Geum.ru

The problem of acute pain and its substantial relief is common for every medical field. This project work deals with mechanisms of pain and the pathogenic treatment

Вид материалаДокументы
Подобный материал:
1   2   3   4
  • Непосредственно в поврежденной области – уменьшать боль, связанную с развитием воспаления (например, НПВС)
  • Изменять нервную проводимость (например, местные анестетики)
  • Изменять проводимость в задних рогах (например, опиоиды и некоторые антидепрессанты)
  • Влиять на центральный и эмоциональный компоненты боли (например, опиоиды и антидепрессанты)

Термины «опиоиды» и «опиаты» часто используют как взаимозаменяемые. Однако, их значения немного отличаются. Опиаты – это вещества/лекарственные средства, полученные из опия или ему подобных. Это устаревшее понятие, которое, в основном, применимо к морфиноподобным соединениям с непептидной структурой. Опий – это экстракт из незрелой кожуры семян мака Papaver somniferum, содержит морфий, кодеин и другие алкалоиды, в том числе отличные по структуре от морфия. Опиаты, используемые в клинике, представляют собой натуральные или синтетические вещества. Термин «опиоид», в основном, используется для обозначения соединений, полученных не из опия, в частности, опиоидных пептидов, то есть натуральных компонентов, которые связывают опиоидные рецепторы и имитируют эффекты морфиноподобных соединений. Однако, в настоящее время термин «опиоид» все более широко используется для обозначения всех веществ, которые связываются с опиатыми рецепторами, в независимости от их происхождения (натуральные или синтетические, пептиды или непептиды).

Хотя морфий использовали на протяжении многих столетий, только в 1973 году было доказано наличие в центральной нервной системе (а также в периферических органах – например, в кишечнике) специальных рецепторов к этому веществу – опиатных рецепторов. Позднее, в 1975 году, были открыты первые эндогенные опиоидные пептиды – энкефалины. С течением лет список опиоидных пептидов удлинялся. Их классификация достаточна сложна. Далее представлены лишь несколько примеров:
  • β-эндорфин
  • Leu-энкефалин
  • Met-энкефалин
  • динорфин А
  • динорфин В
  • эндоморфин-1
  • эндоморфин-2

Пептиды, которые были открыты сравнительно недавно, такие как ноцицептин и ноцистатин, имеют сходную структуру с опиоидными пептидами. Интересен тот факт, что эти два вышеупомянутых вещества имеют обший предшественник, но, являются антагонистами (анальгезия/гиперальгезия).

Опиоидные пептиды связывают опиоидные рецепторы, последние являются G-белок связанными рецепторами. Их можно разбить на три основные группы:
  1. µ-рецепторы
  2. δ-рецепторы
  3. κ-рецепторы

Каждую из этих групп можно разбить на подгруппы. Опиоидные пептиды являются агонистами опиоидных рецепторов и, в целом, обладают избирательным сродством к определенному их типу.

На клеточном уровне связывание опиоидных рецепторов вызывает торможение - снижение возбудимости нейронов (уменьшается проходимость К+-каналов) и торможение выброса нейромедиаторов (уменьшается вход Са2+, необходимого для экзоцитоза). С позиции функциональной системы, опиоидные агонисты обладают целым спектром эффектов, включая анальгезию. Можно связывать развитие того или иного эффекта с преимущественным воздействием на определенный тип рецепторов. Большинство опиоидных анальгетиков, используемых в настоящее время (в частности морфий, как родоначальник лекарственных препаратов данного класса) являются агонистами, обладающими высокой селективностью к µ-рецепторам. Если их правильно применять, можно добиться хорошего анальгетического эффекта, но прием данных препаратов часто сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов, некоторые из них могут привести к смертельному исходу: высокие дозы морфия вызывают угнетение дыхания.

Морфий можно вводить per os, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Существуют пролонгированные формы препарата. Значительная часть морфия метаболизируется при первом прохождении через печень (пресистемный метаболизм), таким образом, при пероральном приеме количество всосавшегося препарата много превосходит его долю, попадающую в системный кровоток. Один из метаболитов – морфий-6-глюкуронид – тоже обладает анальгетическим эффектом. Морфий - очень хорошее обезболивающее, но у него множество побочных эффектов: угнетение дыхания, эйфория и седация, тошнота/рвота, запоры, миоз («точечные» зрачки), выброс гистамина (ведущий к бронхоконстрикции и возникновению зуда).

Героин (диаморфин) является пролекарством, метаболизируется до морфина (реализуются эффекты последнего). Героин обладает большей растворимостью в жирах, по сравнению с морфином: поэтому при внутримышечном введении действие героина развивается быстрее. Подобные характеристики позволяют использовать его для эпидурального введения – в качестве анальгетика после масштабных операций. Высокая растворимость героина делает возможными постоянные подкожные инфузии.

Кодеин обладает более слабым анальгетическим эффектом, чем морфий. Свойства кодеина обусловлены деметилированием в печени с образованием морфина. Кодеин можно использовать в комбинации с аспирином или парацетамолом, к тому же он обладает хорошим противокашлевым эффектом, но, как и морфий, вызывает запоры.

Пептидин – это синтетический препарат с более выраженным седативным эффектом, по сравнению с морфием. Также действие первого развивается быстрее, но период полувыведения короче. У пептидина есть активный метаболит – норпептидин – у пациентов с почечной недостаточностью он может накапливаться до токсических концентраций.

Метадон - это синтетический препарат с периодом полувыведения, превышающим 24 часа. Это обусловливает развитие менее выраженного синдрома абстиненции, чем при приеме морфия, но может вызывать психологическую зависимость. Метадон используют в схемах лечения морфиновых и героиновых наркоманов.

Фентанил – сильнодействующий препарат с периодом полувыведения 1-2 часа. Его применяют для купирования острых сильных болей и в анестезиологической практике.

Бупренорфин очень хорошо растворим в жирах, является частичным агонистом µ-рецепторов, обладает выраженным анальгетическим эффектом, но, все-таки, боле слабым, чем морфий. Поэтому после приема более сильных анальгетиков введение бупренорфина может спровоцировать новый приступ болей. Бупренорфин можно вводить сублингвально, у него более длительный период полувыведения, чем у морфия, но в то же время он чаще вызывает рвоту и дисфорию.

Антагонист опиоидных анальгетиков - налоксон - применяют при передозировке и при угнетении дыхания у новорожденных после введения опиоидов матери во время родов.

Привыкание и зависимость от опиоидных анальгетиков– очень частые явления. Привыкание (необходимость повышения дозы для достижения такого же эффекта) может развиться при длительном приеме лекарственных средств или вследствие изменения их фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Привыкание к опиоидным анальгетикам может развиться быстро, особенно в экстремальных ситуациях. Также может развиться физическая или психическая зависимость. Развитие физической зависимости связано с синдромом отмены, когда прием препаратов резко прекращают. Психическая зависимость представляет собой страстную потребность в лекарстве.

Далее рассмотрены свойства ненаркотических анальгетиков.

В этой категории широко используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Например, аспирин, парацетамол, ибупрофен, диклофенак. Парацетамол является представителем данной группы, но обладает очень слабым противовоспалительным эффектом. Эти препараты используются для купирования слабых или умеренных болей, в основном, связанных с развитием воспаления. Также необходимо подчеркнуть, что НПВС можно применять для купирования сильных болей при метастазах рака в кости. Считается, что анальгетическое/жаропонижающее/противовоспалительное действие НПВС в значительной степени связано с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) и, как следствие, с ингибированием синтеза простагландинов, обладающих провоспалительными эффектами. Существует две формы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, а ЦОГ-2 – индуцибельным – вырабатывается в зоне воспаления. Существующие НПВС являются неселективными препаратами. В частности, именно ингибирование ЦОГ-1 обусловливает развитие большинства нежелательных побочных эффектов НПВС, таких как раздражение слизистой оболочки ЖКТ и развитие кровотечений, нефротоксичность. В желудке простагдандины PGE1 и PGI2 ингибируют секрецию соляной кислоты, обладают гастропротективным действием, а в почках они являются местными сосудорасширяющими средствами. Таким образом, ингибирование их синтеза снижает почечный кровоток и может вызвать острую почечную недостаточность. К тому же, длительный прием НПВС вызывает развитие интерстициального нефрита и является фактором риска хронической почечной недостаточности. Поэтому в настоящее время предпринимается множество усилий, чтобы создать новые НПВС, в частности, более селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как рофекоксиб.

Аспирин обладает анальгетическим и противовоспалительным действием. Он необратимо ингибирует синтез простагландинов в периферических тканях, а именно, в зоне повреждения. Неясно, обладает ли аспирин центральным действием.

Парацетамол является жаропонижающим и обезболивающим препаратом со слабым противовоспалительным эффектом. При пероральном приеме он не раздражает слизистую оболочку желудка и хорошо всасывается. Однако, длительный прием препарата или введение высоких доз могут спровоцировать гепатотоксические эффекты.

Ибупрофен обладает жаропонижающим и анальгетическим действием. Он вызывает более слабое раздражение слизистой оболочки желудка, по сравнению с другими НПВС.

Некоторые типы боли не купируются ни опиоидными анальгетиками, ни НПВС. Например, первые относительно неэффективны при нейропатической боли. Она значительно лучше купируется трициклическими антидепрессантами (например, амитриптилином) и противосудорожными препаратами (например, карбамазепином). Карбамазепин также эффективен при пароксизмах болей у страдающих невралгией тройничного нерва. Кортикостероиды (например, дексаметазон) могут иногда эффективно купировать нейропатическую боль при раке.

Местные анестетики (например, лидокаин, аметокаин, бупивакаин, прилокаин), вызывая закрытие Na+-каналов, блокируют возникновение и распространение потенциалов действия. Эти препараты можно вводить различными способами: аппликацией, инфильтрацией, в спинномозговой канал или эпидурально. Местные анестетики используют при малых операциях, родах и в стоматологии. Однако, новые препараты, такие как токаинид и мексилетин, в будущем можно будет применять перорально для купирования нейропатической боли. Главный побочный эффект местных анестетиков – системная токсичность (гипотензия, брадикардия и угнетение дыхания).

Лечение мигрени подразумевает профилактику (антагонистами 5HT2-рецепторов – метисергидом, ципрогептадином; блокаторами Ca2+-каналов – верапамилом; трициклическими антидепрессантами – амитриптилином) и купирование острых приступов (НПВС – аспирином, парацетамолом; или агонистами 5HT1D-рецепторов – суматриптаном).

Новые методики купирования боли пока находятся в стадии разработки. К ним относятся использование антагонистов вещества Р (то есть блокаторов NK1-рецепторов), ингибиторов ферментативного разрушения энкефалинов, аналогов аденозина или агонистов никотиновых рецепторов, агонистов или антагонистов возбуждающих аминокислот. Если их эффективность будет доказана в клинических испытаниях, в будущем эти новые препараты смогут существенно расширить спектр анальгетических средств.