Читайте данную работу прямо на сайте или скачайте
Аменорея
менорея
менорея - отсутствие менструаций - является симптонмом многих нарушений структуры и функции PC, также энндокринных и экстрагенитальных заболеваний, действия ленкарственных препаратов, неблагоприятных факторов внешней среды. Частота аменореи в популяции составляет 3,5 %, в структуре нарушений менструального цикла и генеративной функции - до 10 %.
Поскольку аменорея - патология мультифакторная, понпытка ее классификации представляет значительные труднонсти. Доказательством тому служит отсутствие единой общенпринятой классификации. Единодушное мнение существует только в делении аменореи по основному симптому на пернвичную - отсутствие менструаций (никогда не было) и вторичнную - отсутствие менструаций в течение более чем 6 мес. поснле периода нормального или нарушенного менструального цикла.
Первичная аменорея
Первичная аменорея (AI) встречается гораздо реже, чем втонричная, и в структуре аменореи составляет всего около 10 %. В зависимости от наличия или отсутствия признаков половонго развития AI имеет две клинические формы. К первичным половым признакам относятся внутренние и наружные полонвые органы и половые железы (яичник, яичко). К вторичным половым признакам относятся: молочные железы, половое оволосение, строение скелета, распределение жировой и мыншечной ткани. Эти признаки определяют женский фенотип и характеризуются женским кариотипом - 46,XX.
Женский фенотип формируется под влиянием женских понловых гормонов в течение периода полового развития (созреванния) или пубертатного периода, возрастными границами котонрого являются 1Ч16 лет.
Таким образом, возрастными критериями AI являются:
Х отсутствие менархе после 16 лет;
Х отсутствие вторичных половых признаков к 14 годам;
Х отсутствие менархе в течение 3 лет от начала появления вторичных половых признаков;
Х несоответствие показателей роста и массы тела хронолонгическому возрасту (биологического - календарному).
Первичная аменорея с задержкой полового развития
Конституциональная форма ЗПР
Эта форма среди других форм AI составляет около 10 %. Пондобно конституциональной форме ППР, эта форма не является патологией в прямом смысле и, возможно, обусловлена генетинческими причинами. Это форма AI, при которой пубертатный период как бы сдвинут во времени на более поздние сроки: разнвитие молочных желез, полового оволосения и менархе начиннается в возрасте старше 16 лет. Такое, отсроченное, половое созревание характерно для народов, населяющих северные ренгионы, носит конституциональный характер, что, очевидно, связано с климатическими, алиментарными факторами и именет наследственную природу.
Конституциональная форма AI лечения не требует. Следунет исключить другие возможные причины аменореи. Наиболее информативно для диагностики определение ровня гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) в крови, который соответствует пубертатнному возрасту. Важное диагностическое значение имеет также определение костного возраста по рентгенографической картинне костей кисти, запястья и нижней трети предплечья. При
этой форме ЗПР костный возраст на 2-4 года отстает от каленндарного.
Пороки развития яичников (ДГ)
Генетически обусловленные пороки развития яичников (ДГ), как и всякая другая хромосомная патология, встречаютнся редко - частота их составляет 1-2 % в структуре всех форм AI. Причиной данной патологии являются количественные и структурные аномалии половых хромосом. Подобные хромонсомные нарушения возникают в ходе мейоза ооцитов или деленния же оплодотворенной яйцеклетки. Известны и подробно описаны следующие хромосомные нарушения: анеуплоидия - содержание в клетке числа хромосом, не кратного основному набору, т. е. количественные дефекты Ч потеря хромосомы, лишняя хромосома (хромосомы): например, неполный набор 45,ХО, трисомия 47,; мозаицизм - разные клоны клеток с разным набором хромосом: 45,XO/46,XY или 46,XX/46,XY; делеция Ч потеря частка хромосомы; транслокация - переннос участка хромосомы, например частка Y-хромосомы на X-хромосому.
Поскольку в отсутствие тестикулярной ткани у эмбриона внутренние и наружные половые органы всегда имеют женснкий (нейтральный) тип, то у новорожденных, несмотря на нанличие Y-хромосомы или ее частка в кариотипе, строение понловых органов всегда будет иметь женский тип.
В любой из этих ситуаций развитие полноценной гонады (яичника или яичка) невозможно, так как нарушен состав геннов, экспрессирущих развитие элементов гонады определеннонго пола. В ходе эмбрионального развития формируется порок развития яичников, известный под названием дисгенезия гоннад и характеризующийся первичной аменореей.
Церебральная форма
Эта форма AI объединяет нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы функционального, генетического и/или органического характера.
. Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы могут возникнуть вследствие:
Х хронических инфекций и интоксикаций;
Х дефектов питания;
Х заболевания печени и почек;
Х нарушения всасывания в кишечнике.
Воздействия вышеперечисленных факторов в пубертатном периоде может затормозить развитие полового созревания.
Л. Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм
Причиной нарушения секреции гонадотропных гормонов являются также генетические нарушения. Однако, в отличие от ДГ, эти нарушения касаются не половых хромосом, гонандотропных гормонов.
1. Мутация гена DAX-1, локализованного на Х-хромосоме, может вести к формированию изолированной гипогонадотропной недостаточности, также к гипоплазии наднпочечников.
2. Мутация гена, экспрессирующего клеточную дифференцировку аденогипофиза, что проявляется, кроме гипогонадотропного гипогонадизма, СТГ-дефицитом и вторичнным гипотиреозом.
3. Мутация гена ГнРГ-рецептора нарушает рецепторное свянзывание ГнРГ с гонадотрофами аденогипофиза, что привондит к гипогонадизму. Известно не менее 3 мутаций подобнного типа, и среди больных с наследственно-рецессивной формой гипогонадотропного гипогонадизма они обнаружинваются в 40 % случаев. Большинство выявляемых случанев врожденного гипогонадотропного гипогонадизма Ч спорадические, хотя встречается и Х-сцепленное наследонвание. Известны дефекты по меньшей мере двух аутосомных генов, приводящих к ГнРГ-недостаточности.
4. Мутация генов (3-субъединицы ЛГ и ФСГ и неспособность их связываться с а-субъединицами ведут к нарушению биосинтеза гонадотропных гормонов, что клинически проявляется гипогонадизмом.
Это далеко не полный перечень возможных причин врожнденного гипоталамо-гипофизарного гипогонадизма. В послендние годы расширяются возможности молекулярно-генетического анализа, с помощью которого будет расшифрован клинический полиморфизм гипоталамо-гипофизарной недонстаточности.
Клиническая картина характеризуется отсутствием меннструаций, резким недоразвитием вторичных половых признанков, половых органов и евнухоидным телосложением. Сомантические аномалии отсутствуют.
Диагностика проводится на основании данных анамнеза, осмотра и гинекологического исследования.
Первым этапом является дифференциальная диагностика с ДГ, которая облегчается:
Х определением кариотипа (структура половых хромонсом всегда нормальная - 46,XX);
Х при УЗИ - яичники меньшены в размерах, фолликунлярный аппарат скудный;
Х определением ровней ФСГ, ЛГ и Е2 в крови - снижены;
Х целесообразно определять ровни других тропных горнмонов аденогипофиза: АКТГ, СТГ, ТТГ, так как при мунтациях генов возможны СТГ-дефицит, гипотиреоз и гинпоплазия надпочечников;
Х выполнением лапароскопии определяются маленькие яичники, в биоптате которых обнаруживают примордиальные и преантральные фолликулы.
Информативные данные получают при проведении функцинональных проб:
Х проба с П отрицательная - менструальной реакции не бывает;
Х проба с эстрогенами и прогестагенами в циклическом ренжиме положительная;
Х если при пробе с гонадотропинами и ГнРГ отмечаются З-признаки роста фолликулов, это казывает на гипо-физарно-гипоталамический ровень поражения.
Лечение преследует 2 цели:
1. Формирование вторичных половых признаков и индукнция менструации.
2. По возможности, стимуляция овуляции.
Первая цель достигается с помощью ЗГТ ЗГТ оказывает положительное психологическое воздейнствие, также лечебный и профилактический эффект на ЦНС, сердечно-сосудистую и костную системы.
Добиться овуляции и наступления беременности сложно, но возможно при введении ГнРГ в пульсирующем режиме или при терапии препаратами гонадотропинов (терапия длительнная и требующая материальных затрат). При наступлении бенременности необходима антенатальная диагностика аномалий развития плода (биопсия хориона, амниоцентез и др.).
После родов менструальный цикл восстанавливается редко, поэтому показана ЗГТ до возраста естественной менопаузы.
Б. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы
Б.1. Ольфактогениталъный синдром описал в 1944 г. F. Kallmann. Причиной данного нарушения являются органинческие изменения в гипоталамо-гипофизарной системе. Патонлогия весьма редкая - в структуре AI составляет 0,2-0,3 %; чаще наблюдается у мужчин, соотношение случаев заболеванния среди женщин и мужчин равно 1:2. Синдром Кальмана характеризуется сочетанием гипогонадизма с AI, патогномоничной является аносмия или гипоосмия (отсутствие или резкое снижение обоняния).
Чтобы понять механизм развития синдрома Кальмана, нанпомним особенности эмбриогенеза и функциональной органинзации гипоталамо-гипофизарной системы. Для активации этой системы чрезвычайно важным является ГнРГ - продукт деянтельности специфических нейронов, локализованных в аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса. никальное свойнство этих нейронов, секретирующих ГнРГ, состоит в том, что они формируются совместно с обонятельными (ольфакторными) нейронами далеко за пределами гипоталамуса - в области
назальной пластины. В процессе эмбриогенеза они мигрируют совместно с ольфакторными нейронами и нервами в различные отделы мозга. Контакт ольфакторных нейронов с передними отделами мозга достаточен для нормального развития обонянтельных луковиц. ГнРГ-нейроны мигрируют дальше, достигая медиобазального гипоталамуса, к месту их постоянной локалинзации. Процесс миграции происходит за счет нейрональных адгезивных (липких) молекул. Нарушение адгезивной функнции ведет к аномальной локализации ГнРГ-нейронов. Клининческим проявлением нарушенных процессов миграции нейросекреторных нейронов и является синдром Кальмана, характенризующийся аносмией и аменореей.
Формирование медиобазального гипоталамуса и аркуатных ядер, в частности, детерминировано генетическими факнторами. Генез заболевания Ч семейный. Наследование - Х-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с ненполной пенетрантностью. Могут быть выявлены дефекты гена на коротком плече Х-хромосомы, контролирующего адгезивнный протеин, отвечающий за миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. На аутопсии в мозге выявляется частичная или полная агенезия обонятельных луковиц. Кроме того, могут отсутствовать ГнРГ-нейроны в гипоталамусе, поэтому развивается и гипогонадизм, и аносмия.
Клиническая картина характеризуется: евнухоидным тенлосложением, выраженным недоразвитием вторичных полонвых признаков и, главное, аносмией или гипоосмией, что и определяет диагноз.
Диагностика облегчается наличием аносмии, при ЗИ опнределяется гипоплазия матки и яичников со слабо выражеым фолликулярным аппаратом.
При гормональном исследовании выявляется резкое снинжение ровней ФСГ, ЛГ, Е2.
При проведении функциональных проб: проба с П - отнрицательная, с эстрогенами и гестагенами - положительнная. В ответ на введение гонадотропинов и ГнРГ отмечается величение размеров фолликулов, что указывает на центральнный ровень поражения PC.
Лечение зависит от поставленной цели:
1. Для формирования вторичных половых признаков, пронфилактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболеванний показана ЗГТ.
2. Добиться фертильности возможно, хотя и очень редко, с помощью экзогенных ГнРГ, вводимых в пульсирующем режиме (цикломат), или препаратов гонадотропинов.
Прогноз благоприятен при регулярном приеме препаратов ЗГТ Ч комбинированных двух- или трехфазных - до возраста менопаузы.
Б.2. Опухоли гипоталамо-гипофизарной системы
Наиболее частая из них краниофарингиома. Опухоль, исхондящая из ткани ножки гипофиза, располагающаяся супрацеллярно, так называемая стебельная краниофарингиома.
Клиническая картина и неврологическая симптоматика занвисит от локализации, типа, размера и скорости роста опухоли.
Кроме аменореи, часто отмечают головные боли, неврологинческие и офтальмологические симптомы.
Диагностика. Основными для диагностики являются КТ, МРТ и офтальмологические исследования. Б. А. Кадашев (2001) полагает, что первым этапом должна быть краниография, понскольку при аденомах гипофиза изменение костной структуры турецкого седла может появиться раньше, чем патология будет видна при МРТ.
Лечение. Метод лечения определяется нейрохирургом. Ренабилитация после операции требует ЗГТ с учетом выключения той или иной тройной функции аденогипофиза.
Все описанные церебральные формы AI клинически однонтипны и характеризуются евнухоидным телосложением, знанчительным недоразвитием наружных и внутренних половых органов, существенным недоразвитием или отсутствием втонричных половых признаков. При проведении гормональных исследований определяются низкие ровни гонадотропинов.
Поэтому все эти формы AI называют гипогонадотропными, в отличие от описанных выше пороков развития гонад, для конторых характерен гипергонадотропизм. Содержание эстронгенов в крови резко снижено. При ЗИ размеры яичников меньшены за счет отсутствия полостных фолликулов, в строме содержатся в основном примордиальные и преантральные фолликулы. Выяснению причин аменореи помогает наличие таких особых симптомов, как неврологические нарушения и ан осмия.
Гормональные пробы позволяют точнить степень заинтенресованности гипофиза. Так, например, величение ровня гонадотропинов после введения препаратов - агонистов ГнРГ свидетельствует о резервных возможностях гипофиза. Повыншение ровня Е2 после введения гонадотропных препаратов - свидетельство потенциальной активности яичников.
Первичная аменорея без задержки полового развития (с типично женским фенотипом)
При наличии женского фено- и кариотипа единственной причиной AI являются пороки развития влагалища и матки - производных парамезонефральных (мюллеровых) протоков. Патология проявляется в виде гинатрезии Ч нарушения пронходимости полового канала на любом ровне и аплазии матки, которое носит называние синдрома МайерЧ РокитанскогоЧ Кюстера.
Вторичная аменорея
Вторичная аменорея (АН) возникает после периода нормальнного или нарушенного менструального цикла. При этой форме аменореи нарушение развития вторичных половых признаков не наблюдается, поскольку пубертатный период протекает в сонответствующих норме возрастных пределах - 12-16 лет.
В отличие от первичной, АН нередко составляет до 75 % в структуре аменореи. АН является частым, если не постояым, симптомом гормональных нарушений функции яичников, надпочечников, щитовидной железы, гиперпролактинемии. На долю АИ при нарушениях функции названных эндокриых желез приходится более 50 % (эти формы будут описаны в соответствующих разделах). АИ может быть следствием экстрагенитальных заболеваний, не входящих в компетенцию гиннекологов. К этим заболеваниям относятся:
Х опухоли мозга,
Х психические заболевания,
Х хронические инфекции,
Х заболевания или опухоли эндокринных желез: надпончечников, щитовидной и поджелудочной.
В подобных случаях АИ - один из симптомов, который отнтесняется на второй план тяжестью основного заболевания, в силу чего пациенты обращаются к врачам других специальнонстей.
. Маточная форма
К этой форме относятся:
1. Атрезия цервикального канала.
2. Внутриматочные синехии (синдром Ашермана).
Эти патологические формы АII являются, как правило, следнствием травматических внутриматочных вмешательств (аборнты, роды, операции). В первом случае нарушается проходимость цервикального канала, во втором - повреждается базальный слой эндометрия с образованием спаек и частичной, реже полнной, облитерацией полости матки.
Диагноз станавливается на основании типичного анамненза, непроходимости цервикального канала при зондировании или обнаружении синехий при ЗИ, гистерографии и ГС. Горнмональная функция яичников не нарушена, и колебания полонвых и гонадотропных гормонов в крови имеют циклический характер, варьируя в пределах физиологической нормы. Эта форма All имеет нормогонадотропный характер.
Грубые фиброзно-склеротические процессы в эндометрии могут быть следствием туберкулезного эндометрита. При подонзрении на туберкулез (или другую инфекцию) необходим посев
содержимого из матки, полученного при аспирации или выснкабливании, на специфические среды.
Лечение Ч хирургическое; рекомендуется гистерорезектоскопия в предполагаемые дни менструаций с иссечением синехий, каутеризация или воздействие лазером.
Ранее после разрушения синехий вводили ВМС для профинлактики их повторного образования. В последующем от иснпользования ВМС отказались, поскольку они сами по себе монгут способствовать образованию синехий. Заслуживает вниманния предложение об использовании детского катетера Фоля с заполнением его 3 мл жидкости и оставлением на 7 дней. В послеоперационном периоде назначаются антибиотики шинрокого спектра действия и циклические гормоны Ч эстрогены (эстрофем 2-4 мг/сут или прогинова по 2-4 мг/сут в первую ненделю после операции, в последующем - 2 мг/сут Ч 3-4 нед.) и в последние 14 дней добавляются прогестагены (дюфастон 20 мг/сут или терожестан по 200 мг/сут) - 2-3 цикла. Если причиной заболевания является инфекция, то показана соответнствующая специфическая антибактериальная терапия. Иногда вмешательства приходится проводить повторно.
Прогноз. При восстановлении менструального цикла и нанступлении беременности возможны осложнения: преждевренменные роды, предлежание плаценты, кровотечение в послерондовом периоде.
Б. Яичниковые формы
Частота этих форм аменорей составляет 2 %. Согласно линтературным данным, существующий термин преждевремеая яичниковая недостаточность (premature ovarian failure) потребляется для АII у женщин моложе 36 лет, сопровождающейся увеличением ровня гонадотропинов, дефицитом понловых гормонов и бесплодием.
Многолетний опыт позволил нам выделить две основные клинические формы гипергонадотропной преждевременной яичниковой недостаточности: синдром резистентных яичнинков; синдром истощения яичников.
Б.1. Синдром резистентных яичников
Синдром резистентных яичников (СРЯ) - комплекс патонлогических симптомов, возникающих у женщин моложе 36 лет и характеризующийся AII, бесплодием, нормальным разнвитием вторичных половых признаков, макро- и микроскопинчески неизмененными яичниками и высоким ровнем гонадотропинов. Это так называемые немые - нечувствительные или резистентные - яичники.
Частота СРЯ колеблется от 2 до 10 % среди всех форм АИ.
Патогенез. Причины развития СРЯ не становлены. Среди гипотез обсуждаются следующие:
1. Аутоиммунная теория СРЯ. Гипергонадотропная аменонрея может наблюдаться в сочетании с такими аутоимнмунными заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, минастения, гипопаратиреоидизм, злокачественная анемия, алопеция, аутоиммунная гемолитическая анемия, тром-боцитарная пурпура.
Однако некоторые авторы не обнаружили различий в ровнях иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови больных с СРЯ в сочетании с аутоиммунными заболеванниями и без них.
В то же время сыворотка крови больных с аутоиммуыми заболеваниями оказала выраженное блокирующее влияние на связывание ФСГ с рецепторами. Редкие слунчаи спонтанного восстановления менструальных циклов и наступления беременности предполагает роль и часнтичной аутоиммунной атаки.
При гистологическом исследовании яичниковой ткани больных с аутоиммунными заболеваниями обнаружинвают лимфоцитарную инфильтрацию в развивающихся фолликулах.
2. Резистентность яичников к большим концентрациям энндогенных гонадотропинов позволяет предположить анонмалию молекул ФСГ или отсутствие его биологической активности. становлено, что существуют иммунологи-чески (определяемые радиоиммунологическим методом)
и онтологически активные гонадотропины. Вполне вознможно, что определяемые в сыворотке крови гонадотронпины лишь иммунологически активны. В связи с этим необходимо определение биологической активности гонадотропинов у женщин с СРЯ.
3. Предполагается существование в фолликулярной жиднкости фактора, тормозящего связывание ФСГ с рецептонрами на клетках гранулезы Ч ингибитора связывания ФСГ. Этот фактор является полипептидом и содержится не только в фолликулярной жидкости, но и в крови. Вознможно, он и блокирует действие гонадотропинов на фолнликулярные клетки.
Эту гипотезу подкрепляют данные о точечной мутации гена рецептора к ФСГ в финской популяции женщин с нормальным набором хромосом. Эта мутация наблюдалась у трети женнщин со вторичной гипергонадотропной аменореей. При ЗИ у этих женщин становлены небольшие яичники с фолликулами.Известно, что в Финляндии величено число наследнственных заболеваний. Подобные мутации не были выявлены у женщин других национальностей. Выявлены также точечные мутации гена ЛГ-рецептора и изменения на длинном плече Х-хромосомы, где контролируется сохранение запаса фолликунлов от ускоренной атрезии.
Имеются данные о роли ятрогенных факторов: радиорентнгенографии, цитотоксических препаратов, иммунодепрессантов.
Пониманию патогенеза СРЯ поможет развитие молекулярнной биологии, которая позволит определить состояние генов, кодирующих различные события в процессе фолликулогенеза.
Клиническая картина. Анализ генеалогических данных понказал, что в родословных больных с СРЯ отмечалась гипергонадотропная AI (у 25 %), тиреоидит Хашимото (у 3,8 %), втонричная аменорея (у 11,1 %), олигоменорея (у 11,1 %). При цитогенетическом исследовании содержания полового хроматина и кариотипа патологии не выявлено.
У 85 % страдающих СРЯ при рождении отмечалась низкая масса тела, также большое число перенесенных заболеваний в детстве (сочетание Ч6 инфекционных заболеваний в течение короткого периода времени).
Первая менструация у этих больных, как правило, наступанла своевременно. Аменорея появлялась через 5-10 лет после меннархе, однако у 84 % больных в дальнейшем отмечались эпизондические менструации. Беременности и роды были лишь у 5 % больных.
Эти женщины, как правило, правильного телосложения, удовлетворительного питания, с хорошо развитыми вторичнынми половыми признаками. У них отмечаются редкие приливы жара. Молочные железы хорошо развиты, довольно часто нанблюдается железисто-кистозная мастопатия. Бывают редкие эпизоды спонтанных менструаций.
Основные диагностические критерии СРЯ:
Х вторичная аменорея;
Х эпизодические приливы и менструальноподобные выденления;
Х высокие ровни ФСГ и ЛГ в плазме крови, нередко ЛГ > ФСГ;
Х низкие ровни эстрогенов в плазме крови;
Х первая проба с П чаще положительная, вторая и третья - отрицательные;
Х проба с эстрогенами-гестагенами в циклическом режиме положительная;
Х при УЗИ, лапароскопии яичники и матка средних разнмеров или несколько меньшены, определяются фоллинкулы;
Х в биоптатах яичников обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы.
Нами показано, что реакция гонадотропной функции гинпофиза на введение ГнРГ и эстрогенов имеет адекватный ханрактер: снижение ровня ФСГ при введении эстрогенов и понвышение ровней ФСГ и ЛГ в ответ на введение ГнРГ. Эта проба казывает на сохранность механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стеронидами.
Для исключения аденомы гипофиза необходима рентгенонграфия черепа и турецкого седла, КТ или МРТ.
Лечение. Имеются единичные сообщения о беременности, наступившей при лечении эстрогенами и завершившейся рондами. Полагают, что блокада эндогенных гонадотропинов эснтрогенами способствует rebound-эффекту после отмены послендних. Эстрогены также величивают число гонадотропных рецепторов в яичниках и таким образом, возможно, силиванют реакцию фолликулов на эндогенные гонадотропины.
Данные об эффективности лечения гонадотропинами пронтиворечивы. Одни авторы отмечали величение размеров фолнликулов на фоне введения ФСГ и ЛГ и даже наступление менструальноподобных выделений, но беременности не наблюданли. На фоне терапии гонадотропинами мы отмечали лишь рост фолликулов до 14-16 мм в диаметре без величения ровня эстрогенов крови. Этот факт требует дальнейшего изучения; возможно, это так называемые пустые фолликулы (без яйнцеклетки).
Для нормализации менструального цикла и профилакнтики метаболических нарушений показано применение двух или трехфазной комбинированной ЗГТ (дивина, климен, климонорм, премелла-цикл, трисеквенс, фемостон). В последуюнщем, в возрасте старше 50 лет, показана комбинированная ЗГТ в непрерывном режиме для исключения менструальноподобной реакции (клиогест, климодиен, премелла-плюс, ливиал).
Показана ежегодная маммография после 40 лет, ЗИ генинталий, денситометрия для исключения остеопороза, определенние холестерина и липопротеинов крови.
Беременность возможна лишь при ЭКО с использованием донорской яйцеклетки.
Б.2. Синдром истощения яичников
Синдром истощения яичников (СИЯ) - комплекс патолонгических симптомов (A II, бесплодие, приливы жара к голове и верхней части туловища, повышенная потливость и др.), вознникающий у женщин моложе 37-38 лет, у которых в прошлом были нормальные менструальная и репродуктивная функции.
Для характеристики этого патологического состояния сунществует множество терминов: преждевременный климакс, преждевременная менопауза, лпреждевременная недостанточность яичников.
Термин преждевременная недостаточность яичников казывает на патологический процесс в яичниках, но не раснкрывает его сущность. Кроме того, указание на недостаточнность функции любого органа всегда предполагает возможнность компенсации ее при проведении патогенетической теранпии. У больных с СИЯ терапия, направленная на стимуляцию функции яичников, как правило, неэффективна, так как пронцесс необратим. Поэтому мы предложили термин синдром истощения яичников.
Патогенез изучен недостаточно. Существует несколько гинпотез для объяснения причин истощения фолликулярного апнпарата:
1. Генетические аномалии, приводящие к гибели ооцитов и фолликулов, число которых же при рождении меньншено.
анализ генеалогических данных показал, что у 46 % больных родственницы первой и второй степени родства отмечали нарушение менструального цикла: аменорею, олигоменорею, позднее менархе и сравнительно часто преждевременный или ранний климакс (38-42 года). Эти данные казывают на семейную концентрацию генов, отнветственных за проявление патологического состояния. Видимо, на фоне неполноценного генома любые экзогеые воздействия (инфекция, интоксикация, стрессы и пр.) могут способствовать атрезии фолликулярного аппанрата яичников.
2. Аутоиммунные нарушения, на что казывает сочетание СИЯ с такими аутоиммунными заболеваниями, как сиснтемная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, апланзия тимуса.
3. Токсические и инфекционные причины в антенатальнном периоде и в раннем детстве: вирусные инфекции,
краснуха, гипо-, авитаминозы, воздействие радиации и химических агентов.
4. Дефекты структур гонадотропинов и их действия:
- биологически неактивные гонадотропины вследствие дефектов а- и b-субъединиц;
- нарушения пострецепторного действия гонадотропиннов.
Эти гипотезы нуждаются в подтверждении, которое, несомнненно, будет получено при современных темпах развития монлекулярной биологии.
Нами становлено, что в возникновении СИЯ играют роль множество факторов как средовых, так и наследственных. У пондавляющего большинства (90 %) больных выявлено действие неблагоприятных факторов еще в период внутриутробного разнвития, в пре- и пубертатном периодах: токсикозы беременных, экстрагенитальная патология у матери, высокий инфекциоый индекс в детстве, голодание. Начало заболевания часто связано с тяжелыми стрессовыми ситуациями, инфекционнынми заболеваниями, воздействием облучения или химических веществ.
Клиническая картина. Первым симптомом является А II в возрасте 37-38 лет, приливы жара через 1-2 мес. после прекранщения месячных, слабость, головные боли, боли в сердце, снинжение трудоспособности, т. е. картина эстрогендефицитного состояния. На фоне хронического эстрогендефицитного состоняния развиваются рогенитальные расстройства (УГР) и понздние обменные нарушения (остеопороз, повышение атероген-ных фракций липидов).
При обследовании функция яичников резко снижена: симнптом зрачка всегда отрицательный, базальная Т
Проба с кломифеном отрицательная. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) резко повышен, особенно ФСГ, сондержание которого в 3 раза превышает овуляторный пик и в 15 раз - базальный его ровень у здоровых женщин того же возраста. Содержание ЛГ у больных с СИЯ приближается к его ровню в период овуляторного пика и в 4 раза превышает ронвень базальной секреции ЛГ у здоровых женщин. Уровень Прл у всех больных в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин.
У подавляющего большинства больных отмечается меньншение размеров матки и резкое истончение эндометрия; маточнные трубы, как правило, проходимы.
При ЗИ выявляются яичники, размер которых значительнно меньшен. При лапароскопии обнаруживаются маленькие морщинистые яичники желтоватого цвета, фолликулы не пронсвечивают. При гистологическом исследовании биоптатов яичнников фолликулы не обнаруживаются.
В ответ на введение П у всех больных менструальноподобная реакция отсутствует, что может быть следствием как нендостаточной эстрогенной стимуляции, так и атрофических изнменений в эндометрии. На фоне пробы с эстрогенами и гестагенами (в циклическом режиме) у всех больных отмечается лучшение общего состояния и появление менструальноподобной реакции через 3-5 дней после завершения пробы. Эти даые свидетельствуют о выраженной гипофункции яичников, сохранении чувствительности и функциональной активности эндометрия.
У больных с СИЯ после введения эстрогенов снижается секнреция гонадотропных гормонов, что свидетельствует о сохраости и функционировании механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарными структурами и половыми стероиндами.
В ответ на введение ГнРГ отмечается увеличение исходно повышенных ровней ФСГ и ЛГ. Таким образом, стимулируюнщее влияние экзогенного ГнРГ у больных с СИЯ такое же, как у здоровых женщин. Несмотря на значительное повышение ровня гонадотропинов после введения ГнРГ, чащения принливов не наблюдается. Следовательно, при СИЯ резервные
способности гипоталамо-гипофизарной системы сохранены. Это позволяет считать, что повышение секреции гонадотропных гормонов у больных с СИЯ возникает вторично, в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников в рензультате истощения фолликулярного аппарата и прекращенния секреции ингибина.
Основные диагностические критерии СИЯ:
Х значительное повышение ровня гонадотропинов (осонбенно ФСГ);
Х резкое снижение содержания эстрогенов;
Х меньшение размеров яичников, выявляемое при ЗИ.
Ценными для диагностики являются лапароскопия и бионпсия яичников, при которых выявляются небольшого размера морщинистые яичники и отсутствие фолликулов. Мы полагаем, что диагноз синдром истощения яичников можно с увереннонстью поставить даже без лапароскопии и биопсии яичников, основываясь на клинической картине, повышении ровня гонандотропинов, резком снижении уровня эстрогенов, отрицательнных реакциях на гормональные пробы и данных ЗИ.
Итак, СИЯ - мультифакторная патология, результатом которой являются дегенеративные изменения в фолликулярнном аппарате. Причем механизм гибели ооцитов и фолликулов отличается от такового при физиологическом климаксе. При физиологическом климаксе оставшиеся к моменту менопаузы фолликулы атрезируются и подвергаются апоптозу в течение Ч4 лет постменопаузы. Поэтому в это время могут наблюдатьнся редкие спонтанные периоды восстановления менструаций и даже овуляции. Отсюда - поздние дети и возможность стимунляции суперовуляции при ЭКО в перименопаузе. При СИЯ - это невозможно.
Таким образом, А II и симптомы КС у женщин моложе 37-38 лет следует расценивать не как преждевременное наступнление климакса, как патологическое состояние Ч СИЯ.
Лечение. Поскольку в генезе СИЯ основная роль принаднлежит истощению фолликулярного аппарата яичников, лечение, направленное на стимуляцию функции яичников, нецелесообразно и небезразлично для здоровья женщины. Понэтому женщинам с СИЯ обязательно назначение ЗГТ до возранста естественной менопаузы, далее - по показаниям. Преднпочтение следует отдавать препаратам, содержащим натуральнные эстрогены и двух- или трехфазные гестагены (дивина, климен, климонорм, премелла-цикл, фемостон, трисеквенс).
Лечение больных СИЯ является также профилактикой атенросклероза, инфаркта миокарда, остеопороза и преждевремеого старения.
Прогноз в отношении восстановления менструальной и репнродуктивной функций неблагоприятный.
Пациентки с СИЯ подлежат обязательному диспансерному наблюдению до возраста естественной менопаузы и старше.
Теоретически восстановление фертильности возможно при ЭКО с использованием яйцеклетки донора, однако спех очень мало вероятен.
Ввиду того, что дочери пациенток с СИЯ нередко наследунют это заболевание, следует ориентировать их на раннюю беренменность и роды.
Б.З. Роль аутоиммунных и ятрогенных процессов в разнвитии яичниковых форм аменореи
Как видно из представленных данных, в гипотезах патогеннеза СРЯ и СИЯ много внимания деляется иммунным процеснсам как причине патологии. Все подобные А II Ч гипергонадот-ропные. Истинные аутоиммунные оофориты Ч патология крайнне редкая. В специальной литературе описано около 30 случаев аутоиммунных оофоритов, где доказана лиммунная атака на клетки тека и гранулезы, продуцирующих яичниковые гормонны. Отмечают скопление Т-лимфоцитов и плазматических клеток вокруг фолликулов. Fenichel P. полагает, что при так называемых идиопатических формах яичниковых аменонрей основное внимание следует делять связи с другими аутониммунными заболеваниями.
К числу аутоиммунных заболеваний, которые могут быть причиной АП, относятся: гипофункция надпочечников, гипопаратиреоидизм, гипофизит, идиопатическая тромбоцитарная пурпура, ревматоидный артрит, миастения, системная краснная волчанка, тиреоидиты, витилиго, алопеция, врожденная аплазия тимуса и др.
При аутоэндокринных полиэндокринопатиях, связанных с недостаточностью надпочечников, гипотиреоидизмом и гипопаратиреоидизмом, АП может наблюдаться в 25-60 % слунчаев. При этом антигены, включенные в аутоиммунный процесс в яичниках, являются стероидогенными ферментными цитохромами. Вырабатываемые антитела способны давать перенкрестную реакцию с ферментами коры надпочечников, яичнинков, матки, плаценты.
Fenichel P. и совт. (1) казывают на роль циркулируюнщих антиовариальных антител, которые, возможно, являются маркерами первичных или вторичных иммунных процессов в яичниках.
Таким образом, роль аутоиммунных процессов в развитии яичниковой формы АП требует точнения, особенно в случанях изолированного поражения яичников. Терапия кортикостероидами должна проводиться лишь в случаях гистологически доказанного аутоиммунного оофорита, ее эффективность должна быть доказана в плацебоконтролируемых исследованниях.
В настоящее время признанной эффективной тактикой вендения подобных больных является ЗГТ и ЭКО с использованинем яйцеклетки донора для восстановления фертильности [22]. Б.4. Ятрогенные формы яичниковой аменореи Точный перевод термина лятрогенный Ч обусловленный неосторожными высказываниями или поведением врачей (iatros Ч врач). Первоначально этот термин относился к псинхогенным заболеваниям. В настоящее время он употребляется для обозначения патологии, вызванной также лекарственнынми препаратами, химическими или физическими методами лечения, использованных неадекватно в силу незнания или необходимости. Примером может служить АН после примененния глюкокортикоидных препаратов при лечении тромбопении (болезни Верльгофа), антидепрессантов при лечении психинческих заболеваний и длительного приема гормональных контрацептивов (так наываемый синдром гиперторможения яичников). К ятрогенным яичниковым формам относятся АН, вознинкающие после применения радио- и химиотерапии по поводу злокачественных новообразований у женщин репродуктивнонго возраста. В последние годы интенсивно изучается возможнность защиты яичников в подобных случаях.
В течение 2 недель после облучения яичников ровни полонвых гормонов начинают снижаться, ровни гонадотропинов повышаются [23]. Может развиваться как резистентность яичнников с последующим восстановлением их функции через ненсколько лет аменореи, так и дегенерация фолликулов и полное истощение яичников [24]. Поэтому для защиты яичников иснпользуется транспозиция их вне полости таза [25].
Применение комбинированной химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) также повреждает яичники. У приблизительно 2/3 женщин, леченных химиопрепаратами по поводу рака молочной железы, развивается яичниковая аменонрея [25]. К сожалению, невозможно прогнозировать реакцию яичников на химиотерапию. Защиту яичников от поврежндающего воздействия химиотерапии изучали на обезьянах.
Показано, что использование ГнРГ во время лучевой теранпии не защищает яичники [26], но применение ГнРГ защинщает яичниковые фолликулы при использовании циклофосфамида [27].
Использование ГнРГ при химиотерапии у молодых женнщин с лимфомами более чем в 10 раз снижает развитие недонстаточности яичников - 4,3 % случаев против 56,5 % без иснпользования ГнРГ [28].
Весьма обнадеживающие результаты получены в возможнности замороживания яйцеклетки молодых женщин (в жиднком азоте) перед применением радио- и химиотерапии [29].
В. Аменорея гипоталамо-гипофизарная
Это самая частая форма аменореи, как правило, гипогонадотропного характера. Изменения в гипоталамо-гипофизарной системе, тормозящие гонадотропную функцию гипофиза, монгут быть функционального и/или органического характера.
К органическим изменениям относятся кровоизлияния и/ или инфаркты гипофиза. Опухоли гипофиза, с которыми именют дело гинекологи-эндокринологи, описаны в разд. 4.4. Синндром гиперпролактинемии.
В.1. Функциональные формы
1. Аменорея на фоне потери массы тела
Наступает у подростков 1Ч18 лет при так называемой коснметической диете после периода регулярных, но чаще неуснтойчивых циклов.
Патогенез. Известно, что жировая ткань является местом синтеза и метаболизма половых гормонов. Доказано наличие в адипоцитах энзимной системы Р450, 17ос-дегидрогеназы и Р450 ароматазы, под влиянием которых андрогены (Тст и андростендион) превращаются в Е2 и эстрон соответственно. Кронме того, в жировой ткани Е2 метаболизируется в эстрон и обнратно. Поэтому понятна роль жировой ткани в пубертатном развитии и поддержании необходимого ровня Б2.
Для менархе необходима определенная масса тела (4Ч46 кг), когда количество жировой ткани составляет 17 % от веса тела.
Для становления менструального цикла количество жировой ткани должно составлять около 22 %. Быстрая потеря 10-15 % жировой ткани может приводить к аменорее.
Возможно, в развитии аменореи при потере массы тела игнрает роль лептин - белковое вещество, образующееся в адипоцитах. Ген, экспрессирующий действие лептина, расположен в 7-й хромосоме. В регуляции секреции лептина важную роль играет инсулин, поскольку ровень лептина повышается поснле насыщения, т. е. в ситуации ГИ. Голодание меньшает количество жировой ткани и, следовательно, лептина. Через систему нейросекреторных ядер переднего гипоталамуса лепнтин повышает ровень эндорфинов, тормозящих секрецию ГнРГ, и, соответственно, гонадотропинов и гормонов яичнинков. Кроме того, лептин синергично с ИПФР-I подавляет секнрецию Е2 в гранулезных клетках яичников.. ровень лепнтина четко коррелирует с процентным содержанием жировой ткани, снижение массы тела на 10 % снижает ровень лептина на 53 %.
Мотивацией для потери массы тела у девушек могут быть обидные замечания сверстников или желание достичь лиденальной фигуры, соответствующей параметрам фотомодели или популярной актрисы. Помимо диеты нередко использунются диуретические и/или аноректические средства, очистинтельные клизмы, искусственная рвота и большие физические нагрузки.
Клиническая картина. Пациентки обычно скрывают факт соблюдения косметической диеты и голодания. Как правило, девушки характеризуются сильным волевым характером, отнличной учебой и стремлением к лидерству. На фоне продолнжающейся потери массы тела может отмечаться гипотония, брадикардия, гипотермия, гипогликемия. В случае вмешантельства родителей нередко возникают конфликты в семье, агрессивность, бессонница, депрессия. В последующем может развиться отвращение к пище, которая провоцирует рвоту.
Пациенток необходимо консультировать психоневрологом при продолжающейся потере массы тела и отрицательной диннамике в психическом состоянии больной. В противном случае
может развиться нервная анорексия Ч психическое заболевание, требующее дифференциальной диагностики с шизофренией. Диагностика основывается прежде всего на:
Х данных анамнеза и внешнем виде: резкая худоба, сухая кожа, дряблые молочные железы;
Х совпадении появления аменореи с потерей массы тела;
Х снижении ровней ЛГ, ФСГ и Е2 в плазме крови;
Х несоответствии размеров матки возрасту при ЗИ.
Проба с прогестагенами может быть положительной или отнрицательной в зависимости от длительности аменореи и степенни гипоэстрогении. Проба с эстроген-прогестагенами Ч полонжительная. Проба с ГнРГ положительная - при УЗИ размеры яичников не изменены, фолликулярный аппарат четко визуанлизируется.
Лечение. Важную роль играет беседа с больной и объясненние ей причины аменореи - потеря массы тела. Рекомендуетнся полноценное питание, витаминотерапия, особенно витаминны групп В, С, Е.
При отсутствии лечебного эффекта на фоне восстановления массы тела, витаминотерапии показана ЗГТ с использованием препаратов, назначаемых в постменопаузе (дивина, климонорм, климен, фемостон, премелла-цикл) в течение Ч3 мес. После величения размеров матки и М-эха рекомендуется вместо ЗГТ стимулирующая: кломифен в дозах не более 5Ч75 мг с Ч9 дня цикла с последующим контролем за ростом фолликулов и М-эха. Как правило, на фоне прибавления массы тела до вознрастных нормативов эта терапия очень эффективна.
Можно использовать стимуляцию гонадотропинами в теченние 2-3 циклов. Но применение инъекционных препаратов и посещение врача многие девушки отвергают.
Прогноз благоприятный для восстановления регулярных менструальных циклов и генеративной функции.
2. Аменорея психогенная
Это аменорея, вызванная стрессом; относится к типичным гипоталамическим аменореям и характеризуется повышением функции коры надпочечников, снижением синтеза ФСГ, ЛГ и опосредовано ровня гормонов яичников.
Патогенез. Существуют две гипотезы о возможных механнизмах развития психогенной аменореи:
I Ч повышенная активность опиоидергической системы
и синтеза Прл. Эта гипотеза недавно была подтвержндена способностью налтрексона - антагониста рецепнторов эндогенных опиоидных пептидов - восстанавнливать нормальные менструальные циклы.
II - повышение синтеза кортикотропин рилизинг-гормо-
на (КТРГ) и активности коры надпочечников на фоне стресса.
При обоих вариантах развития аменореи, как правило, торнмозится синтез ГнРГ и, соответственно, гонадотропных гормоннов гипофиза и, как следствие, этого - гипофункция яичнинков (рис. 4.1).
Диагностика не представляет сложностей, так к наступленние аменореи связано со стрессовой ситуацией. ровни гонадотропинов и эстрогенов низкие, но часто могут быть повышенны ровни АКТГ, кортизола. Реакция на эстроген-гестагены адекватная. При МРТ органические изменения не выявляютнся. Типичным примером стресс-вызванной аменореи является аменорея военного времени у женщин блокадных городов (Леннинград и др.). После снятия блокады у большинства женщин циклы восстановились.
Лечение, в первую очередь, касается ликвидации стрессонвого фактора и снижения реакции на него с помощью психотенрапии и лмалых транквилизаторов. При длительной аменонреи (более Ч6 мес.) показано применение низкодозированной ЗГТ. Для восстановления фертильности показана терапия, стинмулирующая гипоталамо-гипофизарную систему: ГнРГ в имнпульсном режиме или препараты ФСГ и ЛГ.
Прогноз, как правило, благоприятный и во многом зависит от длительности воздействия стрессового фактора, психологинческих особенностей личности пациента и исходного состояния здоровья.
3. Аменорея спортсменок
К гипоталамической относится аменорея у спортсменок и банлерин. При этой форме аменореи наблюдается сочетание двух факторов - психогенного и дефицита массы тела.
Патогенез. Важную роль в торможении синтеза ГнРГ гипонталамусом играет повышенный синтез эндорфинов, Прл, соматостатина и КТРГ в ответ на стрессовые ситуации. Немаловажнную роль играет дефицит массы тела, что ведет к нарушению синтеза лептина адипоцитами, а также нейропептида Y и проопиомеланокортина гипоталамусом.
Диагноз не представляет затруднений с четом занятий и стиля жизни пациенток: физические, психические нагрузки и дефицит питания. ровни гонадотропинов и эстрогенов, Т3, Т4 снижены. ровни АКТГ, кортизола и ГР повышены. Пробы с эстроген-гестагенами и ГнРГ положительные. При МРТ органнические изменения не выявляются.
Лечение. Основное Ч это изменение стиля жизни: восстановнление массы тела, снижение физических нагрузок, прием лманлых транквилизаторов, низкодозированной ЗГТ (после восстанновления массы тела).
Для фертильности показано использование стимулирующих овуляцию средств.
Прогноз, как правило, благоприятный.
4. Синдром гиперторможения гонадотропной функции гинпофиза (ятрогенная форма)
Синдромом гиперторможения гонадотропной функции гинпофиза (СГГ) называют отсутствие менструации в течение бонлее чем 3 мес. после отмены ОК. А II может возникнуть после ГнРГ и других препаратов, направленных на торможение гоннадотропной функции гипофиза, или в течение 12 мес. после последней инъекции депо-провера. В англоязычной литературе эта А II называется post pill amenorrhea, т. е. аменорея после пилюль. Следовательно, СГГ развивается на фоне или после принема гормональных препаратов, один из основных механизмов действия которых состоит в торможении секреции ГнРГ.
Четко становлено, что СГГ чаще развивается у женщин, в анамнезе которых имеются казания на позднее менархе и длительную дисфункцию яичников, также у женщин, приннимающих одновременно с гормональными средствами и пренпараты фенотиазинового ряда, резерпин, антидепрессанты и наркотики.
Патогенез. Существуют различные точки зрения относинтельно механизма возникновения СГГ. По мере расширения знаний о механизме действия КОК менялись и представленния о патогенезе данной патологии. Для понимания патогеннеза важными являются данные об анатомо-функциональном
состоянии основных звеньев системы гипоталамус - гипофиз Ч яичники - матка после длительного воздействия эстроген-гестагенов.
При гистологическом исследовании эндометрия, получеого при выскабливании после отмены ОК, применяемых в тенчение нескольких лет, были обнаружены гипопластические процессы, неактивная пролиферация или даже атрофия эндонметрия; наблюдался также фиброз эндометрия, причем гистероскопическая картина напоминала внутриматочные синехии (синдром Ашермана). Механизм возникновения выраженных атрофических изменений эндометрия при СГГ не совсем ясен. Можно предположить, что у этих больных до применения эст-рогенгестагенных препаратов имелась определенная функцинональная неполноценность эндометрия.
Для выяснения анатомо-функционального состояния яичнинков при СГГ производили лапароскопию и определяли содержанние гормононов яичников в плазме. При лапароскопии выявленно меньшение яичников в размере почти наполовину, заметное толщение капсулы, меньшение числа примордиальных фолнликулов. Отметим, что величина яичников до применения ОК и других гормональных препаратов у этих больных не была извенстна.
Несмотря на выявленные изменения в яичниках на фоне их торможения, все же при введении соответствующих доз экзонгенных гонадотропинов (под контролем определения ровня эстрогенов) происходила овуляция. Таким образом, уменьшенние яичниковой чувствительности к гонадотропинам не объяснняет возникновения аменореи после отмены ОК.
У 90 % женщин с СГГ выявлялись меньшенные размеры турецкого седла. Следовательно, и малых размеров гипофиз, по-видимому, более чувствителен к тормозящему воздействию различных лекарственных средств, что может проявляться гинперторможением его функции.
Секреция гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) при СГГ, как правинло, снижена, и овуляторные пики не наблюдаются. В настонящее время большинство исследователей полагают, что СГГ развивается в результате избирательной гипоталамо-гипофизарной недостаточности под влиянием длительного непрерывнного лекарственного торможения секреции гонадотропинов, остающегося и после их отмены. Отрицательное влияние на яичники и матку является вторичным - в результате тормонжения гонадотропной функции гипофиза. Вполне возможно, что в случаях возникновения СГГ имела место нераспознанная недостаточность гипоталамо-гипофизарной системы. Косвеым подтверждением этого является положительный эффект лечения гонадотропинами.
В зависимости от степени торможения гонадотропной фуннкции гипофиза отмечается различная тяжесть клинического течения СГГ. При выраженном торможении (уровни гонадотнропинов Чна грани чувствительности метода) реакция эндонметрия на П и циклическую гормонотерапию может отсутствонвать, что, возможно, связано с атрофическими изменениями эндометрия или нечувствительностью его к гормонотерапии. При меренном торможении гонадотропной функции гипофинза лечения гестагенами может быть достаточно для менструальноподобной реакции.
Если в период приема ОК гипоменорея или аменорея вознникают, показана отмена препаратов, после чего, как правинло, наступает самостоятельная быстрая нормализация менстнруальных циклов. При этом не следует забывать о возможноснти аденомы гипофиза. После отмены КОК обнаруживается повышение ровня Прл и даже галакторея, снижение секреции гонадотропинов, снижение содержания эстрогенов. Возможно, СГГ, сопровождающийся галактореей-аменореей, возникает в результате истощения катехоламинов в нейронах гипоталамунса, вследствие чего блокируется выделение ГнРГ и усиливаетнся выделение Прл. Однако не следует забывать о возможном наличии аденомы гипофиза.
Клиническая картина. Основным симптомом является А II без проявления дефицита эстрогенов (лприливы, гипергидроз и пр.) после отмены ОК, депо-провера или ГнРГ.
Диагностика. Решающее значение имеет анамнез с казаннием на прием препаратов, тормозящих секрецию гонадотропинов
Проба с прогестагенами может быть как положительной, так и отрицательной. Проба с эстроген-прогестагенами, как правило, положительная. ровни ФСГ, ЛГ, Е2 в крови сниженны, Прл нередко незначительно повышен.
Учитывая возможность наличия аденомы гипофиза, поканзана рентгенография турецкого седла, при необходимости - КТ или МРТ.
УЗИ - без особенностей либо меньшены размеры матки и яичников.
Лечение. Патогенетической терапией являются кломифен и гонадотропины. Кломифен более эффективен при нормальнном и незначительно сниженном ровне эндогенных эстрогеннов. Доза кломифена составляет 50-150 мг в сутки (как правинло, больше 50 мг не требуется) в течение 5 дней - с 5-го по 9-й день менструальноподобной реакции. Лечение проводят в тенчение 1-3 циклов. При аменорее-галакторее показаны препанраты, тормозящие секрецию Прл.
Лечение можно начинать и с назначения гонадотропинов (пергонал, профази, меногон, ХГ и др.), особенно для восстанновления фертильности.
Имеются сведения об спешном применении ВМК при ламенорее после пилюль. Вполне возможно, что положительнный эффект является следствием снятия психогенного фактонра - страха наступления беременности после отмены ОК. снтановлена активация гонадотропной функции гипофиза у женнщин с ВМС, хотя механизм возникновения данной активации неясен.
Прогноз благоприятный. У большинства больных менстнруальные циклы восстанавливаются самостоятельно, без ленчения, и около 30 % пациенток нуждаются в комплексном ленчении.
Реальной профилактикой СГГ является тщательный отбор женщин перед назначением эстроген-гестагенных препаратов с контрацептивной и лечебной целью. Обязательно нужно чинтывать наличие и длительность нарушения менструальной функции, позднее менархе, необходимость одновременного приема антидепрессантов и препаратов фенотиазинового ряда.
СГГ может также развиться после применения некоторых лекарственных препаратов. Аменорею вызывает длительный прием глюкокортикоидных препаратов при бронхиальной астнме, тромбопении (болезнь Верльгофа), также прием многих фенотиазиновых препаратов при лечении психических заболенваний. Поэтому СГГ в подобных случаях является ятрогенной патологией.
После отмены казанных препаратов и при лучшении сонстояния по основному заболеванию менструальный цикл воснстанавливается. Попытка на фоне названной терапии применнить заместительную или стимулирующую терапию будет не только безуспешной, но и может худшить течение основного заболевания. После прекращения приема названных препарантов ждать восстановления менструального цикла следует в тенчение 3 мес. Контролем могут быть периодические ЗИ разменров фолликулов, величины М-эха и динамика содержания гонадотропинов в крови (тенденция к повышению их ровня).
При отсутствии положительной динамики и менструаций по прошествии 3 мес. рекомендуется проведение стимулируюнщей терапии. Показано применение кломифена или гонадотропинов (по обычной, применяемой для стимуляции овуляции, но не суперовуляции, схеме). Применение ОК нецелесообразнно, как и при всякой гипогонадотропной аменорее.
В.2. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы
1. Опухоли гипофиза
Интраселлярные и параселлярные опухоли мозга могут быть причиной гипопитуитаризма. Они обуславливают до 80 % всех случаев гипоталамо-гипофизарной недостаточности [30]. Сренди них наибольший дельный вес занимают так называемые нефункционирующие аденомы гипофиза. Это наименование принято среди эндокринологов. Однако потреление этого тернмина вызывает возражения, поскольку у пациенток, как правинло, имеются нарушения функции тропных гормонов гипофиза. Несомненно, увеличению частоты выявления этих опухолей способствует включение в рутинные методы обследования
методов МРТ и КТ, позволяющих обнаружить объемные обранзования гипофиза весьма малых размеров.
Клиническая картина подобных аденом может быть разнличной, но чаще для них характерны гонадотропная недостанточность и дефицит ГР. В результате сдавления нормальной ткани гипофиза или его ножки (стебля) может возникать менренная гиперпролактинемия, наблюдаемая у 50 % пациенток. Гиперпролактинемия может возникать в результате нарушенния синтеза и транспорта пролактинингибирующего фактора (ПИФ) дофамина - эффект пересеченной ножки гипофиза. Первыми клиническими проявлениями являются нарушения циклов, к которым затем присоединяются гипотиреоз и гипокортицизм.
Диагностика: А II; головные боли или офтальмологические симптомы (не всегда).
Краниография является первым этапом в диагностике новонобразований гипофизарно-диэнцефальной области, так как изнменение костной структуры турецкого седла может появиться раньше, чем патология вида на МРТ-томограммах. МРТ с иснпользованием контрастного вещества позволяет в подавляющем большинстве случаев выявлять опухоль, судить о ее топографии и предполагать ее гистологические особенности.
Гонадотропины, Е2 - снижены; АКТГ, ТТГ могут быть снинжены, а Прл - повышен. Матка и придатки - без особенноснтей либо меньшены в размерах с четом длительности гипогоннадотропной аменореи.
Лечение заключается в совместном ведении больной с нейнрохирургом, эндокринологом, гинекологом. Нейрохирург реншает вопрос о хирургическом лечении. В последующем - ЗГТ, используемая в климактерии, по показаниям - глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны.
2. Синдром пустого турецкого седла
Возникает в результате недостаточности диафрагмы седла, образующейся из твердой мозговой оболочки. Диафрагма седнла закрывает вход в седло, в ней имеется отверстие, через конторое проходит ножка гипофиза. Таким образом, в норме
спинномозговая жидкость не проникает в турецкое седло. При недостаточности диафрагмы спинномозговая жидкость попаданет в область турецкого седла. Первичное пустое турецкое седнло формируется при недостаточности диафрагмы седла или понвышении внутричерепного давления (рис. 4.2). Частота лпуснтого турецкого седла составляет 5 % при аутопсиях, из них 85 % у женщин. Частота галактореи-аменореи при пустом турецком седле равна 4-16 %. Поскольку возможно сочетание пустого седла и аденомы, необходима ежегодная МРТ.
Причины возникновения вторичного пустого турецкого седла:
Х частые беременности;
Х патологические роды;
Х арахноидиты, арахноидальные кисты;
Х инфаркт гипофиза;
Х некроз гранулем, гуммы гипофиза;
Х некроз при кровоизлияниях в аденомы гипофиза.
Клиническая картина гетерогенна и зависит от поражения тех или иных тройных функций аденогипофиза. Нарушение эндокринных функций наблюдается почти у 2/3 больных [30]:
Х АII - гипогонадотропный гипогонадизм (70 %);
Х недостаточность соматотропного гормона (50 %);
Х несахарный диабет (11 %);
Х нарушение тиреотропной и адренокортикотропной фуннкции (6 %).
Наряду с гипопитуитаризмом нередко развивается транзиторная гиперпролактинемия. Редко, но может быть бессимпнтомное течение пустого турецкого седла, которое выявляетнся лишь при МРТ.
Лечение назначается в зависимости от характера эндокриых нарушений; пациентки нуждаются в наблюдении эндокнринолога, нейрохирурга, гинеколога.
При гипогонадотропном гипогонадизме показана низкодозированная ЗГТ до возраста менопаузы.
Прогноз сложный, в зависимости от стабильности или прогрессирования процесса.
3. Послеродовой гипопитуитаризм (синдром Шихана)
В 1937 г. Н. Sheehan обосновал связь массивного кровотенчения во время родов с последующей гипофункцией передней доли гипофиза. Истинная частота этой патологии неизвестна, поскольку она может протекать в стертой форме, под лмаской гипофункции щитовидной железы или даже вегето-сосудистой дистонии по гипотоническому типу. Частота синдрома составнляет 0,1 %, но после массивных послеродовых или постабортнных кровотечений достигает 40 % .
Патогенез. Синдром Шихана развивается вследствие некронтических изменений в гипофизе, возникающих на фоне спазма или внутрисосудистого свертывания крови в сосудах передней доли гипофиза после кровотечений или бактериального шока при родах или аборте. Развитию этих изменений способствунют особенности кровоснабжения гипофиза, масса передней доли которого во время беременности величивается в 2 раза, а также препараты спорыньи, широко применяемые при родах и кровотечениях. Частота гестозов во время беременности у женнщин с синдромом Шихана позволяет считать их предрасполаганющим фактором, тем более что общеизвестен факт предрасполонженности к внутрисосудистому свертыванию крови у беремеых с тяжелой формой гестозов. Кроме того, после родов имеет место физиологическое снижение выделения АКТГ, что также способствует ишемии гипофиза. Клинические проявления синндрома Шихана не зависят в прямую от величины поражения гинпофиза. Есть сообщения о больных, у которых при жизни именлась выраженная картина послеродового гипопитуитаризма, но на вскрытии обнаруживали незначительное поражение аденогипофиза. Наряду с некротическими изменениями в гипофинзе, вследствие внутрисосудистых тромбозов возникают измененния трофического характера других органов и систем: почек, печени, мозговых структур.
Клиническая картина характеризуется различной степеннью гипофункции эндокринных желез, прежде всего щитовиднной, надпочечников и половых.
. С. Калиниченко и совт. располагающие собствеым значительным опытом и пронализировавшие мировую литературу, посвященную данному вопросу, считают целесонобразным выделять три формы синдрома: легкую, средней тянжести и тяжелую. Легкая форма характеризуется головной бонлью, быстрой томляемостью, зябкостью, тенденцией к гипотензии. При тщательном обследовании у таких больных отмечается снижение функции щитовидной железы и глюкокортикоидной функции надпочечников. Форма средней тяжести отличается снижением гормональной функции яичников (олигоменорея, ановуляторное бесплодие) и щитовидной железы (пастозность, склонность к отечности, ломкость ногтей, сухость кожи, томляенмость, гипотензия с наклонностью к обморокам, причем эти симпнтомы могут встречаться в различных сочетаниях). При тяжелой форме отмечается симптоматика тотальной гипофункции гипофинза с выраженной недостаточностью гонадотропинов (стойкая аменнорея, гипотрофия половых органов и молочных желез), ТТГ (микседема, облысение, сонливость, снижение памяти), АКТГ (гипонтензия, адинамия, слабость, силенная пигментация кожи).
При тяжелой форме значительно падает масса тела, при более легких чаще наблюдается ее величение в связи с пастозностью и склонностью к отечности вследствие гипофункции щитовидной железы. Для синдрома Шихана характерна также анемия, плохо поддающаяся обычной терапии.
Диагностика. Недостаточное знакомство врачей с данной патологией является причиной ее запоздалой диагностики. Это прежде всего относится к легкой форме и форме средней тяжести. Самым важным опорным пунктом в диагностике заболевания является характерный анамнез и связь начала занболевания с кровотечением или септическим шоком при родах или аборте. Характерным признаком синдрома Шихана считанют отсутствие нагрубания молочных желез после родов и агалактию. При гормональных исследованиях выявляют разные степени снижения в крови ровней гонадотропинов, АКТГ, ТТГ, также Е2, кортизола, Т3 и Т4. При введении тройных гормонов соответственно повышается ровень периферических гормонов в крови. Отмечаются также гипогликемия и гипогликемический тип сахарной кривой при нагрузке глюкозой.
Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Аддисона, микседемой, нервной анорексией, опухолью гипофиза. Большую помощь при этом оказывает характерный анамнез больных - кровотечение или септический шок при родах или аборте, МРТ с контрастным веществом. Нельзя не отметить, что совершенствование акушерской помощи и борьбы с кровопотерей в родах снизило частоту синдрома Шихана, который теперь является большой редкостью.
Лечение. Назначают ЗГТ глюкокортикоидами и тиреотропными препаратами при клинических проявлениях гипофункнции соответствующих желез.
При аменорее или олигоменорее рекомендуется ЗГТ.
Питание должно быть полноценным, следует избегать денфицита белка в пище. С четом постоянно наблюдаемой аненмии больным показаны препараты железа под контролем генмоглобина крови.
Больных с тяжелой формой синдрома Шихана лечат тольнко в словиях эндокринологического стационара.
Профилактикой заболевания являются разумная тактика ведения беременных с гестозами, своевременная терапия, бенрежное родоразрешение с профилактикой кровотечения и, нанконец, адекватные реанимационные мероприятия при кровонтечениях при родах, аборте и септическом шоке.
***
Понятно, что принципом классификации не может быть один симптом, поэтому приводимая классифинкация основана на:
Х первичности или вторичности аменореи;
Х выраженности женского фенотипа;
Х уровне и характере поражения PC;
Х нарушениях в строении половых органов.
Клиническая классификация аменорей
Первичная аменорея с задержкой или отсутствием половонго развития
1. Пороки развития гонад 1.1. Дисгенезия гонад
2. Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы
2.1. Конституциональная задержка полового развития
2.2. Изолированный гипогонадизм
3. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной сиснтемы
3.1. Ольфактогенитальная дисплазия
3.2. Опухоли гипоталамуса и гипофиза Первичная аменорея без задержки полового развития
1. Пороки развития влагалища и матки
1.1. Гинатрезии
1.2. плазия матки
Вторичная аменорея
1. Маточные формы
2. Яичниковые формы
2.1. Синдром резистентных яичников
2.2. Синдром истощения яичников
2.3. Аутоиммунные поражения яичников
2.4. Ятрогенные нарушения функции яичников
3. Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы
3.1. менорея на фоне потери массы тела
3.2. Психогенная аменорея
3.3. Аменорея спортсменок
3.4. Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза (ятрогенная форма)
4. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной синстемы
4.1. Синдром пустого турецкого седла
4.2. Послеродовой гипопитуитаризм
Обследование пациенток с аменореей
При обследовании больных следует подробно изучить сенмейный анамнез, поскольку аменорея, особенно первичная, часто является наследственно обусловленной. Необходимо такнже получить сведения о перенесенных заболеваниях (нейроинфекции, интоксикации, лучевое воздействие, операции, травнмы). Очень важными анамнестическими данными являются перенесенные физические перегрузки, психические стрессы, конфликты в семье, школе и, особенно, соблюдение косметинческой диеты, о чем, как правило, сами пациентки малчиванют. У матери обследуемой девочки выясняют течение беремеости, ее осложнения, воздействие вредных факторов в I тринместре, наличие родовой травмы. На основании тщательного изучения анамнеза же можно получить предварительное преднставление о возможном ровне поражения PC.
При беседе с пациенткой очень важно оценить ее психовенгетативное состояние. Этих больных часто беспокоят головные боли, головокружения и другие вегетативно-сосудистые и обменно-эндокринные симптомы.
При осмотре определяется тип телосложения, особенности морфотипа. Телосложение может быть женского, мужского, иннтерсексуального или евнухоидного типа, также диспластичное, которое характерно для больных с ДГ. При гипоталамических формах аменореи часто наблюдается ожирение с отложением жировой ткани на животе и плечевом поясе, также отеки, полосы растяжения. И, наоборот, при аменорее на фоне потенри массы тела или нервной анорексии отмечается дефицит массы тела с меньшением количества жировой ткани. Важнно оценить степень развития вторичных половых признаков (полового оволосения, молочных желез) и их соответствие возрасту. При гинекологическом исследовании определяется состояние половых органов, выявляются аномалии их развинтия, признаки вирилизации, степень эстрогенной насыщеости.
Таким образом, же при первом осмотре больной и на оснонвании данных анамнеза, жалоб и объективного обследования можно составить представление об ровне поражения PC.
4.3.4.1. Дополнительные методы исследования
УЗИ дает картину матки и яичников. Современная эхоскопическая техника позволяет определить форму и размеры дисгенетичных гонад, при наличии яичников - размеры фолликулов. Толщина эндометрия косвенно свидетельствует о степени дефицита эстрогенов. При трансвагинальной эхогнрафии выявляются аплазия или пороки развития матки.
Определение ровня ЛГ, ФСГ, ТТГ, Прл играет важную роль в дифференциальной диагностике гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма, а также применяется для исключения гиперпролактиновой аменореи, которая нередко имеет опухолевый генез. Исследование гормонов в крови и их метаболитов являнется важным диагностическим критерием при аменорее, свянзанной с патологией надпочечников и щитовидной железы.
Генетическое исследование с определением кариотипа и понлового хроматина обязательно при наличии высоких ровней гонадотропинов у больных с первичной аменореей.
Инструментальные методы исследования применяются для исключения опухолей PC и их экстрагенитальной локанлизации. С этой целью используют рентгенографию черепа и турецкого седла, КТ, МРТ. ЭЭГ и РЭГ информативны для
дифференциальной диагностики органических и функциональнных нарушений диэнцефальных структур мозга.
ГС с биопсией эндометрия показана при маточных формах вторичной аменореи.
Лапароскопия с биопсией гонад подтверждает диагноз яичнниковых форм аменореи, также пороков развития матки.
По необходимости к исследованию привлекают других спенциалистов Ч невропатологов, психиатров, эндокринологов, терапевтов и пр.
Используемая Литература :
В.П. Сметник
Л.Г. Тумилович