Читайте данную работу прямо на сайте или скачайте

Иммунология репродукции

+ СМ. ИС- слизистые -- половая система

ОСОБЕННОСТИ ис У ДЕТЕЙ - СМ. файл ИС-онтогенез

+ см. ИС -- периферические органы -- слизистых ── 76 0 МПС

Иммуномодулирующее действие ХГ (УСБ. - 1998. - Вып. 1. -

С.69-85)

.

 L[+]

 ш0.7

Янв. 1г.

ЛЕКЦИЯ N 5в.

" ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ 0"

 Пубертатный период - период полового созревания. /386/

 Гестация - беременность.

 Гестоз - токсикоз.

Репродуктивная система как мужчин, атак и женщин, составляет

иммунологически динамическое окружение, где развивается иммун-

ный ответа (ИО). Как лимфоидные клетки половой системы, так и

медиаторы модулируют репродуктивную функцию.

 _ Половые гормоны . (ПГ)

 _ПГ  .── 76 _ 0 ИС

ПГ контролируют синтез белков, иммунорегуляцию иа воспали-

тельные процессы. /2475к/

О важной роли ПГ в ИС свидетельствуют следующие факты:

1.  _Диморфизм . в иммунном ответе (ИО) мужчин и женщин, очевид-

но, обусловлен половыми стероидными гормонами. /2476к/ ИО жен-

щин развивается более интенсивно, чем у мужчин. /2479к/

2. ПГ и гонадэктомия вызывают выраженные изменения реакций

клеточного и гуморального  _иммунитета ., также восстанавливают

некоторые нарушенные иммунные функции. /2479к/

- ПГ подавляют проявление  _клеточных . иммунных реакций, повы-

шают чувствительность к химической индукции опухолей, в т.ч.

лейкозов ва экспериментальных моделях. Гонадоэктомия и адрена-

лэктомия стимулируют созревание Т-лимфоцитов и появление ва сы-

воротке животных соответствующих стимулирующих факторов, замед-

ляют возрастную атрофию тимуса и даже вызывают его гипертрофию.

/2476к/

- Эстрогены подавляют развитие клеточных реакций (отторжение

ллотрансплантатов, устойчивость к опухолям и паразитам и ответ

Т-клеток н митогены). /2476к/

 4-- Эстрадиол силивает активность ЕКК, однако после 30-днев-

 4ного введения активность ЕКК снижается, что связано со значи-

 4тельной аплазией костного мозга. /2477к/

 4-- становлено наличие обратной корреляции между ровнем ак-

 4тивности ЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при бе-

 4ременности по мере ее прогрессирования. /2480к/ - (повтор)

- Влияниеа гонадоэктомии и адреналэктомии на  _гуморальный . от-

вет не однозначно. В ряде моделей они стимулируют, в других -

подавляют его. /2476к/

- ПГ ответственны за более высокий уровень  _ИО . (синтеза АТ)

против E.coli, вирусов кори, краснухи, гепатита В и бруцелл, а

также за ряд клеточных ответов in vitro (лизиса клеток-мишеней,

индуцированная митогеном пролиферация лимфоцитов). /2475к/

3. В процессе  _беременности . существенно изменяются иммунные

реакции. (См. ниже)

4. В органах и тканях, ответственных за ИО, выявлены  _рецеп-

 _торы для ПГ .. /2479к/

- В тимической ткани идентифицированы рецепторы для стероид-

ных гормонов (эстрогенов, андрогена, прогестерона). Кроме того,

тимус частвует в метаболизме ПГ. /2479к/

- Рецепторы для некоторыха Га выявлены н Т-лимфоцитах.

/2479к/ Рецепторы для прогестерона на ЕКК. /2481к/

- Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют имму-

носупрессивный фактор (предотвращающий аборт). /2481к/

- Рецепторы для ПГ обнаружены также на эпителиальных клетках

бурсы Фабрициуса, но не на В-лимфоцитах. /2479к/

 4- Даназола (синтетический "гормон")а повышает синтез С1-In,

 4факторов СК у больных гемофилией. /2475к/ 0

 _ИС  .── 76 _ 0 ПС

С другойа стороны, ИС также оказывает регулирующее воздейс-

твие на репродуктивную систему. У мышей и у крыс после даления

тимуса наблюдаются изменения в яичниках. /2479к/

 Мужчины

Семенники (забарьерный орган) имеют несовершенный лимфоидный

ппарат. /6914/91/

Сперматогенные клетки в норме постоянно в течение жизни на-

ходятся внутри мужского репродуктивного тракта, не вызывая им-

мунного ответа, хотя на этих клетках находятся несколько высоко

иммуногенных аутоГ. /2438к/а Ва сыворотке человека обнаружены

нативные Ig M, которые реагируют со специфическими молекулами

головки сперматозоидов человека. (АТ, реагирующие со спермаль-

ными белками, не выявляются в сыворотке больных СПИД или паци-

ентов с высоким риском СПИД.) /2492к/86/

 _Иммунорегулирующая роль семенников

а-а Клетки Лейдига и Сертолия оказывают влияние на ИКК

-- Этиа клетки вырабатывают пептидные факторы, включая про-

тектин, группу тестикулярных иммуносупрессивных факторова высо-

кой М. и тестикулярный фактор, подобный ИЛ-1-альфа. Последний

вырабатывается клетками Сертолия и находится под контролема ги-

пофиза. Его синтез начинается одновременно с началом спермато-

генеза и играет роль фактор рост сперматогоний. Протектин,

образование которого также находится под контролем гипофиза,

может участвовать ва механизмаха продолжительного переживания

трансплантата в семенниках. /2504к/90/

-- Сертоливые клетки вырабатывают иммунорегуляторные факто-

ры, которые предохраняют сперматозоиды от атаки на них иммунной

системы. /2499к/88/

--

 Состав.

 _Семенная плазма . - сложная, многокомпонентная биологическая

жидкость, содержащая ферменты, глеводы, Zn-содержащие вещест-

ва, иммунодепрессивные факторы. /7994/84/ Основная биологичес-

кая роль семенной жидкости заключается в подавленииа ответ на

нтигены спермы. /2469к/90/

- В семенной жидкости здоровых мужчин содержится большее ко-

личество  _лейкоцитов ., чем у женщин в половом тракте. Среди лим-

фоцитов преобладают клетки с фенотипома Т8+а (супрессорно-цито-

токсические клетки), что, вероятно, препятствует развитию ауто-

иммунных реакций к сперме. /2501к/ Семенная жидкость ингибирует

Т-ЗКЦ и ЕКК. /2469к/90/

- Семенная жидкость (семенная плазма) обладает  _иммуносупрес-

 _сивной активностью . (ингибирует активность ЕКК, АТ-ЗКЦ, БТЛ на

ФГА, первичный и вторичный ИО). /2439к/ Предварительная инкуба-

ция лимфоцитов с семенной жидкостью сопровождается выраженным

снижением антибактериальной активности в отношении сальмонелл.

/2514к/

- Семенная ажидкость подавляета пролиферативную активность

Т-лимфоцитов, снижая экспрессию рецепторов для ИЛ-2, ингибирует

цитотоксический ответ Т-клеток к вирусам, митогенную активность

В-лимфоцитов, ИО. /2469к/90/

- Влияние на фагоцитоз (либо ингибирующее, либо не влияет).

/2469к/90/

- Семенная жидкость стимулирует продукцию ИЛ-1. /2469к/90/

 АГ.

У мужчин имеется особый H-Y антиген (АГ поверхности сомати-

ческих клеток, содержащих Y-хромосому). АГ выявляется в реакции

отторжения трансплантата или серологически. (В онтогенезе этот

Г появляется на стадии 8-клеточного эмбриона.) Этому АГ припи-

сывают свойства маскуляризующей субстанции, обеспечивающей ре-

гуляторный контроль дифференцировки мужскиха половыха желез.

Предполагается, что дефекты экспрессии Н-Y Га могута сопровож-

даться нарушениема дифференцировки семенников и вторичных поло-

вых мужских признаков. /2478к/83/

Плазматическая мембрана сперматозоида представляет собой мо-

заику антигенных доменов. /7988/90/

Сперма неа экспрессирует HLA АГ, антигенность ее достаточно

высокая. /7984/86/ В семенной плазма и на поверхности спермато-

зоидов показаны следующие АГ:а АВО, MNSs,Rh-Hr, P HLA. В сперме

человек обнаружено около 30 антигенов (некоторые из них ни-

кальны для сперматозоидов). /2924/83/

 АТ.

В нормеа отсутствие АТ против сперматозоидов у мужчин и жен-

щин обусловлено активными механизмамиа подавления Ио против

сперматозоидов и существованием барьера между циркулирующими АТ

крови и сперматозоидами в половыха органаха человека. Активный

механизм подавления ИО имеется на всем пути продвижения сперма-

тозоидов в половых путях мужчины и, по-видимому, связан с при-

сутствием большого количества Т-клеток, среди которых преобла-

дают CD8+, способные активно супрессировать пролиферацию нор-

мальных лимфоцитов периферической крови человека.

Активаторы Тs - альфа- и бета-ИФ и особенно Pgа E 42 0а присутс-

твуют ва большома количестве в секретах мужских половых путей.

(Pg E 42 0 in vitro подавляет пролиферацию лимфоцитова периферичес-

кой крови.)а Сами сперматозоиды способны активировать Т-супрес-

соры и могут модулировать ИО, например, активируя С3, подавлять

продукцию АТ ПК-ми.

 ИС.

Семенная плазм способна взаимодействовать со многими клет-

ками ИС, включая Т- и В-лимфоциты, ЕКК, макрофаги. Плазма, как

правило, гнетает функции всех этих клеток, даже в очень низких

концентрациях. Семенная плазма подавляет синтез АТ к БСА, ЭБ,

усиливает рост трансплантированной опухоли. /7994/84/

Семенная жидкость обладаета иммуносупрессорной активностью

неспецифического характера (подавляета пролиферативные реакции

Т-лимфоцитов за счет снижения количества рецепторов к ИЛ-2, ин-

гибирует Т-киллеры, снижает ответа В-лимфоцитова н митогены,

снижает первичный и вторичный гуморальный ИО.

Плазма семенной жидкостиа ингибируета in vitro функции В- и

Т-клеток, причем иммунодепрессивный эффект не является спермос-

пецифическим и обеспечиваета толерантность к другим АГ (бакте-

риям, альбумину). /7973/84/

Иммуносупрессивное действие в  _присутствии семенной жидкости .:

- при распознавании АГ /7994/84/

- антипролиферативное действие, /7994/84/

- подавление синтеза АТ и комплемента /7994/84/

- гнетается комплементарная активность. /9031/84/

- подавление фагоцитарной активности макрофагов /7994/84/

- снижение синтеза монокинов /7994/84/

- подавление противовирусного и антибактериального ответов.

Возможно, эти явления связаны с развитием СПДа у мужчин-гомо-

сексуалистов. /7994/84/

--- ингибиция или отсутствие эффекта на фагоцитоз

--- повышение продукции ИЛ-1 моноцитами

--- снижение активности ЕКК (О-лимфоцитов)

--- снижение активности АТ-ЗКЦ (К-лимфоцитов)

--- снижение антибактериальной активности (в отношении саль-

монелл) лимфоцитов.

 Иммуномодуляторы.

 _Природа факторов:

- Pg (Pg E 42 0, присутствующий в большома количестве ва секретах

мужских половых путей, активирует Т-супрессоры);

- белок с FcR,/7994/84/

- полиамины,/7994/84/

- белок, сходный с белком А беременности /7994/84/,

- Zn-содержащие пептидные комплексы,

- трансглютаминаза, /7994/84/

- тероглобулин, /7994/84/

- опиаты и другие.

- Pg,/7994/84/

- лактоферрин,/7994/84/

- бета-2-микроглобулин /7994/84/,

- ИФ.

Основная роль семенной жидкости заключается в подавлении им-

мунного ответа на антигены спермы. Сертолиевые клетки семенни-

ков вырабатывают иммуно-регуляторные факторы, которые  _предохра-

 _няют сперматозоиды от атаки на них ИС: .

- протектин,

- тестикулярный фактор (=фактор роста сперматогоний), подоб-

ный ИЛ-1 7ф 0; фактор регулируется гипофизом;

- группа высокомолекулярных иммуносупрессорных факторов тес-

тикул.

.

 Женщины

(иммунные реакции с точки зрения

взаимоотношений "мать-плод")

ОПЛОДОТВОРЕНИЕ

Аллонтигенный характера оплодотворения ── 76 0а плода = аллот-

рансплантат. /2481к/

 _После преиммунизации матери аллонтигенами отца величивает-

 _ся вес плаценты и плод (отсутствие опасности для плода).

/2481к/89/

(Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосвобож-

дающий гормон, который по своим физиологическим, биохимическим

и иммунологическим характеристикам в значительной степени отли-

чается от других известных факторов, ассоциированных с беремен-

ностью. Его появление в любое время, за исключением беременнос-

ти, казывает на патологию и, прежде всего, со стороны зароды-

шевых клеток. РФБ обнаруживается в сыворотке уже в первые часы

оплодотворения, что можета быть использовано для мониторинга

жизнеспособности яйцеклетки in vivo. РФБ является своеобразным

мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией. В последую-

щем РБа присоединяется к лимфоцитам, что сопровождается осво-

бождением растворимых супрессорных субстанций, которые, в свою

очередь, оказываюта модулирующий эффект на иммунную систему ма-

тери. /7983/84/ - ПОВТОР)

МАТКА

Матка -а особый орган, где сохраняется "аллогенный" зародыш

на протяжении всего периода его развития, не происходит иммун-

ной элиминации сперматозоидов и наряду с этим слабо происходит

инфицирование органа патогенными микробами. /7991/86/

Шейка матки выполняет 2 важные функции:

1) борьба с микробным загрязнением и

2) создание словий для успешной репродуктивной функции.

/7984/86/

В обоих случаях иммунные механизмы играют не последнюю роль.

Материнско-трофобластический иммунологический баланса регулиру-

ется н ровнеа аллогенныха взаимоотношений между материнскими

клетками и внеэмбриональными тканями. /2498к/89/ Зоны контакта

материнских и эмбриональных тканей инфильтрированы Т-лимфоцита-

ми с фенотипом хелперов CD4+)а иа активированными макрофагами.

/2498к/89/

становлено, что лейкоцитарный инфильтрат вокруг желез эндо-

метрия состоит, ва основном, иза макрофагова иа Т-лимфоцитов.

HLA-DR+ клетки располагались в большом количестве вокруг желез,

причем большая их часть реагировала также с АГ тканевыха макро-

фагов Leu-M3. (...) Т.о., на ранних этапах беременности железы

эндометрия подвергаются определенным изменениям, свидетельству-

ющим о наличииа со стороны материнского организма активных им-

мунных процессов, которые частично находятся пода гормональным

контролем. /9033/85/

В спиральных артериях обнаружено присутствие активированных

компонентов комплемента - С1q, С3d, С4 и С9. /2498к/89/

ПЛАЦЕНТА

аетоплацентарная интерфаз является аллонтигенной для мате-

ринского организма. /2490к/

───────────────── - материнский отдел

- миометрий 4  0  4│

M M M M M M M M M - дренирующие вены 4  0  4│

 4 0 - децидуальная оболочка  4│ Промежуточные

- слой фибрин │ткани

- трофобласт с фибрино- │

идным слоем (гиалуро- │

новой и сиаловой к-ми)│

ворсинки, артерии и │

вены плода 4  0  4│

 4 0 - хорион 4  0  4│

- амнион 4  0  4│

───────────────── - отдел плода

 Состав.

Мононуклеарных клетока в плаценте 10 56 0/1г ткани. Клетки при-

надлежат плоду. Ткани плаценты синтезируют из всех белков сыво-

ротки только трансферрин. (Igа Gа ва плаценте неа образуется.)

/2508к/

 _Клетки плаценты:

трофобласты │

лимфоциты - 74%, │

моноциты - 16%, │клетки плода (Е-РОК-65%,25% Тх;ЕС-РОК-8%)

гранулоциты - 8% │ /2496к/

Среди клеток Е-РОК (Т-лимфоцитов) - 74%,

Тх - 25%,

клеток с FcR - 8%,

 _ЕКК - 4-20 .% (Leu-+, Leu-11+ /2496к/, CD3-).

Инфильтрация зоны контакта большими гранулярными лифоцитами,

обладающими активностью  _нормальных киллеров ., но не оказывающих

цитолитического действия на трофобласт. Согласно гипотезе"имму-

нотропизма" распознавание микроворсин трофобласта большими гра-

нулярными лимфоцитами приводит к высвобождению цитокинов, вли-

яющих на рост и дифференцировку трофобласта. /7986/89/ Выделяют

2 субпопуляции ЕКК материнского происхождения, которые подавля-

ются HLAа А,В,С-аллотипами одного или другого материнского

HLA-гаплотипа. /2538к/96/

ЕКК подавляют пролиферацию хориокарциномной клеточной линии.

 _Клона CD3-8- . продуцирует ИФ-гамма, ГМ-КСФ, ФНО-альфа, ИЛ-10.

 _Клон CD3-8+ . более эффективны в продукции ИЛ-6. (ТФР-бета не вы-

явлен. Децидуальные ЕКК продуцируют более высокий уровень всех

цитокинов, чем клоны ЕКК крови. Поскольку ровень данных медиа-

торов (и ТФР-бета)  _высок в 1 триместре . беременности, предпола-

гается их роль в  _регуляции роста плаценты .. /2532к/92/

На везикулах плаценты обнаружены ферритин, трансферрин и Ig

G. Функции не ясны. /1Э152-82/

В маткеа идета дифференцировк клеток:а образуется наружный

слой клеток - трофобласт ("трофэ" - питаю) и внутренний -а кле-

точная масса, иза которой абудет развиваться зародыш. На этой

стадии трофобласт начинает выделять определенные ферменты, за-

тем гормоны, белки (эмбриональные).

 Физиология 0.

Системы кровообращения организм материа и плод полностью

разделены и обмен происходит через трофобласт. /1572к/83/

Плод через пупочные артерии и вену соединяется са плацентой.

Омывается амниотическойа жидкостью. Плацента главным образом с

помощью трофобласта, эпителиальной ткани плодного происхождения

образует сплошной единый барьер между тканями организма матери и

плода. Трофобласт примыкает к децидуальной ткани на значительной

площади - до 15 м 52 0 у 20-недельного плода человека. /1572к/83/

ТРОФОБЛАСТ

 Трофобласт 0 резистентен к иммунологическомуа отторжению (при

пересадке не отторгается).

Трофобласты широко диссеминированы ва материнских тканях.

Некоторые субпопуляции трофобластов мигрируют к спиральныма ар-

териям матки и внедряются в материнские эндотелиальные и мышеч-

ные клетки сосудистой стенки. (Трофобласты, расположенные в

натомически различныха зонах, различаются по фенотипическим и

функциональным признакам.) /2498к/89/

 _Механизмы защиты трофобласта .

(иммунные и неиммунные факторы)

 С зоной контакта ворсин синцитиотрофобласт са материнскими

 4клетками связаны важные процессы, способствующие выживанию пло-

 4да, такие как

 Тканевый и клеточный ровень

- Синцитиотрофобласт - поразительно  _устойчивая ткань .

-- Трофобласт действует как физический барьер /2489к/,

-- не лизируется в гипотонических средах /1572к/,

-- не распадается при меренных температурных шоках, замораживании и оттаивании. /1572к/83/

-- Трофобласта  _резистентена к комплементарному лизису . /?/.

Клетки трофобласта ингибируюта комплементарную актива _цию .. /2528/96/  В плаценте выявлены компоненты С1q, С4,

 С5, С6, С9. На клетках трофобласта не выявлено рецепто 4ров для С3 и С4. /2320/80/ 0

-- Трофобласта  _резистентена к иммунномуа лизису . (АГ-ЗКЦ,

АТ-ЗКЦ). /9026/84/  Анергия к эфферентному действию сен 4сибилизированных клеток. /1572к/83/

--- Вероятно, клетки трофобласта могут регулировать активность ЕКК, К-лимфоцитов (осуществляющий АТ-ЗКЦ),

и Тк, также защищать себя от цитотоксических АТ с

помощью антикомплементарных факторов, выявленных в

плацентарных супернатантах. /2490к/

--- Клетки трофобласта несут н себеа  _высокий отрица _тельный заряд ., поэтому контакт с лимфоцитами маловероятен;

--- За счет сиаловых кислот. Отщепление сиаловых кислот

нейраминидазой отменяет толерантность трофобласта к

ИС.

--- Трофобласт рекрутирует локальные супрессорные клетки. /2489к/

--- АГ трофобласта не являются полиморфными и не подвергаются атаке киллерных клеток. /2528к/96/

 Субклеточный ровень

- Трофобласт относительно  _слабо антигенен ..

-- Отсутствие выраженности АГ гистосовместимости н клеткаха синцитио-а и цитотрофобласта. /1573к/84/ Показано

 _отсутствие экспрессии . HLA нормальной тканью трофобласта:  _HLA I (A,B,C), HLA II (D/DR) .. /7987/86/

 Клетки синцитиотрофобласт негативны по АГ HLA I

 4(А,В,С)а /- ?/ и содержат стабильно низкие ровни соот 4ветствующих мРНК. Клетки ворсинчатого и хорионического

 4цитотрофобласта в 1 триместре беременности являются не 4гативными по HLA I и резистентны к воздействию интерфе 4рона. Однако в этих клетках обнаруживается в значитель 4ном количестве специфическая мРНК и ва культуре клеток

 4inа vitroа экспрессируются HLA I. АГ обнаруживаются на

 4мигрирующих клетках цитотрофобласта. Хорионический ци 4тотрофобласта неа экспрессирует материнских и отцовских

 4аллотипических детерминант HLA. /2513к/89/ 0

Хорионический цитотрофобласта способен синтезировать и

экспрессировать  _новые или измененные АГ HLA ., что является эффективныма иммунологическима барьером между матерью и плодом. /2513к/

--- На поверхности клеток трофобласта при _сутствуют

 _HLA-C и HLA-G (представитель HLA Iа класса ., но не

полиморфный). HLA-C молекулы с низким ровнем экспрессии бета-2- амикроглобулин и присутствуюта в

форме тяжелых цепей н поверхностиа клетки.

/2430к/96/

 _ 5HLA G . молекулы экспрессируются на экстраворсинчатом

 5трофобласте, клетках фетального происхождения, ко 5торые инвазируют материнскую ткань плаценты. Счита 5ется, что молекулы 0 HLA G трофобласта могут защищать

эмбрион, тканиа которого экспрессируют HLA A,B и C

молекулы отца, от действия материнских ЕКК в децидуальной оболочке.  Предполагается, что HLA G, как и

 4представители ГКГ I класса, способны связывать це 4лый спектра эндогенныха пептидов, но в отличие от

 4других молекул I класса обладаюта меньшей степенью

 4полиморфизма. /2538к/96/ АГ HLA I класса в различ 4ной степени экспрессируются всеми клетками трофоб 4ласта, начиная с предимплантационной бластоцисты.

 4/9086/ Экспрессия клетками трофобласта модулирован 4ныха антигенова HLA-I класса с более низким молеку 4лярным весом и некоторыми изменениями структуры мо 4лекулы, /7986/89/ 0

--- АГ  _HLA II . класса отсутствуют на клетках трофобласта

н всех стадиях беременности. /9028/87/ Некоторые

трофобласты (эндоваскулярные) экспрессируюта HLA 4II 0.

/2498к/89/

--  _АГ замаскированы мукопротеинами и сиаловыми кислотами ..

/1573к/84/

-- Предполагается, что АГ  _могут маскировать фибриноид, АТ .,

ИК. /1573к/84/а Трофобласт окружен слоем фибриноидного

материала, состоящего из гиалуроновой и сиаловой кислоты толщиной 0,1-2 мкм. Он состоит из мукополисахаридов.

/1572к/ Сиаломуцин, покрывающий трофобласт, может быть

разрушен нейраминидазой. /285/

 _ Фибриноидный слой . (гиалуроновые и сиаловыеа кислоты)

 5следует отличать от слоя фибрина (слоя Nitabuch), кото 5рый находится между трофобластом и децидуальной тканью.

 Этот слой появляется лишь на 10 неделе, к тому же он не

 5сплошной, и, вероятно, не играет большой роли в защите

 5плод протива реакции отторжения аллотрансплантата.

 5/285/ 0

 Вещества этого рода были обнаружены также в межкле 4точном матриксе соединительной ткани защечного мешка

 4хомяка;а возможно, они ответственны за иммунологически

 4привилегированные словия для трансплантатов, переса 4женных в защечный мешок. /1572к/83/ 0

- Регуляция экспрессии плацентарных аллоГ (и, соответственно, регуляция антигенности и иммуногенности).

 Некоторые иза трофобластныха АГ иммуногенны для матери. Два

 4пути усиления ИО к трофобластным АГ:

 41. иммунологический. Наличие слабого антиплацентарного ИО не

 4является патологией.

 42. связан с мембранными процессами, приводящими к когуляции

 4фибрина и последующему фибринолизу. Процесс когуляции регули-

 4рует и рецептора тромбомодулин эндотелия, чувствительный к

 ИЛ-1, ФНО, эндотоксину. /9034/89/

- Н трофобласте имеются  _Fc-рецепторы ., взаимодействующие с

блокирующими АТ и ИК. В плаценте меньшее количество FcR, чем в

трофобласте.

 Биохимический ровень

-  _Трофобласты продуцируют

-- альфа-фетопротеин,

-- прогестерон,

-- стероиды и

-- простагландины,

препятствующие пролиферации Т-лимфоцитов.

По-видимому, для иммунного разрушения плода требуется нару-

шение более чем одного из компонентов трофобластической защиты.

Нарушение барьерной функции трофобласта по неиммунологическим

причинам в сочетании с отсутствием супрессииа открываета доступ

эффекторных клетока иа также можета приводить к гибели плода.

/2489к/

Т.о., трофобласта иа отсутствие сенсибилизации материнского

организма обеспечивают многоуровневыйа механизма защиты плода.

/2489к/

.

МАТЬ (В ПРОЦЕССЕ БЕРЕМЕННОСТИ)

/7987/86.../

 ПЛОД

Явление иммунологического парадокса -а неотторжениеа генети-

чески чужеродного плода.

 АГ 2 плода

Чужеродность плода для материнского организм обусловлена

геномом отца. Плод - это физиологический аллотрансплантат, ко-

торый подчиняется законам трансплантационного иммунитета.

Материнский организма непосредственно контактируета лишь с

тканями трофобласта и плодными оболочками. В связи с этим боль-

шое значение приобретаета экспрессия Га отца на этих тканях и

природа материнского иммунного ответа против них. /2488к/

Можно предположить, что в кровоток матери поступаета около

100. антигенных субстанций трофобластическойа ткани, являю-

щихся потенциальными толерогенами ── 76 0 синтез т.н. блокирующих

Т, которые защищают пограничную зону плаценты -а синцитио-а и

цитотрофобласта ота разрушения эффекторными лимфоцитами матери.

/1573к/84/

- Количество наследуемых материнских HLA-антигенов на лимфо-

цитах плода равно их количеству на лимфоцитах матери, количест-

во наследуемых отцовских HLA-антигенов на 30-90% меньше, чем на

лимфоцитах отца.  Инкубация отцовских лимфоцитова са сывороткой

 4матери или новорожденного (но не постороннего донора) приводит

 4к снижению экспрессии антигенов гистосовместимости. /1573к/84/ 0

- В ткани плода экспрессируются  _HLA 4I 0 класса . -а "ассоциирован-

ные с беременностью" антигены I класса. /2465к/ Клетки трофоб-

ласта находятся в кровотоке матери, давая информацию об HLA ── 76

Т. АТ выявляются у 20% 1-рожащих женщин и у 70-80% многорожав-

ших.

- В разных тканях плода и различных опухолей обнаруживается

 _раковоэмбриональный АГ . (РЭ-АГ). РЭ-АГ является гликопротеином с

М. 200 кД. АГ обнаруживается в сыворотке крови у женщин с ран-

ниха сроков беременности  4и больных раком ЖКТ, молочной железы,

 4легких, также у больных с циррозом, хроническим иа язвенным

 4колитом. /2502к/86/ 0

 _ 1HLA-АГ

Известно, что различиеа по HLA АГ приводит к рождению более

жизнеспособного потомства. /2487к/

АГ HLA-системы определяются на клетках и тканяха развивающе-

гося эмбриона, начиная с 10-12 недели беременности, их слабая

выраженность отмечается в преимплантационной бластоцисте.

При  _сходстве . партнеров по АГ HLA появляются спонтанные абор-

ты.

 _ ИО.

Плод не только может распознаваться материнскими ИКК-ми, но

и индуцирует развитие материнского ИО. Клетки трофобласта нахо-

дятся не только в плаценте, но и в кровотоке матери, давая ин-

формацию об АГ системы HLA. /2472к/88/ Материнская ИС активиру-

ется клетками трофобласта и плода, проходящими через плацентар-

ный барьер, который не является абсолютно непроницаемым.

Обладая АВО, HLA, Rh, органов - и тканеспецифическими АГ от-

цовского происхождения эмбрион является потенциальным индукто-

ром для развития выраженного ИО материнского организма в случае

проникновения их в кровеносное русло матери. /1573к/84/

 Клетки трофобласта и плода, апроходящиеа череза плацентарный

 4барьера, активируют ИС женщин. На аллоГ трофобласта вырабатыва-

 4ются блокирующие антитела.

Плод не только может распознаваться материнскими ИКК-ми, но

и индуцировать развитие материнского ИО ── 76 0 механизмы ИО, нап-

равленные на отторжение плода (1) и защиту плода (2).

ИО во время беременности нельзя полностью отождествлять с

классической реакцией отторжения трансплантата. Аллореактивные

 _ЦТЛ . (цитотоксические Т-лимфоциты) встречаются редко и в неболь-

шом количестве. /2488к/

 _ Основными механизмами защиты плода считаются

- супрессорные клетки эндометрия и

- иммуносорбционные свойства плаценты. /2489к/

Плод защищается от иммунной системы (ИС) матери путема раз-

нообразных механизмов, которые развертываются на ровне плацен-

ты.

1) Основнуюа роль в защите плода играют трофобласт и плацента,

индуцирующих АГ-специфические Т-супрессоры (Тs). В кровотоке ма-

тери величено количество Тs, снижено содержаниеа Тх, функция

последниха подавлена, /2472к/ Плацента  _рекрутирует супрессорные

 _клетки . в децидуальную оболочку. /9026/84/

 Гипериммунизация до оплодотворения приводит к выраженному ИО

 4клеточного типа на аллоГ отца. Проходящие через плаценту цито-

 4токсические Т-лимфоциты (ЦТЛ)а приобретаюта решающее значение.

 4/2490к/а Главную роль при беременности играет не материнский от-

 4вет на МНС АГ отца, механизмы локальной неспецифической суп-

 4рессии и возможная роль инвазивного трофобласта в генерации им-

 4муносупрессивного сигнала. 0

В кровотоке матери снижено количество ЕКа особенно ва

триместре. /2472к/ Выявлена отрицательная корреляция между ак-

тивностью ЕКК у матери и весома плод приа рождении. /2472к/

Отмечена супрессия макрофагов. /2472к/

2) В культуральной жидкости клеток плаценты и трофобласта че-

ловека накапливается  _супрессивные факторы ., подавляющие иммунные

реакции (Тк и др.) и ЕКК.

- Экстракт плаценты преимущественно  _ингибирует ИО . (фракция с

М. 40 кД); фракция с М. 80кД - стимулирует ИО. /2435к/

- Плацента продуцирует  _факторы, блокирующиеа СКЛ ., действие

которыха направлено протива плода и АГ отца. (Блокирующие СКЛ

факторы имеются в материнской сыворотке, но не в сыворотке пло-

да. Клетки из ЛУ, дренирующих матку, плохо или совсем не отве-

чают ва СЛа независимо ота источник стимулирующиха клеток.)

/9026/84/

- Трофобласт плаценты мыши  _угнетает формирование ЦТЛ . в сло-

виях in vivo и in vitro. /7976/85/ В плаценте имеется супрес-

сивный фактор, подавляющий

-- пролиферацию и цитотоксическую активность  _ЕКа и Тк .,

--  _подавляющий экспрессию рецепторов . к ИЛ-2, трансферрину

и HLA-DR-АГ. /2467к/

--- Клетки трофобласта продуцируют факторы, блокирующие

ответ на ИЛ-2. Плацентарные лимфоциты не выделяют

ИЛ-2 или вырабатывают лишь его незначительное количество.

Повышается количество фактора роста, в т.ч. ИЛ-1.

- Ткани зародыша продуцируют  _альфа-ИФ . (противовирусная, им-

муносупрессивная и антипролиферативная активность)

- Лимфоциты беременных женщин, содержащие рецепторы для про-

гестерона ва присутствии гормона секретируют белок с М. 34кД -

 _прогестерон-зависимый блокирующий фактор . (ПЗБФ). /2534к/ спеш-

ному исходу беременности способствует ПЗБФ и ИЛ-10. У женщин с

риском преждевременных родов ровень ПЗБФ снижен и повышен ро-

вень ИЛ-12. /2534к/95/

 4- хемотаксические факторы  0── 76 4 лейкоциты продуцируют ИЛ, ксф,

 ФР  0── 76 4 стимулируют рост и развитие трофэктодермы и плаценты.

3)  _Облегчающие антитела . /АТ/. Антиидиотипические АТ.

 АТ в плаценте 0 ("Плацента - губка для антител")

Плацента является иммуносорбентома антифетальныха MHC АТ.

Предполагается, что материнское иммунноеа распознавание АГ-ых

детерминант плода в зоне разделения циркуляции материа и плода

приводит к индукцииа синтеза интерлейкинов или фактора роста с

последующим ускорением развития плодового слоя интерфазы. Это в

свою очередь улучшает общее функционирование плаценты и создает

условия для более благоприятного развития плода. Почемуа мате-

ринское  _аллораспознавание силивает жизнеспособность плода ., ос-

тается открытым. /2487к/

 _Блокирующие АТ . присутствуют в сыворотке лишь части женщин  5и у

 5несколькиха линий мышей 0. Кроме того, эти АТ по своим качествам

отличаются от АТ, индуцируемых при экспериментальной аллоиммуни-

зации. /2488к/а  Часть иммуноглобулинов матери относятся к блоки-

 4рующим АТ. Они снимают возможность сенсибилизирующего влияния АГ

 4отцовского происхождения. /2375к/ 0

- АТ к HLA. Сорбционная способность плаценты, вероятно, ог-

раничена, ва связиа с чем иногда анти-HLA АТ обнаруживаются и в

крови. /9021/85/  _У лимфоцитов матери развивается выраженная ре-

 _акция на лимфоциты неродственных новорожденных, а ответ на сти-

 _муляцию лимфоцитами собственного плода снижен. /1573к/84/ .

- Материнские АТ против АГ трофобласта не связаны ни с одним

из известных АГ комплекса HLA. /9026/84/ Наличие антиплацентар-

ного ИО слабой выраженности не является патологией.

 _АутоТ к плацентарным АГ перекрестно регулируют са кожей  .── 76

отложение С3 ── 76 0 пемфигоид ( _пузырчатка) беременности ..

4) Гормоны и цитомедины.

 1- Гормоны

-- Плацент с раннего периода беременности начинает продуци-

ровать иммуномодулирующие факторы, в частности,  _прогестерон .. На-

именьшая концентрация этого гормона в сыворотке матери, в 10 раз

его ровень выше в пуповинной вене и максимальная ва ткани пла-

центы. Прогестерон ингибирует ответ лимфоцитов на митогены и ал-

лонтигены, также способен продлевать время выживания транс-

плантата. /1573к/84/

-- Гонадотропина человека обладает способностью индуцировать

образование Тs в культуре лимфоцитов человека, подавляющих син-

тез Та но не реакцию лимфоцитова на вирус-пораженные клетки

/ВПК/, т.е. клеточный иммунитет). /2511к/81/

-- ИЛ-ны и белки, образовавшиеся ва результатеа процессинга

проопиомеланокортина, влияют на гаметогенез и продукцию стерои-

дов яичниками и яичками. /2505к/

 4- Все гормоны беременности влияют на иммунную систему матери

 4(эстрадиол и пр.).

 1- Цитокины

Цитокины (в т.ч. лимфокины), действуя на репродуктивные тка-

ни, играют центральную роль в поддержании беременности. Цитокины

способствуют развитию нормальной беременности и рождениюа живого

потомства. /2505к/

 5-- В плаценте нарушается функция ИЛ-2. Плацентарные лимфоци-

 5ты  _не вырабатывают ИЛ-2 . илиа вырабатываюта лишь незначительные

 5количества ИЛ-2 в ответ на различные сигналы. /2466к/

-- Хемотаксические факторы, происходящие из зародышевых и

материнских тканей (матки и яичников), способствуют продвижению

лейкоцитов к строме эндометрия, где они продуцируют интерлейки-

ны  _(ИЛ), КСФ, фактор роста, которые стимулируют рост и развитие

 _трофэктодермы и плаценты .. /2505к/

-- В плаценте отмечается продукция значительного количества

 _фактора, стимулирующего . колонии и ИЛ-1, способных активировать

рост различных клеток, включая и  _клетки плаценты ..

-- Ткани зародыша продуцируют  _альфа-ИФ-ны . (интерфероны), ко-

торые, обладая антилютеолитической, противовирусной, иммуносуп-

рессивной и антипролиферативной активностью, действуют как на

ткани матки, так и на ткани плода. /2505/89/

-- Иммуносупрессивные факторы

--- gp (гликопротеин) с М. 90 кД (gp 90)

--- gp 200

 Реакция плода на АГ матери

Физиологическая иммуносупрессия беременныха (ИД беременных)

определяет повышенную чувствительность женщина к инфекцияма (в

поздние сроки).

В пупочнома канатике находятся лимфоциты плода, разрушающие

лимфоциты матери. /2472к/88/

 АТ

ровень Ig G у зрелого плода в 1,5 раза выше, чем у матери и

этот запаса лишь постепенно тратится к 3-му месяцу постнатальной

жизни, когда у ребенка начинает синтезироваться собственный Ig

G. /2508r/86/

.

МАТЬ

 ИО матери на плод

 АТ.

ровень Ig G и A у женщин во второйа половине беременности

резко снижен, что может быть обусловлено переносом Ig G через

плаценту плоду, также изменениема регуляторныха механизмов.

/1586/

Трофобластные АГ вызывают продукцию АТ (в т.ч. ка HLA;а АГ,

перекрестные с лимфоцитами) у женщин ── 76 0 ИК. Клетки синцитиот-

рофобласта негативны по АГ АВС, DR ── 76 0 Т-клеточный ИО неа пой-

дет. HLA-I экспрессируются разными клетками трофобласта (их ко-

личество повышается под действием ИФ). HLA-IIа отсутствуюта на

всех стадиях беременности.

 В 5а иза 9а элюатова плаценты реагировали с лимфоцитами отца

 4(нецитотоксические АТ против лимфоцитов). В кровь новорожденных

 4не поступают.

АТ

АТ, индуцированные к АГ отца составляют

- 20% у первородящий,

- 50%а - у многорожавших (по данным ELISA - у 70-80%), с ко-

торыми связывают формирование частичной толерантности. Этому

служата иммунныеа комплексы /ИК/ из антител матери и АГ трофоб-

ласта. /2472к/

В плаценте происходит адсорбция АТ к АГ плода. (2.53.456)

АТ матери направлены протива Га детерминанта плазматической

мембраны внешнего слоя плаценты, синцитиотрофобласта. Максимум

Т определяется в 1 триместре первой беременности, при 2 бере-

менности ровень их снижается и при последующих становится ми-

нимальным. Уровень АТ в виде ИК остается постоянным на протяже-

нии всей беременности. Предполагается, что иммунное распознава-

ние происходит, в основном, при первой беременности, что приво-

дит к генерации определенных форм иммуносупрессии. При последу-

ющих беременностях включаются супрессорныеа клетки-памяти. ИК,

по мнению автора, могут играть ведущую роль в защите развиваю-

щегося плода против ИО матери на АГ фетоплацентарного комплек-

са. /7982/85/

Распознавание матери аллоГ трофобласта приводит к выработке

т.н. блокирующих антител. /7986/89/

 _Состояние ИС матери при беременности

- Снижается клеточно-опосредованный  ИО 0. /7990/85/ Сыворотка

беременных женщина подавляета выработкуа ИЛ-2, гнетает СКЛ.

/9032/84/

- Клетки трофобласта и экстракт клеток обладал сильным имму-

носупрессивным действием. /2464к/

- Лимфоциты матери отвечают сниженной реакцией на ФГА-стиму-

ляцию в присутствии аутоплазмы и плазмы ребенка;а плазма матери

ингибировала ответа аутологичныха лимфоцитова к ряду антигенов

(кандида, стрептокиназа, стрептодорназа);

- У беременных мышей наблюдается инволюция и атрофия  2тимус 0а,

сопровождающаяся снижением числа кортикальных (стероид-чувстви-

тельных) тимоцитов, в то время как количество медуллярных (сте-

роид-резистентных) тимоцитов не изменяется. /7990/85/

- Содержаниеа  2лейкоцитов 0а не меняется,  _лимфоцитов - падало

(особенно ва 3а триместре), что способствует лучшему выживанию

плода. /7978/85/ В 3 триместре снижается общее число  Т-лимфоци 0-

 2тов 0 /7972/87/а  При беременностиа наблюдается снижение числа

 В-лимфоцитов /2463к/а а многорожавших женщин в период беремен-

 4ности, родов и послеродовом периоде относительное количество Т-

 4и В-лимфоцитов достоверно ниже, чем у малоржавших. /2540к/88/

 4- в 3 триместре повышается количество циркулирующиха лейкоци-

 4тов и лимфоцитов /7972/87/ 0

- На лимфоцитах матери снижается (вплоть до полного исчезно-

вения) экспрессия HLA-антигенов. /1573к/84/

- повышается число  _Т-супрессоров ., выделяются супрессорные

факторы. а женщин в фолликулярной и других жидкостях полового

тракта преимущественно обнаруживаются лимфоциты са фенотипом

Т8+. В снижении иммунологической реактивности матери имеет зна-

чение не только высокий ровень Тs, но иа падение активности

системы комплемента. /2375к/

- не меняется число  _Т-хелперов ., но снижается функциональная

ктивность хелперов;а при повышенном содержании Т-хелперов раз-

вивается бесплодие;

-- сыворотка матери обладает свойством неспецифически подав-

лять функцию Т-лимфоцитов, их реакцию на неспецифические мито-

гены, аллоГ /2472к/;

- отношениеа Тх/Тsа повышается до 4а (ва норме 2). -???

/1574к/97/ В биоптате эндометрия в пролиферативную фазу соотно-

шение Т4+/Т8+ лимфоцитов составляет 1,6/5,0, т.е 0,3.

 Соотношение Тх к Тs у беременных женщин во 2 триместре 2,5, к

 4концуа беременности, особенно перед родами хелперная активность

 4резко возрастает (при гестозе - стимулируются Тs). /2375к/ (Для

 4сравнения у небеременных женщин того же возраста - 2,3. /2375к/)

- Для клеток плаценты характерн низкая Л-ЗКЦ,

Т-ЗКЦ,(АГ-ЗКЦ - в норме). /2496к/86/

- не меняется число  В-лимфоцитов 0 /7972/87/;

 При беременности наблюдается снижение числ В-лимфоцитов

 4/2463к/

- Содержание Ig A и Gа снижается, Igа Mа -а повышается.

/1574к/97, 2463к/

- синтезируются гормональные медиаторы, блокирующие АТ.

- У женщин появляются аутоТ к Т-клеткам (анти-HLA-DR плода).

 4-- В сыворотке матерей отсутствуют АТ против лимфоцитов пери-

 4ферической крови отца, однако находятся ва 20-50%а исследуемых

 4проб в сыворотке новорожденных и элюатах плаценты. Предполагает-

 4ся, что отсутствие АТ в материнских сыворотках может быть связа-

 4но с их адсорбцией и накоплением в плаценте (плацента как "губка

 4для АТ"). /2500к/88/

-  Наличие ЦИК в течение беременности изменяется: повышение в

 4первом триместре и снижение к концу беременности. /2375к/  Уро-

вень  _ИК . повышен как у здоровых беременных, так и беременныха с

гестозом. /2526к/93/

- При нормальной беременности  _активность ЕКа снижена ..

/2482к/  В угнетении активности частвуют моноциты. /2482к/ 0 г-

нетение активностиа ЕКК прогрессирует по мере развития береме-

ности. На 6-10 сутки после родов активность ЕКК восстанавлива-

ется. /2480к/ Плазма и сыворотка беременных женщин снижаета ак-

тивность ЕКа н 40%. /7975/82/

- ровень ЕКК-активности лимфоцитов пуповинной крови (ново-

рожденных) оказался существенно сниженным. /2480к/ Плазма пупо-

винной крови с ЕКК-активностью, близкой к нулю, стимулирует ЕКК

небеременных доноров. /2480к/ становлено наличие обратной кор-

реляции между уровнем активности ЕКК и концентрацией эстрадиола

ва плазмеа крови при беременности по мере ее прогрессирования.

/2480к/

-  ЕКК в первой половине беременности снижены (на ранних сро-

 4ках не снижены, к 3 месяцу падают), во второй - повышены (др. -

 4снижены особенно в 3 триместре /2468к/). /7975/82/ Количество

 О-лимфоцитов увеличивается в 2 раза. /1574к/97/ На фоне повыше-

 4ния количества ЕКК киллерная активность снижена. /1573к/84/ 0

 4- ва 3а триместре неа меняется число ЕКа и К-лимфоцитов

 4(АТ-ЗКЦ) /7972/87/;

- Число 0-лимфоцитов у многорожавших женщин достоверно повы-

шается по мере развития беременности и величивается в зависи-

мости от числа родов.

───────────────────────────────────────────────────────────────

│ О-лимфоциты Т-лимфоциты

───────────────────────────────────────────────────────────────

5 роды 35% 48%

6 роды 42%

а7 роды 52% 36%

───────────────────────────────────────────────────────────────

- Отмечается супрессия 2 макрофагов 0;

- снижение бактерицидной функции макрофагов. /7974/84-мыши/

- не меняется ровень АТ-ЗКЦ /.../,

- ингибируется комплемент-зависимая цитотоксичность;

- ровень С3 повышается (при гестозах - снижается).

- иммуносупрессорные свойства хориогонадотропина (ХГТ)а объ-

ясняется примесями, не самим  2гормон 0ом. Но последние результа-

ты экспериментов указывают на то, что высокоочищенные и реком-

бинантные препараты ХГТ обладают иммуносупрессорной активностью

в реакции ГЗТ. /7989/84/

- Половые стероидные гормоны, эстрогены, андрогены и прогес-

терон оказывают регуляторное влияние на гуморальные и клеточные

иммунные ответы. ровень этих гормонов в периферической крови

зависит от функций ИС. /7990/85/

- меренное повышение  7ф ИЛ-1 и  7ф ФНО. /1574к/97/

 Регуляторные факторы. 0 ( Регуляция ИО 0)

-  7ф 0-Фетопротеин гнетает экспрессию Ia антигенова макрофага-

ми. /7993/84/

- Из мочи беременных женщин выделен ГП gp85 са иммунодепрес-

сивной активностью - ромодулин.

- ИЛ-1-альф увеличивается более чем в 2-3 раза (при гесто-

зах снижается) /Белокриницкая Т.Е.,Витковский Ю.А.,1996/,

- концентрация ФНО повышается в 6 раз /2375к/,

- повышенный ровень ИЛ-4, МЛ-10 /2537к/,

- снижена концентрация ИЛ-2 /2537к/.

- концентрация ИЛ-8 резко снижается. /2375к/

- c величениема срока беременности генерация иммуносупрес-

сивных факторов (ИСФ) возрастает (не зависит от числ беремен-

ностей). Начиная с 20 недели до момента родов оставалась посто-

янной. Активность торможение БТЛ на ФГО) опосредована 2а факто-

рами - с М. 200 и 150 кД. ИСФ выявлялись в сыворотке мужчин и

небеременных не рожавших женщин, но в неактивной форме. /2485к/

- (Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосво-

бождающий гормон, который по своим физиологическим, биохимичес-

ким и иммунологическим характеристикам ва значительной степени

отличается от других известных факторов, ассоциированных с бе-

ременностью. Его появление в любое время, за исключением бере-

менности, казывает на патологию и, прежде всего, со стороны

зародышевых клеток. РФБ обнаруживается в сыворотке же в первые

часы оплодотворения, что может быть использовано для мониторин-

га жизнеспособности яйцеклетки in vivo. РФБ является своеобраз-

ным мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией. В после-

дующем РФБ присоединяется к лимфоцитам, что сопровождается ос-

вобождениема растворимыха супрессорных субстанций, которые, в

свою очередь, оказывают модулирующий эффект на иммунную систему

матери. /7983/84/ - ПОВТОР)

- В сыворотке матери имеются факторы, подавляющие функцию

Т-лимфоцитов, их реакцию на неспецифические митогены.

- Стероидныеа гормоны гнетают рециркуляцию лимфоцитов.

/2474к/82/

- Введение эстрадиол мышам-реципиентама лимфоидныха клеток

приводило примерно к 2-кратномуа увеличению формирования АОК.

17-бета-эстрадиол связывается с CD 8+ клетками цитоплазматичес-

ким высокоффинным рецептором. Через 1 часа комплекса эстради-

ол-рецептор переносится в ядро.

- Прогестерон не влиял на ИО. Оба гормона не оказывали влия-

ния на формирование специфических Тs. /2473к/

Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов и кортикостеро-

идов /1573к/84/.

Эстрогены (высокие концентрацииа при беременности) вызывают

инволюцию тимуса и периферических лимфоидных органов, стимули-

руют фагоцитарную активность макрофагов, повышает резистент-

ность к инфекции. /1573к/84/

 ИО матери на вакцины

В медицинской практикеа при иммунизации беременных женщин до

сих пор не установлено достаточно четко, когда можно вакциниро-

вать и какимиа вакцинами. В случае применения инактивированных

вакцин и анатоксинов риск эмбриопатогенного действия не велик.

Степень риск при применении живых вирусных вакцин многократно

возрастает. Проблема осложняется еще и тем, что подчас на ранних

сроках беременности сама женщина незнает о беременности. В любом

случае, при проведении вакцинации необходимо исключить риск

повреждения будущего ребенка. Необходимо придерживаться правила

- вакцинировать беременных женщин как можно реже и лишь ва слу-

чае крайней необходимости. /2509к/

.

 Совместимость по АГ

Известно, что чем больше эмбрион отличается от матери, кото-

рая его носит, тем больше у него шансов выжить (условно). АТ,

образующиеся на чужеродные АГ, связываются с "чужеродными" клет-

ками и предохраняюта иха ота клеточныха компонентова иммунитета.

/289/

Несовместимость по системе АВО, Rh, HLA. В 2/3 случаев гемо-

литическая болезнь появляется вследствие резус-несовместимости

и только в 1/3 вследствие несовместимости по А или В-факторам.

 _Степень совместимости по Rh . (резус-конфликт) 2.

Конфликт развивается приа беременности резус-положительным

плодом у резус-отрицательной женщины. Резус-фактор (фактор аD)

находится в эритроцитах плода;а проникновение крови плода через

плаценту вызывает выработку у матери антител, направленных про-

тив резус-фактора эритроцитов плода. Достаточно очень небольшо-

го количества крови плода (около 1 мл), чтобы вызвать иммуниза-

цию матери. Полные АТ обладают способностью склеивать эритроци-

ты с Rh 5+ 0, относятся к Ig M, не проникают через плаценту, непол-

ные (часть Ig G) - проникают в организм плода иа вызываюта пов-

реждение жизненно-важных органов (кроветворная ткань, печень,

головной мозг). /284/

При резус- несовместимости крови матери и плода только у од-

ного иза 200а новорожденных развивается гемолитическая болезнь

(гемолитическая анемия), сущность которой заключается в основ-

ном в АТ-опосредованном разрушении эритроцитов плода.

Гемолитическая болезнь возникает в случае рождения детей от

второй или последующих беременностей, так как иммунизация мате-

ри с каждой беременностью нарастает. При первойа беременности

иммунизация не настолько велика, чтобы развилась гемолитическая

болезнь у ребенка.

АТ у матери вырабатывается не так много, чтобы повредить ре-

бенку, но недостаточно, чтобы связать вновь поступающие в кро-

воток матери эритроциты и предотвратить дальнейшуюа иммунизацию

(негативный момент). Поэтому введение небольшого количества ан-

ти-Rh-антител к моменту рождения первого ребенка меньшает риск

сенсибилизации.

 4Rh - резус фактор.

 Есть 6 основных разновидностей АГ - С,D, У, с,d,е.

 Наиболее важными являются факторы Rho(D), rh'(c), rh''(E).

 Наибольшыми антигенными свойствами обладаюта антигены Rho(D).

 4Rh+ эритроцитами считаются форменные элементы с АГ D. М. АГ D -

 429-32 кД. Антигенные свойства АГ Dа обусловлены фосфолипидами

 4(АГ Dа сходена с протеолипидами - гидрофобными белками с низкой

 М.). /2458к/Он не гомогенен, представляет собой мозаику ком-

 4понентов. При отсутствии части мозаики фенотип обозначается как

 4"частичный D" ("ч-D" или "ч-Du"). Люди с частичной "ч-Du"а при

 4иммунизации способны вырабатывать АТ к АГ D.

 Резус-отрицательная кровь не должна содержать ни одина иза 3

 4сильных АГ (D,C,E). FU rh'(c) cодержатся в крови в 1% случаев,

 4rh''(E) - в 0,26%а случаев. 10% людей не способны вырабатывать

 4анти-Rh-АТ.

 _Степень совместимости по HLA . /7971/87/

HLA-антигены присутствуюта на фетальных лимфоцитах и хорионе.

/2510к/

 Целью работы /7971/87/ было становление распределения сов-

 4местимости матери и плода при нормальной беременности у челове-

 4ка, по сравнению со случайным распределением и определить сте-

 4пень влияния на основные характеристики беременности. станов-

 4лено преобладание несовместимости матери и плода в 90%а случаев

 4по 2 или 3 локусам и только в 10%а различия существовали по од-

 4ному локусу или отсутствовали вообще (2%). Распределение не за-

 4висело от количества беременностей. Делается вывод, что сама по

 4себе совместимость по HLA АГ не оказывает выраженного влияния

 4на исход беременности и не предрасполагает к спонтанныма абор-

 4там.

Осложнение беременности чащеа развивается при идентичности

супругов по АГ HLA. /2375к/ (У женщин с повторной гибелью плода

неясной этиологии /0,5-1%/ повышена частота общих АГ HLA мужа и

жены. /2512к/)

Существуют механизмы значительного снижения антигенности от-

цовских АГ HLA.

Антигенные различия материа и плода, детерминированные от-

цовским гаплотипом, являются мощным стимулятором антителогене-

за.

АТ к HLA отца появляются после беременностей:

1 беременность ── 76 0 у 1% женщин;

5 беременность ── 76 0 у 25%а женщин.

У Многорожавших женщин в 20-30%а случаев выявляются АТ к АГ

HLAа отца, не оказывающие повреждающего действия на фетальные

ткани или состояние плода. Плацента обладает способностью аб-

сорбировать материнские лимфоцитотоксические АТ. /2510к/87/

Иммунное распознавание аллоГ плода материнскими Т-клетками

сопровождается активацией ИКК и они начинают вырабатывать лим-

фокины, способствующие клеточному росту плаценты. /2375к/

Повышенная совместимость матери и отца по АГ HLA коррелирует

с высокой частотой привычных абортов, одним из терапевтический

мероприятий при которых является трансфузия лейкоцитов. /2510к/

Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфоцитоток-

синов ── 76 0 повышение количества спонтанных абортов и

 4- не коррелирует

 4-- с полом ребенка

 4-- с массой ребенка

 4-- с массой плаценты

 4-- с ровнем АФП (альфа-фетопротеина). /7971/87/

 _Степень совместимости по АВО ..

Несовместимость по системе АВО может быть вовлечена ва этио-

логию бесплодия у людей. /2507к/85/

Более легкие формы гемолитической болезниа наблюдаются при

несовместимости матери и ребенка по группам крови системы АВО.

Например, мать О группы крови (I), плод - А, В, или АВ. Ог-

ромное количество противогрупповых АТ (альфа и бета), по-види-

мому, связываются с поступающими в организма матери эритроцита-

ми, разрушаюта их, но в плаценту в силу 2- или 10-валентности

(Ig G и Ig M) проникнуть не могут (плацента пропускает лишь не-

полные АТ).

.

ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ

Ключевую роль в патогенезе  _осложнений гестации . играета имму-

нореактивность материнского организма на фетоплацентарный комп-

лекс. /2584к/

Иммунный ответ

─────────────────────┐

здоровых небеременных│ИО здоровых / невынашивание - > ИО

└────────────<

беременных \ перенашивание - < ИО

Иммунология - связь с биологчическимвременем

Гестоз - повышение флуктуаций- ?

.

 Проблема невынашивания (абортивности) 0  2зародыша

Невынашивание беременности - это никальный, интегрированный

ответ женского организма на любое выраженноеа неблагополучие в

состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих

других факторов. Частота невынашивания составляета 15-20%, из

них более 70% прерываний беременности происходит в I триместре.

/2584к/

Спонтанные аборты встречаются в 2 случаях на 400 пар.

 _Аутоиммунная абортивная болезнь . (АИАБ) - отдельная нозологи-

ческая форма аутоиммунных заболеваний. Основной признак АИАБ -

ссоциация повторных выкидышей, часто на поздних сроках, и цир-

кулирующего волчаночного антикогулянта (с присутствием или от-

сутствием других клинико-серологических маркерова аутоиммуните-

та). /2484к/87/

 Причины биохимического ровня

Аборт происходит

- Приа неспособности беременной женщины продуцировать  _блоки-

 _рующие факторы .. /1573к/84/ Низкий уровень блокирующих факторов

(уровень блокирующих факторов в сыворотке определяли по ее спо-

собности ингибировать пролиферативную реакциюа ва культуре СКЛ

супружеских пар. ) Лечение: иммунизация женщин лимфоцитами му-

жа. /9029/86/

- Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют имму-

носупрессивный фактор (предотвращающий аборт). /2481к/ - повтор

- Невынашивание беременности сопровождается высокой иммуно-

реактивностью материнского организма на фетоплацентарныйа комп-

лекс, приа этома повышается число CD4+, натуральных киллеров

(CD16+), увеличение соотношения Тх/Тs, Ig M, Ig A,C-РБ и сниже-

ние альфа-2-макроглобулина. Активация эффекторного звена имму-

нитета материнского организма приводит к повреждению фетопла-

центарного комплекса с последующим его отторжением. /2584к/

 Причины субклеточного ровня (R, АГ)

Аборт происходит

- при антифосфолипидном синдроме (АФС)  1- см. ниже

- при наличии хромосомных аномалий,

- несовместимости по группам крови (АВО),

- неадекватной экспрессии на плаценте АГ HLA 4I 0 класса. /2489к/

- Приа дефектаха локальной защиты и, если иммунная реакция

направлена против не МНС АГ, иммунизация может приводить к пре-

обладанию механизмова отторжения и досрочному прерыванию бере-

менности. /7981/85/

 5- несовместимости по главным или слабым антигенама гистосов-

 5местимости, наследуемых зародышем от отца, /7985/90/

- Гомозиготность супружеских пар по HLA увеличивает риск не-

вынашивания беременности. /2584к/

- Аборт происходит при полной идентичности АГ гистосовмести-

мости муж и жены (12.53.689-88) или недостаточной иммуноген-

ности HLA-гаплотипа отца. Спонтанные выкидыши чаще имеют место,

когда родители относительно совместимы по антигенам HLA локусов

,В и особенно Д. ── 76 0 слабо стимулируется развитие трофобласта.

/2895/82, 7986/89/ Введение клеток с высоким содержанием анти-

генов гистосовместимости используется для лечения. /2895/

- К невынашиванию беременности предрасположены женщины с HLA

A1, A3, А9, А29, В5, В7, В12, DR3, DR7; фенотипами А1,9,

3,9, А9,23, В5,12, В7,52, DR1,7, гаплотипом А9,В5,DR2,

3,В7,DR1. /2584к/

- а ряд семейныха пара са привычными абортами наблюдается

врожденный дефект клеточного распознавания, характеризующийся

полным или частичным  _отсутствием аллогенного ответа на лимфоци-

 _ты мужа .. Серологическое обследование женщин с привычными абор-

тами не всегд выявляло  _увеличение частоты совпадения

 _HLA .-A,B,C, и DR-АГ у мужа и жены. Реактивность в СКЛ не корре-

лировала с наличием общих HLA АГ, даже DR. Ответ лимфоцитов же-

ны на лимфоциты мужа во всех случаях невынашивания была ва 2-3

раза ниже, чем на лимфоциты донора, особенно при использовании

утологичной сыворотки (в 6-9 раз ниже). /7980/84/

- Беременность прерывается чаще а рр беременных женщин Р

плодом ( _система Рр антигенов .), чем у женщин О группы, беремен-

ных А плодом (АВО). Возможно, это связано с тем, что рр являет-

ся антигеном эритроцитов, содержащих нейраминовую кислоту, ко-

торая предотвращает гемолиз. РР-устойчивость к гемолизу АТ-ми

при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. (11.53.501-85)

 Причины клеточного ровня

У женщин с привычным невынашиванием беременности снижено аб-

солютное число Т-лимфоцитов. /2535/96/

Аборт происходит

- при снижении количества Тs в крови;

- при отсутствии Тs в децидуальной оболочке. Лимфоциты-суп-

рессоры появляются в эндометрии после овуляции и иха наличие в

дуцидуальной оболочке сопровождает нормальную беременность. Тs

отсутствуют при спонтанных абортах. /9030/85/

 4- 0  _При появлении /?/ молекул ICAM-1 . н синцитиотрофобластах

плацентарных ворсинок. ── 76 0  _Адгезия моноцитов .. /2527к/ ── 76 0 Син-

тез провоспалительных соединений /?/.  Моноциты интенсивно свя-

 4зываются с культивируемыми синцитиотрофобластами ; процесс си-

 4ливается после обработки клеток провоспалительнымиа цитокинами.

 Адгезия опосредована экспрессией ICAM-1. /2527к/97/ В процессе

 4воспаления на клетках синцитиотрофобласта повышается экспрессия

 4адгезивных молекул ICAM-1, способствующих адгезии моноцитов ма-

 4теринского происхождения. /2527к/ 0 Возможно, эти изменения могут

играть роль в развитии спонтанного аборта. /2527к/  _АТ к ICAM-1

или к их лиганду LFA-1 подавляют адгезию моноцитов к синцитиот-

рофобласту н >80%. /2527к/ Лимфокины/монокины в эксперименте

нарушают развитие зародыша, начиная со стадии преимплантации.

- Пролиферативная активность лимфоцитов выше у женщин с г-

розой самопроизвольного выкидыша. Добавление в культуру ИФ-аль-

фа-2 предупреждало повышение активности лимфоцитов. Полагают,

что в лечении беременных с грозойа самопроизвольного выкидыша

можно применять иммуносупрессивные агенты. /2531к/

 Причины тканевого/органного 0  3уровня

Аборт происходит

- при дефектах органов.

 Причины организменного ровня

Аборт происходит

- ва результате применения ряд лекарственных препаратов,

/7985/90/

- после гибели зародыша в матке (in utero); /7985/90/

- при нарушение иммунотолерантности у матери.

 _ Диагностика

Исход беременности (нормальные роды или выкидыш) можно прог-

нозировать по изменению показателей общего количества Т-лимфо-

цитов, Тх и Тs. /2529к/95/ Благоприятными показателями являются

повышение общего числа Т-лимфоцитов /2529к/95/ и Тs.

 _ Лечение

- Может быть основано н разработке МАТ, действующиха на

уровне децидуальных тканей. /2494к/86/

- Иммунотерапия клетками супруга /2536к/95/ = иммунизация -

подкожная подсадк взвеси лимфоцитов мужа или постороннего до-

нора.

- Тималин (5 мг/сут, в/мыш., 8-10 суток) ── 76 0 нормализация

уровня Тs. /2533к/97/

 _ Антифосфолипидный синдром . 0 (АФС)

(Синдром ПФА - противофосфолипидных антител)

АФС характеризуется продукциейа аутонтитела к отрицатель-

но-заряженным фосфолипидам. /7255/95/

 История 0.

Продукция антифосфолипидного антикогулянта ассоциируется со

своеобразным лабораторным симптомокомплексом, получившим назва-

ние "антифосфолипидный синдром", впервые описанный при СКВ, а

затем и некоторых других, преимущественно аутоиммунных заболе-

ваниях. /7138/90/

 Этиология 0.

Антифосфолипидный синдрома (АФС)а возникает

- первично с признаками органопатологии без системного пора-

жения соединительной ткани и

- вторично как осложнение системной красной волчанки (СКВ),

СКВ-подобных заболеваниях и некоторых других аутоиммунных забо-

леваниях. /7255/95/

1) первичный антифосфолипидный синдром. /7998/89/

- тромбозы,

- кровоточивость с иммунной тромбоцитопенией

- повторные спонтанные аборты /7/.

2) СКВ и болезни соединительной ткани.

Волчаночный антикогулянт выявлен у 30% больных с диффуз-

ными болезнями соединительной ткани. /9046/91/

Патогенез 1.

Патогенез нарушений гемостаза

при циркуляции антифосфолипидных антител /1717к/

───────────────────────────────────────────────────────────────

Компоненты│ Патогенное действие │Лабораторные

гемостаза │ антифосфолипидных антител │проявления

───────────────────────────────────────────────────────────────

Сосудисто-│Взаимодействие с мембраной тромбоцитов│Тромбоцито-

тромбоци- │── 76 0 повышение адгезии к ЭК ── 76 0 подав- │пения

тарный │ление выработки простациклина ── 76 0 АТ │

Когуляци-│Торможение образования протромбинового│Повышение

онный │комплекса (фактора V+X+Ca+ФЛ), блокада│протромбино-

гемостаза │действия на протромбин │вого времени

│Повышение способности тромбина катали-│

│зировать образование свертка крови │

Противо-а │Снижение синтеза эндотелием тромбомо- │

свертываю-│дулина ── 76 0 снижение активности белка С│

щая систе-│Подавление активности АТ-. │Снижение АТ-

м │ │

Фибриноли-│Ингибиция образования прекалликреина. │Замедление

тическая │Нарушение клиренса фибрина (активная │лизиса эугло-

систем │фаза фактора ХII + калликреин + ВМК). │булинов

│Снижение выделения активатора плазми- │

│ногена. │

───────────────────────────────────────────────────────────────

 Виды АТ к ФЛ 0 и пр. 2:

- Кардиолипина (Пода воздействиема АТ против кардиолипину ЭК

секретируют ФАТ;а антиЛ-АТ к ФЛ ЭК приводят к снижению синтеза

простациклина, к ФЛ тромбоцитов - к активации тромбоцитов, ве-

личению синтеза ТХ А2 и высвобождению АДФ ── 76 0 АТ /2296к/)

- волчаночный антикогулянт (ВА) /8005/87/ или кака рекомен-

дуется называть антикогулянты типа волчаночного (поскольку они

описаны не только при СКВ, но и при других патологических сос-

тояниях). /8/а Это гетерогенные Та (Igа Gа илиа Igа M).

/8/87,8003/89// Волчаночные антикогулянты представляюта со-

бой гетерогенную группу ингибиторов, оказывающих различные эф-

фекты на результаты когулологических тестов. /8001/89/

- АТ к фосфатидилинозитолу, фосфатидилэтаноламину, фосфатид-

ной кислоте, сфингомиелину (при тромбоцитопенической пурпуре)

/8006/87/

 В крови женщин с осложненной беременностью обнаружены Та к

 ФС, ФИ, ФЭ, сфингомиелину, ФХ. Предполагают, что подъем ровня

 АТ связан с повышением их анаболизма, депортацией микровосринок

 5синцитиотрофобласта и секрецией ФЛ-ых везикул плацентой. /2296к/

- др.

- Часто ВА ассоциируется с другими аутонтителами (антиядер-

ными, анти-ДНК, антитромбоцитарными, анти-резус-факторными и

др. /7968-39,57/а В мембранах митохондрий, эпс и их фрагментах

встречаются минорные липидные компоненты (лизокардиолипины, ли-

зофосфатидилсерины, лизофосфатидилэтаноламины, лизофосфатидные

кислоты). /8008/82/

[- АТ к ЛП обнаружены а 90%а больныха ишемическойа болезнью

сердца и у 50% здоровых лиц (аутоТ к апо-В). ИК ЛП-АТ обладает

цитотоксичностью, повреждает эндотелиальный покров артерий, об-

ладает исключительно высокой атерогенностью;а превращает после

Fc-зависимого фагоцитоза макрофаг в пенистую клетку. /8007/91/]

Предполагают, что АФА, реагируя с фосфолипидными детерминан-

тами мембран тромбоцитов, эндотелиальных клеток, мозговой тка-

ни, компонентов когуляционного каскада, частвует в возникаю-

щих нарушениях в свертывающей системе крови, поражениях нервной

системы и некоторых сосудистых расстройствах. /7138/90/

 5+ см. литературу по ФАТ

В отличие от высокоспецифичных АТ к ФТа антиХ-ыеа антитела

не обладают высокой специфичностью и способны взаимодействовать

с другими ФЛ-ми /2296к/ (лизо-ФХ, сфингомиелином=ФЛ-?).

 Роль комплемента 0.

Кардиолипиновые липосомы могут независимо от антител активи-

ровать КПК (С1), так же как ДНК и митохондрии. /8004/87/

 Факторы свертывания крови 0.

Волчаночный антикогулянта ингибируета факторы Х, IX, XI и

XII, тормозит полимеризацию фибрина. /3615/82/

ВА ── 76 0 недостаток плазменного фактора, стимулирующего синтез

ПЦ. /3609-9/

 Клинические признаки 1 /3609/ 3:

- Склонность к тромбозам, тромбоэмболиям. /7998/89/, рециди-

вы тромбозов (венул, артериол, периферических, церебральных,

висцеральныха сосудов). /3609/86/ (Идиопатические тромбозы или

тромбоэмболии вен, тромбоэмболическая легочная гипертензия, за-

купорка крупных сосудов, включая инфаркты миокарда или тромбозы

периферических сосудов, сопровождающиеся гангреной. /8002/88/)

- Тромбоцитопения. (Парадокс: тромбоз встречается с большей

частотой, чем геморрагии. /3615/82/) АТ к тромбоцитам угнетали

грегацию тромбоцитов. /198/79=РЖБХ-79-1-975/

- Повторяющиеся аборты = привычные спонтанные аборты (анти-

тела к фосфолипидама плаценты /3609/). Внутриутробная смерть

плода. /8003/89/ У женщин, имеющих антифосфолипидные антитела,

отмечались повторные выкидыши и отсутствие живых новорожденных.

- Снижение фибринолитической активности /3609-20,52/а и ак-

тивности тромбомодулина /3609/,

- Легочная гипертензия

- Поражение клапанного аппарата сердца (в большинстве случа-

ев митрального) по типу недостаточности.

- Неврологические нарушения (эпилепсия, хорея, /3609/86/,

migraine); /3609/

- Поражения кожи (язвы, некрозы,...)

- дискутируется роль ингибитор синтез простациклина

/3609/. У больных с Ig G-ВА освобождение ПЦ снижено. /3614/81/

- положительная проба Кумбса.... /3609/

 Лабораторная диагностика:

- наличиеа антител к фосфолипидам /3609/ ── 76 0 эффект антико-

гулянта (блокада образования протромбиназы). /3609/86/

- Та тип волчаночного величивают время рекальцификации в

присутствии различных видов фосфолипидов. /8/87/

- длинение протромбинового времени /3615/82/,

- длинениеа активированного (каолином) частичного тромбоп-

ластинового времени. /8001/89/

- снижение ровня белка S, снижение белка С /7/

 Фибринолитическая активность снижается. /3615/82/ Тормозится

 Хагеман-зависимый фибринолиз (Табл. 1) /определение каолин-за-

 4висимого фибринолиза по Ogston /3615-11/. /3615/82/

 Таблица 1.

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

 Плазм Время лизиса (мин.)

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

 Нормальный уровень 7-14 минут

 Врожденный дефицит прекалликреин более 120 минут

 Врожденный дефицит фактора ХII более 120 минут

 Больные СКВ 25,

 475,

 415 минут

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

 Снижается уровень активатора плазминоген эндотелиальныха кле-

 4ток. /3615/82/

Фактор X /2622к/99/

- сшивает молекулы фибрина,

- пришивает ака нима альфа-2-ингибитора плазмина, что делает

тромб стойчивым к лизису.

- катализируета образованиеа пептидныха связей между беолками

межклеточного матрикса - фибронектином, коллагеном, тромбоспон-

дином.

-играет ключевую роль в образовании соединительной ткани при

формировании плаценты,

- играет важную роль в заживлении ран,

- принимает частие в формировании плаценты

- 100% мужчины с дефицитом фактора Xf стерильны, женщины

не спсообны вынашивать детей.

Женская матка является органом с наивысшим содержанием факто-

ра Xа, которе значительно (в 4-5 раз) величивается во время

беременности. /2622к/99/

Одной из причин дефицита фактора является наличие у них ауто-

Т к фактору. Высокий титр АТ сожет оказывать существенное нега-

тивное влияние на процесс плацентации, следовательно, вызывать

самопроизвольный выкидыша или перинатальную гибель плода.

/2622к/99/

В сывороткеа крови а женщин с невынашиванием беременности и

перинатальной гибелью плода в анамнезе высокая частота встречае-

мости аутоТ к фактору X В сыворотке 40% пациенток обнаружены

Т класса Ig G, которые могут проходить через плацентарный барь-

ер и, следовательно, оказывать негативное слияние на фактор XI-

IIа, не только материнский, но и плода. /2622к/99/

.

 Проблема перенашивания

Частота перенашивания составляет в среднем 8%. В структуре

перинатальной заболеваемости и смертностиа перенашивание бере-

менности занимает одно из первых мест. /2584к/

Предполагается, что нарушение равновесия в соотношении реак-

ции трансплацентарного иммунитета и иммунологической толерант-

ности может привести к перенашиванию. /2463к/89/

Перенашивание беременности сопровождается нарушениями имму-

норегуляторных процессов в системе мать-плацента-плод, при этом

отмечается  _снижение . Т-"активных", "нулевых"-, теофиллинрезис-

тентных лимфоцитов, нарастание В-а и теофиллинчувствительных

лимфоцитов, снижение соотношения Тх/Тs, повышение уровня Ig M,

Ig G и острофазных белков - альфа-1-антитрипсина, альфа-2-мак-

роглобулина, церулоплазмина, следствием чего является продлен-

ная иммуносупрессия и иммунологическая толерантность, ведущие к

длительной задержке плода в тробе матери. /2584к/

У женщин с перенашиванием беременности отмечается

- величение содержания всех видов лимфоцитов,

- снижение концентрации Ig A и повышение уровня Ig G и рез-

кое возрастание уровня Ig M.

- Отмечается снижение содержания БОФ (церулоплазмина, орозо-

мукоида, альфа-2-макроглобулина, С3-компонент комплемента,

льфа-1-антитрипсина), а также антиреактантов - преальбумин и

трансферрина. /2463к/

- К перенашиванию беременности предрасположены женщины с HLA

A2, A11, В8, В40, В52, DR6; фенотипами А2,10, А2,11, В8,13,

В40,52, гаплотипом А11, В40,DR6.

.

 Проблема бесплодия

Бесплодие и гибель плода могут иметь в основе иммунологичес-

кие причины.

Иммунологическое изучение нормальной беременности, также как

повторных спонтанных абортов, служит показателем того, что оп-

ределенный ИО связан с спешной репродуктивной функциейа или с

ее нарушением. /7987/86/

В СШ среди 3а миллионова бесплодных браков в 20%а случаев

бесплодие не связано с органическими нарушениями половойа сферы

супругов. Только у 2-5% бесплодных женщин выявляются АТ к спер-

ме, хотя предполагают, что иммунологическое бесплодие встреча-

ется в 10-20%а (18%=1572) случаев./7988/90/ Титры АТ более 1:16

коррелируют с бесплодием. /1572к/83/

 _ У мужчин.

(Семенники - забарьерный орган.)

 1- АТ к сперматозоидам 0. Антиспермальные АТ могут вмешиваться

на ровне гамет, зиготы, имплантации, бластоцисты и раннего

постимплантационного развития. /2470к/

 5- ровень ИЛ-11 повышается у лиц мужского пол c рогени-

 5тальной инфекцией (ДНК-полимеразная диагностика).

У 80%а мужчин при бесплодном браке выявляются аутоТ к спер-

ме; повышается количество факторов, тормозящих миграцию лейко-

цитов. /.../ В последнее время выявлено свыше 30а антигенов

только в семенной жидкости, способных вызывать образование ан-

тител. /1560к/

Выработка аутоТ запускается в ответ на повреждение сперма-

тозоидов в результате инфекции, травмы или вазэктомии. Вазекто-

мия (иссечение всего семявыносящего протока) не всегда, толь-

ко в 50%а случаев обусловливает появление аутоТ к сперме. Их

выработка ассоциирована с фенотипом HLA A28, B-22. /7988/90/

Во многих случаях АТ к АГ спермы вступали в перекрестную ре-

кцию с углеводными группами стенкиа Salmonellaа paratyphiа и

дрожжей. /1572к/83/

 1- Повышение хелперных факторов 0. величение пропорции Т-хел-

перов (Т4+) в семенной жидкости.

 1- Роль цитокинов 0.

 1- 0- 1 Отсутствие cупрессорных факторов 0.

Бесплодие может быть связано с отсутствием супрессорных фак-

торов в семенной жидкости мужчин, которые в норме экспрессию АГ

на сперматозидаха и тормозят ИО. АТ женщины могут блокировать

подвижность частиц мембраны и нарушать процессы прилипания и

слияния с яйцеклеткой. /7988/90/

-- Местная секреция активированными клетками гамма-Фа и ФНО

может приводить к снижению подвижности сперматозоидов и процес-

са их пенетрации. /2501к/89/

 _ У женщин 0.

 1- АТ к сперматозоидам.

У женщина механизмы иммунного бесплодия менее ясны.Оно может

быть обусловлено тем, что после полового акта большое количест-

во сперматозоидов, оставаясь в половом тракте, фагоцитируется

макрофагами, которые презентируют спермальные АГ алимфоцитама и

индуцируют ИО. Заболевания половой сферы способствуют выработке

нтиспермальных антител. /7988/90/ АТ к сперматозоидам выявлены

у 40% женщин среди бесплодных пар. 20% - у мужчин.

Появление у женщин АТ к сперматозоидам может быть связано с

уменьшением количественного состава или активности Т-супрессо-

ров в половых органах мужчин и женщин, наличием в семенной жид-

кости факторов, активирующих Тх женщин (бактерий, вирусов, АТ).

/2515к/88/

23% образцов цервикальной слизи могут вмешиваться н ровне

гамет, зиготы, имплантации, бластоцисты и раннего постимпланта-

ционного периода.

Агглютинины исчезаюта череза 2-6а месяцева после прекращения

контакта со спермой и 90%а женщина данной группы беременеют.

/1572к/ Частота сперматореагирующих АТ встречается у 73%а прос-

титуток. /1572к/

АТ сосредоточены в основном в экстракте слизи шейки матки (у

50% бесплодных женщин). /1572к/

 1- Повышение хелперных факторов.

величение пропорции Т-хелперов (Т4+) в биоптате эндометрия

(в процессе беременности). В норме Тх/Тs=1,6/5,0 ── 76 0 патологи-

ческое состояние эндометрия. /2501к/89/

-  Повышенный фагоцитоз сперматозоидов 0. /9024/83/

Перитонеальные макрофаги человек способны фагоцитировать

нормальную сперму. Высказано предположение, что макрофаги, на-

ходящиеся в маточных (яйцеводных) трубах (овидуктальныеа макро-

фаги)а способны препятствовать оплодотворению путем фагоцитиро-

вания спермы in vivo. /7977/83/

 1- Роль цитокинов 0.

-- Моно/лимфокины в эксперименте нарушают развитие зародыша,

начиная со стадии преимплантации. /2501к/

 1-  _Соотношение АГ.

В общема можно считать нежелательным резкое отличие от опре-

деленной несовместимости супругов как в сторону повышения, так

и снижения. /1573к/84/а Некоторые виды патологической беремен-

ности могут быть связаны с недостаточной антигенной стимуляцией

матери трансплантационными антигенами плода. /2895/82/

Нет ясныха доказательств о связи несовместимости супругов по

нтигенам АВО и бесплодием. /1572к/

На сперматозоидах есть АГ HLA и H-Y /1572к/ Повышение часто-

ты общих АГ HLA у мужа и жены (лечение -а трансфузия лейкоци-

тов).

 Диагностика

- Авторы считают более разумным определять  _антиспермальные

 _АТ в шеечной слизи ., чем в сыворотке крови. Рестимуляция шейки с

повторной презентациейа Га даета более выраженный локальный и

системный ответ, при этом иммунологическая память на системном

уровне значительно выше. Несмотря на то, что сперма не экспрес-

сирует HLA АГ, антигенность ее достаточно высокая. /7984/86/  АТ

 4цервикальной слизиа отражают активацию системного ИО на разные

 АГ, при этом происходит трансудация сывороточных АТ (в основном

 4Ig G) и синтез их in situ. Стимуляция шейки АГ приводит к раз-

 4витию локального секреторного Ig A ответа, зачастую без однов-

 4ременного системного ответа. /7984/86/ 0

-...

 Лечение 2.

- У 40%а женщин беременность наступает после лечения стерои-

дами.

- Иммунизация отцовскими лимфоцитами ── 76 0 возможность индук-

ции беременности (корреляция не всегда). /7979/85/

- Делались попытки солюбилизировать спермальные АГ. /1572к/

 Иммуносупрессивные препараты мало эффективны при лечении им-

 4мунного бесплодия, более обнадеживающие результаты дают различ-

 4ные способы освобождения спермы от аутоТ к HLA A28 и B22а (от-

 4ветственны за выработку АТ к сперме). /7988/90/

Иммунизация женщина неа приводита к существенному увеличению

титров АТ к сперме. /7992/86/

- Для спешной имплантации эмбриона необходимо наличие имму-

носупрессивных факторов. (Посколькуа не все эмбрионы обладают

способностью их продуцировать, происходита гибель эмбрионов.)

/2497к/86/

.

 Проблема гестоза (ОПГ 0/EPH/ 2-гестоза)

("токсикозов", "нефропатия" - старевшиеа термины)

 _ ЕРН-гестоз . - одно из самых грозных осложнений гестации, час-

 5тота которого колеблется от 6 до 17%. ЕРН-гестозы занимают 2-3

 5место с структуре материнской летальности; перинатальная смерт-

 5ность при них составляет от 10 до 30%. /2584к/

 Теории гестоза

 _- иммунологическая

- активация ПОЛ (повышенное ПОЛ, снижение антиоксидантов /по-

рочный круг/ ── 76 0 первичная плацентарная недостаточность)

- нейро-обменно-эндокринная теория (эндокринные нарушения,

стрессы),

- др.

 4- При болезни Виллебранта очень тяжелая форма гестозов. (40%

 4девочек с ювенильным кровотечением за счет болезни Виллебранта.)

 _Причин гестозов . (иммунологическая этиология)

- Иммунологическая толерантность

- При ЕРН-гестозе происходит ослабление иммунного ответа ма-

теринского организма на аллонтигены плода, при этом отмечается

снижение числа Т- и В-лимфоцитов, величение О-лимфоцитов, сни-

жение соотношения Тх/Тsа з счет повышения числа супрессорных

клеток. Повышение Ig M, нарастание БОФ (С-РБ, альфа-2-макрогло-

булина, альфа-1-антитрипсина)а свидетельствуют о наличии воспа-

лительных деструктивных изменениях в жизненно важных органаха с

развитием полиорганной недостаточности. /2584к/

--...

- ИД,

- Происхождение гестоза - не в силении, в ослаблении рас-

познавания матери аллонтигенов плода. Гестоз - ареактивность

матери. /2375к/

- Недостаточная супрессия ИО матери на АГ плода ── 76 0 хрони-

ческая реакция отторжения ── 76 0а ишемия маточно-плацентарного

комплекса. /2375к/

- Антифосфолипидный синдром /АФС/ ответственен за невынашива-

ние в 70-90%а случаев. Синдром задержки развития плода при повы-

шении ровня АТ к ФЛ (фосфолипидам). При тяжелых гестозах всегда

отмечается АФС. ── 76 0 Тромбозы.

- К ЕРН-гестозу предрасположены женщины с HLA A3, A10, В5,

В7, В27, DR2, DR3; фенотипами А1,10, А3,10, В5,15, В5,17, В7,8,

DR2,3, гаплотипами А3,В5,DR2, А10,В7,DR1. /2584к/

-- У беременных с поздним токсикозом большая встречаемость

совместимости по HLA D антигенам (II класса). /2539к/

 _Патогенез гестоза

 ОПГ 0 - классическая триада (эдема, протеинурия, гипертензия),

характерная для позднего гестоза. В последнее время преобладает

либо моно-, либо биссимптомное течение.

5 ведущих патогенетических звеньев:

- формирование хронической (фето)плацентарной недостаточности

/ХФПН/

- развитиеа генерализованного ангиоспазма (нарушение проста-

циклин-тромбоксанового равновесия, дисфункция эндотелиальных

клеток /ЭК/ и пр.)

- отсутствие должного (на 30-35%) прироста объема циркулирую-

щей крови /ОЦК/

- нарушение микроциркуляции (сладж-синдром и пр.)

- развитие ТГС.

 _Механизмы

- При гестозе материнский организма утрачиваета способность

распознавать чужеродные Га плод и продуцировать блокирующие

Т. В результате этого антигенные структуры плаценты отцовского

происхождения остаются открытыми для иммунологического распоз-

навания и инициацииа реакций трансплантационного иммунитета.

/2375к/

- Нарушение функции плацентарного барьера, увеличение транс-

порта лимфоцитов может вызвать повреждение плода, у матери -

стимуляцию продукции антилимфоцитарных (антилейкоцитарных)а ан-

тител и АТ-ЗКЦ. /2375к/

- Нарушение маточно-плацентарного кровообращения обусловлено

повреждающим действием на плаценту ИК-ов (клеточных и гумораль-

ных цитотоксических реакций), способствующих нарушению функции

плаценты как иммунного барьера. /2375к/

 Состояние ИС.

При гестозах между матерью и плодом возникает иммунологичес-

кий конфликт, связанный с гиперреакцией беременных на фетопла-

центарный комплекс.

 _Доказательства . /2375к/:

- величение числа сенсибилизированных лимфоцитов,

- повышение количества Тх,

- снижение Тs

- активация ЕКК

- снижение блокирующего и появлениеа усиливающего действия

утосыворотки

- снижение ответа лимфоцитов матери на аллонтигенные клетки

в СКЛ,

- слабая продукция АТ, HLA, лимфокинов (ИО значительно ос-

лаблен)

- дефицит блокирующих субстанций Ig G,

- дефицит трофобластического бета-2-гликопротеида.

При гестозах плод должен быть отторгнут, однако в большинс-

тве случаев этого не происходит.

ИС

- Повышается концентрация Ig A и М и снижается - Ig G по ме-

ре прогрессирования заболевания. /1574к/97/

- либо гиперреактивность ИО, либо иммунотолерантность

/2375к/;

- величение Т- и В-лимфоцитов, другие авторы - колебания в

зависимости от степени гестоза (при легкой степени гестоз -

повышение, при тяжелой - снижение) /2375к/;

 5- Тх доминируют над Тs; если параллельная лимфопения, то это

 5неблагоприятный признака для беременности;а Тs могут быть резко

 5сниженными. /2375к/ 0  Тх снижаются, Тs увеличиваются (Данные Ме-

 5сяцевой). 0 При гестозаха соотношениеа Тха к Тsа снижается до 1

(вместо 4 при нормальной беременности):а количество Тх снижает-

ся, Тs - увеличивается. /1574к/97/

- Количество О-лимфоцитов величивается не в 2 раз (кака в

норме), в 3 раза; растет число Та-лимфоцитов. /1574к/97/

- Снижается ровень ИЛ-2. /2375к/

- величениеа концентрации Igа M при легкой степени гестоза

(усиленное поступление АГ ва организма беременной, активизация

утоиммунных процессов). /2375к/

Резкое нарастание Ig M, особенно при тяжелой степени гесто-

за, можета быть связано с выработкой антиорганных "цитолитичес-

ких" АТ и деструктивными процессами в органах и тканях. /2375к/

Прогрессивное величение Ig M является неблагоприятным призна-

ком течения гестоза. /2375к/

- ЦИК при гестозе легкой степени увеличиваются, при тяжелой

- снижаются, что свидетельствует о напряженности процессов изо-

сенсибилизации матери. Снижение их обусловлено повышенным осе-

данием ЦИК на ЭК сосудистой стенки в тканях и плаценте. /2375к/

- Образование повышенныха концентраций ЦИК и отложение их в

сосудах плаценты, почек ведет к альтерации тканевых элементов,

ктивации кининов, повышении ТХ А2 (агрегант тромбоцитов), ги-

перкогуляции, отложению фибрина, что вызывает ишемию плаценты

и других органов. Ишемия плаценты способствует повышению прони-

цаемости плацентарного барьера и возрастающемуа воздействию на

плод иммунных факторов, что приводит к фетоплацентарной недос-

таточности и гипотрофии плода. /2375к/ Наличие у плода антиор-

ганныха АТ предполагает их частие в генезе повреждающего дейс-

твия. /2375к/

- Образующиеся АТ вследствие имеющегося АГ-ого сходства меж-

ду тканью мембранной плаценты и основной мембраны печени, почек

и других органов и тканей могут действовать из-за перекрестного

реагирования (аутоТ). /2375к/

- У всех женщин нарастают АТ к сосудистой стенке (нарастание

титра АТ предшествует клиническим проявлениям гестоза). /2375к/

- ровень ИЛ-1-альфа величивается в 3,5а раз (уа здоровых

беременых - в 2 раза), ИЛ-1-бета - в 20 раз. /2375к-Месяцева/

- Значительно силена продукция ИЛ-2 и гамма-ИФ. /2537к/96/

- Снижен синтез ИЛ-10. /2537к/

- Концентрация ИЛ-8 повышается в 2,5 раза. Резкое величение

ИЛ-8 приводита к истощению фагоцитарной активности (Витковский

Ю.А.). /2375к/

 5- При инфицировании плода ва околоплодныха водаха повышается

 5уровень ИЛ-6 (маркер реаплазменной инфекции). ИЛ-6 на стафило-

 5кокк и стрептококк не реагирует.

- Концентрация ФНО-альф увеличивается на 1/3 по сравнению

со здоровыми беременными (у здоровых беременныха -а ва 6а раз).

/2375к/

 Соотношение АГ 0.

- Поздние токсикозы сочетаются с повышенной совместимостью по

HLA-А, В-сублокусов и D-локусу. Имеются серьезные основания счи-

тать близкую совместимость по HLA-D-локусуа нежелательной при

развитии физиологической беременности. /1573к/84/

 _Признаки гестоза

- липидемия

- в сыворотке крови величивается концентрация бета-глобули-

на (пропорционально степени поражения)

- диспротеинемия (нарастание альфа-2-МГ, альфа-1-антитрипси-

на, белков зоны беременности, СРБ).  Часть данных белков может

 5попадать в организм плода (альфа-1-антитрипсин). 0

- нарушение функции печени,

- истощение тромбоцитов,

- падениеа антитромбина-а (прямо пропорционально тяжести

гестоза),

- активация свертывания (с последующей когулопатией потреб-

ления -а ?)а и аугнетение фибринолиза (хронический ДВС-синдром:

повышается концентрация фибриногена, количество тромбоцитов па-

дает, резко возрастает содержание ПДФ=продукты деградации фиб-

рина),

- гнетается синтеза и повышается расход гепарина (снижение

его количества в крови).

- Белки С и S (антикогулянты) - биологические маркеры хоро-

шего течения беременности. Лечение (курантил, гепарин, свежеза-

мороженная плазма). контроль - ровень эффективных антикогу-

лянтов. Предлагается лечение тимогеном.

Повышается концентрация

- альфа-2-макроглобулина,│

- орозомукоида, │иммуносупрессивных белков-? /1574к/97/

- альфа-1-антитрипсин │

- церулоплазмина

- величивается концентрация  7ф ИЛ-1 и  7b ИЛ-1 (в 100 раз;а при

тяжелом гестозе уровень  7b ИЛ-1 падает), ИЛ-8,  7ф ФНО.

Снижается содержание

- преальбумина на 25%,

- ровень С3а падаета пропорционально тяжестиа заболевания

/1574к/97/

 Лечение

- Иммуномодуляторы. Случаи гестоза при беременностях от того

же супруга снижаются при лечении иммунодепрессантами. /2375к/

- Антиоксиданты

- Малыеа дозы аспирин (торможениеа синтез тромбоксана А2

тромбоцитами)

- Прерывание беременности (основной путь)

.

 Иммунологические методы регуляции фертильности

(иммунная контрацепция)

- Контрацептивные  1вакцины

-- Иммунизация против одного или нескольких  _половых гормонов

(рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона, сам ЛГ, ФСГ, гонад-

ные стероиды). спешная регуляция фертильности сопровождается

явлениями недостатка половых гормонов. Нейтрализация гормонов

обусловливает гиперактивацию стимулирующего гормон и может

привести к гипертрофии железы. /1572к/

-- синтетический пептид, представляющий С-концевой регион

бета-СЕ гормона  _хориогонадотропин . человека. /2493к/86/ Иммуни-

зация ХГЧ дает хороший эффект. Основная проблема - индивидуаль-

ная вариабельность иммунного ответа. /1572к/

-- Иммунизация лактатдегидрогеназой (ЛДГ-х) спермы, отличаю-

щейся от ЛДГ других частей тела человека; этот белок кодируется

Y-хромосомой (у женщин этого белка не должно быть). Данные АТ

были обнаружены в сыворотке некоторых больных бесплодием. Не-

достаток - создаются низкие титры АТ, недостаточные для полной

стерилизации. /1572к/

- Иммунизация  _АГ-ми яйцеклетки . или антигенами блестящей обо-

лочки, окружающей яйцеклетку. АТ к ним предупреждают прикрепле-

ние сперматозоида. /1572к/

--  _Иммунизация цельной плацентой . вызывает повреждение почек.

/1572к/

-- Иммунизация  _АГ-миа сперматозоидов . (успешные эксперименты

на животных).

-- Инъекции животным экстрактов семенников или очищенных ан-

тигенов вызывает аутоиммунный асперматогенный орхит. Инъекция в

семенники БЦЖ также может привести к асперматогенезу. /1572к/

 1- Антитела

--  _МАТ . (моноклональные АТ), специфически обратимо реагирую-

щие с  _антигенами спермы и трофобласта .. /2494к/86/

--  _Та к zonaа pellucida . (ZP) могут быть использованы в ка-

честве контрацептивного средства. а женщина са необъясненным

бесплодием в высоком проценте случаев наблюдается синтез аутоТ

к данным АГ. Более того, проникновение сперматозоидов через ZP

резко ингибируется в присутствии сыворотки с такими аутоТ-ми.

МАТ к АГ ZP также блокируют проникновение сперматозоидов ва яй-

цеклетку. /2495к/85/

.

ДОБАВИТЬ

 ПЛАЦЕНТА 0 (Л 4 М.А.)

Плацента интересовала людей c того момента, кака человек

осознал себя. Загадочность эого органа настолько возбуждала во-

ображение, что в Древнем Египте плацентуа обожествляли и даже

рисовали на своих знаменах.

- Первыеа научные исследования этого органа были проведены

ристотелем (360 г. до н.э.), который предложил термин "хори-

он", означающийа "покрытый ворсом".

- Гиппократ обозначил связь между плодом и материанскима ор-

ганизмома кака "котиледон" - "присасывающая подушка".

- В 1559г. Реальдус Колумбус назвал весь плодово-материнский

орган "плацентой" или дословно "плоский пирог с начинкой".

- В настоящее время возникла  _плацентология . - самостоятельная

область знаний, которая объединяет акушеров, морфологов, имму-

нологов, генетиков, физиологов; с 1980г. создано международ-

ное научноеа общество плацентологов, выпускающих свой науный

журнал "Плацента".

 Морфология плаценты

Плацента как орган при доношенной беременности имеета форму

диска, диаметром от 12 до 20 см, в среднем 18 см, толщиной до 4

см массой 400-600г и содержит до 150-200 мл материнскойа крови.

Морфологически ва плаценте выделяюта две составные  _структурные

 _части .:

1. фетальная или плодовая часть, которая формируется из вет-

вистого хориона и

2. материнская, которуюа образует базальная пластинка эндо-

метрия, содержащая спиральные артерии. Эти артерии иа создают

циркуляцию материнской крови вокруг ворсинок хориона.

 Развитие плаценты

 _В развитии плаценты словно выделяют 3 основных периода .:

- имплантацию,

- плацентацию,

- фетализацию.

Первые два периода протекаюта ва течение первого триместра

гестации - 12 недель.

 _Первый период -  2имплантация . 0 зародыша н стадии бластоцисты

происходит на 6-7 сутки после оплодотворения. Эндометрий, в ко-

торый внедряется зародышевый пузырек, находится ва секреторной

фазе менструального цикла. Наружный клеточный слой бластоцисты

усиленно пролиферирует (митоз), разрастается и формирует эпите-

лиальные трофобластические клетки, способные лизировать ткань

эндометрия. Вся масса клеток трофобласта разделяется морфолог-

чиески на два листка.

- Слой Ланхганса - внутренний, состоящий из крупных, цилинд-

рических мононуклеарных клеток, которому дали название  _цитотро-

 _фобласта .;

- Наружный листок, имеющий надклеточное строение и представ-

ляющий симпласт. Этота листок так и назвали -  _симпластотрофоб-

 _ласт . или эндомитоз с нарастанием количества ядер иа неделящейся

цитоплазмы.

В наружном листке не происходит типичного митоза, происхо-

дит эндомитоз с нарастанием количества ядер иа неделящейся ци-

топлазмы.

Масса цитоплазмы нарастает, в ней происходит сложная диффе-

ренцировка, накапливаются ферменты для различных синтетических

процессов. Общее количество химических реакций, которые совер-

шаются в синцитии трофобласта, можно сравнить лишь с гепатоци-

том взрослого организма. В дальнейшем обновление и рост трофоб-

ласта будет происходить только за счет цитотрофобласта.

ВИЛЛОГЕНЕЗ. к 10 суткам разрастающийся наружный листок тро-

фобласта начинает формировать выросты, которыма далиа название

первичных ворсин. С этого момента начинается процесс виллогене-

за (villi-ворс) - образование и разрастание ворсин. Т.о. пер-

вичные ворсины состоята только из эпителия трофобласта. К 14

суткам в состав первичных ворсина врастаета экстраэмбриональная

мезодерма и такая ворсинка называется же вторичной. Мезодерма

формирует первичную соединительную ткань внутри ворсины. На 21

сутки начинается васкуляризация ворсин:а внутри кажлдой ворсины

появляются кровеносные сосуды и с этого момента ворсины называ-

ются третичными.

Единой точкиа зрения н ангиогенез в ворсинах хориона нет.

Наиболее вероятны две точки зрения. 1. Врастание сосудов из пу-

почного канатика - это взгляд разделяют большинство отечествен-

ных исследователей. 2. Собственный ангиогенез из тканей хориона

(1986г., Брусиловский с совт., зарубежные исследователи).

Таким образом, за 7-21 сутки произошло образованиеа ворсин

хориона.

Наряду с виллогенезом в эти же сроки начинаются изменения в

материнской части - в базальной пластинке эндометрия. Эта плас-

тинка вокруг каждой третичной ворсины создаета пространство -

лакуну, ва которойа выделяюта стенки - боковые перегородки или

септы и дно - лакуны. В полость лакуны изливается кровь из раз-

рушенных спиральных артерий эндометрия. Лакуна получает назва-

ние - гемохориальное пространство. С момента их вскрытия спи-

ральные артерии приобретают второе название - тероплацентарных

ртерий (УПА). часток стья вскрывшихся артерий изменяет свое

строение. К этому моменту силенно разрастающийся наружный лис-

ток трофобласта с поверхности ворсин начинает переходить на по-

верхность дна лакун и перегородок - септ. Поэтому пласт синци-

тиотрофобласта мигрирует в среднюю и наружную оболочку этих ар-

терий, т.е. вся стенка артерии в областиа устья представлена

синцитиотрофобластом. После такой перестройки стенки сосуда ар-

терии же никогда не спадаются и зияют.

С этого времени появляется постоянный кровоток вокруг ворсин

в гемохориальном пространстве лакуны и именно c этого момента

происходита  _ 2плацентация . 0, так как собственно термин плацентация

обозначает установление непрерывного кровообращения в гемохори-

льных пространствах плаценты. Скорость циркуляции в гемохори-

льных пространствах очень высока - вся кровь в них обновляется

ота 1а до 3-4 раз за 1 минуту. Следовательно, второй период в

развитии плаценты - плацентация - приводит к становлениюа пло-

дово-плацентарного и маточно-плацентарного кровообращения. Он

заканчивается к концу 1 триместра - к 12 неделе.

Таким образом, по современномуа представлению, материнская

кровь изливается в пространство, со всех сторон отграниченное

синцитиотрофобластом, который наползает на септы, дно лакуна и

замещает все ткани стенок спиральных артерий и вен, проходящих

в толще базальной пластинки. Ни артерия, ни вен никогд не

спадаются. Слою синцитиотрофобласта, покрывающему материнскую

часть, дали название - периферический трофобласт.

 _Третий этап развития плаценты -  2фетализация . 0. Во втором три-

местре гестации происходит 3 основных процесса:

1) завершается разрастание ворсин,

2) станавливается дефинитивный кровотока фето-утеро-плацен-

тарной циркуляции, и

3) происходит дифференцировк иа пролиферация децидуальных

клеток в базальной пластинке эндометрия.

Но основнойа иза треха процессова - это активное разрастание

ворсин, накопление их массы, потому величение фетальной час-

ти плаценты. Поэтому весь период называется - фетализация пла-

центы.

Каждая ворсинка на этом этапе неоднократно дихотомически де-

лится, что способствует прогрессивному величению массы ворсин.

Это процесса длительныйа и продолжается с 12-ой по 28-ю неделю.

Новообразование ворсин прекращается только в начале 30а недели,

когда образуются тратившие способность к делению запрограмми-

рованные конечные или терминальные ворсины. Если взять за ана-

логию ворсинчатого хорион огромноеа дерево, то терминальные

ворсины на ней - листья, которые же никогда не будут ветвить-

ся.

Выделяют 3 типа ворсин:

1. стволовые,

2. промежуточные,

3. терминальные. Терминальныеа ворсины составляют 70%а всех

ворсин и являются основным звеном для диффузииа веществ, очень

часто иха называют резорбирующими ворсинками.

К этому времени общая функционирующая всасывательная поверх-

ность всех ворсинок составляет до 6 м 52 0 и 15 м 52 0. Основная наг-

рузка при резорбции падает на пласт синцитиотрофобласта, поэто-

муа он максимально дифференцируется для осуществляния активного

транспорта веществ из гемохориального пространства. На апикаль-

ной поверхностиа мембран синцитиотрофобласта формирует очень

длинные (до 1 мкм) и в огромном количестве микроворсинки, кото-

рые создают щеточную каемку над всем пластом. Длина микровор-

синки в синцитиотрофобласте даже больше, чем в кишечнике. Кроме

того, микроворсинки покрыты слоем гликопротеидов.

В это же время окончательно формируются дольки плаценты.Есть

2 точки дрения на структуру дольки.

1. Классическая. Долька - это котиледон, ограниченный септа-

ми базальной пластинки, которые срастаются с основанием стволо-

вой ворсинки. Ткаих котиледонов до 200 штук. Это старое класси-

ческое представление о дольке плаценты.

2. Современное. Долька - это плацентон или плацентарная цир-

кулярная единица (ЦПЕ), трофика которой происходита иза одной

спиральной тероплацентарной артерии. Таких долек-плацентонов

до 60 штук (по количеству артерий).

К третьему триместру завершается формирование всеха структур

плаценты и она начинает функционировать как зрелый орган. В это

время основноеа значение имеета сложившихся  _гемоплацентарный

 _барьер .. В систему барьера входят следующие структуры: 1 - тро-

фобласт, 2- соединительная ткань ворсин, 3 - стенка кровеносно-

го капилляра ворсин.

Первая часть барьера - трофобласт, подразделен на:

- наружный слой синцитиотрофобласт,

- внутренний слой - цитотрофобласт, клетки которого выполня-

ют камбиальную роль для всего трофобласта. Это слой цитотрофо-

бласта называется слоем Ланхганса и лежит на хорошо выраженной

базальной мембране.

Вторая часть - соединительная ткань стромы ворсинки. Содер-

жит огромное количество ГАГ (глюкозоминогликанов), регулирую-

щих диффузию веществ по этой ткани. Особенность этой прослойки

соединительной ткани заключается ва том, что в ней находятся

клетки Кащенко-Гофбауэра. Это свободные макрофаги, имеющие ог-

ромное значение для неспецифического иммунитета, и фагоцитирую-

щие белки матери.

Третий компонента -а эндотелий капилляров ворсин отличается

низкой дифференцировкой. Эндотелий лежит местами на прерывистой

базальной мембране.

 Функции плаценты

Функции плаценты многообразны, среди них выделяют основные:

трофическую, дыхательную, выделительную, защитную, эндокринную.

1. В развитии  _ 2трофической функции . 0 плаценты человека выделяют

2 стадии:

- гистотрофную или диффузную, когда питание зародыша проис-

ходита иза окружающиха тканей (она длится с 1 до 4 недель, или

1-28 день);

- гемотрофную - из плазмы крови. Обе стадии отражают этапы

эволюции плаценты в животном мире и человека.

В связи с характером трофики выделяют 4 типа плаценты:

а)  _Эпителио-хориальный . (развивается а лошадей, верблюдов,

свиней, дельфинова и китов)а - это гистиотрофный тип плаценты,

когда диффузия веществ идет через эпителий слизистой маткиа в

ворсинку хориона.

б)  _Десмохориальный . (коровы, овцы) -  _гистиотрофный тип . пла-

центы, когд питательныеа вещества поступают через разрушенный

эпителий из соединительной ткани эндометрия в ворсины хориона.

Характерной особенностью 1а и 2 типа плаценты является то,

что через хорион проходят питательные вещества в формеа мономе-

ров - аминокислоты, гексозы, пентозы, нейтральные жиры, глице-

рин. Синтез иза этиха мономеров-нутриентова эмбриоспецифических

органических сложных веществ (белков, глеводов, жиров, т.е.

полимеров) происходит только в печени эмбриона и не зависита от

хориона, ва связиа с чем после рождения такие животные способны

сразу же питаться самостоятельно разнообразной пищей помимо мо-

лока матери.

в)  _Эндотелиохориальный тип . плаценты (это псовые, кошачьи,

тюлени, моржи). Диффузия питательных веществ идет через клетки

эндотелия кровеносных сосудов эндометрия при разрушенииа эпите-

лия и соединительной ткани эндометрия.

г)  _Гемохориальный . (приматы, человек, также грызуны, еж,

крот, выхухоль).

В плацентах 3 и 4 типа в хорионе расщепляются до мономеров

органические вещества, затем синтезируются эмбриоспецифические:

белки, жиры, углеводы, т.е. эмбрион получает готовые белки, жи-

ры, глеводы из хориона, которые быстро использует для построе-

ния своего организма. Особое значение при этом выполняет эпите-

лий ворсин хориона, и главное звено в трофике - синцитиотрофоб-

ласт, в котором находятся ферменты для 60 биохимических реакций

синтеза.

Эмбриологи и акушеры часто говорят, что плацента - это "пе-

чень" эмбриона. Собственно пищеварительная функция печени эмб-

риона развивается очень медленно. В основном, она состоит в об-

разовании белков плазмы крови. К моменту рождения в печени пло-

да накапливается в 2-3 раза больше, чем у взрослого, гликогена

и 90%а всего накопленного гликогена расходуется на энергетичес-

кое обеспечение в первые 2-3 часа после рождения ребенка, когда

прекращается плацентарное снабжение глюкозой плода. Недоношен-

ные дети имеют недостаточные запасы глюкозы, что снижаета их

жизнестойкость в первые сутки.

2.  _ Дыхательная функция . 0а плаценты.

Аэрогематический барьера плаценты ва 5-10 раз толще, чем в

легком, поэтому газообмен происходита медленнее. Но ва -ем

триместре общая толщин слоева трофобласта резко меньшается,

истончается, на отдельных частках трофобласт даже совсем ис-

чезает и замещается тончайшей оксифильной неклеточной массой

фибриноида. Фибриноид по своей локализации полуаета несколько

названий:

- на поверхности ворсин - ЛАНХГАНСА;

- на хориальной пластинке - НИТТАБУХА;

- на базальной пластике - РОРА.

Плод не испытывает затруднений в оксигенации быстро растущих

органов, несмотря на то, что аэрогематический барьер плаценты

толще, чем в легком в связи с величением способности эритроци-

та полностью отдавать кислрод гемоглобином. Это связано с тем,

что проницаемость мембраны эритроцита при контакте c отрица-

тельно заряженным слоем гликопротеидов синцития в 7-10 тыс. раз

увеличивается в кислород беспрепятственно проходит в синцитиот-

рофобласт.

3.  _ Эндокринная функция . 0 плаценты.

Плацента -а это миниатюрная копия гипоталамо-гипофизарной

продукции гормонов, так как способна продуцировать комплекс би-

ологически активных веществ всех 3 типов:а рилизинги, тропины и

эффекторы. Кроме того, ва последние годы открыты полипептиды

плаценты, регулирующие межклеточные коммуникации внутри плацен-

ты междуа материнскойа и плодной ее частями. Этой группе дали

название - цитокины.

Биологически активные вещества, которые секретируют плацен-

та, оказывает влияние как на развивающийся плод, так и на мате-

ринский организм. В настоящее время считают, что во время бере-

менности складывается сложный эндокринный комплекс, регулирую-

щий гестацию.

После имплантации со слизистой матки в организме матери соз-

дается мощный поток афферентной вегетативной испульсации в ги-

поталамус. Гипоталамус, как нейротрансмиттер, переключает про-

дукцию гонадотропинов гипофизом с циклического двухфазного рит-

ма на тонический тип с выработкой только одного лютеотропного

гормона. Лютропина стимулирует секрецию прогестерона желтым те-

лом яичника до 20 недели беременности, во второй половине

прогестерон начинает выделять плацента.

Наиболее важными гормонами плаценты являются хорионический

гонадотропин и плацентарный лактоген, с 20-й недели - прогес-

терон.

- Хорионический гонадотропина (ХГТ) начинает выделяться с 8

недели гестации, наивысший пик происходит к 20 неделе, затем

это количество выделяемого гормона сохраняется до родов.

ХГТ запускает продукцию гормонов собственно в организме пло-

да и регулирует оптимальное функционирование эндокринных орга-

нов в материнском организме. По механизму действия ХТа близок

лютеотропину гипофиза.

- Плацентарный лактоген (ПЛ) появляется в крови плода же на

6 неделе. Он синтезируется во все возрастающиха количестваха -

общее его количество за сутки возрастает до 0,5г до 5 грамов!

Гормон иза плаценты поступаета кака в кровь плода, так и в

кровь матери. По механизму действия ПЛ соответствует соматотро-

пину и маммотропинуа гипофиза. Поэтому в организме плода этот

гормон стимулирует метаболические процессы, вызывая общий рост.

При его недостаточности развивается гипотрофия плода и перина-

тальная смертность.

Плацентарный лактоген имеет маммотропное влияние на молочную

железу как матери, так и развивающегося плода, и мальчиков, и

девочек. Избытока этого гормон приводит к выделению грудного

молока новорожденным - т.н. молоко "ведьмы".

К моментуа рождения концентрация всеха гормонов плаценты и

плода резко увеличивается, подготавливая организм плода к кри-

тическому периодуа переход из внутриутробного существования к

жизни во внешнем мире. После рождения происходит снижение про-

дукции гормонов у ребенка, но в норме этот дефицит компенсиру-

ется женским грудным молоком, содержащим все необходимые гормо-

ны.

Особенно велик роль в женском молоке пролактина. В случае

искусственного вскармливания у ребенка возникают отдаленные эн-

докринные последствия ва виде гипогонадизма (недоразвития го-

над). По данным ВОЗ более 50%а женщин, страдающих бесплодием, в

раннем детстве получали искусственное вскармливание. Кроме то-

го, пролактин способствует развитию дофаминергической системы

головного мозга ребенка.

4.  _ Защитная функция . 0 плаценты.

Организмы матери и плода представляют две различные генети-

ческие системы, но ва норме иммунологического конфликта между

ними не происходит, так как в ходе эволюции складывается мощный

защитный механизма плаценты.

Выделяют 2 типа защитных реакций плаценты:

- неспецифический иммунитет,

- специфическая иммунологическая защита.

 _Неспецифическая защита . реализуется двумя способами:

1. нейтрализация токсических веществ ферментами трофобласта;

при этома протеолитические ферменты способны расщеплять белки,

но никогда не разрушают иммуноглобулины матери.

2. Ва строме ворсина хориона находятся особые клетки КАЩЕН-

КО-ГОФБАУЭРА. Это макрофаги, осуществляющие активный фагоцитоз

чужеродных белков, прошедших через эпителий трофобласта. Очень

часто клетки Кащенко называют "второй эшелон защиты" плаценты.

 _Специфический иммунитет . создается тремя способами:

1. Иммуномаскирующий эффект плаценты заключается в том, что

на всех поверхностях, ограничивающих гемохориальное пространс-

тво (это поверхности всех ворсин хориона, также дно и боковые

стенки лакуна базальнойа пластинки)а покрыты тончайшим слоем до

4-8 нм гликопротеидов. Слой гликопротеидов имеет отрицательный

заряд, отрицательно заряжены такжеа и лимфоциты крови матери.

Поэтому слой гликопротеидов отталкивает лимфоциты от поверхнос-

ти ворсин, мешая их миграции внутрь плодной части.

2. Ингибирование активности лимфоцитов матери гормонами пла-

центы, така кака и хорионический гонадотропин, и плацентарный

лактоген, и прогестерон обладают супрессорным действием на лим-

фоциты.

3. Синтез специфических цитокинов как эпителиема трофобаста,

так и децидуальными клетками. К настоящему времени становлено,

что трофобласт продуцирует ФНО (фактор некроз опухолей), ин-

терлейкины (ИЛ-16 ИЛ-2, ИЛ-6). Особое значение вреди этих ве-

ществ имеет ИЛ-1, который координирует взаимосвязь между иммун-

ной и нейроэндокринной системой плода и матери.

4. Ранний фактор беременности -а РБа -а иммуносупрессорный

гормон, не имеющий аналогов по биохимическому строению с други-

ми гормонами человеческого организма и появляющийся только при

беременности - в первые же сутки после оплодотворения.

Кроме того, регуляторные факторы:

- фетопротеина (угнетаета экспрессию Iа-подобныха антигенов

макрофагами /Ia-белки мышей/),

- гликопротеид - ромодулин (имеет иммунодепрессивное дейс-

твие),

Децидуальные клетки также способны продуцировать цитокины:

- ИЛ-8,

- лимфоцит-трансформирующий фактор,

- колониестимулирующий фактор (КСФ),

- ингибитор бласттрансформации лимфоцитов.

В настоящееа время децидуальные клетки рассматриваются как

неоднородная группа клеток. В ней выделяют несколько различных

видов клеток.

- Макрофаги - активно продуцирующие индукторы и ингибиторы

пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.

- Секреторные клетки, вырабатывающие гормоны плаценты.

И, наконец, очень важный механизм защиты плода от атакующего

воздействия лимфоцитов матери заключается в отсутствииа н по-

верхности синцитиотрофобласт антигенова системы HLA, поэтому

связывания Т-лимфоцитов трофобластом не происходит и неа разви-

вается цитотоксический иммунный ответ. Кроме того, трофобласт

не содержит эритроцитарных антигенов систем АВО и Rh.

Таким образом, иммунологический барьер плаценты, сложившийся

в ходе эволюции, способен защитить плод от всего чужеродного и

инфильтрации лимфоцитами. Но через гемоплацентарный барьер про-

ходят без нейтрализации такие токсические вещества, кака алко-

горь, никотин, морфий, многие лекарства (например, сульфанила-

миды), вирусы гриппа и СПДа, токсоплазмодии. Поэтому до 30%

эмбрионов погибают из-за несовершенства защитного барьера.

Ткани плаценты из всех сывороточных белков могута синтезиро-

вать только один - трансферрин (Ig G в плаценте не синтезирует-

ся). ровень Ig G у зрелого плода в 1,5 раза выше, чем у мате-

ри, и этот запас лишь постепенно тратится к 3-му месяцу постна-

тальной жизни, когда у ребенка начинает синтезироваться собс-

твенный Ig G. /2798к/86/