Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КОЛЕСНИКОВА

Алла Владимировна

Значение мозгового натрийуретического пептида для диагностики хронической сердечной недостаточности

и прогнозирования сердечно-сосудистого риска

у больных с мерцательной аритмией

при сохраненной фракции выброса левого желудочка

14.01.05 Ц Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

научный руководитель по терапии

ФГБУ Поликлиника №1

УД Президента РФ  Алексеева Людмила Алексеевна

доктор медицинский наук, профессор,

заведующий кафедрой

поликлинической терапии

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова  Барт Борис Яковлевич

 

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов Министерства образования и науки Российской Федерации.

Защита диссертации состоится л 21 мая  2012 года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д121.001.01 при ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103875, Москва. Ул. Воздвиженка, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21).

Автореферат разослан л    апреля 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор   М.Д. Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ	- артериальная гипертония
ГМЛЖ	- гипертрофия миокарда левого желудочка
ДХСН	- диастолическая хроническая сердечная недостаточность
ДДЛЖ	- диастолическая дисфункция левого желудочка
ИАПФ	- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИММЛЖ	- индекс массы миокарда ЛЖ
КДО ЛЖ	- конечный диастолический объем ЛЖ
КДР ЛЖ	- конечный диастолический размер ЛЖ
КСО ЛЖ	- конечный систолический объем ЛЖ
КСО ЛП	- конечный систолический объем ЛП
КСР ЛЖ	- конечный систолический размер ЛЖ
КСР ЛП	- конечный систолический размер ЛП
КТЭ	- кардиотромбоэмболия
МА	- мерцательная аритмия
ММЛЖ	- масса миокарда левого желудочка
МНО	- международное нормализованное отношение
МНУП	- мозговой натрийуретический пептид
ОНМК	- острое нарушение мозгового кровообращения
СД	- сахарный диабет
ТЗСЛЖ	- толщина задней стенки миокарда ЛЖ
ТИА	- транзиторная ишемическая атака
ТМЖП	- толщина межжелудочковой перегородки
ФВЛЖ	- фракция выброса левого желудочка
ХСН	- хроническая сердечная недостаточность
ЭхоКГ	- эхокардиография
6-МТХ	- шестиминутный тест ходьбы
BNP	- мозговой натрийуретический пептид

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В последние десятилетия мерцательная аритмия приобрела характер эпидемии. В настоящий момент это самая распространенная  сердечная аритмия, частота которой в общей популяции составляет 1-2%, и в последующие 50 лет ожидается увеличение количества пациентов в 2,5 раза (Stewart S, 2001;. Go AS, 2001). В Российской Федерации МА является наиболее частой причиной госпитализаций по поводу нарушения ритма сердца (Горбась И.М., Соловьян А.Н., 2005). Клиническая и социальная значимость МА объясняется её неблагоприятным влиянием на прогноз с повышением риска развития кардиотромбоэмболий с летальными исходами или развитием нарушений мозгового кровообращения с тяжелыми инвалидизирующими последствиями (Wolf P., 1987, Petersen P., 1989, Чазов Е.И, Голицын С.П., 2008). Приблизительно каждый пятый инсульт  ассоциируется с наличием у пациента МА. При этом у больных с постоянной формой МА тромбоэмболические осложнения являются непосредственной причиной летального исхода примерно в 25% случаев.

При сочетании МА с ХСН риск кардиотромбоэмболий возрастает, отягощается течение ХСН, ухудшается прогноз (Wang T., 2003, SOLVD Investigators, 1992). За последние десятилетия отмечаются изменения в структуре причин ХСН: увеличение частоты диастолической сердечной недостаточности,  так как в старших возрастных группах высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, обусловленной артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, а также  их сочетанием (Owan T.E.,2006, Агеев Ф.Т.,2010, Соломахина Н.И., 2011). Проведенные недавно исследования показывают, что в возникновении хронической сердечной недостаточности огромную роль играет диастолическая дисфункция левого желудочка, которая в настоящее время стала самой частой причиной развития ХСН и показанием для госпитализации декомпенсированных больных (Агеев Ф.Т.,2010).

Однако решение вопроса о ранней диагностике диастолической сердечной недостаточности остается проблематичным из-за отсутствия точной неинвазивной методики для оценки ДД ЛЖ. Эхокардиографическое подтверждение ДД ЛЖ не информативно, поскольку при МА становится недоступной дифференцированная оценка нарушения активной релаксации ЛЖ от изменения пассивных эластических свойств (Tsang TS, Gersh BJ, 2002; Paulus W., Sanderson J., 2007). При тканевой доплерографии при выявлении показателя Е/Е' в диапазоне >8, но <15 для подтверждения ДД ЛЖ у лиц с МА требуется дополнительное подтверждение: наличие повышенного индекса массы левого желудочка по данным ЭхоКГ или уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме.

Ранняя диагностика диастолической дисфункции ЛЖ, а, следовательно, раннее начало превентивной терапии с применением медикаментозных средств, замедляющих фибропролиферативные процессы в миокарде - залог успеха в профилактике прогрессирования патологических процессов с развитием МА и диастолической сердечной недостаточности  (Le Heuzeu J.U., Marijon E., 2008) Постановка диагноза ХСН клинически важна на ранних функциональных классах, и требует поиска новых высокоинформативных методов её выявления, что позволяет в свою очередь своевременно назначить превентивную антикоагулянтную терапию в соответствии с возросшим при ХСН уровнем риска КТЭ по шкале CHADS2 (Singer DE, Albers GW, 2008,  Hughes M, 2008).

В настоящее время не существует разработанных рекомендаций или даже подходов к лечению ДХСН. Имеющиеся данные о возможности мочегонного препарата торасемид  (диувер)  гемодинамически разгружать сердце при гиперволемии, блокировать альдостероновые рецепторы миокарда, уменьшать процессы фиброгенеза и улучшать диастолическую функцию миокарда представляют собой одну из наиболее перcпективных стратегий, направленных на улучшение прогноза больных с ДХСН (Yamato M.,2003). Эти данные  послужили основанием исследования  эффективности диувера у пациентов с МА, повышением уровня МНУП, структурными признаками ГМЛЖ при ЭхоКГ и клиническими симптомами перегрузки малого круга с целью  оптимизации медикаментозной терапии пациентов с МА и начальными признаками диастолической сердечной недостаточности.

Цель исследования

Выявление значимости определения мозгового натрийуретического пептида для ранней диагностики диастолической сердечной недостаточности у больных с  постоянной формой мерцательной аритмии  неклапанного генеза, а также для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений и выбора терапии.

Задачи исследования

1. Выявить причины низкой частоты постановки диагноза ДХСН и степень адекватности превентивной терапии кардиотромбоэмболий у пациентов с постоянной формой МА.

2. Исследовать уровни МНУП и их взаимосвязь с симптомами начальных проявлений ХСН и эхокардиографическими показателями у больных с МА и сохраненной ФВ ЛЖ.

3. Оценить значение определения уровней мозгового натрийуретического пептида для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с постоянной формой мерцательной аритмии при годичном проспективном наблюдении.

4.  Изучить эффективность петлевого диуретика торасемида (диувера) у пациентов с МА и начальными признаками ДХСН.

Научная новизна исследования

Впервые получены данные, позволяющие у больных с постоянной формой мерцательной аритмии оптимизировать методологию прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений путем использования в качестве дополнительного критерия концентрацию МНУП.

В работе установлено, что у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и сохраненной ФВ ЛЖ  уровень специфического маркера сердечной недостаточности, мозгового натрийуретического пептида,  находится в достоверной корреляции с результатами шестиминутного теста ходьбы и эхокардиографическими показателями (временем изоволюмического расслабления, соотношением скоростей диастолического наполнения левого желудочка, размерами левого желудочка и левого предсердия), выявляемыми при диастолической дисфункции левого желудочка, и на субклинической стадии диастолической сердечной недостаточности является фактором с наиболее высокой прогностической значимостью сердечно-сосудистых осложнений.

Получены обобщенные данные относительно референсных значений уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме крови у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии при сохраненной фракции выброса левого желудочка и установлен пороговый показатель для диагностики диастолической сердечной недостаточности на уровне равном или выше 50 пкмоль/л.

Установлено, что при повышении уровня мозгового натрийуретического пептида у больных с постоянной формой мерцательной аритмии и ранними признаками сердечной недостаточности в отсутствие отеков, является  эффективной превентивная терапия с применением петлевого диуретика торасемида для профилактики прогрессирования диастолической сердечной недостаточности.        

Практическая значимость 

Обоснована целесообразность определения МНУП для выявления ДХСН на ранних стадиях у больных с постоянной формой МА неклапанного генеза с сохраненной ФВ ЛЖ. Определение уровня МНУП позволяет выделить группу больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования СН, нуждающихся в более интенсивной превентивной терапии.

В работе обосновано применение торасемида (диувера) при МА у пациентов с повышенным уровнем МНУП на доклинической стадии ДХСН для его использования в комбинированной терапии, что повышает толерантность к физическим нагрузкам, уменьшает одышку и улучшает качество жизни.

Основные положения, выносимые на защиту

• У больных с постоянной формой МА основной причиной недостаточной диагностики ХСН на ранних стадиях является отсутствие специфических маркеров, позволяющих объективизировать снижение насосной функции сердца при сохраненной ФВ ЛЖ, что ведет к недооценке  риска кардиотромбоэмболий. 
• У пациентов с постоянной формой МА  и сохраненной ФВ ЛЖ уровень МНУП является объективным критерием диагностики ХСН на ранних стадиях и находится в  достоверной корреляции с показателями тканевой допплерографии, размерами ЛП и данными 6- МТХ.
• На субклинической стадии ДХСН уровень МНУП является наиболее значимым прогностическим маркером риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с постоянной формой МА.
• Применение торасемида в течение 12 недель  у пациентов с МА и сохраненной ФВ ЛЖ сопровождается уменьшением клинических симптомов СН и повышением качества жизни.

Внедрение результатов в практику. Основные положения диссертации внедрены в практику ФГБУ Поликлиника №3 УД Президента РФ и научно-практическую деятельность кафедры кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ.

Апробация работы состоялась 1 марта 2012 года на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ с участием врачей ФГБУ Центральная клиническая больница с поликлиникой и Поликлиника №3 УД Президента РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 в центральной печати. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (2008), на итоговой научно-практической конференции ФГБУ Поликлиника №3 УД Президента РФ, Москва (2010), на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию ФГБУ Поликлиника №3 УД Президента РФ Москва (2011).

Объем и структура работы: диссертация изложена на ___ страницах печатного текста и включает  введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждение полученных данных, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий __ отечественных и __ зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в __ таблицах, иллюстрированы __  рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для анализа частоты регистрации факторов риска кардиотромбоэмболий в соответствии со шкалой CHADS2 и частоты регистрации ХСН, в том числе ДХСН у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, наблюдавшихся в ФГБУ Поликлиника №3 УДП РФ, был проведен ретроспективный анализ 430 амбулаторных карт.

Изучение диагностической ценности МНУП на основе анализа корреляционных связей с показателями других неинвазивных методов (ЭхоКГ, тканевая допплерография, 6-МТХ) проводилось в группе из 108 пациентов с постоянной формой МА, сохраненной ФВ ЛЖ и наличием клинических симптомов начальных проявлений ХСН.

Изучение прогностической значимости уровня МНУП на основе анализа связи между уровнем МНУП и частотой клинически значимых сердечно-сосудистых осложнений проводилось в группе из 65 пациентов с МА и разными уровнями МНУП в проспективном наблюдении в течение одного года.

Клиническая эффективность торасемида (диувер) изучалась  в группе из 32 пациентов с МА, неспецифическими симптомами сердечной недостаточности, признаками диастолической дисфункции ЛЖ и повышенным уровнем МНУП в процессе динамического наблюдения в течение трех месяцев.

Исследование крови с определением показателей липидного, углеводного обмена, функционального состояния печени и почек проводили на биохимическом анализаторе Konelab Prime 60i (США). Мозговой натрийуретический пептид (МНУП) определяли методом ферментативного иммунологического анализа на микрочастицах (МЕIА) в плазме крови стабилизированной ЭДТА, на автоматическом иммунофлюоресцентном анализаторе AXSYM system ABBOTT, США. Значения нормального показателя МНУП - от 0 до 28,9 пкмоль/л. Скорость клубочковой фильтрации определяли по формуле Cockcroft-Gault.

Электрокардиографическое исследование выполнялось на аппарате Hewlett-Packard Page Writer Xli (США)  в 12 отведениях на скорости 25 мм/с.

Эхокардиографическое обследование проводилось по стандартному протоколу на ультразвуковом аппарате Vivid 7 (GE Medical Systems, США).  Исследование диастолической функции ЛЖ проводили с помощью импульсно-волновой допплерографии согласно рекомендациям Американской Ассоциации Эхокардиографистов. Анализ трансмитрального допплеровского потока проводили в 3 сердечных циклах. Оценивали следующие показатели трансмитрального потока: скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е, см/с), время замедления скорости кровотока в раннюю фазу диастолы (DT, с), время изоволюмического расслабления (IVRT, мс). С помощью тканевого допплера на уровне фиброзного кольца митрального клапана оценивали раннюю диастолическую скорость смещения предсердий в области МЖП (E', см/с), раннюю диастолическую скорость смещения предсердий в области ЗС ЛЖ (E', см/с), соотношение ранней диастолической скорости кровотока к ранней диастолической скорости смещения предсердий в области МЖП и ЗС ЛЖ (E/E').  Признаками нарушения диастолической функции ЛЖ считали увеличение IVRT более 90 мс и/или увеличение отношения E/Е' более 15.

Шестиминутный тест ходьбы (6-МТХ) проводили по стандартной методике с  использованием шагомера производства фирмы  Oregon Scientific, США для расчета дистанции.

Качество жизни оценивали по Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ), заполняемому пациентами. Также проводилась оценка клинических признаков и симптомов ХСН по Шкале оценки клинического состояния ШОКС (в модификации В.Ю.Мареева,2000) и Шкале одышки Борга.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью компьютерной программы Биостат, предусматривающей возможности параметрического и непараметрического анализа. Перед статистической обработкой проводился анализ исходных данных исследуемых групп пациентов по критерию нормальности распределения значений внутри групп методом однофакторного дисперсионного анализа. Полученные результаты во всех группах не противоречили гипотезе о нормальности их распределения.

Для определения диагностической ценности маркера СН МНУП  проводился логистический регрессионный анализ связи между количественными переменными путем расчета коэффициента корреляции Пирсона.

При проведении параметрического анализа использовался t-критерий Стьюдента. Данные представлены в виде средних значений стандартное отклонение (Mm) для количественных переменных и в виде процентных отношений для качественных переменных. Статистически значимыми считали различия при  Р<0,05 по t-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

        Анализ низкой частоты постановки диагноза ДХСН и адекватности превентивной терапии кардиотромбоэмболий у пациентов с мерцательной аритмией в амбулаторно-поликлинической практике.  Для определения частоты постановки диагноза ДХСН был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 430 пациентов, находившихся на динамическом наблюдении с постоянной формой МА неклапанного генеза, с оценкой демографических и клинических факторов риска КТЭ, зарегистрированных в популяции пациентов, (табл. 1).

Таблица 1

Демографические данные пациентов с  МА неклапанной этиологии (n=430)

Показатель	Число пациентов	%	Давность МА
Мужчины Ср. возраст, лет	220 74,4 2,8	51,2	8,53,3
Женщины Ср. возраст, лет	210 77,6 4,2	48,8	12,72,5*
Возраст до 65 лет	22	5,1	6,23,0
Возраст от 65 до 75 лет	136	31,6	7,85,3
Возраст от 75 лет и старше	272	63,3	13,42,3**

Примечание:  *- р<0,05 в сравнении с группой мужчин; **-р<0,001 в сравнении с группами до 75 лет

        Подавляющее большинство больных с МА (63,3%) относились к возрастной группе от 75 лет и старше. Длительность мерцательной аритмии  в группе женщин достоверно превышала период заболевания в группе мужчин. У пациентов старшей группы длительность МА составляла 13,42,3 лет и достоверно (р<0,001) превышала соответствующие показатели в возрастных группах больных до 75 лет.

Во всех амбулаторных картах имелись заключения Эхо-КГ, выполненные по стандартной методике, принятой при сердечно-сосудистых заболеваниях.  У  пациентов с зарегистрированным в амбулаторных картах диагнозом ХСН (11,2%) ФВ не превышала 50%,  функциональный класс не ниже II по NYHA. Диагноз ДХСН ни у одного из 430 пациентов выставлен не был, так как оценка диастолической функции ЛЖ не информативна у пациентов с МА.

Анализ характера и частоты регистрации факторов риска КТЭ для определения  суммарного риска по шкале CHADS2 в исследуемой популяции пациентов с МА  представлен на рис. 1.

  

Рис 1. Частота регистрации классических, в соответствии со шкалой СHADS2, факторов риска КТЭ в популяции пациентов с МА

На основе зарегистрированных факторов риска была проведена стратификация пациентов по суммарному риску КТЭ в соответствии со шкалой СHADS2 с целью последующего анализа соответствия превентивной терапии положениям экспертных рекомендаций с применением варфарина, как наиболее эффективного средства профилактики КТЭ. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Использование антитромботических средств для профилактики КТЭ при стратификации по группам риска по шкале СHADS2.

Стратификация по риску	Пациенты (n=430)
	Риск низкий n=42 (9,8%)	Риск средний n=150 (34,9%)	Риск высокий n=238 (55,3%)
Средства профилактики КТЭ
Варфарин	0	25 (16,7%)	79 (33,2%)
Ацетилсалициловая кислота	22 (52,4%)	102 (68,0%)	133 (55,9%)
Без средств, влияющих на гемостаз	20 (47,6%)	23 (15,3%)	26 (10,9%)

  Пациенты с высоким риском КТЭ по шкале CHADS2 (n=238) составляют  55,3% от общей численности и являются потенциальными кандидатами для использования варфарина. Как видно из таблицы,  варфарин получали 33,2% из группы высокого риска. В группе среднего уровня риска КТЭ из 150 пациентов (34,9% от популяции в целом) варфарин получали лишь 25 пациентов (16,7% пациентов группы среднего риска). Таким образом, в группе пациентов с МА в целом превентивную терапию с применением непрямого антикоагулянта получали всего 104 пациента из 430, то есть 24,2%, преимущественно из группы высокого риска КТЭ по шкале СHADS2.

Антитромбоцитарные средства в анализируемой популяции получали 257 пациентов с МА (59,8% в группе с МА в целом).  Не получали превентивной терапии 69 пациентов  (16% в анализируемой группе) из-за наличия противопоказаний, зарегистрированных в амбулаторных картах.

Оценка качества проводимой в лечебном учреждении превентивной антитромботической терапии проведена нами в сравнении с данными эпидемиологических исследований.  Было выявлено, что в амбулаторно-поликлинической практике в превентивной терапии КТЭ применение варфарина используется у 24,2% пациентов с МА, то есть реже чем в практике врачей  в странах Западной Европы, где этот показатель соответствует в среднем 35%.

Таким образом, в случае наличия у пациента не диагностированной ДХСН недооценка неблагоприятного прогноза и отсутствие адекватной превентивной терапии наиболее вероятна в многочисленной группе пациентов среднего риска КТЭ. Причиной низкой частоты диагностики ДХСН на ранних стадиях у пациентов с МА является отсутствие специфических маркеров, позволяющих объективизировать снижение насосной функции сердца при сохранной ФВ ЛЖ у пациентов с постоянной формой МА. 

Исследование уровней биомаркера сердечной недостаточности МНУП и его взаимосвязи с симптомами начальных проявлений ХСН при МА и эхокардиографическими показателями. В группе из 108 пациентов с постоянной формой МА, сохраненной ФВ ЛЖ и клиническими симптомами начальных проявлений ХСН, исследовали диагностическую ценность МНУП на основе установления корреляционных связей с показателями тканевой допплерографии, результатами шестиминутного теста ходьбы и оценкой качества жизни. Пациенты находились на динамическом наблюдении в амбулаторно-поликлинических условиях в 2008-2009 гг. Основными критериями включения в группу исследования послужили наличие МА, зарегистрированной на ЭКГ в течение предшествующих двенадцати месяцев, жалоб на одышку, утомляемость, слабость, сниженную переносимость физических нагрузок, сердцебиения при отсутствии клинических признаков застойной гемодинамики. Диагноз сердечной недостаточности не был поставлен ни у одного из 108 пациентов.

Клинико-демографические показатели (Мm) обследованной нами группы представлены в табл. 3.

Таблица 3

Клинико-демографические и структурно-функциональные показатели (Мm), полученные при эхокардиографии пациентов исследуемой группы (n=108)

Показатель	Мужчины	Женщины	p
Пол, м/ж n (%)	63 (58%)	45 (42%)	<0,001
Средний возраст, лет	69,07,3	73,68,8	<0,05
Длительность МА, лет	8,60,2	9,30,2	нд
ГМЛЖ (ЭКГ), %	61,31,9	58,62,5	нд
КДР ЛЖ, см	4,90,3	4,70,6	нд
КСР ЛЖ,см	3,40,4	3,30,7	нд
ПЗР ЛП, см	4,70,5	4,50,7	нд
ОЛП, мл	76,49,3	75,411,2	нд
ТМЖП, см в диастоле	1,170,14	1,140,21	нд
ТЗС ЛЖ, см	1,150,04	1,130,03	нд
ИММЛЖ, г/м2	120,113,6	1179,12	нд
ФВ ЛЖ,%	58,77,2	60,04,3	нд

Представленные в табл. 3 средние показатели структурно-функционального состояния сердца в группе пациентов с МА свидетельствуют о наличии ГМЛЖ. Средние показатели линейного размера ЛП в М-режиме и объема ЛП свидетельствовали о наличии дилатации ЛП по сравнению с соответствующими средними показателями в популяции здоровых лиц.

Для исследования специфичности МНУП, в качестве маркера СН при МА, пациенты были распределены на 4 группы в соответствии с данными, установленными на основании ранее проведенных исследований по диагностике СН при сохраненной ФВ ЛЖ. В табл. 4 представлены демографические данные, клинические признаки ХСН, а также структурные и функциональные  изменения в сердце, выявляемые при ЭхоКГ в группе пациентов при распределении по уровням МНУП.

Таблица 4

Средние показатели (Мm) структурных изменений сердца и оценки клинических признаков СН у пациентов с МА в 4 группах, сформированных в зависимости от уровня МНУП (n=108)

Показатель	МНУП, пкмоль/л
	До 28,9	До 50	До 100	Выше 100
Возраст, лет	729	68,314	7612	778
Число больных (n, %)	20 (18,6%)	24 (22,2%)	32 (29,6%)	32 (29,6%)
ДД ЛЖ Е/Е' IVRT (мс)	8,02 82,05	10,44 86,86	10,62 107,312**	16,23* 107,010**
ПЗР ЛП, см	4,40,7	4,50,3	4,90,4*	4,80,3*
Объем ЛП, мл	67,312,2	73,714,8	77,512,8	80,216,3*
ФВ ЛЖ, %	613,2	515,8	634,3	584,2
Дистанция 6-МТХ (м)	36846	34438	30745*	24818**
Средний балл по MLHFQ	282,3	336,9	465,9**	557,3**
Средний балл по ШОКС	10,05	1,820,76	2,910,83*	3,781,76*

Примечание: * - достоверность различий с показателем в группах с уровнем МНУП до 50 пкмоль/л при p<0,05; **- достоверность различий с показателем в группах с уровнем МНУП до 50 пкмоль/л при p<0,01

При исследовании диастолической функции ЛЖ методом тканевой допплерографии  увеличение отношения показателей скорости  раннего диастолического наполнения ЛЖ к ранней диастолической скорости латеральной части фиброзного кольца митрального клапана (Е/Е' выше 15) установлено в группе с уровнем МНУП выше 100 пкмоль/л и соответствовало значению 16,23. Показатель времени изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT) превышал значение 90 мсек у пациентов с уровнем МНУП равным 50 пкмоль/л и выше.  Полученные данные свидетельствуют о выраженной диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов с уровнем МНУП не менее 50 пкмоль/л.

При ЭхоКГ исследовании в М-режиме установлено достоверное увеличение линейного размера ЛП и объема ЛП в группах пациентов с уровнем МНУП не менее 50 пкмоль/л. Средний показатель переднезаднего размера левого предсердия (ПЗР ЛП) у пациентов с уровнем МНУП равным или выше 50 пкмоль/л несколько превышал соответствующий средний показатель в группе сравнения с уровнем МНУП менее 50 пкмоль/л и составлял  4,8 см против 4,5 см.

Анализ связи между уровнем МНУП и структурно-морфологическими показателями на основе ЭхоКГ данных, представлен в табл. 5. У пациентов нашей группы выявлена статистически значимая связь между уровнем МНУП и показателями ПЗР ЛП, а также объема ЛП. Однако большинство структурно-морфологических показателей, регистрируемых при ЭхоКГ, не ассоциированы с уровнем МНУП.

Таблица 5.

Корреляционные связи (r) между показателями ЭхоКГ и уровнем  МНУП в группе наблюдения (n=108)

Показатель	(r)	p
ФВ ЛЖ,% КДР ЛЖ,см КСР ЛЖ, см	0,291 0,326 0,273	0,21 0,08 0,22
ТЗС ЛЖ, см ТМЖП, см	0,155 0,277	0,37 0,25
ИММ ЛЖ, г /м2	0,121	0,56
ПЗД ЛП,см Объем ЛП,мл	0,417 0,538	0,007* 0,003*

Примечание: * - достоверность связи

Для выявления связи между уровнем МНУП и ранними клиническими симптомами ДХСН был проведен анализ результатов 6-минутного теста ходьбы, качества жизни по  Миннесотскому опроснику больных с ХСН, по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в четырех группах пациентов, сформированных по уровню МНУП.

Корреляционный анализ выявил наличие отрицательной связи между дистанцией по 6-МТХ и уровнем МНУП. Диапазон вариабельности коэффициента корреляции (r) между уровнем МНУП и пройденной дистанцией при 6-МТХ в группе наблюдения в целом высок. Между уровнем МНУП и результатами 6-МТХ была  установлена тесная корреляционная отрицательная связь у больных с уровнем МНУП равным или выше 50 пкмоль/л (r = - 0,51; р=0,003) (таблица 6).

  Таблица 6

Коэффициент корреляции (r) между уровнем в плазме МНУП и толерантностью к физической нагрузке по результатам 6-МТХ у пациентов в 2 группах сравнения по уровню МНУП

Уровень МНУП (пкмоль/л)	n	r	p
До 50	44	-0,22	0,31
50 и выше	64	-0,51	0,003

Наличие статистически значимой отрицательной связи между уровнем МНУП и результатами 6-МТХ свидетельствует о том, что  у пациентов с МА, не имеющих ограничений к его выполнению, 6-МТХ  следует использовать в качестве скринингового теста на ранних стадиях развития ХСН наряду с определением уровня МНУП.

       Таким образом, величина МНУП регистрируется на уровне 50 пкмоль/л и выше у 59,2% пациентов с постоянной формой МА и сохраненной ФВ ЛЖ, и достоверно коррелирует с показателями тканевой допплерографии, размерами ЛП и данными шестиминутного теста ходьбы. В связи с этим, повышение уровня МНУП является наиболее специфическим и доступным для амбулаторно-поликлинической практики методом верификации диагноза ХСН с сохранной ФВ ЛЖ при МА.

Значение определения уровней  МНУП для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений.  У 65 пациентов с МА без выраженных симптомов застойной гемодинамики изучали значение повышения МНУП путем сравнения показателей в 2 группах (с уровнем МНУП до 50 пкмоль/л и в группе с уровнем МНУП равным или выше 50 пкмоль/л). Достоверных различий по клинико-демографическим данным и результатам инструментальных методов исследований (в том числе при допплер-эхокардиографии) в группах сравнения выявлено не было, но группы существенно отличались по уровню МНУП, средний показатель которого в одной группе соответствовал 7823 пкмоль/л, в другой -  2613 пкмоль/л.

Также в двух группах оценивали в динамике суммарную частоту госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями (инсультом, транзиторной ишемической атакой, острым коронарным синдромом, геморрагией, тромботическим осложнением, развитием декомпенсации) за 12-месячный период после включения  в наблюдение. Результаты представлены на рис.2.

Рисунок 2. Сравнение средних показателей частоты госпитализаций из расчета на одного пациента в течение 12 месяцев. Различия в группах сравнения достоверны при р<0,001. 

В группе из 38 больных с МНУП выше 50 пкмоль/л были госпитализированы 24 пациента, что соответствовало 63% больных (в большинстве случаев неоднократно, всего 72 госпитализации). В группе из 27 пациентов с уровнем МНУП менее 50 пкмоль/л были госпитализированы 9 пациентов (33%), повторные госпитализации  у 8 пациентов, всего 19 госпитализаций.

Таким образом, в группе из 38 пациентов с уровнем МНУП выше 50 пкмоль/л из расчета на одного пациента в течение 12 месяцев приходилось в среднем 1,9 госпитализации. У 27 пациентов с уровнем МНУП до 50 пкмоль/л в течение 12 месяцев в группе в целом на одного пациента всего зарегистрировано госпитализаций в среднем 0,7 раз.

Таким образом, частота госпитализаций с любыми сердечно-сосудистыми осложнениями при уровне МНУП не ниже 50 пкмоль/л (в среднем 78,223 пкмоль/л) более чем в 2,7 раза  превышала соответствующий показатель в группе пациентов с уровнем МНУП менее 50 пкмоль/л (в среднем 26,313 пкмоль/л).

Для подтверждения специфичности МНУП при ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и его прогностической значимости у пациентов с постоянной формой МА был проведен ретроспективный анализ показателей уровня МНУП, клинических и демографических данных при стратификации пациентов в группу с сердечно-сосудистыми осложнениями, потребовавшими госпитализации, и в группу пациентов, не госпитализировавшихся в течение 12 месяцев.

Результаты, представленные в таблице 7, свидетельствуют о том, что средний показатель уровня МНУП у госпитализировавшихся пациентов соответствовал 93,416,9 пкмоль/л,  то есть имел тенденцию к повышению по сравнению с показателем уровня МНУП соответствовавшим 78,223 пкмоль/л  при стратификации больных по уровню МНУП для  проспективного наблюдения.

Таблица 7

Сравнение клинико-демографических показателей и уровня МНУП (Мm) у госпитализированных и не госпитализированных в течение 12 месяцев пациентов с МА

Показатель (Мm)	Госпитализированные n = 33	Не госпитализированные n = 32	р
Возраст, годы	79,6 6,4	66,75,8	p <0,01
МНУП, пкмоль/л	93,416,9	29,514,6	p =0,001
МА, годы	17,35,8	8,24,2	p <0,001
АГ, %	98%	92%
ПЗР ЛП, см	4,80,03	4,30,07	p <0,05
ИОЛП мл/м2	28,80,2	26,20,3	p <0,05
СКФ (мл/мин)	79,29,7	918,7	нд
Креатинин сыворотки, (мкмоль/л)	1193,5	1033,8	p <0,05

Больные с любыми сердечно-сосудистыми осложнениями, потребовавшими госпитализации, были старше (средний возраст 79,64,6 лет) по сравнению с группой не госпитализированных пациентов (средний возраст 66,75,8 лет), p <0,01. У госпитализированных пациентов средние показатели ПЗР ЛП и ИОЛП достоверно превышали соответствующие показатели группы сравнения.

Таким образом, повышение уровня МНУП до 50 и выше пкмоль/л у пациентов с постоянной МА сопровождается повышением частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, потребовавших госпитализации. Проспективное наблюдение в течение года за больными с постоянной формой мерцательной аритмии неклапанного генеза и ретроспективный анализ показали, что уровень МНУП не только является специфическим маркером ХСН с сохраненной фракцией выброса ЛЖ при МА, но и обладает достоверной прогностической значимостью в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений в этой группе больных.

Изучение эффективности торасемида у пациентов с МА и начальными признаками диастолической сердечной недостаточности проводилось в группе из 32 пациентов с МА с наибольшей вероятностью наличия скрытой сердечной недостаточности. Средний возраст пациентов составил 717 лет. Соотношение мужчин и женщин в группе соответствовало 53% и 47%. Длительность АГ составила 16,23,1 лет, мерцательной аритмии 9,00,1 лет. Продолжительность курса лечения диувером в дозе 10 мг/сутки составляла 12 недель.

Результаты представлены в табл. 8.

  Таблица 8

Динамика показателей (Mm) диагностических признаков у пациентов (n=32) со скрытой ДХСН (NYHA I-II) по завершении  12-недельного курса терапии торасемидом (диувером)

Показатель	Исходно	Через 12 недель
МНУП пкмоль/л	77,622,4	72,321,2
Дистанция 6-МТХ (м)	30135	38322*
Средний балл по  MLHFQ	465,9	344,2*
Средний балл по ШОКС	2,910,83	2,00,75*
Средний балл по шкале одышки Борга	7,10,03	4,21,6*

Примечание: *-достоверность различий при p <0,05

Как видно из представленных данных, объективным показателем улучшения клинического состояния  больных с ХСН является динамика дистанции теста 6-минутной ходьбы. Дистанция по 6-МТХ в среднем возросла на 25%. Прирост дистанции ходьбы составил 82 м.

У 22 пациентов (68,8%) улучшилось качество жизни, главным образом вследствие улучшения  переносимости физических нагрузок. Объективная тяжесть состояния, выраженная в баллах по шкале ШОКС,  достоверно снизилась через 12 недель терапии с 2,910,83 до 2,00,75, также было отмечено уменьшение баллов по MLHFQ с 465,9 до 344,2 (рис. 3). Выраженность одышки, оцененная по шкале одышки Борга, достоверно снизилась с 7,10,03 исходно до 4,21,6 через 12 недель терапии.

Рис.3. Сравнение результатов опросников исходно и через 12 недель терапии.

На фоне проводимого лечения мы отметили тенденцию к снижению уровня МНУП, однако в отличие от результатов, полученных при более продолжительном лечении пациентов  в исследовании Yamato M. с соавторами, в нашем исследовании достоверного снижения МНУП не было зарегистрировано.

Таким образом, применение диувера сопровождалось достоверной положительной динамикой клинических признаков СН у пациентов с МА и сохранной ФВ левого желудочка, что имеет важное клиническое значение и служит основанием для  использования диувера в качестве мочегонного при лечении этой группы пациентов, для которых в настоящее время методология медикаментозной терапии недостаточно разработана. Более того, положительная динамика  клинического состояния пациентов является дополнительным объективным свидетельством наличия у них скрытой сердечной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Низкая частота диагностики ДХСН на ранних стадиях у пациентов с МА связана с отсутствием методов  объективизации снижения насосной функции сердца при сохраненной ФВ ЛЖ, что ведет к недооценке риска КТЭ и неадекватной превентивной терапии.

2. Величина МНУП регистрируется на уровне 50 пкмоль/л и выше у 59,2% пациентов с постоянной формой МА и сохраненной ФВ ЛЖ, и достоверно коррелирует с показателями тканевой допплерографии, размерами ЛП и данными 6- МТХ.

3. Одногодичное проспективное наблюдение за больными с постоянной формой мерцательной аритмии неклапанного генеза показало, что уровень МНУП является специфическим маркером ХСН с сохраненной фракцией выброса ЛЖ и обладает достоверной прогностической значимостью в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.

4. Применение торасемида (диувера) сопровождается достоверной положительной динамикой клинических симптомов СН и повышением качества жизни у пациентов с МА и сохраненной ФВ ЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с постоянной формой мерцательной аритмии неклапанного генеза и наличием диастолической дисфункции по ЭхоКГ целесообразно определять уровень мозгового натрийуретического пептида для выявления сердечной недостаточности на её ранней стадии и оценки риска сердечно-сосудистых осложнений с целью своевременного назначения превентивной терапии кардиотромбоэмболий с применением варфарина.
2. Повышение уровня МНУП до 50 пкмоль/л у больных с постоянной формой мерцательной аритмии и ранними признаками сердечной недостаточности, является показанием для систематического назначения петлевого диуретика торасемида в отсутствие клинически выраженных отеков с целью превентивной терапии в отношении развития сердечной недостаточности при сохраненной фракции выброса левого желудочка.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

1. Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б., Колесникова А.В., Арутюнов А.Т., Минина Е.С. Задачи амбулаторно-поликлинических учреждений по реализации новой стратегии превентивной терапии сердечно-сосудистых заболеваний и принципы выбора статина для формулярного списка ЛПУ. // Сердце, - 2005 -  № 3 -с.165-169.
2. Ивлева А.Я., Москвичева Ю.Б., Полуянова Н.В., Минина Е.С., Колесникова А.В. Оценка антигипертензивной  эффективности моэксиприла (МОЭКС) при метаболическом синдроме. // Кардиология, - 2005 -№12 - с. 22-23.
3. Минина Е.С., Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б., Колесникова А.В. Ретроспективный анализ пациентов с мерцательной аритмией и проблема превентивной терапии тромбоэмболических осложнений в амбулаторной практике.// Сборник материалов итоговой научно-практической конференции МЦ УД Президента РФ, 2006, с. 174-182.
4. Колесникова А.В., Сивкова Е.Б., Ивлева А.Я. Влияние лекарственных средств, снижающих тонус ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на показатели уровня BNP у больных с артериальной гипертонией и диастолической дисфункцией левого желудочка. // Материалы I Конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности Сердечная недостаточность - Москва, 2006, с.52.
5. Ивлева А.Я., Колесникова А.В., Лагутина О.Е., Сивкова Е.Б., Минина Е.С.  О значении определения уровня МНУП для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий неклапанного генеза в амбулаторно-поликлинических условиях.// Материалы III  Конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности Сердечная недостаточность - Москва, 2008, с.49.
6. Колесникова А.В., Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б., Минина Е.С., Окоемов М.Н.  Исследование уровня мозгового натрийуретического пептида при хронической сердечной недостаточности у пациентов с фибрилляцией предсердий. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 2008, с.76.
7. Колесникова А.В., Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б., Минина Е.С., Окоемов М.Н. Значение определения уровня мозгового натрийуретического пептида в диагностике диастолической дисфункции у пациентов с фибрилляцией предсердий. // Материалы III Национального конгресса терапевтов - Москва, 2008, с.119-120.
8. Колесникова А.В., Сивкова Е.Б., Ивлева А.Я., Окоемов М.Н. Предикторы кардиоэмболических осложнений у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии. // Материалы  II Всероссийской  научно-практической конференции с международным участием Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика - Санкт-Петербург, 2008, с.100.
9. Колесникова А.В., Ивлева А.Я., Минина Е.С. К вопросу о диагностической ценности  шестиминутного теста ходьбы  и уровня мозгового натрийуретического пептида у пациентов с фибрилляцией предсердий. // Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума Кардиология, 2008, с.49.
10. Колесникова А.В., Ивлева А.Я., Лагутина О.Е., Сивкова Е.Б.  Прогностическое значение повышения мозгового натрийуретического пептида при фибрилляции предсердий. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГУ Клинический санаторий Барвиха Управления делами Президента РФ, 2010, с.76-77.
11. Колесникова А.В., Ивлева А. Я., Воронцова Ю. А., Лагутина О. Е. Значение определения мозгового натрийуретического пептида в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка. //  Материалы V Национального конгресса терапевтов, 2010, с.129-130.
12. Колесникова А.В., Ивлева А.Я.,  Минина Е.С. Проблемы организации профилактики кардиотромбоэмболий при постоянной мерцательной аритмии в амбулаторно-поликлинических условиях. // Материалы IX Российской научной конференции с международным участием Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии,  2011, с.59.
13. Колесникова А.В., Ивлева А. Я., Лагутина О.Е., Воронцова Ю. А., Сивкова Е.Б. Клиническое значение определения мозгового натрийуретического пептида при фибрилляции предсердий. // Кардиология, - 2011.-№6.- с.32-37.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине