Изучение обменных свойств мягких контактных линз по отношению к ципрофлоксацину
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
;
R = H норфлоксацин (нолицин, норбактин); Ципрофлоксацин (ципробай,
R = CH3 пефлоксацинцифран, ципринол, ципролет)
Они появились на мировом фармацевтическом рынке в середине 80-х годов и быстро завоевали признание как препараты с исключительно высоким уровнем активности (в десятки и сотни раз превосходящей -лактамные антибиотики) и широчайшим спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, сравнительно низкой токсичностью, хорошей фармакокинетикой и практически полным отсутствием резистентности [22]. Благодаря своим уникальным характеристикам фторхинолоны сразу привлекли внимание ведущих фармацевтических фирм, которые в сжатые сроки наладили промышленный выпуск серии (более 20 наименований) клинически наиболее важных фторхинолонов. О бурном развитии научных исследований в этой области можно судить по числу синтезированных веществ фторхинолонового ряда, которое уже превысило отметку 10 000 [5]. Золотым стандартом хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций [6].
Следующее поколение хинолонов представлено молекулами спарфлоксацина, ломефлоксацина и темафлоксацина, содержащими два и три атома фтора.
ЛомефлоксацинСпарфлоксацин Темафлоксацин [5]
(максаквин)
Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых нежелательных реакций [7]. Одним из новых препаратов, который стал успешно применяться, явился моксифлоксацин представитель IV поколения фторхинолонов.
Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов [6]. Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки.
Химическая структура моксифлоксацина:
1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0.)-8-ил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолкарбоновой кислоты гидрохлорид
Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности.
Классификация фторхинолонов [6] представлена в таблице П.1.1..
2.4.1 Отличие фторхинолонов от других групп антибактериальных
агентов
Сравнение антибактериальной активности фторхинолонов с -лактамными (пенициллинами, цефалоспоринами) и другими антибиотиками свело эти две совершенно разные по своему происхождению группы антибактериальных агентов в рассмотрение в одни и тех же книгах [8]. Следует подчеркнуть, однако, что фторхинолоны не имеют отношения к биотехнологии и являются продуктами синтетическими. Это отличает их от полусинтетических антибиотиков, отдельные фрагменты которых получают с участием микроорганизмов [5].
Различен и механизм действия фторхинолонов. Соединения этого класса обладают способностью проникать через клеточные мембраны и селективно воздействовать на размножение бактерий путем ингибирования бактериальной ДНК-топоизомеразы II (ДНК-гиразы) фермента, отвечающего за разрыв и восстановление суперскрученной спирали ДНК. Согласно современным представлениям, молекулы хинолона связываются с ДНК, образуя сложный комплекс из четырех молекул фторхинолона, двойной спирали ДНК- и ДНК-гиразы [6]. Образование такого комплекса происходит в тот момент, когда гираза осуществляет разрезание обеих цепей ДНК. Тем самым нарушается процесс размножения бактерий. Следует отметить, что механизм действия фторхинолонов принципиально отличается от механизмов действия других групп бактериальных препаратов: пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, сульфамидов, что особенно важно для лечения инфекционных заболеваний, вызванных резистентными к этим препаратам штаммами бактерий [8].
2.4.2 Механизм действия фторхинолонов
Все фторхинолоны действуют бактерицидно благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV [16].
Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательиую суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибированне этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели [23].
Основной мишеныо в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных ДНК-гираза [6].
Механизмы резистентности
Развитие резистентности связано с мутациями в генах gyrA и gyrB (кодируют ДНК-гиразу), раrС (grlA) и _are (grlB) кодируют топоизомеразу IV, а также в гене norА (кодирует мембранные белки, которые участвуют в активном выбросе эффлюксе фторхинолонов из клетки). Высокий уровень резистентности возникает вследствие сочетания этих механизмов [7].
Мутации, возникающие в генах gyrA, gyrB, раrС и раrЕ, достаточно знач?/p>