атом углерода,

превращаясь такима образома ва кислоту с нечетным числом ато-

мов"C", в соответствии с приведенной схемой:

R-CH 42 0-COOH ───> R-CHOH-COOH ───> R-CO-COOH ───> R-COOH + CO 42

2.1.1.  7b 0-Окисление высших жирных кислот

Основным способом окисления высшиха жирныха кислот, по

крайней мереа ва отношении общего количеств окисляющихся в

клетке соединений данного класса, является процесс  7b 0-окисления,

открытый Кноопома еще в 1904 г. Этот процесс можно определить

как процесс ступенчатого окислительного расщепления высших жи-

рных кислот, в ходе которого идет последовательное отщепление

двухуглеродных фрагментов в виде ацетил-Ко со стороны карбок-

сильной группы активированной молекулы высшей жирной кислоты.

Поступающие в клетку высшие жирные кислоты подвергаются

ктивации с превращением их в ацил-Ко ( R-CO-SKoA), причем ак-

тивация жирных кислот происходита ва цитозоле. Сама же процесс

 7b 0-окисления жирных кислот идет в матриксе митохондрий. В то же

время внутренняя мембран митохондрий непроницаем для

цил-Ко, ва связи с чем встает вопрос о механизме транспорта

цильных остатков из цитозоля в матрикс митохондрий.

Ацильные остатки переносятся череза внутреннюю мембрану

митохондрий с помощью специального переносчика, в качестве ко-

торого выступает  2карнитин 0 ( КН ):а СН 43

+

CН 43 0─ N ─ СН 42 0-СН-СН 42 0-СООН

/ │

СН 43 0 ОН

В цитозоле с помощью фермента  1внешней 0  1ациКо 0: 1карнитин 0-

 1ацилтрансферазы 0 (а Е 41 0 на ниже приведенной схеме ) остаток выс-

шей жирной кислоты переносится с коэнзима на карнитин с об-

разованием ацилкарнитина:

 Мембрана

 2││

R-CO-SKoA ──┐а ┌─ Кн <──────┼┼────а Кна <──┐а ┌─> R-CO-SKoA

│  2││ 0 │

│E 41 0│  2││ 0 │Е 42 0│

 4│ 0а │  2││ 0 │

HS-KoA< 4──────┘ 0а └─>R-CO-Kн───┼┼──> R-CO-Кн──┘а └── HS-KoA

 2││

Ацилкарнитинин при частии специальнойа карнитин-ацилкар-

нитин-транслоказной системы проходит через мембрану внутрь ми-

тохондрии и ва матриксе са помощью фермент  1внутренней

 1ацил 0- Ко 0: 1карнитин 0- 1ацилтрансферазы 0 ( 7  Е 42 0) ацильный остаток пере-

дается с карнитина на внутримитохондриальный коэнзим А. В ре-

зультате в матриксе митохондрий появляется активированный ос-

таток жирной кислоты в виде ацил-Ко;а высвобожденный карнитин

с помощью той же самой транслоказы проходит через мембрану ми-

тохондрий в цитозоль, где может включаться в новый цикл пере-

носа. Карнитин-ацилкарнитин-транслоказа, встроенная во внут-

реннюю мембрануа митохондрий, осуществляета переноса молекулы

цилкарнитин внутрь митохондрии в обмен на молекулу карнити-

на, даляемую из митохондрии.

Активированная жирная кислота в матриксе митохондрий под-

вергается ступенчатому циклическому окислению по схеме:

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA  1  0 ацил-Ко

ФАД────┐ │

│  Ацил-Ко-дегидрогеназа

ФАДН 42 0 <─┘ │

а 4  Н

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0- 4  С = С-СО 4~ 0S-KoA транс-2,3-еноил-Ко

Н

 1│

Н 42 О ──>а  Еноил-Ко-гидратаза

 1│

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7  1  7  0  7b 0-гидроксиацил-Ко

ОН

НАД 5+ 0  4── 5┐ 0 │

 4│ 0 │ 7 b 0- Гидроксиацил-Ко-дегидрогеназа

НАДН+Н 5+ 0< 5┘ 0 │

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7  1а  7b 0-кетоцил-Ко

│

HS-KoA ─> │ 7 b 0- 4кетоцил-Ко-тиолаза

│

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО 4~ 0S-KoAа +а СН 43 0-СО 4~ 0S-Ко

короченный на 2 ацетил-Ко

атома "C" ацил-Ко

В результате одного цикла  7b 0-окисления радикал жирной кис-

лоты корачивается на 2 атома глерода, а отщепившийся фраг-

мент выделяется в виде ацетил-Ко. Суммарное равнение цикла:

┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

│  5  0 │

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-Ко + ФАД + НАД 5+ 0 + Н 42 О ──────> │

│  5  4  0│

│ ──> CН 43 0-(СН 42 0) 4n-2 0-СО-S-KoA + CH 43 0-CO-S-KoA + ФАДН 42 0 + НАДН+Н 5+ 0│

└───────────────────────────────────────────────────────────┘

В ходе одного цикла 7 b 0-окисления, например,при превращении

стеароил-Ко в пальмитоил-Ко с образованием ацетил-Ко, выс-

вобождается 91а ккал/моль свободной энергии, однако основная

часть этой энергии накапливается в виде энергии восстановлен-

ных коферментов, потери же энергии в виде теплоты составляют

лишь около 8 ккал/моль.

Образовавшийся ацетил-Ко может поступать в цикл Кребса,

где он будет окисляться до конечных продуктов или же может ис-

пользоваться для других нужд клетки, например, для синтеза хо-

лестерола. короченный на 2 атома глерода ацил-Ко вступает в

новый цикл 7 b 0-окисления. В результате нескольких последователь-

ных циклов окисления вся глеродная цепь активированной жирной

кислоты расщепляется до "n" молекул ацетил-Ко, причем значе-

ние "n" определяется числом атомов глерода в исходной жирной

кислоте.

Энергетический эффект одного цикла  7b 0-окисления можно оце-

нить исходя из того, в ходе цикла образуются 1 молекула  4  ФАДН 42

и 1 молекула НАДН+Н. При их поступлении ва цепь дыхательных

ферментов будет синтезироваться 5 молекул АТФ ( 2 + 3 ). Если

образовавшийся ацетил-Ко будет окислена ва цикле Кребса, то

клетка получит еще 12 молекул АТФ.

Для стеариновой кислоты суммарное равнение ее  7b 0-окисления

 9и 0мее 9т в 0ид:

 4┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

 4│ 0а С 417 Н 435 СО-S-KoA + 8 НАД 5+ 0 + 8 ФАД + 8 HS-KoA + 8 H 42 0O ────> 4 │

 4│ 0 ──────> 9 CH 43 0-CO-S-KoA + 8 НАДН+Н 5+ 0 + 8 ФАДН 42 │

 4└────────────────────────────────────────────────────────── 0─ 4┘

Энергетический эффект окисления высшей жирной кислоты при

условии, что весь образующийся ацетил-Ко сгорает в цикле Креб-

са, можно рассчитать по равнению:

n n

Х = ( ─── ─ 1)х5 + ─── х 12, где "n" - число атомов г2 2 лерода ва соединении

Расчеты 9  0 показывают, что при окислении стеариновой кисло-

ты в клетке будет синтезироваться 148 молекул АТФ. При расчете

энергетического баланс окисления иза этого количества нужно

исключить 2 макроэргических эквивалента, затрачиваемых при ак-

тивации жирной кислоты ( в ходе активации АТФ расщепляется до

МФ и 2 Н 43 РО 44 0). Таким образом, при окислении стеариновой кис-

лоты клетка получит 146 молекул АТФ.

Для сравнения:а при окислении 3 молекул глюкозы, содержа-

щих также 18 атомов глерода, клетка получает только 114 моле-

кул АТФ, т.е. высшие жирные кислоты являются более выгодным

энергетическим топливома для клеток по сравнению с моносахари-

дами. По-видимому, это обстоятельство является одной из глав-

ных причина того, что энергетические резервы организма предс-

тавлены преимущественно в виде триацилглицеринов, не глико-

гена.

Общее количество свободной энергии, выделяющееся при

окислении 1а моля стеариновой кислоты составляет около 2632

ккал, из них накапливается в виде энергии макроэргических свя-

зей синтезированных молекул АТФ около 1100 ккал.Таким образом,

ккумулируется примерно 40%а всей выделяющейся свободной энер-

гии.

Скорость 7 b 0-окисления высших жирныха кислота определяется,

во-первых, концентрацией жирных кислот в клетке и, во-вторых,

ктивностью внешней ацил-Ко:карнитин-ацилтрансферазы. Актив-

ность фермента гнетается малонил-Ко. На смысле последнего ре-

гуляторного механизма мы остановимся несколько позднее, когда

будем обсуждать координацию процессов окисления и синтеза жир-

ных кислот в клетке.

2.1.2. Особенности окисления жирных кислот

с нечетныма числом атомов глерода и нена-

сыщенных жирных кислот

Окислительный распад жирныха кислота c нечетныма числом

томов глерод идет также путем 7 b 0-окисления, но на заключи-

тельном этапе иза этиха соединенийа образуется пропионил-Ко,

имеющий ва своема составе 3 атома глерода. Пропионил-Ко не

может ни окисляться путем 7 b 0-окисления - необходимо соединение

минимум са 4а атомами глерода, ни окисляться в цикле Кребса,

поскольку в него могут поступать лишь двухуглеродные остатки

цетила.

В клетках существует специальный путь окисления пропио-

нил-Ко, в ходе которого могут окисляться и пропионил-Ко, об-

разующиеся при окислении глеродных скелетов некоторыха амино-

кислот:

ТФ АДФ+Ф

│ СН 43

+СО 42 0а └──────┘  4  0 │

СН 43 0-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoAа ────────────────> СООН-СН-СО 4~ 0S-KoA 4 ─ 0──>

(Пропионил-Ко)  Пропионил-Ко- 0 ( Метилмалонил-Ко)

 4карбоксилаза

────────────────>а СООН-СН 42 0-СН 42 0-СО 4~ Ко ─────> Цикл Кребса

 Метилмалонил-Ко- 0 ( Сукцинил-Ко )

 4мутаза

Фермент пропионил-Ко-карбоксилаза является биотин-зави-

симым ферментом. В свою очередь в структуру метилмалонил-Ко -

мутазы входит кобамидный кофактор;а поэтому при  1  0недостатке в

организме витамина В 412 0 нарушается превращение метилмалонил-Ко

в сукцинил-Ко и с мочой начинает выделяться повышенное коли-

чество иа пропионата 1, 0 и метилмалоната. Определение содержания

этих соединений в моче представляет собой ценный тест для ди-

гностики В 412 0-дефицитных состояний.

При окислении ненасыщенных жирных кислот, например, олеи-

новой или пальмитоолеиновой, имеющаяся в их составе двойная

углерод-углеродная связь постепенно смещается к карбоксильному

концу молекулы и в результате нескольких циклов 7 b 0-окисления об-

разуется еноил-Ко в котором, во-первых, двойная связь нахо-

дится между третьим и четвертым атомами глерода, а, во-вторых,

эта двойная связь имеета цис-конфигурацию. Однако ва клетках

есть специальный фермент из класса изомераз, который переводит

двойную связь в глеродном радикале кислоты из положения 3,4 в

положение 2,3 и изменяет цис-конфигурацию относительно двойной

связи на транс-конфигурацию. За счет действия этой изомеразы

преодолеваются стереохимические затруднения, возникающие при

окислении ненасыщенных жирных кислот.

2.2."Мобилизация" триглицеридов жировой ткани

и проблема транспорта высших жирных кислот

В постабсорбционном периоде идет мобилизация энергетичес-

ких резервова организма, ва тома числе мобилизация резервных

триглицеридов жировой ткани. Образующиеся в ходе мобилизации

высшие жирныеа кислоты череза мембраны липоцито 9в 0 поступают в

кровяное русло и в комплексе с альбуминами переносятся с током

крови ва различные органы и ткани. Там они проникаюта через

наружные клеточные мембраны внутрь клеток и связываются с спе-

циальным так называемым Z-белком. В комплексе с этим внутрик-

леточным белком-переносчиком они перемещаются ва цитозоле к

месту их использования.

Концентрация неэстерифицированныха (а иначеа свободныха )

высших жирных кислот ва плазмеа крови натощака составляет

0,68-0,88 мМ/л. Они очень быстро обмениваются в крови -- время

иха полужизни ( или полупериод их существования) в русле крови

составляет около 4 минут. За сутки с током кровиа переносится

до 150 г жирных кислот.

Кстати говоря, эта величина превышает величину суточного

поступления липидов в организм, что свидетельствует о том, что

значительная часть транспортируемых кровью высших жирныха кис-

лота являются продуктом их биосинтеза в организме из глеводов

или глеродных скелетов аминокислот.

В словиях длительной интенсивной работы, требующей боль-

ших энергозатрат, жирные кислоты, поступающие из жировых депо,

становятся основным видом "энергетического топлива". Значение

их как энергетического топлива еще более возрастает при недос-

татке глюкозы в клетках органов и тканей, например при сахар-

ном диабете или голодании.

Однако на пути эффективного использования клеткамиа выс-

ших жирных кислот, поступающих из кровяного русла, встает так

называемый "диффузионный барьер". Суть этого явления в следую-

щем:а высшие жирные кислоты на своем пути из кровяного  9р 0усла в

клетки должны пройти через гидрофильную фазу межклеточной сре-

ды. Но высшие жирные кислоты не растворимы в воде и скорость

их движения через межклеточную среду аограничена. Даже если

счесть,что череза межклеточное вещество они идут, оставаясь в

комплексе с альбуминами (примерно 4%а всеха альбуминова плазмы

крови в течение часа покидают русло крови и такое же их коли-

чество возвращается в русло крови с лимфой), то и в этом слу-

чае скорость их движения через межклеточный матрикс остается

явно недостаточной.

Выходом иза положения является преобразование жирных кис-

лот в печени в соединения са небольшой молекулярнойа массой,

растворимые в воде: 7а b 0- 2гидроксибутират 0 и  2ацетоцетат 0, которые

из печени поступают опять же в кровь, затем из крови идут в

органы и ткани. Есте 9с 0тсвенно, для них диффузионного барьера не

существует и они служат эффективныма энергетическима топливом.

Эти соединения получили название -  2ацетоновые тела 0. К ацетоно-

вым телам кроме же 2 помянутых кислот относится такжеа  2аце 0-

 2тон 0. В то же время и в гепатоциты высшие жирные кислоты посту-

пают, минуя диффузионный барьер, поскольку гепатоциты в пече-

ночных синусах непосредственно контактируют с кровью.

2.3. Биосинтез и окислительный распад ацетоновых тел

Жирные кислоты, поступающие в гепатоциты, активируются и

подвергаются 7 b 0-окислению c образованиема ацетил-Ко. Именно

этот ацетил-Ко используется для синтеза ацетоновых тел: ацето-

цетата, 7 b 0-гидроксибутирата и ацетона, по ниже следующей схеме:

HS-KoA

CH 43 0-CO 4~ 0S-KoA  4^

└─────────┘

СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ─────────────────────>а СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA ───>

 Ацетил-Ко-ацетил- 0 ацетоцетил-Ко

 4трансфераза

HS-KoA

СН 43 СО 4~ 0S-KoA  4^ 0 СН 43

└───────────┘ │

──────────────────────────> СООН-СН 42 0-С-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA

 7b 0- Гидрокси, 7b 4-метилглута- 0 │

 4рил-Ко-синтетаза 0 ОН

 7b 0-гидрокси, 7b 0-метилглутарил-Ко

Продолжение схемы:

СН 43

│

СООН-СН 42 0-С-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA

│

ОН

 7b 0-гидрокси, 7b 0-метилглутарил-Ко

│

│  7b 0- Гидрокси, 7b 4-метил│  4глутарил-Ко-лиаза

 4│

CН 43 0-СО-СН 42- СОНа <────┴───────>а СН 43 0-СО 4~ 0SKoA

 2ацетоцетат 0  4+ 0 ацетил-Ко

 Ацетоцетатде- 0а а │ ┌── НАД

 4карбоксилаз  0а а │ │ 4 +

а │ └───>НАДН+Н

CН 43 0-СО-СН 43 0 + СО 42 0 <──┘ └─────────────────>а CH 43 0-CH-CН 42 0-СООН

 2ацетон 0  7b 0- Гидроксибутират- 0 │

 4дегидрогеназа 0 OH

 7b 2-гидроксибутират

Образовавшиеся ацетоновые тела поступают из гепатоцитов в

кровь и разносятся к клеткам различных органов. Этот процесс в

той или иной мере идет постоянно и ацетоновые тела постоянно

присутствуют в крови в концентрации до 30 мг/л. Ежесуточное их

выделение с мочой не превышает 20 мг.

Ацетоновые тела в норме достаточно хорошо тилизируются

клетками периферическиха тканей, ва особенностиа это касается

скелетных мышц и миокарда, которые значительную часть нужной

им энергииа получаюта з счет окисления ацетоновых тел. Лишь

клетки центральной нервной системы в обычных условияха практи-

чески не тилизируют ацетоновые тела, однако при голодании да-

же головной мозг от 1/2 до 3/4 свой потребности в энергии мо-

жет довлетворять за счет окисления ацетоновых тел.

Ацетоцетат,поступающий в клетки различных тканей, прежде

всего подвергается активации с помощью одного из двуха возмож-

ных механизмов:

.

АМФ+Ф 4~ Ф

ATФ ^

+НS-KoAа └────┘

┌──────────────────>а СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-Ко

│ 4  0а  Тиокиназа

СН 43 0-СО-СН 42 9- СООН ─────┤

│ 4а  0  4  0  Тиафораза

└──────────────────>а СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-Ко

┌────────────┐

сукцинил-Ко │

сукцинат

Образовавшийся ацетоцетил-Ко расщепляется н две молекулы

цетил-Ко:

СН 43 0-СО-СН 42 0-СО-S-Ко + HS-KoA ──────────> 2 CH 43 0-CO-S-KoA,

 Тиолаза

поступающие в дальнейшем в цикл Кребса, где ацетильные остатки

окисляются до СО 42  0и Н 42 О.

Основным путем активации ацетоцетата в клетках является

путь с частием тиафоразы. В гепатоцитах нет этого фермента.

Именно поэтомуа образовавшийся в гепатоцитах ацетоцетат в них

не активируется и не окисляется, тем самым создаются словия

для " экспорта"а ацетоцетата из гепатоцитов в кровь.

 7b 0-Гидроксибутират ва клетках предварительно окисляется с

участием НАД 5+ 0 в ацетоцетат. Эта реакция катализируется фер-

ментома  7b 0- 1гидроксибутиратдегидрогеназой 0.

По имеющимся в литературе сведенияма ацетона такжеа может

окисляться в клетках периферических органов. Возможны два ва-

рианта его окисления: во-первых, он может расщепляться до  9а 0це-

тильного и формильного остатков;а во-вторых, через пропандиол

он может превращаться в пируват.

В экспериментах на крысах было показано, что меченые ато-

мы глерода из ацетона могут появляться в глюкозе. Это в свою

очередь означает, что атомы глерода из ацетил-Ко могут ис-

пользоваться в организме  9  0крысы для синтеза глюкозы, хотя ско-

рость этого процесса у крыс невелика. Происходят ли подобные

превращения в организме человека 1а ─  0пока еще неизвестно.

Ацетоновые тела, накапливаясь в крови и в тканях, оказыва-

ют ингибирующее действие на липолиз, в особенности это касает-

ся расщепления триглицеридов в липоцитах. Биологическая роль

этого регуляторного механизма становится понятной, если при-

нять во внимание, что ацтоцетат и гидроксибутират представля-

юта собой достаточно сильные органические кислоты, в связи с

чем их избыточное накопление в крови приводит к развитию аци-

доза. Снижение уровня липолиза в клетках жировой ткани приво-

дит к меньшению притока высших жирных кислот в гепатоциты и к

снижению скорости образования ацетоновых тел и, следовательно,

снижению их содержания в крови.

2.4. Окисление глицерола

Свободный глицерол, образующийся в клетках при гидролизе

резервных триглицеридов, или поступивший во внутреннююа среду

организма из кишечника, в клетках может окисляться по схеме:

АДФ НАДН+Н 5+

АТФ  1^ 0 НАД 5+ 0  1^

└──────┘ └────────┘

Глицерол ────────────────> Глицерол-3-фосфата ──────────────>

 Глицеролкиназа 0  Глицерол-3-фос-

 4фатдегидрогеназа

АДФ+Фа АФа НАДН+Н 5+  НАДН+Н 5+

НАД 5+ 0 │ ^ ^ 5  2  5  НАД 5+ 0 ^

3-фосфо- 4  2  0└──┴──────┴──────┘ 5  2- СО 42 5  4  5└─────┘

──>глицериновый ─── ─── ─── ─── ────> 2  0 Пируват  4── 0─────────────>

альдегида  5  Этапы гликолиз Пируватдегид-

 2рогеназный

 2комплекс

 Цикл Кребса и цепь

────> Ацетил-Ко  2  0 ────────────────────────>  4а  0CO 42 0а +а H 42 0O

 2дыхательных ферментов

Энергетическая эффективность окисления глицерола:

Синтез АТФ за счет субстратного окислительного фосфорилиро-

вания - 2 АТФ + ГТФ

Синтез АТФ за счет окислительного фосфорилирования ва цепи

дыхательных ферментов: 6 НАДН+Н 5+ 0 ──> 18 АФа + ФАДН 42 0──> 2 АТФ,

т.е. максимум 20 АТФ

Таким образом 4, 0при полном окислении глицерола в клетке бу-

дета синтезировано максимум 23 молекулы АТФ. За вычетом 1 из-

расходованной на активацию глицерола молекулы АТФ полный выход

ТФ при окислении глицерола составит 22 АТФ.

Следует иметь ва виду, что на долю глицерола приходится

лишь ота 3%а до 5%а ота общейа массы триглицеридов, поэтому

сколь-либо существенного вклада в обеспечении энергией клеток

различных органов и тканей окисление глицерола вносить не мо-

жет.

2.5. Эндогенный синтез высших жирных кислот

В органах и тканях человека синтезируются почти все необ-

ходимые для организма 4  0высшие жирные кислоты, з исключением

эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти высшие жирные кис-

лоты используются в клетках обычно для синтез болееа сложных

липидов, таких как триглицериды, фосфолипиды или сфинголипиды.

Исходным соединением для синтеза высших жирных кислот яв-

ляется ацетил-Ко, который может образовываться в клетках из

различных соединений. С этой целью используется ва основном

цетил-Ко, образующийся при окислительном расщеплении моноса-

харидов, однако в этот процесс может вовлекаться и ацетил-Ко,

образовавшийся при расщеплении глеродных скелетов аминокислот.

Синтез высших жирных кислот, по-видимому, может протекать

в клеткаха различныха органов и тканей. однако основная масса

соединений этого класса синтезируется все же в печени и ва жи-

ровой ткани, а важнейшим субстратом, продукты метаболизма ко-

торого используются для синтеза липидов, является глюкоза. С

наибольшей интенсивностьюа этот синтез идет в период абсорбции

глюкозы в желудочно-кишечном тракте, когда концентрация глюко-

зы в крови повышена.

Ацетил-Ко, используемый при липогенезе, образуется в ос-

новнома в матриксе митохондрий при окислительном декарбоксили-

ровании пировиноградной кислоты. Синтез же высших жирных кис-

лот идет в цитозоле. Учитывая, что внутренняя мембранна мито-

хондрий непроницаема для ацетил-Ко, прежде всего необходимо

рассмотреть систему транспорта ацетильных остатков из матрикса

митохондрий в цитозоль.

2.5.1. Транспорт ацетильных групп из митохондрий в цитозоль

В матриксе митохондрий Ацетил-Ко взаимодействует c ок-

салоцетатом (а см. схемуа ) с образованием цитрата - обычная

реакция цикла Кребса, катализируемая  1цитратсинтазой 0. Цитрат

переносится иза матрикса митохондрий в цитозоль с помощью спе-

циальной транспортной системы. В цитозоле цитрат при частии

ТФ и HS-KoA расщепляется на _  .цетил-Ко и оксалоцетат, реак-

ция катализируется  АТФ-цитратлиазой 0. Образовавшийся оксалоце-

тат при частии  1цитозольной малатдегидрогеназы 0 восстанавлива-

ется в малат, причем донорома восстановительныха эквивалентов

выступает НАДН+Н 5+ 0. Н следующем этапе малат при частии фер-

мента  1малатдегидрогеназы декарбоксилирующей 0 превращается в пи-

руват c выделениема СО 42 0 , в ходе реакции идет восстановление

НАДФ 5+ 0 в _  .НАДФН+Н 5+ 0. Образовавшийся пируват поступает ва матрикс

митохондрий, где подвергается карбоксилированию с регенерацией

оксалоцетата ( см. схеиу на сл. странице ).

Суммарное уравнение части этого процесса, протекающей в

цитозоле:

┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Цитрат + HS-KoA + НАДН+Н 5+ 0 + НАДФ 5+ 0 + АТФ ──────> │

│ ───> _ Ацетил-S-Ко . + _ НАДФН+Н . 5+ 0+ НАД 5+ 0+ пируват + СО 42 0+ АДФ + Ф│

└───────────────────────────────────────────────────────────┘

В результате процесса в цитозоле появляются, во-первых,

цетильный остаток, используемый в дальнейшем в качестве плас-

тическо 9г 0о материал для синтез высшиха жирныха кислот, и,

во-вторых, образуется НАДФН+Н 5+ 0, который служит донором восста-

новительных эквивалентов при этом биосинтезе.

Схема механизма переноса ацетильных групп в цитозоль:

 М А ТИ К С М И Т О Х О Н ДИ И

 _CН . 43 _- СО . S-KoA ───────┐

├───────> Цитрат 4 ─────┐

Оксалоцетат ───────┘  4 │

^ ┌───> АДФ+Ф  4 │

СО 42 0──>│ │  4 │

│ └ АТФ  4 │

Пируват  4 │

^  4 │

 2─────────────── 0┼ 2──────────────────────────────────── 4┼ 2─────────

Внутренняя митохондриальная  4  0 мембрана 4 │

 2─────────────── 0┼ 2──────────────────────────────────── 4┼ 2─────────

│  4 │

│ Цитрат< 4─┘

│

Пируват  4  0 HS-KoA ──> 4  0│ 4 АТФ-цитратлиаза

^ АТФ 4  0────────────┐ │

│ АДФ+Ф <─┘ ├────> _ СН . 43 _ 0-СО . 4~ 0SKoA

│  Малатдегид- 0 │

 4рогеназа 0 │

CO 42 0<──── │  4декарбокси- 0 Оксалоцетат<─┘

 4лирующая 0 │ ┌─ НАДН+Н 5+

 _НАДФН+Н . 5+ 0 <──┐а │ │ 4 │ Цитозольная

│ а│ │  4малатдегидрогеназа

НАДФ 5+ 0──┘а │ │ └──> НАД 5+

└───────────── Малат <──┘

 Ца Иа Та о За о Ла Ь

2.5.2. Синтез пальмитино 9во 0й кислоты

Синтез ВЖК идет путем последовательного присоединения к

строящейся молекулеа жирной кислоты двухуглеродных остатков,

однако в самом процессе сборки используется лишь одна молекула

цетил-Ко.Источником остальных двухуглеродных фрагментов выс-

тупает малонил-Ко. Малонил-Ко, в свою очередь, синтезируется

путем энергозависимого карбоксилирования ацетил-Ко:

СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA + CO 42 0+ АТФ ───────────────> СООН-СН 42 0-СО 4~ 0S-Ко +

 Биотинзависимая

 5ацетил-Ко-карбоксилаза

Промежуточные продукты синтеза 4  0высщих жирных кислот в ци-

тозоле в свободном виде не появляются, конечныма продуктом

синтеза является пальмитиновая кислота, в связи с чем  2фермент-

 2ная система 0,  2обеспечивающая этот 0а  2синтез 0а получил название

 2пальмитоилсинтетазы 0.

В  2клетках 0  2микроорганизмов 0 эта система состоит иза 6а фер-

ментов и одного дополнительного белка, не обладающего фермен-

тативной активностью, но выполняющего роль акцептора ( или пе-

реносчика) строящейся молекулы жирной кислоты. Таким образом,

в клетках микроорганизмов пальмитоилсинтетаза представляет со-

бой типичный  2метаболон 0.

 Пальмитоилсинтетаза 0  2клеток 0а  2животных 0а представляета собой

белок, состоящий из двух полипептидных цепей: субъединицы А и

субъединицы В. Обе полипептидныеа цепи имеюта полидоменную

структуру, причема на каждом из доменов имеется свой функцио-

нальный центр, способный катализировать ту или инуюа промежу-

точнуюа реакцию биосинтеза высших жирных кислот; акроме того,

один из доменов имеет центра связывания синтезируемой жирной

кислоты. Таким образом, в целом эта структура представляет со-

бой типичный  2полифункциональный 0  2фермент 0.

Функциональная организация полипептидныха цепей пальмито-

илсинтетазы представлена на схеме:

┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐

│ 1 │────│ 2 │────│ 3 │─────│ 4 │────│ 5 │────│ 6 │────│ 7 │

└───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘

│ │

Цис-SH Фосфо-

HS-фосфо- пантетеин-SH

пантетеин HS-Цис

│ │

┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐

│ 7 │────│ 6 │────│ 5 │─────│ 4 │─────│ 3 │────│ 2 │────│ 1 │

└───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘

Каждый из обозначенных цифрами доменов выполняета туа или

иную функцию:

1 - катализ кетоцилсинтетазной реакции

2 - катализ трансацилазной реакции

3 - катализ еноилредуктазной реакции

4 - катализ дегидратазной реакции

5 - катализ кетоцилредуктазной реакции

6 - связывание синтезируемой жирной кислоты

7 - катализ отщепления пальмитиновой кислоты ота пальмитоилсинтетазы

Каждая полипептидная цепь имеет два частка связывания

цильных остатков. В одном из них ( домен 6 ) имеется остаток

фосфопантетеина, соединенный с радикалом серин полипептидной

цепи:

 2│

СН 43 0  2│

│ 4  2│

HS-СН 42 0-СН 42 0-NH-СО-СН 42 0-СН 42 0-NH-СО-СНОН-С-СН 42 0-О-РО-О-СН 42 0- Серин

│  4│ 0  4  2│

СН 43 0 ОН  2│

 2│

Функциональной группой фосфопантетеина, к которой присое-

диняется синтезируемая жирная кислота, является его SH-группа.

В другом частке полипептидной цепи ( домен 1)а такжеа имеется

SH-групп цистеина, принимающая непосредственное частие в

процессе биосинтеза. Поскольку для проявления синтетазной ак-

тивностиа необходимо частие обеиха сульфгидририльных групп,

сближенных между собой, пальмитоилсинтетазный комплекс активен

только в виде димера.

На первом этапе этого процесса при частии домена 2, обла-

дающего трансацилазнойа активностьюа, н пальмитоилсинтетазу

последовательно переноросятся остатки ацетила и малонила, при-

чем малонид переносится на SH-группу фосфопантетеина, а остаток

цетила на Sh-группу цистеинового остатка:

СН 43 0-СО S-KoA 4  0 ─┐┌─ H 2S 0  2─┐

││  2├─ПС

HS-KoA  4  0 <──┘ H 2S 0  2─┘

│

└─> CH 43 0-CO- 2S─┐

 2├ПС

CООН-СН 42 0-СО-S-Ко─┐┌──────а H 2S─┘

││

HS-KoAа <──┘│

│ CH 43 0-CO- 2S─┐

│  2│ 0─ ПС

└>COOH-CH 42 0-CO- 2S─┘

На следующем этапе при частии домена, обладающего кето-

цилсинтетазной активностью (домен 1), остаток ацетила перено-

сится с сульфгидрильной группы цистеина на второй атом углеро-

да малонильного остатка, связанного с сульфгидрильной группой

фосфопантетеина, с образованием 3-кетоцила; одновременно идет

отщеплениеа карбоксильной группы малонильного остатка в виде

СО 42 0:

СН 43 0-СО- 2S─┐

 2├─ПС

СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘

│

├──> CO 42

│

└─> Н 2S─┐

 2├─ПС

СН 43 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘

Затем в ходе трех последовательно идущих реакции происхо-

дита восстановление карбонильной группы у третьего атома гле-

рода ацильного остатка до группировки "─СН 42 0─" 2 :

Н 2S─┐

 2├─ПС

СН 43 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘

НАДФН+Н 5+ 0 ──┐ Домен 5, обладающий 3-кетоцилредуктазной

│ │ активностью

НАДФ 5+ 0<─┘ │

└─> Н 2S─┐

 2├─ПС

СН 43 0-СНОН-СН 42 0-СО- 2S─┘

Домен 4, обладающий дегидратазной актив-

Н 42 О <───а │ ностью

│

└─> Н 2S─┐

 2├─ПС

СН 43 0-СН=СН-СО- 2S─┘

НАДФН+Н 5+ 0 ──┐ Домен 3, обладающий еноилредуктазной ак-

│ │ тивностью

НАДФ 5+ 0<─┘ │

└─> Н 2S─┐

 2├─ПС

СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┘

Итогом описанныха превращений является образование бути-

рил-Ко, имеющего в своем составе 4 атома глерода и насыщен-

ный глеводородный радикал. На этом заканчивается первый цикл

синтеза высшей жирной кислоты.

Началом второго цикла служит присоединение следующего ос-

татка малонила к HS-группе пальмитоилсинтетазы:

СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО 2S─┐

 2├─ПС

Н 2S─┘

CООН-СН 42 0-СО-S-Ко─┐│

│ Домен 2

HS-Ко <─┘│

└─>а СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┐

 2├─ПС

СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘

Затем идета реакция конденсации с переносом остатка синте-

зируемой жирной кислоты на второй атома углерод малонильного

остатка с выделением СО 42 0:

СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┐

 2├─ПС

СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘

│

СО 42 0<─── Домен 1

│

└─> Н 2S─┐

 2├─ПС

СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘

Далее реакции цикла повторяются 9  0 и образуется шестиугле-

родный насыщенный ацильный остаток, связанный с пальмитоилсин-

тетазой.

Циклы синтеза продожаются до тех пор, пока на пальмитоил-

синтетазе не образуется остаток пальмитиновой кислоты. После

этого приа участии домена 7, обладающего тиоэстеразной актив-

ностью, идет гидролиз тиоэфирной связи и свободная пальмитино-

вая кислота покидает пальмитоилсинтетазу.

Суммарное уравнение реакции синтеза пальмитиновой кислоты:

┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

СН 43 0-СО-S-Ко + 7 СООН-СН 42 0-СО-S-Ко + 14 НАДФН+Н 5+ 4а  0────>а │

───> СН 43 0-(СН 42 0) 414 0-СООН + 14 НАДФ 5+ 0 + Н 42 О + НS-Ко + СО 42 0 │

└───────────────────────────────────────────────────────────┘

Из приведенного суммарного равнения следует, что в син-

тезе пальмитиновой кислоты используется только одн молекула

цетил-Ко и 7 4  0молекул малонил-Ко. Интересно, что при декар-

боксилировании малонил-Ко ва 3-кетоцилсинтетазной реакции

всегда выделяется в виде СО 42  0тот атом углерода малонила, кото-

рый был включен в него из СО 42 0 при карбоксилировании ацетил-Ко,

что было однозначно доказано ва экспериментаха са исполь-

зованием  514 СО 42 0.

Для синтеза пальмитиновой кислоты необходимы восстанови-

тельные эквиваленты в виде НАДФН+Н 5+ 0. Половину необходимого ко-

личества НАДФН+Н 5+ 0 клетка нарабатывает при транспорте ацетиль-

ныха остатков из митохондрий в цитозоль, источником остальной

части восстановительных эквивалентов является пентозныйа цикл

окисления глеводов.

По-видимому, н димерной молекулеа пальмитоилсинтетазы

может синтезироваться сразу две молекулы пальмитиновой кислоты.

Работа этого полифункционального фермента обеспечивает высокую

эффективность процесса и страняет конкуренцию с другими мета-

болическими процессами в клетке за промежуточные продукты син-

теза. Активность пальмитоилсинтетазы гнета 9ю 0тся по аллостери-

ческому механизму избыточными концентрациями свободной пальми-

тиновой кислоты в клетке.

2.5.3. Синтез других высших жирных кислот

Из пальмитиновой кислоты в клетках могута синтезироваться

другие высшие жирные кислоты. Насыщенные высшие жирные кислоты

синтезируются путем последовательного длиннения глеводород-

ного радикал н дв глеродных атома в ферментных системах

клетки, отличных от пальмитоилсинтетазы. Источником двухугле-

родных фрагментова при синтезе других высших жирных кислот в

цитозоле служит малонил-Ко, тогда как в митохондриальных сис-

темах длиннения ацильного радикала используется ацетил-Ко.

Мононенасыщенные илиа моноеновые высшие жирныеа кислоты

синтезируются в клетках из насыщенных жирных кислот са тема же

числом атомов глерода. Двойная связь образуется в первую оче-

редь между 9 и 10 атомами "C" глеродной цепи при частии мик-

росомальной десатуразной системы. Принцип ее работы представ-

лен на схеме:

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-Ко

│ ┌─── НАДН+Н 5+ 0 + О 42

│ │  Монооксигеназа

 4│ 0 └─> НАД 5+ 0 + Н 42 О

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СНОН-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-KoA

│

 4├── 0───> Н 42 О  4  0  Дегидратаза

 4│

СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН=СН-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-KoA

.

Дополнительные двойные связи в молекулу ненасыщенной жир-

ной кислоты в клетках животных могут вводиться только в час-

ток глеродной цепи между карбоксильной группой и же имеющей-

ся двойной связью. Поэтому животные не способны синтезировать

такие полиеновые высшие жирные кислоты, как линолевая или ли-

ноленовая. Арахидоновая кислота может синтезироваться в клет-

ках животных из одной из линоленовых кислот, однако в условиях

недостаточного поступления линоленовой кислоты с пищей арахи-

доновая кислота также становится незаменимой жирной кислотой.

 О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 3

3.1. Обмен триглицеридов в тканях

 Триглицериды 0  2синтезируются 0а ва клетках различных органов и

тканей  2в качестве резервных питательных веществ 0, однако их син-

теза с наибольшей интенсивностью протекает в клетках печени и в

клетках жировой ткани. Для синтез необходимы высшиеа жирные

кислоты и глицерол. Высшие жирные кислоты или поступают в клет-

ки из плазмы крови, или же синтезируются в них иза ацетил-Ко.

Глицерола может поступать в клетки из плазмы крови, однако ос-

новным источником глицерола для синтеза триглицеридов и фосфо-

липидова в клетках служит фосфодигидроксиацетон - промежуточный

продукт расщепления глюкозы.

Высшие жирные кислоты частвуют в биосинтезеа триглицери-

дов в виде своих активированных производных - ацил-Ко. Необ-

ходимый для синтеза 3-фосфоглицерол образуется или путема вос-

становления фосфодигидроксиацетон (а реакция катализируется

 1глицеральдегид 0-3- 1фосфатдегидрогеназой 0 за счета обратимости ее

действия ), или за счет фосфорилирования свободного глицерола

(реакция катализируется АТФ-зависимой  1глицеролкиназой 0).

Схема метаболического пути биосинтеза триглицеридов

НАДН+Н 5+ 0 НАД 5+ 0 АДФ

СН 42 0-OH 4  0^ 4  СН 42 0-ОН ^ АТФ СН 42 0-ОН

│ └───────┘ │ └──────┘ │

С=О  2────────────── 0>а СН-ОН < 2──────────── 0 СН-ОН

│  Глицеральде- 0а │  Глицерол-  0│

СН 42 0-О-РО 43 Н 42 0  5гид-3-фос 0- СН 42 0-О-РО 43 Н 42 0а  5киназа 0 СН 42 0-ОН

 5фатдегидро- 0  2│

 5геназ  0  2│

R-CO-S-KoA ─┐а  2│ 0  Ацилтрансфераза

 2│

HS-KoAа <──┘а  2│

 2│

( Продолжение схемы на сл. стр. )

- 2 -

Продолжение схемы синтеза триглицеридов

 2│ 0 СН 42 0-О-СО-R

 2└─ 0> │

СН-ОН

│

СН 42 0-О-РО 43 Н 42

 2│

 2│ 0 ┌─ R-CO-S-KoA

 Ацилтрансфераза 0  2│ 0 │

 2│ 0 └──> HS-KoA

СН 42 0-О-CO-R  2│

│ < 2─┘

СН-О-CO-R

│

СН 42 0-О-РО 43 Н 42

Фосфатидная кислота

 2│

Н 42 О ─── 5┐ 0  2│ 0  Фосфатаза фосфатидной

 5│ 0  2│ 0  5а кислоты

Н 43 РО 44 0< 5────┘ 0  2│

 2│ 0 СН 42 0-О-CO-R

 2└─ 0> │

СН-О-CO-R

│

СН 42 0-ОН

Диглицерид

 2│

 2│ 0 ┌─ R-CO-S-KoA

 Ацилтрансфераза 0  2│ 0 │

 2│ 0 └──> HS-KoA

СН 42 0-О-CO-R  2│

│ < 2─┘

СН-О-CO-R

│

СН 42 0-О-СО-R

Триглицерид

- 3 -

После образования 3-фосфоглицерола за счет двух последо-

вательных реакций ацилирования образуется фосфатидная кислота.

От нееа гидролитическима путема отщепляется остаток фосфорной

кислоты с образованием диглицерида, затема с помощью еще од-

ной реакции ацилирования завершается синтез триацилглицерина.

Синтез резервных триацилглицеринов идет в основном ва пе-

риод абсорбции продуктов пищеварения и поступления их во внут-

реннюю среду организма. В постабсорбционном периоде идет моби-

лизация резервныха триглицеридов. Они расщепляются в клетках

под действием ферментов  1липаз 0.

При распаде триглицеридова ва липоцитах жировой ткани по

последним данным работают три различных фермента по схеме:

 Триацилглицерин

Н 42 О ──── 1─ ╧┐ 2│

Жирная кислота<─┘ 2│ 0  Триацилглицероллипаза

 2│ 0 (гормончувствительная)

 2└────> 0  Диглицерид

Н 42 О ──── ╧─┐ 2│

Жирная кислота<─┘ 2│ 0  Диацилглицероллипаза

 2│

 Моноглицерид <───────┘

Н 42 О ──── ╧─> 2│

 Глицерол 0< 2──┤ 0  Моноцилглицероллипаза

 2│

 2└──> 0  Жирная кислота

Наименьшей активностью среди трех ферментов, участвующих

в расщеплении триацилглицерина обладает триацилглицеридлипаза,

поэтому активностьюа именно этого фермента определяется ско-

рость гидролиза триглицеридов ва целом. Триацилглицероллипаза

является регуляторным ферментом, активность которого изменяет-

ся под влиянием ряда гормонов, таких как норадреналин, адрена-

лин, глюкагон и др.

- 4 -

3.2. Обмен фосфолипидов в тканях

 Все 0 необходимые организму  2глицерофосфолипиды 0  2могут синте 0-

 2зироваться 0 в его клетках, причем в клетках могут функциониро-

вать несколько альтернативных метаболическиха путей биосинтеза

глицерофосфолипидов.

При наличии в клетках свободных аминоспиртов можета функ-

ционировать тота же самый путь биосинтеза этаноламинфосфатидов

или холинфосфатидов, что и при их ресинтезе в стенке кишечни-

ка. Посколькуа мы его ранее же рассматривали, представлена

лишь краткая схема этого метаболического пути:

2 HS-KoA

2R-CO-S-KoA ^

└───────┘ +H 42 0O

3-Фосфо- ───────────> Фосфатидная ─────────> Диглицерид ───┐

глицерол кислот -H 43 0PO 44 0 │

│

АДФ Ф-Ф │

АТФ ^ ЦТФ ^ │

└────┘ Фосфорили- └────┘ │

мино-а ──────────>а рованныйа ──────────> ЦДФ-аминоспирт ─┤

спирт аминоспипрт │

│

ЦМФ 2а  0<───┐ │

├─────────┘

 Глицерофосфолипид 0а <───┘

Альтернативным вариантом синтеза может быть путь синтеза

с промежуточныма образованием активированной формы фосфатидной

кислоты. Сама фосфатидная кислота образуется же известным нам

путем, адалее она взаимодействует с цитидинтрифосфатом (ЦТФ)

с образованием активного фосфатидата. Этот вариант синтеза ра-

ботает в клетках в тех случаях, когда в них нет свободных ами-

носпиртов. Серин же является заменимойа аминокислотой и может

синтезироваться иза 3-фосфоглицерата - промежуточного продукта

расщепления глюкозы. Разумеется, синтез серина будета возмож-

ным лишь при одновременном наличии в клетке источника аминного

зота.

- 5 Схема альтернативного пути синтеза

Ф-Ф

СН 42 0-О-CO-R ЦТФ  2^ 0 СН 42 0-О-CO-R

│ └─────┘ │

СН-О-CO-R  2───────── 0> СН-О-CO-R

│ │

СН 42 0-О-РО 43 Н 42 0 СН 42 0 - О - 2 Ц Д Ф

Фосфатидная кислот Активированная

фосфатидная кислота

 Серин 0 ──┐ 2│ 0  2│ 0┌──  Инозитол

│ 2│ 0  2│ 0│

ЦМФ <───┘ 2│ 0  2│ 0└───> ЦМФ

 2│ │

 Фосфатидилсерин 0  2<──┘ └──> 0  Инозитолфосфатид

Синтезированный такима образом фосфатидилсерин может быть

преобразован в клетке в фосфатидилэтаноламин и, далее, в фосфа-

тидилхолин:

СН 42 0-О-CO-R СН 42 0-О-CO-R СН 42 0-О-CO-R

│ -СО 42 0 │ + 4  03(-СН 43 0) │

СН-О-CO-Rа  2────── 0> СН-О-CO-Rа  2──────── 0> СН-О-CO-R

│ │ │

СН 42 0-О-РО 42 Н 4  0 СН 42 0-О-РО 42 Н 4  0 СН 42 0-О-РО 42 Н

│ │ │

O O O CH 43

│ │ │ /

СН 42 0-СНNН 42 0-COOH CH 42 0-CH 42 0NH 42 0 CH 42 0-CH 42 0-N 5+ 0-CH 43

Фосфатидилсерин Фосфатидил- Фосфатидил-

этаноламин холин CH 43

Рассматриваемый вариант синтеза играет важную роль в ме-

таболизме клеток еще и потому, что с его помощью ва клетках

синтезируются инозитолфосфатиды, которые, как мы знаем нес-

колько позднее, играют существенную роль в механизме действия

ряда гормонов.

Кроме ранее рассмотренныха путейа фосфатидилсерин может

быть синтезирован в клетке в ходе обменной реакции:

- 6 -

СН 42 0-О-CO-R СН 42 0-О-CO-R

│ NH 42 0 │

СН-О-CO-R │ СН-О-CO-R

│  2+ 0 НО-CH 42 0-CН-СООН │

СН 42 0-О-РО 42 Н Серин СН 42 0-О-РО 42 Н

│ ────────────────────> │

O - НО-СН 42 0-СН 42 0-NH 42 0 O NH 42

│ Этаноламин │

CH 42 0-CH 42 0NH 42 0 CH 42 0-CH-COOH

Фосфатидилэтаноламин Фосфатидилсерин

Расщепление глицерофосфолипидов в клетках идет при час-

тии ферментов фосфолипаз.  Фосфолипаза А 42 0 катализирует гидролиз

сложноэфирной связиа междуа ацильныма остатком и вторым атомом

углерода глицерола. Образовавшийся лизофосфолипид можета либо

подвергаться реацилированию с образованием новой молекулы гли-

церофосфолипида, либо при частии фермента  1лизофосфолипазы 0 те-

ряет второй ацильный остаток, превращаясь таким образом в гли-

церолфосфорильное производное. Последнее в свою очередь может

расщепляться гидролазой до глицерол-3-фосфата и аминоспирта.

Схема процесса:

СН 42 0-О-CO-R

│ Фосфатидилхолин

┌───> СН-О-CO-R

H 42 0O<─┐│ │

││ СН 42 0-О-РО 42 Н-О-холин

││  2│

││ Н 42 О ───┐ 2│

 Транс- 0 ││ │ 2│ 0  Фосфолипаза 0  ╧А 42

 4ацилаза 0а ││ R-COOH<─┘ 2│

││  2│

││ СН 42 0-О-CO-R 2а │

R-CO-SKoA─┘│ │ 2 <─┘

└─────а СН-ОН Лизофосфатидилхолин

│

СН 42 0-О-РО 42 Н-О-холин

 2│

( Продолжение схемы на сл. стр. )

- 7 -

Продолжение схемы синтеза триглицеридов

 2│

Н 42 О ───┐ 2│

│ 2│ 4 Лизофосфолипаза

R-COOH<─┘ 2│

 2│

СН 42 0-ОН 2 │

│ 2 <──┘

СН-ОH Глицеролфосфохолин

│

СН 42 0-О-РО 42 Н-О-холин

 2│

Н 42 О───┐ 2│

│ 2│ 0  Глицеролфосфохолин-

Холина <─┘ 2│ 0  4гидролаза

 2│

 2└─> 0 СН 42 0-ОН

│

СН-ОН

│

СН 42 0-О-РО 43 Н 42

Глицерол-3-фосфат

Возможен альтернативный путь расщепления глицерофосфоли-

пидов, в ходе которого вначале под действием  1фосфолипазы 0 А 41 0 от

фосфолипида отщепляется ацильный остатока от "C 41 0" глицерола,

затем под действием  1фосфолипазы 0 А 42 0 отщепляется второй ацильный

остаток и на заключительном этапе идет отщепление аминоспирта

с образованием свободного глицерол-3-фосфата.

3.3. Представление о путях синтеза и распада сфинголипидов

 Сфинголипиды 0, подобно глицерофосфолипидам, не являются

незаменимыми компонентами пищи и  2могут синтезироваться 0  2из 0  2дру 0-

 2гих соединений 0. Для их синтеза нужен в первую очередь сфинго-

зин, который образуется в ходе нескольких последовательных ре-

кций иза пальмитоил-Ко и серина;а необходимы активированные

жирные кислоты в виде ацил-Ко-производных;а необходимы также

- 8 -

или активированный холин в виде ЦДФ-холина для синтеза сфинго-

миелинов, или активированные мономеры глеводной природы в ви-

де иха УДФ-производных для синтеза цереброзидов или ганглиози-

дов.

Принципиальная схема синтеза сфинголипидов:

НАДФ 5+

НАДФН+Н 5+ 0  ╧ ^  0 R-CO-S-KoA

Пальмитоил-S-KoA─┐  ╧└───────┘ 0 │

├ 2────── 0  2─ ─ ─ ─ ─ 0 > Сфингозин  2───┐ 0│

Серин ─┘  ╧- 0CО 42 ╧; 0  ╧- 0HS-KoA  2│ 0│

 2│ 0└>HS-KoA

ЦМФ  2│

 2^ 0 ЦДФ-холин  2│

└───────────┘  2│

Сфингомиелин < 2──────────────────────┐ 0  2│

ДФ  2│ 0  2│

 2^ 0 ДФ-моносахарид  2│ 0  2│

└────────────┘  2│ 0  2│

Цереброзида < 2───────────────────────┼───── 0 Церамид < 2─┘

(УДФ) 4n 0  2│

 2^ 0 (УДФ-моносахарид) 4n 0  2│

└────────────┘  2│

Ганглиозид < 2──────────────────────┘

При синтезе ганглиозидов активированной формойа сиаловой кис-

лоты является ее ЦДФ-производное.

Расщепление сфинголипидова в клетках происходит в лизосо-

мах при частии имеющихся в этих органеллаха различныха кислых

лизосомальных гидролаз. глеводные компоненты гликосфинголипи-

дов расщепляются при частии различных лизосомальныха гликози-

даз. Сфингомиелина расщепляется на церамид и фосфорилхолин при

участии  1сфингомиелиназы 0. Образовавшийся же при деградации раз-

личных сфинголипидов церамид гидролизуется при частии  1церами 0-

 1дазы 0 на сфингозин и высшую жирную кислоту. Продукты деградации

поступают из лизосом в цитозоль, где они могут использоваться

в биосинтезах или расщепляться до конечных продуктов.

- 9 -

3.4. Обмен холестерола

Суточная потребность человек ва холестеролеа составляет

около 1г, причем вся потребность в этом соединении может быть

удовлетворена за счет его эндогенного синтеза. В то жеа время

экзогенный, т.е. пищевой, холестерол также эффективно усваива-

ется организмом. У здорового человека поступление холестерола

с пищей и его эндогенный синтез хорошо сбалансированы. Так,

поступление 2-3 г холестерола с пищей почти полностью тормозит

эндогенный синтез;а вместе с тем его полное отсутствие в пище

приводит к тому, что в сутки в организме будет синтезироваться

около 1 г холестерола. Основным органом, в котором идет синтез

холестерола, является печень. В печени синтезируется от 50% до

80% эндогенного холестерола, от 10% до 15% холестерола синте-

зируется в клетках кишечника, около 5% образуется в коже. Объ-

ем синтеза холестерола в других органах и тканях незначителен,

хотя ферментные системы, обеспечивающие синтез этого соедине-

ния, присутствуюта ва клетках большинства органов и тканей. В

условиях обычного пищевого рациона во внутреннюю средуа орга-

низма поступает около 300 мг экзогенного холестерола, 500 -

700 мг холестерола организм получает за счета его эндогенного

синтеза.

Общее содержание холестерола в организме составляет около

140 г. Основная масса этого соединения включена в состав кле-

точных мембран. Однако около 10 г холестерола постоянно нахо-

дится в плазме крови, входя в состав ее липопротеидов. Кон-

центрация холестерола в плазме крови составляет 3,5-6,8а мМ/л.

причем примерно 2/3 всего холестерола плазмы крови представле-

ны в ней в виде стероидо ╧в  0- сложных эфиров холестерола и выс-

ших жирных кислот, преимущественно линолевой и олеиновой. Из-

быток холестерола в клетках также запасается ва виде эфиров

олеиновой кислоты. тогда как в состав мембран входит свободный

холестерол.

Холестерол используется ва организме для синтеза желчных

кислот, из него также синтезируются стероидные гормоны, в коже

из 7-дегидрохолестерола под действием льтрафиолетовой радиации

образуется витамин Д.Избыток холестерола выводится из орга ╧низ 0-

ма ╧ с  0 желчью; по-видимому, часть избыточного холестерола может

- 10 -

поступать в просвет кишечника непосредственно иза его стенки.

Такима образом, холестериновый гомеостаз в организме есть ре-

зультат динамического равновесия, во-первых, процессова его

поступления ва организма и эндогенного синтеза и, во-вторых,

процессов использования холестерола для нужд клеток и его вы-

ведения из организма.

Холестерол синтезируется ва клеткаха из двухуглеродных

группировок ацетил-Ко.  Процесс 0  2синтеза холестерола 0 включает в

себя порядка 35 последовательных энзиматических реакций и мо-

жет быть разбит на  25 0  2этапов 0:

а) образование из ацетил-Ко мевалоновой кислоты;

б) образование из мевалоновой кислотой активированных пя-

тиуглеродных группировок - изопентенилпирофосфата и диметилал-

лилпирофосфата ( активных изопреноидных группировок );

в) конденсация изопреноидныха группировока c образованием

сквалена;

г) циклизация сквалена в ланостерин;

д) преобразование ланостерина в холестерол.

Последовательность реакций  2первого 0  2этапа 0 представлен на

схеме:

HS-KoA

СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ^

└────────┘

СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA  2───────────── 0>а CH 43 0-CO-CH 42 0-CO 4~ 0S-KoA  2──── 0>

 Ацетил-Ко- 0 Ацетоцетил-Ко

 5ацетилтрансфераза

HS-KoA

СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ^ CH 43

└────────┘ │

 2────────────────────────── 0>а COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CO 4~ 0S-KoAа  2──── 0>

 ГМГ-Ко-синтетаз │

OH

 7b 0-Гидрокси, 7b 0-метилглутарил-Ко (ГМГ-Ко)

( Продолжение схемы на сл. стр. )

- 11 -

Продолжение схемы синтеза холестерола

2 НАДФ HS-KoA

2 НАДФН+Н ^ ^ CH 43

└─────────┘ ────┘ │

 2──── 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─────> 0а COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CН 42 ОН

 ГМГ-Ко-редуктаза 0 │

OH

Мевалоновая кислота

На  2втором 0  2этапе 0 мевалоновая кислот ва результате ряда

последовательных превращений, включающиха ва себя три реакции

фосфорилирования и декарбоксилирование, преобразуется ва изо-

пентенилпирофосфат (ИППФ), последний может изомеризоваться в

диметилаллилпирофосфат(ДМАПФ):

3 АДФ

CH 43 0 3 АТФ ^ CH 43

│ └─ ─ ─┘ │

COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CН 42 ОН ─ ─ ─ ─ ─> CH 42 0=C-CH 42 0-CН 42 0-О-P 42 0O 46 0H 43 0 <─┐

│ - CО 42 0 Изопентенилпирофосфат │

OH │

Мевалоновая кислот CH 43 0 │

│ │

CH 43 0-C=CH-CН 42 0-О-P 42 0O 46 0H 43 0 <─┘

Диметилаллилпирофосфат

На  2третьем 0а  2этапе 0 из активных изопреноидных единиц ИППФ и

ДМАПФ путем последовательной конденсации образуется сквален,

имеющий в своей структуре 30 атомов "C":

ИППФ ─────┐

5"C" │ Геранил-

├───> пирофосфат ────┐

│ 10"C" │ Фарнезил-

ДМАПФ─────┘ ├───> пирофосфат ─┐

5"C" ИППФ │ 15"C" │

5"C"──────┘ ├─> Cквален

Фарнезил- │ 30"C"

пирофосфат ─┘

15"C"

- 12 -

На  2четвертом 0а  2этапе 0 идет циклизация сквалена в соединение

стероидной природы ланостерин, имеющий в своем составе 30 ато-

мов глерода и на заключительном  2пятом этапе 0 ланостерин, теряя

три атома глерода, превращается в холестерола -а циклический

ненасыщенный спирт с 27 атомами "C" и стерановым ядром:

СН 43 0 СН 43

│ │

Н 43 Са _ СН 4  0- СН 42 0- СН 42 0- СН 42 0- СН

/│/ │

Н 43 С  4│ 0а  4│__ 0│ СН 43

/ 4│ 0/ /

│ Холестерол

/ / /

НО

Следует отметить, что некоторые промежуточныеа продукты

этого метаболического пути используются для синтеза других со-

единений. Так, фарнезилпирофосфат используется в клеткаха для

синтеза коэнзима Q, необходимого для работы главной дыхатель-

ной цепи митохондрий, или долихола, принимающего частиеа в

синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеидов.

 Ключевая 0  2роль в регуляции синтеза холестерола 0а ва клетках

 2принадлежит 0 ферменту  ГМГ-Ко-редуктазе 0. При повышении содержа-

ния холестерола в клетке, вне зависимости от того, синтезиро-

ван он в данной клетке или поступил в клетку извне, происходит

снижение ГМГ-Ко-редуктазной активности в клетке. Установлено,

что ва данном случае речь не идет о прямом влиянии холестерола

на активность фермента, в основе ингибирующего эффект лежат

другие механизмы. В литературе обсуждается несколько вариантов

этих механизмов.

Во-первых, известно, что ГМГ-Ко-редуктаз встроен в

мембраны эндоплазматической сети, в связи с чем накопление хо-

лестерол ва этих мембранаха может привести к конформационным

изменениям мембраны, а, следовательно, и к изменению конформа-

ции фермента, понижающему его активность.

Во-вторых, установлено, что накоплениеа холестерол в

клеткеа приводита к величению содержания в ней гидроксипроиз-

- 13 -

водных холестерола, последние в комплексе с белком-переносчи-

ком проникают в ядро и там гнетают транскрипцию гена, отвест-

венного за синтеза ГМГ-Ко-редуктазы. гнетение транскрипции

гена приводит к снижению количества фермента в клетке и тормо-

жению синтеза холестерола.

В третьих, предполагают, что активность ГМГ-Ко-редуктазы

может регулироваться путем фосфорилирования - дефосфорилирова-

ния фермента при частии цАМФ-зависимой пртеинкиназы и фосфо-

протеинфосфатазы, однако в последнем случае речь идета не о

внутриклеточной регуляции синтеза холестерола, об изменение

ктивности фермента в ответ н внешнийа регуляторный сигнал,

например в ответ на появление в окружающей среде того или ино-

го гормона.

Еще одним участком регуляции является превращение сквале-

на в ланостерин. Избыток холестерола в клетке снижает скорость

этого превращения, но механизм регуляторного эффекта пока еще

не выяснен.

3.5. Липидтранспортная система плазмы крови

3.5.1. Общая характеристика липидтранспортной системы

Липиды практически нерастворимы в воде, ва связиа са чем

возникают проблем с их транспортом в организме. Мы уже час-

тично касались этой проблемы, когда обсуждали транспорт липи-

дов, поступающиха иза кишечника во внутреннюю среду организма,

или жирных кислот из липоцитов в клетки других органов и тка-

ней. Рассмотрим пути решения этой проблемы более детально.

Прежде всего следует знать основные показатели содержания

липидов в плазме крови натощак для здорового взрослого челове-

ка в состоянии покоя. Представленные в далее приведенной табли-

це значения представляюта собой средненные данные; в разли-

чных руководствах по биохимии крови значения этих показателей

несколько варьируют, но обычно не выходят из казанных границ.

- 14 -

Содержание липидов в плазме крови

┌──────────────────────────────────┬──────────────────┐

│ Показатель Концентрация │

├──────────────────────────────────┼──────────────────┤

│ Общие липиды 3,0 - 8,5 г/л │

│ Свободные высшие жирные кислоты 0,68-0,88 мМ/ла │

│ Общий холестерол 3,5 - 6,8 мМ/ла │

│ Триглицериды 0,6 - 2,3 мМ/ла │

│ Общие фосфолипиды 2,0 - 4,7 мМ/ла │

└──────────────────────────────────┴──────────────────┘

 Все липиды, 0а  2присутствующие в крови 0,  2входят в состав сме 0-

 2шанных надмолекулярных 0а  2белково 0- 2липидных 0а  2комплексов 0. Высшие

жирные кислоты связаны с альбуминами плазмы крови, прочие ли-

пиды входят в состав липопротеидов плазмы крови. Любойа липо-

протеид плазмы крови состоит из монослойной амфифильной оболоч-

ки, образованной молекулами апо-белков, фосфолипидов, сфинго-

липидов и свободного холестерола, и гидрофобного ядра, в сос-

тав которого входят триацилглицерины и эфиры холестерола, а

также молекулы некоторыха другиха липидов типа витамина Д или

витамина Е 2.

. Общее содержание липидов в ряду ХМ ──> ЛПОНП ──> ЛПНП ──>

──> ЛПВП постепенно снижается, тогда как содержание белкова в

том же рядуа постепенно нарастает. Постепенно в том же ряду

возрастает содержание фосфолипидов, содержание триглицеридов

- понижается. Наконец, содержание холестерола ва рядуа ХМ ───>

ЛПОНП ───> ЛПНП величивается, но затем при переходе к ЛПВП

оно снижается.

В зависимости от состава липопротеидных частиц они

различаются по ряду свойств:а плавучей плотности, электрофоре-

тической подвижности и др., что используется приа разделении

липопротеидов плазмы крови на ряд классов.

- 15 -

Характеристика липопротеидов различных классов, их содер 2-

жание в плазме крови представлены в нижеследующей таблице:

┌────────────┬───────────────────────────────────────────────┐

│ │ Название класса липопротеидов │

│ ├──────────┬───────────┬───────────┬────────────┤

│ Показатели │Хиломик-а │Липопроте- │Липопроте- │Липопроте-а │

│ │ роны │иды очень │иды низкой │иды высокой │

│ │ │низкой пло-│плотности │ плотности │

│ │ тности │ │ │

├────────────┼──────────┼───────────┼───────────┼────────────┤

│Условное │ ХМ ЛПОНП ЛПНП а ЛПВП │

│обозначение │ │ │ │ │

│ │ │ │ │ │

│Содержаниеа │ < 1,0 г/л│1,3-2,0 г/л│3,0-4,5 г/л│2,9-4,0 г/л │

│Плавучая │< 0,95г/мл│ 0,96 - │ 1,006 - 1.063 - │

│плотность │ │-1,006 г/мл│-1,063 г/мл│- 1,21 г/мл │

│Диаметр │1-100нм│ 100-30 нм │ 25 - 15 нм 7 - 14 нм │

│ Состав,%:а │ │ │ │ │

│Белки 2 (1-2) 8а (6-10)│25 (18-25) │ 50 (35-59) │

│Триглицериды│ 83(85-89)│ 55 (45-65)│ 8 ( 4-11) 5 ( 2-7 ) │

│Холестерола 7 (3-7) │ 19 (16-30)│50 (31-58) │ 20 (18-25) │

│Фосфолипиды 8 (3-6) │ 18 (15-21)│22 (18-24) │ 25 (26-33) │

└────────────┴──────────┴───────────┴───────────┴────────────┘

(Цифры, приведенные в скобках, взяты из монографии:

Холодова Ю.Д.,Чаяло П.П. Липопротеины крови. Киев, 1990)

В крови кромеа описанных липопротеидных комплексов могут

присутствовать и другие липопротеидные частицы. Так у здоровых

людей в плазме крови всегда можно обнаружить фракцию липопро-

теидов промежуточной плотности ( Л ). Они являются переход-

ными частицами между ЛПОНП и ЛПНП как по составу, така и по

некоторым свойствам, например, по величине плавучей плотности.

Фракция липопротеинов высокой плотности состоит из двуха под-

фракций: ЛПВП 42 0 и ЛПВП 43 0. Эти подфракции различаются между собой

по содержанию в них холестерола: в ЛПВП 42 0 его содержится в сред-

нем около 23%, тогда как в ЛПВП 43 0 - только 17%. При патологичес-

- 16 -

ких состояниях в крови могут появляться и другие типы липопро-

теидных частиц, например  7b 0-ЛПОНП, Па и др.

Белки, содержащиеся ва липопротеидах, получилиа название

по-белков или апо-протеинов. Известно несколько семейств или

классов этих белков: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Д, апо-Е. В пре-

делах каждого семейства имеется несколько индивидуальных бел-

ков, обозначаемых обычно с помощью римских цифр. Так, к белкам

семейства апо- относятся белки апо-А-I, апо-А-IIа и т.д.

по-белки различных семейства входята ва состава липопротеидов

различных классов или в виде главных апо-белков, или в виде ми-

норных компонентов. Главными апо-белками являются:

- для Ма - белки апо-В 448 0,

- для ЛПОНП - белки апо-В 4100 0 и апо-С,

- для ЛППа - белки апо-В 4100 0,

- для ЛППа - белки апо-А.

В то жеа время в любой из липопротеидных частиц присутс-

твуют и другие апо-белки в качестве минорных компонентов. Так

белки семейств апо-Е присутствуют в ЛПОНП, в ЛПНП и в ЛПВП.

Липопротеидные частицы в процессе иха циркуляции ва кровяном

русле могут обмениваться своими апопротеинами.

Апо-белки, входящие ва состава липопротеидов, во-первых,

участвуют ва структурной организации липопротеидныха частиц;

во-вторых, они могут служить кофакторами ферментов (а по-види-

мому, белками-модуляторами), частвующих в обмене липидов липо-

протеидов: апо-С-II - активатор липопротеидлипазы, апо-А-IIа -

ктиватор печеночной триглицеридлипазы, апо-А-I и апо-С-I -ак-

тиваторы лецитин-холестерол-ацилтрансферазы;а в третьих, белки

по-В и апо-Е участвуют во взаимодействии липопротеидных час-

тиц с их рецепторами на поверхности клеток различных тканей; в

четвертых, этиа белки могут частвовать в переносе молекул ли-

пидов между отдельными липопротеидными частицами или между ли-

попротеидами и мембранами клеток, в частности, имеются сведе-

ния об частии белка апо-Д в подобного рода транспорте холес-

терола.

3.5.2. Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП

 Основная 0  2масса 0а липопротеидов очень низкой плотности или

 ЛПОНП 0 образуется в печени и частвует в транспорте синтезиро-

- 17 -

ванных ва гепатоцитаха липидов к клеткам различных органов или

тканей, т.е.  2участвует 0  2в транспорте 0  2эндогенных липидов 0. Неболь-

шая часть ЛПОНП, как мы же поминали, образуется в кишечнике,

принимая частие в транспорте экзогенных липидов.

Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апо-

протеина В 4100 0 на рибосомах, параллельно в гладком эндоплазма-

тическом ретикумеа идета синтеза липидныха компонентова ЛПОНП:

триглицеридов, фосфолипидов и холестерола. Комплексы, состоя-

щие из апо-протеинов и синтезированных липидов, представляющие

собой така называемые насцентные ЛПОНП, поступают в аппарат

Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию, затем пу-

тем обратного пиноцитоз поступают в кровяное русло. В русле

крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апо-С и апо-Е,

источником которых, вероятно являются липопротеиды других

классов, же циркулирующие в крови. Ва результате обогащения

по-белками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП.

Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия ка-

пилляров периферических органов и тканей, куда они доставляют-

ся током крови. Под действием имеющейся на клеткаха эндотелия

 1липопротеидлипазы 0 происходита гидролиза триглицеридова ЛПОНП с

образованием глицерола и высших жирных кислот. Продукты гидро-

лиза поступают в клетки органов и тканей, хотя часть их может

уносится током крови в другие органы. Потеряв в ходе воздейс-

твия н них липопротеидлипазы большую часть своих триглицери-

дов  ЛПОНП 0  2превращаются 0  2в 0 липопротеиды промежуточнойа плотности

( Л 0).

Примерно 50%а образовавшихся Л захватываются печенью с

помощью имеющихся в гепатоцитах В,Е-рецепторов. Эти рецепторы

способны избирательно связать липопротеидные частицы, в соста-

ве которых имеются апопротеины В или апопротеины Е. К ним, в

частности, относятся и Л. После рецепторного захвата

Л-рецепторные комплексы поступают в гепатоциты, где и рас-

щепляются. Вторая часть  Л 0а  2превращается 0а  2в 0а руслеа крови в

 ЛПНП 0, что было однозначно доказано с помощью введения в кровь

меченых по апо-В ЛПОНП, поскольку введенная метка обнаружива-

лась вначале в Л, а затем в ЛПНП. Механизм преобразования

Л в ЛПНП окончательно не выяснен. Наиболее вероятным явля-

- 18 -

ется предположение, согласно которому Л подвергаются в рус-

ле крови воздействию еще одного фермента -  1печеночной 0а  1тригли 0-

 1церидлипазы 0 ( гепарин-освобождаемая липаза печени ), под дейс-

твием которой продолжается гидролиз триглицеридов са снижением

их содержания ва липопротеидной частицеа ва конечном итоге в

среднем до 8%. В результате Л превращаются в ЛПНП. В ходе

преобразования Ла в ЛПНП происходят также изменения в апо-

протеидном составе липопротеидных частиц: Л практически пол-

ностью теряют апо-С и апо-Е, которые, по-видимому, переносятся

на липопротеидные частицы других классов.

При изучении дальнейшей судьбы были использованы ЛПНП, к

которым была "пришита" меченая "  514 С " сахароза. Эти исследо-

вания показали, что  2клетки 0 практически  2всех органов 0  2способны

 2поглощать ЛПНП 0, причем с наибольшей активностью этота процесс

идет в печени - примерно 50% метки было обнаружено в гепатоци-

тах. Было также становлено, что до 80% меченых ЛПНП в течение

суток покидают русло крови.

При тилизации ЛПНП в клеткаха периферическиха органова и

тканей н первома этапе ЛППа проникают из кровяного русла в

межклеточное пространство или путем активного перенос через

клетки эндотелия, или же через межэндотелиальные щели. Затем

ЛПНП взаимодействуют с  2рецепторами 0  ЛПНП 0 ( В-рецепторы ) на по-

верхности клеток разного типа. Образующийся комплекс поглоща-

ется клетками и поступает в лизосомы, гдеа и происходита его

полное разрушение, продукты расщепления ЛППа используются

клетками.

ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в ос-

новном холестеролом ( 50%а массы ЛПНП ) и в какой-то мере фос-

фолипидами ( 22%а массы ЛПНП ). Фосфолипиды, возможно, исполь-

зуются клетками для построения или обновления своиха мембран.

Холестерол, поступающий в составе ЛПНП, также используется в

клетках для построения мембран. Избыточный холестерол подвер-

гается этерификации при частииа фермента  1ацил 0- Ко 0- 1холесте 0-

 1рол ацилтрансферазы 0 ( АХАХ 0) и резервируется в клетке в виде ва-

куолей, содержащих преимущественно олеиновые эфиры холестеро-

ла. Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются, а

продукты их расщепления:а аминокислоты, глицерол и высшие жир-

ные кислоты тилизируются клетками.

- 19 -

Избыток холестерол в мембранах клеток нарушает их микро-

вязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспорт-

ных систем. Другими словами, избыток холестерола оказывает на

клетки токсический эффект.  Клетки 0 периферических тканей  2распо 0-

 2лагают 0 несколькими  2механизмами, 0а  2предотвращающими 0а  2избыточное

 2накопление холестерола 0 в иха мембранах. Во-первых, при избы-

точном поступлении холестерола в клетку за счет рецептор-опос-

редованного захвата ЛПНП, количество В-рецепторов на аповерх-

ности клетки меньшается. Во-вторых, излишнее накопление хо-

лестерола в мембранах тормозит работуа собственного механизма

синтеза холестерол в клетке путема угнетения активности

ГМГ-редуктазы. Наконец, в третьих, избыток холестерола активи-

рует работуа АХАТ, переводя тем самым молекулы свободного хо-

лестерола в его эфиры, последние же резервируются в клеткеа в

составе специальных вакуолей.

В печени ситуация несколько иная, така кака холестерол,

поступающий ва гепатоциты вместе с ЛПНП, может или использо-

ваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц, илиа может

превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в

желчь и выводиться вместе с ней в кишечник. Следует отметить,

что ва последнее время появилось представление о двух раздель-

ных пулах холестерола в гепатоцитах. Один пул формируется за

счет его синтеза и используется для образования липопротеидов

различных классов. Другой пул формируется в основном з счет

холестерола, поступающего в гепатоциты из крови в составе Л,

ЛПНП и ЛПВП;а этот холестерола или используется для синтеза

желчных кислот, или секретируется ва желчь. Насколько это

представление справедливо - покажет время.

В целом же система липопротеидных частиц ЛПОНП ─> Л ─>

ЛПНП обеспечивает транспорт липидов, синтезированных в печени,

в клетки периферических органов и тканей, что иа иллюстрирует

следующая далее схема:

- 20 -

Схема функционирования системы ЛПОНП ──>Л ──> ЛПНП

 Р У С Л О КО В И

┌─ Апо-Са ┌ из дру-┐

──────────────────────────┐ │ │ гих ЛП │

 П Е Ч Е Н Ь 0 │ ├─ Апо-е └ ┘

 3│ │

Апо-В ──┐а Насцентные │ Насцентные<─┘ Зрелые

Липиды ├─>а ЛПОНП  2────── 0> ЛПОПа  2────────── 0> ЛПОНП

(ХС,ТГ,─┘ │  2│

ФЛ) │  Липопротеидлипаза

┌─┘  2│ 0 Жирные

В,Е-ре-а < 2──────────┐  3  0  3а  2│ 0─> кислоты─┐

цептор └─┐  2│ 0  2│ 0 и гли - │

│  2│ 0  2│ 0 церола │

Рецептор ЛПНП │  2│ 0  2│ 0 │

┌─────┐ │  2└─── 0а Л 2<─┘ 0  2  0 │

─────┘ 2  0  2^ 0  2  0└─────────────┘  2 │  0│

 2│ │ 0 │

 2│ 0  Печеночная тригли- 0  2а  0 │

 2│ 0  3церидлипаза 0  2  0а │

 2│ 0  2│ 0  2  0а Жирные │

 2│ 0  2│ 0─────> кислоты─┤

 2│ 0  2│ 0 и гли - │

 2└──────────────┬───────────── 0 ЛПНП  2<──┘а  0 церола │

 2│  0│

 2│ 0 │

 2│  0│

┌─────────────┐а  2│ 0а ┌────────────────────┐ │

│ ┌───┘ 2а  0│ │ │

│ │ < 2────┘ 0а │ │ │

│ └─────────┘ │ <────────────┘

│ Рецептор ЛПНП │

│  КЛЕТКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ 0 │

└────────────────────────────────────────┘

- 21 -

3.5.3. Метаболизм ЛПВП

Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), цирку-

лирующих в крови, формируется из трех источников:а за счет их

образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за

счет их образования из ремнантных хиломикронов.

При образовании ЛППа в печени вначале из липидов и апо-

белков, главным из которых является апо-А, формируются нас-

центные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными,хотя

и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апо-Е, по-С и

фермент лецитин:холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ).

ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном

монослое липопротеид фосфолипидом и холестеролом с образова-

нием эфира холестерола. Эфиры холестерол являются полностью

гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внеш-

него монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная части-

постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий

в кровоток.

Представление о биологической роли ЛПВП еще не устоялось

и является предметомб дискуссии. Наиболееа популярной точкой

зрения является следующая:а ЛПВП являются липопротеидными час-

тицами, осуществляющими захвата избыточного холестерол из

мембрана клеток периферических тканей и транспортирующими этот

холестерол или в печень, аили в кишечник. В печени этот холес-

терол превращается в желчные кислоты, его избыток может сек-

ретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее пос-

тупать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку

кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов

и ЛПОНП, или же может секретироваться в просвет кишечника. В

любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать выве-

дению излишнего холестерола из организма.

Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношениюа к

холестеролу клеточныха играет фермент ЛХАТ. ЛХАТ катализирует

- 22 -

реакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав

мфифильной оболочки липопротеида, в его эфир, который будучи

полностью гидрофобным. погружается из оболочки ЛПВП в его яд-

ро, освобождая такима образом место в оболочке для связывания

новой молекулы холестерола, источником которой и служат мемб-

раны клеток, с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что дос-

тавку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осу-

ществляют специальные белки ( или белок ) - переносчики холес-

терола. В ходе процесса, катализируемого ЛХАТ происходит обо-

гащение ЛППа холестеролом. Подтверждениема реальностиа этого

процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП - ЛПВП 42 0 и

ЛПВП 43 0, которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП 43

холестерола в среднем около 17%, в ЛПВП 42 0- около 23%. В таком

случае ЛПВП 43  0поступают в кровь из печени или из кишечника, зах-

ватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП 42 0, а

ЛПВП 42 0 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе пог-

лощения ЛПВП печенью лежита рецепторопосредованный иха захват

гепатоцитами c помощью имеющихся на мембранах клеток В,Е-ре-

цепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апо-Е.

Возможен другой варианта поступления холестерола с ЛПВП в

гепатоциты: н поверхности гепатоцитова имеется специальный

фермент гепарин-освобождаемая липаз ( ГОЛП ). Этот фермент

катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при иха контактеа с

поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в на-

ружном монослое ЛПВП нарушается баланс междуа количествома хо-

лестерола иа фосфолипидов, который восстанавливается за счет

перехода части холестерола, ставшего избыточным, с ЛПВП в ге-

патоцит.

Важным моментом в функционировании ЛПВП является способ-

ность ЛППа обмениваться холестеролом или его эфирами са липо-

протеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную

роль в этом обмене играет белок апо-Д, выступающий в качестве

переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидны-

ми частицами.

.

- 23 -

Общая схема функционирования ЛПВП:

 3─────────────────── 0┐ 3  0  РУЛо КРОВИ 0 ┌────────────────┐

 ПЕЧЕНЬ 0 а апо-С │ КЛЕТКИ _ 0  . ПЕРИФЕРИ _ 0- .│

│ │ │  ЧЕСКИХ _ 0  . ТКАНЕЙ 0а │

по-белки (апо-А,─┐а │ │ └──ХС мембран ───┘

апо-Е, по-С) ├ 2───── 0> ЛПВП 43 0  2───────────────────┐а │

Липиды (ХС, ─┘а │  2^ 0  3  0  2 │

ФЛ и Тг ) │  2│ 0  2 │

│  2│ 0 ┌───── 2  0── 3─ 0──┐ 2 │

│  2│ 0 │ 3 ЛХАТ │ 2<──┴──┘

│ 2а  0┌──── 4─ 0┐ 2  0│ 2а Л П В П 4 2 0│

ХС <┼──┤ЛПВП 42 0│ └───────────┘

ФЛ <┼──┤ ГОПТ 0 │  2│

└─────┘  2│

│  2^ 0  2│

В,Е-ре-┌─┘  2│ 0  2│

цептор │ 2<──────┴───┬─────────┘

└─┐ v

а Клетки кишечника

──────────────────┘

В целом липопротеиды крови образуюта единуюа липидтранс-

портную системуа крови, ответственную за перенос липидов раз-

личных классов как эндогенного, так и экзогенного происхожде-

ния. Липопротеиды отдельныха классов могут обмениваться между

собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому на-

рушения обмен одного из классов липопротеидов обычно сопро-

вождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов.

 О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 4

4.1. Интеграция метаболических путей обмена липидов

Ранее нами были рассмотрены отдельныеа метаболические пути,

обеспечивающие синтеза и расщепление молекула липидов различных

классов. В клетке эти метаболические пути взаимодействуют друга с

другом, обеспечивая переключение потока вещества с одного метабо-

лического пути на другой в соответствии са потребностямиа клеток.

Кроме того, в любой живой системе обмен липидов связан с обменом

соединений других классов,например, обменом глеводов или амино-

кислот. Эти взаимосвязи можно проследить, воспользовавшись общей

схемой обмена липидов:

┌─────── Пищевые липиды ───────┐

│ │ │

│ │ │

┌─────│───> Высшие жирные кислоты <──│────────┐

Структурные │ │ │ Резервные

липиды │ │ │ липиды

а 2^ ^  0│ 2  0│ 2 ^ ^

а └─────┼───────── Ацил-Ко ───────────┼────────┘ │

Глицерол │ │  2^ 0 │ │

миноспирты <──┘ │ │ └───> Глицерол

а 2^ 0 │ │  2^

├─────────────────> Ацетил-Ко <────────────────────┤

│ │  4│ 0│ │

Глюкоз │  4│ 0 Ацетоновые Глюкоза

минокислоты СО 42 0 + Н 42 О<─┘  4│ 0└─>а тел Аминокислоты

│

Стероиды <─────┘а └─────> Полипреноиды

Из схемы следует, что пищевые липиды являются источниками

высших жирных кислот, глицерола, аминоспиртов и некоторых других

соединений, используемых организмом для синтеза свойственных для

него структурных или резервных липидов. Свободные высшие жирные

кислоты, нарядуа с глицеролом и аминоспиртами образуются в орга-

низме также при расщеплении резервныха илиа структурныха липидов.

- 2 -

Еще одним источником высших жирных кислот может служить их синтез

из ацетила-Ко, который в свою очередь может быть промежуточным

продуктом обмена глеводов или аминокислот. Заметим, что жирные

кислоты в клетках используются в различныха метаболическиха путях

клетки только в их активированной форме - в виде ацил-Ко.

Одним из ключевых метаболитов липидного обмена является аце-

тил-Ко, поскольку, во-первых, именно через это соединение осу-

ществляется окислительное расщепление высшиха жирных кислот;

во-вторых, череза ацетил-Ко атомы глерода жирных кислот могут

быть использованы для пластических целей - для синтеза холестеро-

ла или полипреноидов;а в третьих, через ацетил-Ко в гепатоцитах

углеродные цепи жирных кислот преобразуются в ацетоновые тел -

гидрофильные "топливные" молекулы, легко транспортируемые в клет-

ки различных органов и тканей; в четвертых, через ацетил-Ко осу-

ществляются метаболические превращения глеродных скелетов амино-

кислот и моносахаридов в жирные кислоты, используемые в дальней-

шем для синтеза более сложных липидных молекул.

Соединения другиха классов - аминокислоты и моносахариды - в

ходе своего метаболизма образуют промежуточные продукты, которые

могут в дальнейшем использоваться в клетке как для синтеза высших

жирных кислот, так и для образования другиха мономерныха единиц,

необходимых для синтеза сложных липидов:а глицерола, этаноламина,

холина, сфингозина и пр. Таким образом, обмен липидов оказывается

тесно связанным с обменом соединений других классов, метаболи-

ческие пути обмена липидов различных классов являются частью об-

щей метаболической сети, функционирующей в организме.

4.2. Регуляция обмена липидов на ровне организма

Липиды выполняют множество функций ва организме, одной из

важнейших среди них является обеспечение клеток различных органов

и тканей энергией, т.к. от 30% до 40% всей необходимой ему энер-

гии человек получает за счет окислительного расщепления соедине-

ний липидной природы. Интенсивность иа направленность различных

превращенийа липидов должны соответствовать потребности организма

в энергетическом и пластическом материале. Поэтому крайне важными

становятся как вопросы регуляции обмена липидов на ровне орга-

низма, так и проблема координации функционирования метаболических

- 3 -

путей обмен липидова и метаболических путей обмена соединений

других классов, обеспечивающих снабжение клетока необходимой им

энергией. В конечном итоге, эффективная работа регуляторных и ко-

ординирующих механизмов обеспечивает адаптацию организма к изме-

няющимся словиям его существования.

Так,  2в постабсорбционном периоде 0, когда поступление глюкозы

и экзогенныха липидова из кишечника во внутреннюю среду организма

прекращается, потребность организма в энергии покрывается за счет

расщепления резервных триглицеридов, основная масса которых сос-

редоточена в жировой ткани. В ходе мобилизация резервных триглице-

ридов образуются высшие жирные кислоты и глицерол, которые посту-

пают из липоцитов вначале в кровь, затем в клетки различных ор-

ганов и тканей, где и окисляются с выделением необходимой клеткам

энергии.

Этота процесса  2мобилизация резервныха триглицеридов 0 или ли-

полиз  2стимулируется 0 рядом гормонов, к числу которых относятся  2ад 0-

 2реналин, норадреналин 0,  2глюкагон 0, 7 b 0- 2липотропный 0  2гормон гипофиза 0,

 2соматотропин 0,  АКТГ 0,  МСГ 0,  2кортизол 0,  2тироксин 0,  2тестостерон 0. Многие

иза этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной ли-

пазы липоцитов (триацилглицероллипазы). Для оптимального протека-

ния большинств липолитических процессов необходимо присутствие

кортизола, соматотропина и гормонов щитовидной железы. Самиа по

себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а дейс-

твуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов.

Важнейшая роль ва мобилизации резервных липидов в организме

человека принадлежит адреналину ( вместе с норадреналином ), ко-

торый выделяется в жировой ткани нервными окончаниями симпатичес-

кой нервной системы. Вторым источником адреналина является мозго-

вое вещество надпочечников, откуда адреналин доставляется в жиро-

вую ткань с током крови. Вероятно, адреналин из мозгового вещест-

в надпочечникова играет важную роль в мобилизации триглицеридов

жировой ткани в словиях острого эмоционального стресса. Механизм

ктивации липолиза при воздействии на липоциты адреналина предс-

тавлен на схеме:

- 4 -

 РУСЛО КРОВИ ЦИТОЗОЛЬ ЛИПОЦИТА

│ │

 3│ 0 │

а  Аденилатциклаза

дреналин └─┐ └┬┐

┌─┐ ┌─┐│───> ││┌─── 2 АТФ

│ ─────────> ││───> │││

└─┘ └─┘│───> ││├─>Ф-Ф

┌─┘ ┌┴┘└───────> цАМФ ──────> Активация

Гормон-рецеп-│ протеин- ─┐

торный комплекс│ киназы │

│ │ │

│ │ Фосфорилирование │

М │ и активация три-а <─┘

Е а цилглицероллипазы

М │ │

Б │ │

Нарастание Р │ │

выхода про-а <────┼──А───┼───а скорение липолиза <─┘

дуктов липо- Н │

лиза в кровь │

Адреналин взаимодействует со своим рецептором на наружной по-

верхности мембраны липоцит са образованием гормон-рецепторного

комплекса. В ответ на образование гормон-рецепторного комплекса с

помощью специального механизма происходит активация расположенной

на внутренней поверхности наружной клеточнойа мембраны липоцита

денилатциклазы - фермента, синтезирующего из АТФ циклическую АМФ

(цАМФ). величение внутриклеточной концентрации цАФа активирует

фермент протеинкиназу, которая осуществляет активацию триацилгли-

цероллипазы путем ее фосфорилирования, т.е. путем ковалентной мо-

дификацииа фермента. Посколькуа скорость липолиз лимитируется

ктивностью триацилглицероллипазы, активация фермента приводит к

ускорению гидролиз резервныха триглицеридов и увеличению выхода

высших жирных кислот и глицерола из липоцита в русло крови.

Гормоны глюкагон, 7а b 0-липотропин, меланоцитстимулирующий гор-

мон, кортикотропин активируют липолиз в жировой ткани, увеличивая

концентрацию цАМФ в липоцитах с помощью механизма, сходного с ме-

- 5 -

ханизмом активации липолиза под действием адреналина. Интересно,

что существуют видовые различия в эффективности функционирования

этих регуляторных механизмов: так, у птиц глюкагон является мощным

стимулятором липолиза, тогда как липолитический эффект глюкагона

у человека крайне незначителен.

Соматотропный гормон не оказывает прямого влияния н ско-

рость расщепления триглицеридов в липоцитах, однако соматотропин

увеличивает скорость синтеза аденилатциклазы з счета скорения

процесса транскрипции соответствующего гена. величение содержа-

ния аденилатциклазы в липоцитах величивает эффект воздействия на

жировую ткань такиха гормонов как адреналин,  7b 0-липотропина и др.

Сходным образом оказывает стимулирующее влияние на липолиз и

кортизол, поскольку этот гормон величивает содержание в липоци-

тах другого фермент -а гормон-чувствительной липазы. Кортизол

выступает в качестве стимулятора транскрипции гена, ответственно-

го за синтез этого фермента. Повышение же содержания триацилгли-

цероллипазы в липоцитах способствует более быстрому и более выра-

женному ответу клеток на воздействие на них гормонов типа адрена-

лина.

Механизм действия тироксина на жировую ткань не совсем ясен.

Известно, что этот гормон способствует более эффективной передаче

стимулирующего сигнала с гормон-рецепторного комплекса н адени-

латциклазу, ва результате чего при воздействии на липоциты гормо-

нов типа адреналина происходит более быстрая активация липолиза в

этих клетках.

Основным гормоном, тормозящим липолиз в жировой ткани, явля-

ется инсулин. Инсулин снижает содержание цАМФ в липоцитах, по-ви-

димому, за счет активацииа фосфодиэстеразы, переводящей цАФа в

обычную АМФ. Снижение концентрации цАМФ в клетках приводит как к

инактивации протеинкиназы, так и к активации фосфопротеинфосфата-

зы, ва результате чего происходит дефосфорилирование гормон-чувс-

твительной липазы с ее инактивацией и последующим торможением ли-

полиза. Простагландины также снижают содержание цАМФ в липоцитах

с последующим торможением липолиза в клетках.

 В периода абсорбции  0в 2  0клетках различных органов и тканей ак-

тивно  2идет липогенез 0. Во внутреннюю среду организма из кишечника

поступают глюкоза и другие моносахариды, также триацилглицерины

в составе ХМ или ЛПОНП. Моносахариды, поступающие в липоциты или

- 6 -

в гепатоциты, используются в ходе липогенеза, являясь как источ-

никами ацетил-Ко для синтеза высших жирных кислот, так и источ-

никами фосфотриоз, необходимых для образования 3-фосфоглицерола.

Триглицериды ХМ или ЛПОНП после иха гидролиз липопротеидлипазой

также являются источниками высших жирных кислот и глицерола, пос-

тупающих в клетки и в дальнейшем используемыми ва качествеа субс-

тратов для липогенеза.

 Гормоном 0,  2стимулирующим липогенез, 0  2является инсулин 0. Инсулин

ускоряет поступление глюкозы в клетки и стимулирует ее фосфорили-

рование, запуская тем самым процесс тилизации глюкозы в клетках.

Причем стимулируется как процесс аэробного окисления глюкозы до

СО 42 0 и Н 42 О, так и работа пентозного цикла окисления глюкозы, обес-

печивающего клеткиа восстановительными эквивалентами в виде

НАДФН+Н 5+ 0.

Инсулин активирует работу пируватдегидрогеназного комплекса,

что приводита к увеличению образования ацетил-Ко - исходного

субстрата для синтеза высших жирных кислот. Инсулин повышает ак-

тивность фермента ацетил-Ко-карбоксилазы, катализирующего прев-

ращение ацетил-Ко в малонил-Ко, также необходимого для синтеза

высших жирных кислот. Ускорение окислительного распада глюкозы в

клетке приводит также к величению в ней концентрации фосфотриоз

-а 3-фосфоглицеринового альдегида и фосфодигидроксиацетона, ис-

пользуемых для образования 3-фосфоглицерола. Таким образом, воз-

действиеа инсулин на клетки приводит к наработке в них исходных

соединений для синтеза триглицеридов. Кроме того, инсулин активи-

рует в клетках глицеролфосфат-ацилтрансферазу - фермент, катали-

зирующий перенос ацильного остатка са Ко н 3-фосфоглицерола -

первую реакцию метаболического пути синтеза триацилглицеринов.

Регуляция активности пируватдегидрогеназного комплекса, аце-

тил-Ко-карбоксилазы и глицеролфосфат-ацилтрансферазы осуществля-

ется путема координированного процесс ковалентнойа модификации

этих ферментов ( фосфорилирование - дефосфорилирование ).

В целом, воздействие инсулина на липоциты приводит, во-пер-

вых, к торможению липолиза в клетках, а, во-вторых, к активации в

них процесса липогенеза, способствуя тем самым накоплению энерге-

тических резервов в организме в виде триацилглицеринов.

- 7 -

4.3.Интеграция и регуляция обмена глюкозы

и высших жирных кислот на клеточном ровне

Известно, что в постабсорбционном состоянии основным энерге-

тическим "топливом" для клеток являются высшиеа жирные кислоты,

тогда кака в период пищеварения, когда во внутреннюю среду орга-

низма поступают моносахариды и ресинтезированные в стенке кишеч-

ника триглицериды, основныма энергетическима топливом становится

глюкоза; более того, поступающая в клетки глюкоза превращается в

жирные кислоты. Последний процесс особенно характерен для гепато-

цитов и липоцитов.

При поступлении глюкозы в клетки она ва цитозоле окисляется

до пирувата (см. следующую далее схему), последний проходит через

внутреннюю мембрану митохондрий и окисляется в матриксе до аце-

тил-Ко. Образовавшийся ацетил-Ко конденсируется с оксалоцета-

том (ЩУК) с образованием цитрата, цитрат выходит из митохондрии

в цитозоль.

Поступивший в цитозоль цитрат, во-первых, служит источником

цетил-Ко и восстановительных эквивалентова для синтез высших

жирных кислот, а, во-вторых, активирует фермент ацетил-Ко-кар-

боксилазу, стимулируя тем самым образование малонил-Ко, также не-

обходимого для синтеза высших жирных кислот. В результате при из-

бытке глюкозы в клетке запускается синтез жирных кислот.

Малонил-Ко в свою очередь гнетаета переноса высшиха жирных

кислот иза цитозоля в матрикс митохондрий, ингибируя активность

внешней ацетил-Ко:карнитин-ацилтрансферазы, выключая таким обра-

зом окисление высших жирных кислот

В итоге при поступлении глюкозы в клетку гнетается окисле-

ние высших жирных кислот, стимулируется их синтез, потребность

клетки в энергии покрывается за счет аэробного окисления глюкозы,

чему способствует повышение концентрации ацетил-Ко иа цитрата в

матриксе митохондрий. Увеличение концентрацииа жирныха кислота в

клетке нарядуа са нарастаниема концентрацииа в них триозофосфатав

создает словия для синтеза резервных триглециридов. В этот про-

цесс включаются также высшие жирные кислоты и глицерол, поступаю-

щие в клетку в результате гидролиза триглицеридов ХМ и ЛПОНП.

- 8 -

 МАТРИКС   МИТОХОНДРИЙ

 7b 2-Окисление 0  2┌────────────────────── 0 Ацетил-Ко

 2высших жирных 0  2├ 0─────── 2  0 ЩУК  2^

 2кислот 0  2V 0  2  0  2^ 0  2│ 0<─ СО 42

 2^ 0  2 Цитрат  0 │  Пируват

 3│ 0  2  0  2│ 0 │ 2 ^

──── 3│ 0──────────────────────── 2│ 0──────────│─────────────── 2│ 0────────

В Н│У ТЕ Н Н Я Я М Е 2  М 2│ БА Н А М И Т О Х О Н 2│ ДИ И

──── 3│ 0──────────────────────── 2│ 0──────────│─────────────── 2│ 0────────

а 3│ 0  2  0  2V 0 │  2│

цил-карнитин  Цитрат  0 ─ ─ │ ─ ─ ┐ Пируват

 2^ 0  2│ 0 │ 2 ^

├─> Ко  2├ 0───────> ЩУК  2│

 Ацил-Ко:Кн- 0  2V 0  2  0  _Активация .  2│

 3трансфераза 0 <─┐  Ацетил 0- Ко< ────────┐ 0а │  2│

 3│ 0  _Ингибирование . 2а  0  2│ 0  2│ 0  2│

цил-Ко<─┐а СО 42 0 ──> 2│ 0  2│ 0а │  2│

+ │  2V 0  2│ 0  2┌─ 0  23 0- ФГА

Карнитина │  Ацетил-Ко-карбок- 0 <─ 2│ 0─ ┘  2│ 0  2+

│ 3 силаза 0  2│ 0  2├─ 0  ФДА

│ 3а  0│ 3  2│ 0  2│ 0  2а ^

│  2V │ V │

└ ─ ─ ─ ─а Малонил-Ко  2──────┤ 0  23-фосфо-│

│  2│ 0  2глицерол│

└───────────────────────────┐  2V 0  2│ 0  2│

 2┌──── 0 Высшие жирные  2│ 0  2│

Тригли- < 2───┤ 0 кислоты  2│ 0  2│

цериды  2└────────────────────┘ 0  2│

 Глюкоза

 Ц И Т О З О Л Ь

В постабсорбционном периоде, когда концентрация глюкозы в

клетках снижается, поток цитрата из митохондрий в цитозоль мень-

шается, в результате в цитозоле меньшается концентрация аце-

тил-Ко и инактивируется ацетил-Ко-карбоксилаза. Снижается со-

держание малонил-Ко, что приводит как к прекращению синтеза выс-

шиха жирных кислот, так и к снятию ингибирования ацил-Ко:карни-

- 9 -

тин-ацилтрансферазы и восстановления транспорта жирныха кислота в

матрикс митохондрий, где они начинают окисляться. Таким образом,

в словиях недостатка глюкозы в клетках выключается синтез высших

жирныха кислот и включается их 7 b 0-окисление, которое и становится

основным источником свободной энергии в клетках.

4.4.Патология липидного обмена

 Нарушения липидного обмена  0выявляются у людей с самыми раз-

личными заболеваниями. Эти нарушения можно разделить на  2первичные

 2и 0  2вторичные 0. Приа  2первичных 0 или наследственных нарушениях липид-

ного обмена патологические состояния возникают как  2следствие гене 0-

 2тического дефекта 0, сопровождающегося нарушением синтеза белковых

молекул, имеющих то или иное отношение к обмену липидов. Это мо-

жет быть нарушение синтеза белков-рецепторов для ЛПНП, или нару-

шение синтеза апо-протеинов, или, наконец, нарушение синтеза фер-

ментов, катализирующих отдельные реакции липидного обмена.

 Вторичные 0 нарушения липидного обмен развиваются или как

 2следствие 0  2имеющегося заболевания 0, например, сахарный диабет, или

как  2следствие 0  2воздействия 0  2факторов 0  2внешней 0 среды, включая сюда и

нарушение поведенческих реакций. Примерами могут служить наруше-

ния обмена липидов при отравлении четыреххлористым углеродома или

ожирение при систематическом переедании.

4.1. Первичные нарушения обмена липидов

К наследственным заболеваниям, сопровождающимся нарушениями

обмена липидов относятся, например, гиперхиломикронемия, семейная

гиперхолестеринемия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Тея-Сакса и ряд

других патологических состояний.

4.1.1. Наследственная гиперхиломикронемия

При наследственной гиперхиломикронемии а больных нарушена

функция фермента  1липопротеидлипазы 0 в результате или нарушения об-

разования самого фермента, или в результате  1  0нарушения синтеза

попротеина С-II, являющегося активаторома липопротеидлипазы. В

крови вследствие ингибирования расщепления триглицеридов накапли-

- 10 -

ваются хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности. В крови

даже натощака повышено содержание триглицеридов. У таких больных

развивается гепатоспленомегалия, часты боли в животе, часты панк-

реатиты. Для этих больных характерны ксантомы - доброкачественные

опухоли из подкожной жировой ткани.

4.1.2.Семейная гиперхолестеринемия

При этом заболевании в организме нарушена синтеза  1рецепторов

 1для ЛПНП 0, в результате чего нарушена тилизация 1  0этих липопротеи-

дов. В крови таких больных повышено содержание ЛПНП и холестеро-

ла. Содержание холестерола в крови может в несколько раз превы-

шать норму. Это накопление в крови ЛПНП и холестерола быстро, же

в юношеском возрасте, приводит к развитию атеросклероза. Тяжесть

заболевания в значительной мере зависит от того, один или оба ге-

на белков-рецепторов ЛПНП дефектны. При дефекте одного из генов в

клетках имеется половинное количество рецепторов для ЛПНП, если

дефектны оба гена - рецепторов для ЛПНП вообще нет. Без соответс-

твующего лечения больные редко достигают 30-летнего возраста, они

обычно погибают от инфаркта миокарда.

4.1.3.Болезнь Нимана-Пика

При болезни Нимана-Пика в клетках больного отсутствует фер-

мент лизосом -  1сфингомиелиназа 0 или же его активность значительно

снижена. В лизосомах накапливается сфингомиелин, т.е. речь идет о

типичном варианте лизосомных болезней накопления. Поражаются се-

лезенка, печень, мозг, почки и др. органы. Для больных характерна

задержка мственно и физического развития, нарушения функций раз-

личных органов. Последствия - ранняя смерть.

4.1.4.Болезнь Тея-Сакса

Болезнь Тея-Сакса является еще одним примером наследственно-

го нарушения обмена сфинголипидов. У больных, страдающих данным

заболеванием 1, 0 в лизосомах отсутствует фермент N- 1ацетилгексозамини 0-

 1даза 0, в результате чего нарушается расщеплениема ганглиозидов.

- 11 -

Особенно много ганглиозидов накапливается в лизосомах клеток моз-

га. Для таких больных также характерна задержка умственного и фи-

зического развития и смерть обычно в возрасте до 5 лет. Специфи-

ческим признаком этого заболевания является ранняя слепота.

Частота врожденных нарушений обмена липидов широко варьиру-

ет. Так, семейная гиперхолестеринемия встречается с средней час-

тотой 1:200, тогда как болезнь Тея-Сакса - 1:300.

4.2.Вторичные нарушения обмена липидов

Из вторичных нарушений обмена липидов мы остановимся н жи-

ровой дистрофии печени, ожирении, желчно-каменной болезни и ате-

росклерозе.

4.2.1. Жировая дистрофия печени

Сущность этого патологического процесса состоит в том, что 2 в

 2гепатоцитах 0  2накапливаются 0  2липиды 0, причем  2преимущественно тригли 0-

 2цериды 0. Масса триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до

50% от массы печени. Естественно, гепатоциты, переполненные три-

глицеридами 1, 0 в конце концов погибают и замещаются фиброзной соеди-

нительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций

органа. Ситуация может быть настолько тяжелой, что больные поги-

бают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких

суток - это так называя острая желтая дистрофия печени.

Жировая дистрофия печени не является каким-либо специфичес-

ким процессом. Она развивается в ответ на острую или хроническую

интоксикацию экзогенного или эндогенного происхождения. Так. жи-

ровая дистрофия печени наблюдается при отравлениях 1  0некоторыми хи-

мическими соединениями ( например, четыреххлористым глеродом ),

при отравлении некоторыми видами грибов, при алкоголизме, при тя-

желом сахарном диабете, при туберкулезе и др.

По-видимому, в развитии жировой инфильтрацииа печени может

быть задействовано несколько факторов. Во-первых, она может быть

результатом величения содержания свободных высших жирных кислот

в плазме крови, обусловленного или чрезмерным уровнем мобилиза-

ции жиров из жировых депо, или силенным гидролизом триглицеридов

ХМ и ЛПОНП внепеченочнойа лиопротеидлипазой. В результате возрас-

- 12 -

тает поглощение и эстерификация высших жирных кислот клетками пе-

чени. Образующихся в печени ЛПОПа становится недостаточно для

эвакуации синтезированныха ва гепатоцитах триглицеридов и они на-

капливаются в печени, вызывая ее жировое перерождение. Такова

причина развития жировой дистрофии печени, например, при тяжелом

сахарном диабете или при длительном потреблении пищи, содержащей

избыточное количество жира.

Во-вторых, жировая дистрофия печени можета быть обусловлена

нарушением образования в гепатоцитах липопротеидов, обеспечиваю-

щих в норме эвакуацию триглицеридов из печени. Ва свою очередь,

нарушение образования липопротеидов в гепатоцитах может быть выз-

вано: а) снижением синтеза апо-белков, необходимых для формирова-

ния липопротеидов;а б)а недостаточныма поступлением или снижением

синтеза фосфолипидов, необходимых для формирования липопротеидных

частиц, в)а нарушениема формирования липопротеидов из апобелков и

фосфолипидов или нарушением работы механизма их экскреции.

Жировая дистрофия печени, наблюдающаяся при голодании, при

недостатке в пище незаменимых аминокислот, наконец, при алкого-

лизме, обусловлена нарушением синтеза апо-белков, необходимых для

формирования ЛПОНП и эвакуации триглицеридов.

Механизмы синтеза апо-белков и фосфолипидов более чувствитель-

ны к воздействию токсическиха соединений, нежели синтез высших

жирных кислот и триглицеридов, поэтому при воздействии ряда ток-

сических агентов ( четыреххлористый глерод, хлороформ, свинец,

мышьяк) и наблюдается избыточное накопление триглицеридов в гепа-

тоцитах. Оротовая кислота также вызывает жировое перерождение пе-

чени; считают, что под действием оротовой кислоты нарушается про-

цесс гликозилирования липопротеидов в аппарате Гольджи и ингиби-

рует их дальнейший переход из гепатоцитов в плазму крови.

Жировое перерождение печени может стимулироваться при акти-

вации перекисного окисления в мембранах гепатоцитов, приа недос-

татке некоторыха витаминов (пиридоксин или пантотеновая кислота),

также при недостатке в пище холина или метионина.

Нарушение синтез апо-белков может быть по крайней мере об-

легчено дачей больному полноценного белкового питания, обеспечи-

вающего его организма всеми необходимыми для синтеза апо-белков

минокислотами. учитывая, что до 60% фосфолипидов ЛПОНП составля-

ет фосфатидилхолин, дач пострадавшему холина будет способство-

- 13 -

вать нормализации синтеза фосфатидилхолина в гепатоцитах. Того же

эффекта можно добиться путем дополнительного поступления в орга-

низм больного аминокислоты метионина, служащего источникома ме-

тильных группировок при эндогенном синтезе холина. В то же время

дача больному лекарственныха препаратов, являющихся акцепторами

метильных групп, таких как витамин В 45 0 или препаратов гуанидинового

ряда, нежелательно, так как они будут тормозить эндогенный синтез

фосфатидилхолина. Соединения тип холина или метионина получили

название липотропных веществ, соединения типа никотиновой кис-

лоты или гуанидинов носят название антилипотропных веществ.

Определенный вклада в жировую инфильтрацию печени может вно-

сить и снижение скорости окисления высших жирных кислот в гепато-

цитах вследствие недостатка карнитина - переносчика жирных кислот

через мембрану митохондрий. Недостаток карнитина может наблюдать-

ся при дефиците источника метильных групп для его синтеза, им,

как известно, является S-аденозилметионин. Соответственно, дача

метионина будета способствовать величению содержания карнитина в

клетках и скорять окисление высших жирных кислот в клетках.

4.2.2.Нарушение обмена липидов при ожирении

Избыточное накопление липидов в организме получило название

 2ожирение 0. Диагноз ожирение ставят в том случае, когда  2масса тела

обследуемого  2превышаета оптимальную на 20 0%. Расчет оптимальной

массы тела можно произвести по простейшей формуле:

m = ( Рост в см - 100) кг

Многочисленные более сложные формулы для расчет неа вносята су-

щественных корректив в величину оптимальной массы - отклонения не

превышают 3-5%. По данным американских страховых компанийа опти-

мальная масса для человека, рост которого 170 см, составляет при

худощавом телосложении 68 кг, при крепком - 73 кг. Подсчитано,

что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на

3 месяца.

величение массы тела при ожирении связано в основном с на-

коплением резервных триглицеридов в жировых депо. Ожирение может

быть первичным, обусловленныма алиментарно-конституциональными

факторами, или же вторичным, в последнема случаеа оно является

- 14 -

следствием либо имеющейся патологии, например, следствием эндок-

ринных расстройств, либо следствием поведенческой реакции (а при

переедании).

Различают  2два 0  2типа ожирения 0, гиперцеллюлярный и гипертрофи-

ческий.  При агиперцеллюлярном 0а  2ожирении 0 в организме  2увеличивается

 2количество адипоцитов 0:а если в норме их число составляет величину

порядка 26х10 59 0 клеток, то у людей с гиперцеллюлярным типом ожире-

ния их число может быть больше в 2-3 раза. В такома случае даже

при нормальном содержании жира в каждом отдельном адипоците общая

масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип

ожирения явно носит наследственный характер. Известно: если у ре-

бенка один из родителей страдает ожирением, то вероятность разви-

тия этой патологии у ребенка составляет около 40%; если же ожире-

ние есть у обоих родителей, то вероятность развития ожирения у ре-

бенка возрастает до 80%. Правда, следует учитывать и обычаи, су-

ществующие в данной конкретной семье - склонность к избыточному

употреблению пищу (ребенок берет пример с папы и мамы).

 Приа гипертрофическом 0  2ожирении 0 количество адипоцитов в орга-

низме остается нормальным, но  2увеличивается 0  2содержание триглице 0-

 2ридов 0  2в 0 каждом отдельном  2адипоците 0. В норме в адипоците содержит-

ся до 0,6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрас-

тать в 2 - 3 раза.

Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярнома ожире-

нии величение массы тела связано с накоплением избытка триглице-

ридов в результате превышения калорийности пищи нада энергозатра-

тами; беза этого превышения не реализуется никакая наследственная

предрасположенность. Однако следует заметить, что при увеличенном

количестве липоцитова ва организме потенциальная возможность для

развития ожирения значительно выше, так же как выше и общая ре-

зервная емкость жировых депо. При лечении больных с гиперцеллю-

лярным ожирением возникает больше сложностей, потому что снижение

массы тела не сопровождается меньшением числа липоцитов и сохра-

няется высокая степень предрасположенности к повторномуа нараста-

нию массы резервного жира.

 В метаболизме адипоцитов 0 больных ожирением  2возникают 0а опре-

деленные  2изменения 0; в частности установлено, что:

) повышается способность адипоцитов утилизировать внутрикле-

точную глюкозуа ;

- 15 -

б) в адипоцитах ускоряются процессы синтез высшиха жирных

кислот и триглицеридов - стимуляция липогенеза;

в) в адипоцитах увеличивается активность липолитическиха фер-

ментов, ва связи с чем в адипоцитах скоряется процесс обмена ре-

зервных триглицеридов;

г) понижается чувствительность адипоцитов к инсулину, что яв-

ляется следствием снижения числа рецепторов для инсулина ан на-

ружной клеточной мембране переполненных триглицеридами адипоцитов;

д) сохраняется чувствительность адипоцитов к жиромобилизующе-

му действию катехоламинов.

Для больных ожирением характерна  2гиперлипидемия 0, особенно вы-

раженная при II - степени ожирения. В крови повышено содержа-

ние ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и тригли-

церидов и холестерола, что  2способствует раннему 0  2развитию атероск 0-

 2лероза 0.

Для таких больных характерна гиперинсулинемия, что связано с

снижением чувствительности адипоцитов к инсулину из-за уменьшения

числа инсулиновыха рецепторова на поверхности этих клеток. После

приема пищи поступающая в кровь глюкоза медленно проникает в ади-

поциты, ва результате чего ее концентрация в крови повышена дли-

тельное время после приема пищи. В ответ на повышение концентра-

ции глюкозы островковый аппарат поджелудочной железы выбрасывает

инсулин, но повышение его концентрации в крови почти не даета эф-

фекта. Ва результате в крови одновременно повышена концентрация и

глюкозы, и инсулина, что создает " 2благоприятные 0"  2условия 0  2для раз 0-

 2вития сахарного диабета 0. Практически у всех больных с II и в осо-

бенности с степенью ожирения регистрируется нарушениеа толе-

рантности к глюкозе.

У больных ожирением регистрируются и другие нарушения функ-

ций. Так, у них обычно снижена секреция катехоламинов, что тормо-

зит липолиз в липоцитах и способствует дальнейшему накоплению жи-

ра в жировых депо; у них наблюдаются также  2расстройства 0  2водно-со 0-

 2левого обмена 0 с нарушением функций почек и др.

 При проведении 0а  2профилактической работы 0 среди населения мало

рекомендовать людям величение физической нагрузкиа тип "нужно

больше ходить или бегать", поскольку физическая нагрузка приводит

к величению аппетита и потреблению избыточного количеств пищи.

.

- 16 -

кцент в этой работе должен быть смещен на достижение сбалансиро-

ванности калорийности пищевого рациона и энергозатрат, поэтому  2на 0-

 2селение нужно научить 0а хотя бы ориентировочно  2рассчитывать кало 0-

 2рийность рациона и величину 0  2энергозатрат 0. Без этого все разговоры

о профилактикеа распространения ожирения на популяционном ровне

останутся лишь благими пожеланиями.

 О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 5

Патология обмена липидов ( продолжение )

5.1.Желчно-каменная болезнь

Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространен-

ное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно свя-

зано с появлением в желче-выводящиха путейа твердыха конкрементов

или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения от-

тока желчи из желче-выводящих путей, или причиной воспалительного

процесса в желче-выводящих путях. Обычно в желчных камнях основ-

ная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при хими-

ческом анализеа ва ниха может быть обнаружено множество различных

соединений. Если в составе камня более 70%а его массы приходится

на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холесте-

риновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания.

Избыток холестерол выделяется иза организм в основном с

желчью. Холестерол плохо растворим ва воде, ва связи са чема он

в норме содержится в желчи в составе мицелл, обеспечивающих его

растворение. В состав мицелл желчи входят также желчные кислоты и

фосфолипиды ( в основном это фосфатидилхолин ), именно они обес-

печивают растворимость холестерола в водной фазе желчи. Холесте-

рол, по-видимому, секретируется гепатоцитами же в мицеллярной

форме, хотя, возможно, также формирование мицелл и ва первичной

желчи.

Желчь из печени поступает в желчный пузырь, где происходит

ее концентрированиеа за счет всасывания в стенку пузыря части во-

ды. Одновременно происходит и всасывание части желчных кислот, по-

этому в пузырной желчи происходит величение относительной концен-

трации холестерола по сравнению с концентрацией желчныха кислот.

Если казанный процесс приводит к нарушению структуры мицелл, то

создаются словия для перехода холестерола из мицеллярной,устойчи-

вой в растворе формы,в жидкокристаллическую форму, которая в воде

неустойчива. При прогрессировании этого процесс ва дальнейшим

происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что

и приводит к образованию холестериновых камней.

В ряде случаев желчь может генерировать кристаллы холестерола

- 2 -

еще до ее поступления в желчный пузырь, что наблюдается при нару-

шении желчеобразования непосредственно в печени. По-видимому, это

связано или с большим избытком холестерола, поступающего в желчь,

или же са снижениема объема синтеза желчных кислот. Способность

желчи генерировать конкременты, в тома числе иа преимущественно

холестериновой природы, получила название литогенности желчи ( от

слова litos - камень ).

Литогенность желчи можета быть оценена с помощью различных

методов исследования. При использовании биохимическиха методов

исследования в желчиа определяюта содержание холестерола, желчных

кислот ( холатов), иногда также определяют содержание фосфатидил-

холина ( лецитина ). Далее рассчитывают холатно/холестериновый ко-

эффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холесте-

рола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэф-

фициента больше 10. Если полученное значение коэффициент менее

10, желчь считается литогенной.

Более точно литогенность желчи можно определить, учитывая

содержание в ней не только холатов и холестерола, но и лецитина.

Одним из методов такой оценки является графический способ анализа

результатов исследования с использованием треугольной системы ко-

ординат ( так называемый "треугольник Myant").

Химические методы исследования занимаюта сравнительно много

времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решить срочно,

например, во время операции, то можно воспользоваться методом по-

ляризационной микроскопии. С помощью поляризационной микроскопии

можно решить, находится ли холестерола в данной желчи только в

составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицел-

лярной формой в желчи холестерол присутствует также в жидкокрис-

таллической ( неустойчивой ) форме, или ва твердокристалличесской

форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной.

До настоящего времени основным методом лечения желчно-камен-

ной болезниа является хирургический. Это или тяжелая операция по

удалению желчного пузыря, или же льтразвуковое дробление желчных

камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и дру-

гой метод - постепенное растворение камней с помощью длительного

приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи

в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. с-

тановлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в

- 3 -

течении года может привести к растворению холестеринового камня

размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты це-

лесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие

на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым ровень эндоген-

ного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синте-

за холестерол приводита к меньшению его концентрации в желчи,

что ведет к меньшению ее литогенности.

5.2.Атеросклероз

Наиболее распространенныма нарушением липидного обмена явля-

ется атеросклероз. Это патологическое состояние связано с наруше-

ниями в стенках крупных сосудов - аорты или крупных артерий, вы-

зываемыми избыточным накоплениема ва ниха холестерола. Прояв-

лениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями:а ишеми-

ческая болезнь сердца ( стенокардия или инфаркт миокард ), ин-

сульт, гангрена конечности и др. Значимость проблемы атеросклеро-

за можно проиллюстрировать следующим примером: в средине 80-х го-

дов в США на 220 млн населения регистрировалось 1,5 млн инфарктов

и 550 тысяч смертных случаев от этого заболевания в год и в боль-

шинстве случаева причиной инфаркта было атеросклеротическое пора-

жение сосудов. Механизма развития атеросклеротических процессов в

сосудах еще полностью не выяснен. Не исключено, что атеросклероз

может быть финалом развития достаточно разнородных процессов, од-

нако огромное большинство ченых считает, что нарушения липидного

обмена вносят существенный вклад в развитие этой патологии.

Атеросклеротические изменения в стенке сосудов начинаются с

образования липидных пятен или полосок на внутренней поверхности

орты или крупных артерий. Они имеют желтоватую окраску и могут

быть обнаружены даже у детей. Но эти изменения могут регрессиро-

вать, они не создают каких-либо препятствий для циркуляции крови.

Если же процесс прогрессирует, то идет инфильтрация и отложение

липопротеидов, преимущественно ЛПОПа и ЛПНП в интиме артерий с

последующим величением количества волокнистыха структура межкле-

точного матрикс и пролиферацией клеточных элементов. В интиме

возрастает количество макрофагов, которые начинаюта силенно пог-

лощать липопротеиды, поступающие из кровяного русла в стенку со-

судов. Липопротеиды, поглощенные макрофагами, поступают в их ли-

- 4 -

зосомы и там тилизируются. Но в макрофагах нет ферментных меха-

низмов, способных расщеплять холестерол. Избыточный холестерол в

клетках подвергается этерификации и откладывается в вакуолях. Эти

вакуоли постепенно накапливаются в цитоплазме макрофагов, прида-

вая цитозолюа клетока ячеистый вида - формируются так называемые

"пенистые" клетки - наличие которых в интиме артерий является ха-

рактерным признаком развивающегося атеросклероза. Аналогичный

процесс может, по-видимому, идти и в гладкомышечных клетках, ко-

торые при развитии атеросклероза мигрируют из медии в интиму ар-

терий, хотя с этим положением согласны не все исследователи.

Пенистые клетки гибнут, накопленный холестерол оказывается в

межклеточном веществе интимы, представляя собой инородный матери-

л. Вокруга него происходит образование соединительнотканной фиб-

розной капсулы, как вокруг любого чужеродного материала, попавше-

го в ткань. Таким путем формируется атеросклеротическая бляшка -

характернейший элемент атеросклеротически измененных стенок сосу-

дов. Эта бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая гемодинамику,

бляшка может даже полностью закрывать просвет сосуда. Кроме того,

изменяется моторика атеросклеротически измененныха сосудов - они

приобретают тенденцию к спазмам, что также приводит к нарушению

кровотока. Наконец, бляшки могут изъязвляться, затем на их мес-

те образуется рубец, деформирующий сосуд. В частках сосудистого

русла са нарушенной гемодинамикой создаются словия для образова-

ния тромбов, последствиями чего и являются инфаркты и пр.

Несомненно, что в развитии атеросклеротического процесса иг-

рают роль нарушения эндотелиального слоя ва крупныха сосудах, в

особенностиа ведущие к величению его проницаемости и возрастанию

потока жидкости, а в месте с ним и поток липопротеидов, через

стенку сосуда. Такие изменения наблюдаются, например, при курении

или при гипертонии. Тем не менее, нарушениям липидного и в част-

ностиа холестеринового обмен отводится ведущая роль в развитии

теросклероза.

В первую очередь развитию атеросклероза способствует гипер-

холестеринемия.Так, по данным американских ченых у людей c со-

держанием холестерола в крови выше 6,7 мМ/л ( >260 мг/дл ) ишеми-

ческая болезнь сердца - стенокардия и инфаркт миокарда - развива-

ется в 4 раза чаще, чем у людей с содержанием холестерола в плазме

ниже 5,2 мМ/л ( <200 мг/дл ), частота инфарктов миокарда дваи-

- 5 -

вается приа повышении концентрации холестерола на каждые 50 мг/дл

свыше 200 мг/дл; в то же время при снижении концентрации холесте-

рола в плазме крови в популяции на 15%а смертность от ишемической

болезни сердца меньшается на 30-40%.

В этой связи возникает вопрос - какую концентрацию холесте-

рола в плазме крови считать нормой? По отечественным данным верх-

ней границейа нормы принято считать величину до 6,50 мМ/л (250

мг/дл). По данным американского Национального институт здоровья

желательно, чтобы концентрация холестерола в плазме крови у лиц

до 30 лет не превышала 4,60 мМ/л (180 мг/дл), у лиц старше 30

лет не превышала 5,70 мМ/л (200 мг/дл).

Разумеется. опасна не только гиперхолестеринемия, неблагопри-

ятными последствиямиа сопровождается и гипертриглицеридемия, в

особенности в сочетании с гиперхолестеринемией.

В результате многочисленных исследований, проведенных в пос-

ледние два десятилетия, далось глубже проникать в сущность меха-

низма развития патологического процесс приа атеросклерозе, в

частности, более детально оценить роль нарушенийа обмен транс-

портных липопротеидов плазмы крови, играющих важную роль в пере-

носе холестерола между печенью и кишечником с одной стороны и ра-

зличными органами и тканями с другой.

Основная масса эндогенного холестерола синтезируется в пече-

ни, входя в состав анаболического пула холестерола в гепатоцитах.

Этот холестерол используется для образования ЛПОНП, поступающих в

кровь.Вторым источником ЛПОНП, циркулирующих в крови, является ки-

шечник; эти ЛПОНП содержат в своем составе, во-первых, экзогенный

холестерол и, во-вторых, холестерол, синтезированный в кишечнике.

ЛПОНП в кровяном русле преобразуются в Л и далее в ЛПНП. Часть

Л и ЛПНП c помощью В,Е-рецепторного захвата поглощаются пече-

нью, содержащийся в них холестерол поступает в катаболический

пул холестерола гепатоцитов. Вторая часть ЛПНП с помощью В-рецеп-

торного захват поглощается клетками периферическиха органов и

тканей и используется в них главным образом для построения кле-

точных мембрана ( в ряде желез внутренней секреции холестерол ис-

пользуется для синтеза стероидных гормонов ). Избыточный холесте-

рол превращается в клетках в его эфирносвязанную форму и отклады-

вается в виде вакуолей в цитозоле.

- 6 -

В печени c использованиема холестерола анаболического пула

образуются также ЛПВП, которые также поступают в кровяное русло,

где к нима присоединяются ЛПВП, синтезированные в кишечнике, а

также образовавшиеся в русле крови из ремнантова хиломикрон. Эти

ЛПВП при контакте с мембранами клеток способны захватывать из них

холестерол с последующим переводом его ва эфирносвязанную форму,

накапливаемую ва гидрофобном ядре ЛПВП. Обогащенные холестеролом

ЛПВП с помощью В,Е-рецепторова гепатоцитова поглощаются клетками

печени и их холестерол также включаются в катаболический пул хо-

лестерола гепатоцитов. По-видимому, часть ЛПВП вместе с имеющимся

в них холестеролом поглощается клетками кишечника и ва дальнейшем

или используется для образования новых липопротеидных частиц, или

секретируется в просвет кишечника.

Холестерол катаболического пул используется в гепатоцитах

для синтеза желчных кислот, его избыток секретируется гепатоци-

тами непосредственно в желчь и поступает вместе с желчными кисло-

тами в кишечник.

В плазме крови одновременно присутствует холестерол, транс-

портируемый иза печени или кишечника в клетки периферическиха ор-

ганов и тканей - он входит в состав ЛПОНП+Л+ЛПНП, иа холесте-

рол, транспортируемыйа ЛППа иза клетока периферических органов и

тканей в печень ( частично в кишечник ). Содержание холестерола в

мембранах клеток периферических органов и тканей, в том числе и в

клетках стенока сосудов, будета определяться сбалансированностью

этих потоков. Явное преобладание в крови концентрации холестерола

ЛПОНП+Л+ЛПНП нада содержаниема холестерола в ЛПВП будет свиде-

тельствовать о том, что в клетках периферических тканей накаплива-

ется холестерола и возникает гроза развития атеросклеротического

процесса. Академиком А.Н.Климовым был предложен специальный пока-

затель - холестериновый коэффициент атерогенности, характеризую-

щий соотношение этих потоков. Этот коэффициент рассчитывается по

формуле:

Общий ХС плазмы -а ХС ЛПВП

Х.К.А.= ───────────────────────────а,

ХС ЛПВП

в которой числитель представляет собой не что иное, как содержа-

ние холестерола ( ХС ) в ЛПОНП+Л+ЛПНП. Значение этого коэффи-

- 7 -

циента в норме не должно превышать 3,0-3,5. Если же его значение

выше 3,5, человеку грожает развитие атеросклероза.

Общая схем транспорта холестерола в организме

 ГЕПАТОЦИТЫ 0 │ 2  0│ │ │ КЛЕТКИ ОРГА-

 2(ПЕЧЕНЬ)  0│ 2  0│ 2 РУСЛО КРОВИ  0│ 2  0│ НОВ и ТКАНЕЙ

│ 2  0│ │ │

наболиче- │ 2  0│ │ │

ский пул ──┐ ХС │ 2  0а ХС ХС ХС └─┤В-реце-

ХС,ТГ,ФЛ и ├ 2─ 0>ЛПОНП 2───── 0>ЛПОНП 2── 0>Л 2── 0>ЛПНП 2─── 0>ЛПНП│пторный  2─┐

побелков─┬┘ │ 2  0│  2│ 0  2│ 0 ┌─┤захват  2│

┌──────┴─┘  2│ 0  2│ 0 │М│  2│

│В,Е-рецеп- 2  0  2│ 0  2│ 0 │е│  2V

┌───┼──│торный за- 2<──────────┴──────┘ 0 │м│ Расщепление

хват┌─┐  2  0 │б│ ЛПНП ва ли └──────┤ 2  0 (ХС-17%) │р зосомах

а └─────────┼ 2  0┼─> ЛПВП 43 0 ───────┐ 2  0 │ 2 │

│ │ 2  0│ │  2  0 │н│  2V

│ │ 2  0│ │  2  Избыточ-│ ХС

│ │ 2  0│ │  2  0ный мем-│ │  2│

│ │ 2  0│ │<────────│ ХС 0│ 2  0 < 2───┴──┐

а│ В,Е-рецепто- (ХС-23%) │ бранный 2а  0│ 2мембран 0  2│

├────── рный захват<──────ЛПВП 42 0<─┘  2  0а ХС │ │  2V

│ │ 2  0│  2  0 │ │ Избыток

V │ 2  0│ │ в виде ЭХС

Катаболический │ 2  0│ │ в вакуоли

пул ХС │ 2  0│

│ │ 2  0│

V │ 2  0│

Превращение в жел- │ 2  0│ Примечание к схеме: часть ЛПОНП и ЛПВП об-

чные кислоты и вы- │ 2  0│ разуется в кишечнике; часть ЛПВП может по-

ведение с желчью │ │ глощаться клетками кишечника и выводится в

│ │ его просвет

Из этих представлений вытекает одно весьма важное следствие.

Существенное значениеа для развития атеросклеротического процесса

имеет не только наличие гиперхолестеринемии, но и снижение содер-

- 8 -

жания в плазме крови холестерола ЛПВП. Даже при нормальном ровне

общего холестерола в плазме крови, но при низком содержании хо-

лестерола ЛПВП значение коэффициента атерогенности может быть су-

щественно выше 3,5. Нормальными величинами содержания ХС ЛПВП для

мужчин являются 1,15 - 1,30 мМ/л ( 40 - 60 мг/дл ), для женщин -

щин - 1,30 - 1,55 мМ/л ( 50 - 60 мг/дл ). Если содержание ХС ЛПВП

в плазме крови падает ниже 0,90 мМ/л ( 35 мг/дл ), риск развития

сердечно-сосудистой патологии становится очень высоким.

Способность ЛППа акцептировать холестерол из мембран клеток

периферических тканей в значительной мере зависит ота соотношения

содержания ва наружнома слое липопротеидных частиц фосфолипидов и

холестерола. В норме это соотношения величину порядка 1,2 -а 1,4.

Уменьшение этого соотношения будет говорить о снижении акцептиру-

ющей способности ЛПВП по отношению к мембранномуа холестеролу. В

таком случае даже при нормальном содержании ЛПВП в плазме крови

и довлетворительном значении коэффициента aтерогенности возника-

ет риск развития атеросклероза.

Пристальное внимание ченых было обращено также н механизм

захват липопротеидова клетками периферических органов и тканей.

Установлено, что в наружных мембранаха ряд клетока имеются не

только обычные В-рецепторы, с помощью которых клетки осуществляют

регулируемый рецептор-опосредованный захват ЛПНП, но также рецеп-

торы для измененных ЛПОНП, содержащих те или иные химически моди-

фицированные составные компоненты. Этими рецепторами особенно бо-

гаты наружные мембраны макрофагов, что, по-видимому, обусловлено

функциональной ролью этого типа клеток -а далять иза внутренней

среды организма чужеродные или поврежденные структуры. В мембра-

нах макрофагов имеются рецепторы для связывания липопротеидных

частиц, структур которых изменена за счет перекисного окисления

липидов, или за счет взаимодействия липопротеидных частиц с глико-

заминогликанами межклеточного вещества, или для захвата так назы-

ваемых "ацетилированных " ЛПНП и др.

Естественно, что при гиперлипидемиях продолжительность цир-

куляции липопротеидных частиц в русле кровиа увеличивается, тем

самым величивается возможность их химической модификации, напри-

мер, за счет перекисного окисления липидов или образования иммун-

ных комплексов. В результате величивается и их захват макрофага-

ми с величением в клетках содержания холестерола, что приводит к

- 9 -

превращению макрофагов в "пенистые" клетки. Увеличение содержания

липопротеидов в плазме крови приводит также к величению иха про-

никновения в межклеточное вещество стенок сосудов, где они взаи-

модействуют с гликозаминогликанами, что сопровождается модифика-

цией иха химической структуры с последующим силением их захвата

макрофагами.

глубление наших представлений о патогенетических механизмах

развития атеросклероза позволяют вырабатывать болееа оптимальную

стратегию профилактики и лечения атеросклероза. В отношении кор-

рекции липидного обмен при профилактике атеросклероз усилия

должны быть направлены в первую очередь на предотвращение разви-

тия гиперлипидемии и гиперхолестеринемии и н повышение ровня

ЛПВП в плазме крови.

В этом плане оптимальным рационом должена считаться рацион,

содержащий не более 300 мг холестерола в сутки ( для сравнения: 1

куриное яйцо содержит в среднем 270 мг холестерола ). Пища должна

содержать большеа растительных продуктов, так как известно, что

клетчатка задерживает всасывание холестерола. В пище должно быть

больше растительных масел, богатых ненасыщенными жирными кислота-

ми, поскольку последние способствуют снижению содержания холесте-

рола ва крови. Количество твердых жиров животного происхождения,

равно как и содержание в пище сахарозы или фруктозы, должно быть

снижено, така кака эти компоненты пищи способствуют развитию ги-

пертриглицеридемии иа гиперхолестеринемии. Известно также, что

жирные кислоты с разветвленной глеродной цепью, содержащиеся в

теле океанических рыб полярных районов, также оказывают благопри-

ятный эффект, тормозя развитие атеросклероза.

Важное место в профилактике развития атеросклероза принадле-

жит повышениюа физической активности человека. Мышечная нагрузка

способствует меньшению содержания липидов ва плазмеа крови, она

способствует повышениюа содержания ЛПВП в крови, тем самым спо-

собствуя меньшению содержания холестерола в мембранах клеток пе-

риферических тканей.

Стратегия лечения атеросклероза с биохимической точки зрения

должна быть направлен н меньшение поступления холестерола в

организм, на меньшение содержания в крови холестерола ЛПОНП+Л+

ЛПНП, н повышение содержания в крови ЛПВП и на величение выве-

дения холестерола из организма.

- 10 -

Снижение поступления холестерола в организм извне может быть

достигнуто за счет правильного подбора рациона, содержащего мень-

ше холестерол и больше клетчатки. С этой целью могут быть ис-

пользованы лекарственные препараты типа ситостерола, тормозящего

всасывание холестерола в кишечнике. В тяжелых случаях может быть

использована операция илео-цекального шунтирования, в результате

которой снижается всасывание как экзогенного холестерола, така и

холестерола, поступающего в тонкий кишечник с желчью, значитель-

ная часть которого в кишечнике подвергается обратному всасыванию.

Дача препаратов, содержащих ионообменные смолы, способные

связывать желчныеа кислоты, приводит к величению потери желчных

кислот с калом, что активирует их синтез ва печени, способствуя

тем самыма превращению больших количеств холестерола в эти соеди-

нения и меньшению его общего содержания в организме (а препараты

типа холестирамин, колестипол, неомицин ). Операция илео-цекаль-

ного шунтирования также приводит к величению выведения желчных

кислот с каловыми массами.

Снижение содержания холестерола в плазме крови можета быть

достигнуто с помощью препаратов, тормозящих эндогенный синтез хо-

лестерола ( производные меванолина или компактина типа ловастати-

на илиа правастатина ). Эти препараты, кроме того, стимулируют

синтез в клетках рецепторов для ЛПНП и нашли широкоеа применение

при лечении семейной гиперхолестеринемии.

При лечение атеросклероз используются также производные

фиброевой кислоты тип клофибрата или фенофибрата. Их действие

основано на торможение синтеза триглицеридов ва гепатоцитах, что

приводит к уменьшению аобразования ва печени ЛПОНП и меньшению

поступления вместе с ними холестерола из печени в кровь.

При сильно выраженной гиперхолестеринемии возможно также

проведение искусственного освобождение плазмы крови больного от

ЛПНП. Для этого са помощьюа плазмоферез получают плазму крови

больного, затем с помощью аффинной хроматографии ееа очищаюта от

ЛПНП и потом переливают ее обратно больному. Еще одним перспек-

тивным направлением считается разработка методов введения искусс-

твенных ЛПВП в кровь больному с тем, чтобы величить вынос холес-

терола из клеток периферических тканей, в том числе и иза клеток

стенок сосудов, в печень.

.

- 11 -

5.3. Дислипопротеидемии

Нарушения липидного обмен в организме могут быть выявлены

путем определения различныха показателей содержания липидова в

плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отк-

лонения показателей липидного состава плазмы крови получили наз-

вание дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть клас-

сифицированы следующим образом:

I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-А-

содержащих липопротеидов:

1. Гипер- 7a 0-липопротеидемия.

2. Гипо- 7a 0-липопротеидемия.

3. Ан- 7a 0-липопротеидемия.

II. Дислипротеидемии, связанные с нарушениема обмен апо-В-

содержащих липопротеидов:

1. Гипер- 7b 0-липопротеидемия.

2. Гипо- 7b 0-липопротеидемия.

3. Ан- 7b 0-липопротеидемия.

Среди всеха казанныха вариантов дислипопротеидемий наиболее

распространены гипер- 7b 0-липопротеидемии, среди которых выделяют 5

основных вариантов или типов.

Тип I. Гиперхиломикронемия. Она характеризуется высоким со-

держанием хиломикронов в крови натощак. В крови повышено содержа-

ние триглицеридов, уровень холестерола или слегка повышен или в

пределах нормы. Причина - генетически обусловленное снижение ак-

тивности или полное отсутствие липопротеидлипазы; или же недоста-

ток апо-С-II, являющегося активатором этого фермента. Последс-

твия: гепатоспленомегалия, часто развиваются панкреатиты.

Тип II. Гипербеталипопротеидемия с двумя подтипами:

IIа. С повышением содержания ЛПНП.

IIб. С повышением содержания ЛПНП и ЛПОНП.

Для первого подтипа характерно повышенное содержание в крови хо-

лестерола, для второго - повышенное содержание холестерола и

триглицеридов. Причина возникновения - генетически обусловленное

отсутствие или недостаточное количество В,Е-рецепторов. Последс-

твия - раннее развитие атеросклероза. Для больных характерны так-

же ксантомы - доброкачественные опухоли с повышенным содержанием

липидов.

.

- 12 -

Тип. Дисбеталипопротеидемия. В крови больных накаплива-

ются 7 b 0-ЛПОНП. В них больше холестерола, чем в обычных ЛПОНП, но

меньше триглицеридов. Они обеднены апо-С, что тормозит их превра-

щение в ЛПНП. В крови повышено содержание холестерола и триглице-

ридов. По-видимому, причиной развития этого состояния является

нарушение синтеза апо-протеинов Е, что сопровождается нарушением

захвата 7 b 0-ЛПОПа с помощью В,Е-рецепторов. Последствия:а высокая

степень риска поражения различных сосудов атеросклерозом. Отсюда

высокий риск развития ИБС и гангрены конечностей. Для больных ха-

рактерны плоские ксантомы в складках ладоней.

Тип IV. Гиперпре- 7b 0-липопротеидемия. В крови повышено содер-

жание ЛПОНП. При этом состоянии в плазме крови повышено содержа-

ние триглицеридов, однако содержание холестерола остается в пре-

делах нормы. Причины развития этого патологического состояния

окончательно не выяснены. Последствия:а атеросклероз развивается

медленно в пожилом возрасте, что проявляется развитием ИБС и по-

ражением сосудов ног. Часто сочетается с сахарным диабетом и ожи-

рением.

Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре- 7b 0-липопротеидемия. В

крови повышено содержание хиломикронов и ЛПОНП. в плазме повышено

содержание триглицеридова и холестерола. Нарушен катаболизм ХМ и

ЛПОНП, причина нарушения не выяснена. Последствия: гепатосплено-

мегалия, абдоминальные колики, панкреатиты, ксантомы. Выраженного

теросклероз не наблюдается.