Фармацевтическая химия стероидных гормонов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
°нненбауму и другим авторам удалось выделить еще один активный непредельный кетон состава С19Н28О2. Из 5 мг мочи Бутенандту удалось выделить 15 мг мужского гормона. На основании данных анализа, наличия окси- и кетогрупп, а также предположения о генетической связи гормона, названного андростероном (I), с холестерином ему было установлено строение андростанол-З-она-17 (I). В 1934 г. Ружичка подтвердил это строение синтезом и определил его пространственную конфигурацию, получив ацетат андростерона, окислением 3?-ацетата холестанола (II), в свою очередь полученного из холестанона (III):
В дальнейшем Бутенандтом был предложен более эффективный метод получения андростерона из дегидроэпиандростерона (IV). Взаимодействием последнего с пятихлористым фосфором был получен 3-хлоркетон (V), который после гидрирования (VI) и обменной реакции с ацетатом калия превращался в ацетат андростерона (VII):
Несмотря на доступность андростерона, он почти не нашел практического применения, так как в 1935 г. Лакером (Нидерланды) было показано, что в семенниках быков (и других животных) содержится более активный мужской гормон, названный тестостероном (VIII):
Тестостерон активнее андростерона в 7 раз. Первый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом. При гидрировании ацетата дегидро- эпиандростерона (IX) водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора был получен 3-ацетат-?5-андростендиола-3?,17? (Х), который бензоилированием в присутствии пиридина превращен в 3?-ацетат-17-бензоат-?5-андростендиола (XI), а затем частичным гидролизом ацетильной группы при температуре не выше 11 в 17-бензоат-?5-андростендиол-З?, 17? (ХII).
Окислением хромовым ангидридом, в присутствии уксусной кислоты (XI), после предварительной защиты двойной связи бромированием и последующего дебромирования цинком получен в результате гидролиза тестостерон (VIII):
В литературе описан ряд вариантов синтеза тестостерона из дегидроэпиандростерона (IV), андростендиона (XIII) и другого исходного сырья. По методу Мамоли, дегидроэпиандростерон (IV) окисляют по Оппенауэру в андростендион (XIII), который под влиянием дрожжевых грибков восстанавливают до тестостерона:
При использовании в качестве исходного продукта андростендиона его восстанавливают литий-алюминий-гидридом до андростендиола и затем окисляют перекисью марганца в нейтральном растворе. Этот реагент окисляет селективно лишь аллильные спирты, в результате чего образуется тестостерон (VIII):
В качестве исходного сырья для синтеза тестостерона использована также ?5-3-оксиэтиохоленовая кислота.
С помощью хлористого тионила 3-ацетат ее превращается в хлорангидрид 3-ацетоксиэтиохоленовой кислоты, затем азидом натрия (в сухом толуоле) и обработкой 60%-ной серной кислотой в амин. После защиты двойной связи бромированием гидроксильная группа при С3 окисляется хромовой кислотой, бром отщепляется цинком и с помощью диазотирования нитритом натрия и разложения неустойчивого диазосоединения, в присутствии уксусной кислоты, он превращается в тестостерон:
Тестостерон мелкий белый кристаллический порошок, т. пл. 166 171 не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе. Применяют обычно в виде сложных эфиров пропионата или энантата.
При синтезе стероидных гормонов большое значение имеет доступность исходного сырья; в этом отношении ?-ситостерин, получаемый из отходов производства бумаги, является весьма перспективным.
Как показали исследования Д.М. Халецкого с сотр., технология производства стероидных гормонов из ?-ситостерина мало отличается от их производства из холестерина. Между тем, холестерин является дорогим сырьем животного происхождения, в то время как ?-ситостерин недефицитным и дешевым.
Тестостерон и его полусинтетические аналоги обладают способностью оказывать стимулирующее действие на синтез белков в организме (анаболический эффект). Анаболическое действие проявляют тестостерон, его эфиры, метилтестостерон. Однако у них этот эффект намного менее выражен, чем андрогенная активность. Метандриол (метиландростендиол), являющийся промежуточным продуктом синтеза метилтестостерона, проявляет слабую андрогенную и относительно более высокую анаболическую активность. Еще более избирательным анаболическим действием обладает метандиенон (метандростенолон).
Впервые Мишером, Ветштейном и Шоппом было найдено, что андрогенное действие тестостерона усиливается жирными кислотами (1936 г.); аналогичное действие наблюдается и в присутствии высших спиртов, например стеарилового спирта. Дальнейшие исследования показали, что действие тестостерона повышается также при его этерификации. В связи с этим Ружичка и Ветштейном были синтезированы эфиры муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной и изомасляной кислот, а также пальмитиновой и стеариновой; оказалось, что первые три эфира проявляют активность (на петушином гребне) уже в дозах 20 вторые два в дозах 6070?, а последние два в дозах 1000?. Слабее действуют ароматические эфиры, например бензойной кислоты 100?. На основании этих данных в медицину был введен тестостерон-пропионат.
2.2 Тестостерон-пропионат
Testosteronum рropionicum. Testosteroni propionas. Тестостерон-пропионат. ?4-андростен-3-он-17 (р)-ол-17-пропионат. С22Н32О3. М = 314,50
Синонимы: Homosteron, Perandren, Testoviron и др. Получают нагревание