Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

АРХИПОВА Елена Николаевна

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ NT-proBNP И ИХ ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Басаргина Елена Николаевна

доктор медицинских наук Маянский Николай Андреевич

Официальные оппоненты:

Котлукова Наталья Павловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии, ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Дегтярева Елена Александровна Ч доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней, ГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов Минобразования России.

Ведущая организация:

ФГБУ "Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России"

Защита диссертации состоится " 14" декабря 2012 года в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д.2, стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ НЦЗД РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д.2, стр.1.

Автореферат разослан л____ ____________________ 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из основных проблем в детской кардиологии. Это обусловлено возрастающим числом органических заболеваний сердца у детей, сопровождающихся декомпенсацией кровообращения, высоким уровнем инвалидизации и смертности  пациентов. [Басаргина Е.Н., 2010; Hsu D.T., 2009]. Данные о распространенности ХСН в детском возрасте противоречивы, что связано с большим количеством этиологических факторов, с проблемами ее выявления и регистрации, а также динамическим характером заболевания. В результате возникают значительные колебания показателей в разных странах. В расчете на 1000 детей частота ХСН при врожденных пороках сердца (на первом году жизни) составляет 8-14, при опухолях сердца - 3,2, на фоне нарушений  ритма сердца - 10-20. ХСН сопровождает кардиомиопатии различной этиологии - 0,65-4,0 на 100.000 детей. Остается высокой летальность  детей с кардиомиопатиями во все возрастные периоды. По данным международного педиатрического регистра кардиомиопатий пятилетняя выживаемость детей с ХСН составляет 50% [Басаргина Е.Н., 2010; Colan S.D., 2007].

Правильная и своевременная диагностика сердечной недостаточности, а также определение ее стадии нередко является трудной клинической задачей, поскольку признаки и симптомы этого прогрессирующего синдрома не всегда очевидны и специфичны, особенно у детей младшего возраста, которые не могут вербализировать свои жалобы. Для определения наличия сердечной недостаточности и оценки ее выраженности используется комплекс диагностических методов (сбор анамнеза, клинический осмотр, электрокардиография (ЭКГ), рентгенография органов грудной клетки, эхокардиография (Эхо-КГ), однако полученные при этом данные крайне субъективны и зависят как уровня технического оснащения, так и от о квалификации специалиста. В связи с этим последнее время повышенное внимание уделяется поиску объективных критериев для выявления сердечной недостаточности, к числу которых можно отнести количественное определение содержания в крови натрийуретических пептидных гормонов и их производных, в частности BNP (brain natriuretic peptide, мозговой натрийуретический пептид) и N-концевого фрагмента пропептида BNP - (NT-proBNP) [Маянский Н.А., 2009].

В последние годы экспертами Европейского общества кардиологов (ESC) для диагностики ХСН предложено определение NT-proBNP. Это объясняется существенной ролью натрийуретического пептида в процессе формирования ХСН. В ответ на дилатацию желудочков и перегрузку миокарда давлением NT-proBNP синтезируется в миокарде желудочков и выводится в кровоток. [Беленков Ю.Н., 2000; Маянский Н.А., 2009, Pervanidou P. 2009]. Повышенный уровень NT-proBNP позволяет выявить у больных дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) на раннем этапе - до того, как появляются клинико-инструментальные признаки сердечной недостаточности. [Dickstein K.,2008].

Использование для диагностики ХСН уровней натрийуретических пептидов предложено только для взрослых пациентов, а их тестирование включено во многие современные [Seki S.,2008; Talens-Visconti R., 2006], в том числе и российские [Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр), 2009;]. В то же время в педиатрии такие рекомендации отсутствуют. Однако диагностическое значение определения содержания натрийуретических гормонов в крови при застойной сердечной недостаточности детей изучено еще недостаточно. В связи с этим исследование изменений NT-proBNP для оценки тяжести нарушения гемодинамики и использования показателей их содержания в качестве критериев эффективности терапии хронической сердечной недостаточности у детей представляется актуальной проблемой.

Цель исследования

Установить закономерности изменения содержания NT-proBNP у детей с хронической сердечной недостаточностью и определить его значимость для оптимизации диагностики и лечения.

Задачи исследования

1. Определить изменения уровня NT-proBNP при хронической сердечной недостаточности у детей.
2. Оценить взаимосвязь структурных и функциональных показателей состояния сердца и содержания NT-proBNP  в сыворотке крови у детей с хронической сердечной недостаточности.
3. Изучить динамику содержания NT-proBNP на фоне комплексной терапии хронической сердечной недостаточности и определить его значение для оценки эффективности лечения.
4. Определить диагностическую точность измерения NT-proBNP для установления стадии недостаточности кровообращения у детей с хронической сердечной недостаточности
5. Сравнить диагностическую точность, ценность и информативность клинических проявлений, данных Эхо-КГ, содержания NT-proBNP в сыворотке крови при определении стадии недостаточности кровообращения.

Научная новизна

Впервые в детской кардиологии доказано диагностическое значение определения содержания NT-proBNP  при хронической сердечной недостаточности и установлены и пороговые значения его концентрации. Определены уровни NT-proBNP для диагностики различных стадий недостаточности кровообращения у детей.

Выявлена взаимосвязь между клиническим состоянием детей с хронической сердечной недостаточностью, параметрами структурного и функционального состояния сердца и содержанием NT-proBNP, что указывает на участие натрийуретических пептидов в процессах ремоделирования сердца. Впервые проведена сравнительная оценка клинических, инструментальных и биохимических маркеров хронической сердечной недостаточности. Установлено, что улучшение клинического состояния детей с проявлениями недостаточности кровообращения на фоне проведения комплексной терапии, включающей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (И-АПФ), -адреноблокаторы, сердечные гликозиды, диуретики, улучшает клиническое состояние пациентов, способствует уменьшению тяжести нарушения кровообращения и сопровождается снижением концентрации NT-proBNP сопровождается снижением концентрации NT-proBNP.

Практическая значимость

Определение концентрации NT-proBNP в сыворотке крови у детей с хронической сердечной недостаточностью, наряду с клиническими признаками нарушения гемодинамики, способствует объективной оценке тяжести недостаточности кровообращения.

Исследование NT-proBNP у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца позволяет проводить мониторинг подбора терапии и оценить ее эффективность. 

Внедрение полученных результатов в практику

Результаты исследований внедрены в практику работы кардиологического отделения ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН и рекомендуются для использования в амбулаторных и лечебно-профилактических учреждениях кардиологического и педиатрического профиля.

Основные результаты диссертации представлены, доложены и обсуждены на XV конгрессе педиатров России с международным участием Актуальные проблемы педиатрии (Москва 2011 г.), VII всероссийском  конгрессе Детская кардиология 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, среди которых 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и методов исследования, главы с описанием собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 11 - отечественных и 156 иностранных источников. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в кардиологическом отделении (руководитель - д.м.н. профессор Е.Н. Басаргина) и лабораторном отделе (руководитель д.м.н. Н.А. Маянский) Федерального государственного бюджетного учреждения Научный центр здоровья детей РАМН (директор - академик РАН и РАМН, д.м.н. профессор А.А. Баранов). Инструментальные диагностические исследования проведены в отделении ультразвуковой диагностики (руководитель - д.м.н., профессор И.В. Дворяковский), рентгеновской диагностики (руководитель д.м.н. Е.Н. Цыгина), функциональной диагностики (руководитель д.м.н , профессор О.Ф. Лукина).

В соответствии с поставленными задачами, период с марта 2010 г. по апрель 2012г. в исследование было включено 111 детей, находившихся на лечении в кардиологическом отделении ФГБУ НЦЗД РАМН.

У всех больных на момент включения в исследование имел место синдром ХСН. Недостаточность  кровообращения (НК) оценивалась в соответствии с классификацией Российского общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) у детей старшего возраста, классификации сердечной недостаточности по Н.А. Белоконь (1987г.) с оценкой по ФК по Ross у детей младшего возраста. Клиническое обследование больных включало в себя сбор анамнеза, соматический осмотр, аускультацию, перкуссию, оценку веса, роста, с вычислением процентного соотношения к долженствующим величинам. Оценка тяжести состояния проводилась по клиническим проявлениям хронической  сердечной недостаточности.

Всем пациентам выполняли электрокардиографическое исследование в 12 общепринятых отведениях на 12 канальном электрокардиографе Mortara ELI 350 и длительная регистрация ЭКГ  по методу Holter на трех канальном приборе Oxford Medilog Exel-3. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости и рентгенографию грудной клетки в прямой проекции. По показаниям пациенты консультировались специалистами.

Эхокардиографическое исследование проводилось пациентам при госпитализации в кардиологическое отделение, как при первичном обследовании, так и в процессе наблюдения на фоне лечения. Исследования пациентов с ХСН осуществлялись на ультразвуковом аппарате Sequoia 512 (Acuson, США), (Aloka Япония) секторными датчиками, работающими в диапазоне частот 3,0-6,5 МГц. Ультразвуковое исследование сердца проводили по стандартным методикам в соответствии с отечественными и зарубежными руководствами и рекомендациями.

Больных с диагнозом ДКМП наблюдали  87 (78%) человек. Пациентов с врожденными пороками сердца - 24 (22%), среди них у 8 детей диагностировано аномальное отхождение левой коронарной артерии от ствола легочной артерии, коарктация аорты у 7, аномалия Эбштейна у 2, дефект межжелудочковой перегородки у 2, врожденная недостаточность митрального клапана у 2, открытый артериальный проток у 2, атрезия легочной артерии у 1 ребенка. У детей с аномальным отхождением левой коронарной артерии от ствола легочной артерии, на момент проведения исследования, клинических, лабораторных и инструментальных признаков острого коронарного синдрома не отмечено.

Всем больным, поступавшим на лечение в кардиологическое отделение нашего Центра, по месту жительства были назначены диуретики, сердечные гликозиды, иногда - глюкокортикоиды. В клинике, после постановки диагноза, проводился подбор дозы И-АПФ, -адреноблокаторов. При наличии жизнеугрожаемых аритмий назначались антиаритмические препараты.

На основании общеклинического исследования в отделении, включающего сбор подробного анамнеза жизни и заболевания, жалоб, физикальное обследование, все пациенты были поделены на 4 группы, согласно выявленной стадией НК и ФК: НК I стадии (I ФК) диагностирована у 33 детей (30%) (1 группа), НК IIА стадии (II ФК) - у 30 (27%) (2 группа), НК IIБ стадии (III ФК) - у 31 (28%) (3 группа), НК III стадии (IV ФК) выявлена у 17 пациентов (15%) (4 группа) (табл. 1). Возраст обследованных детей варьировал от 2 до 208 месяцев. Среди пациентов, включенных в исследование было 53 (48%) мальчика и 58 девочек (52%).

Группу сравнения составили 19 условно здоровых детей в возрасте от 9 до 204 месяцев, находившихся в ФГБУ НЦЗД РАМН по поводу плановых малых хирургических вмешательств и не имевших признаков поражения сердечно-сосудистой системы по данным клинического осмотра, результатам эхокардиографии и ЭКГ.

Таблица 1

Общая характеристика обследованных детей

(абс. (%), Me (25; 75 процентиль))

Группа	1группа	2 группа	3 группа	4 группа	Группа сравнения
Показатель	I ст. (I ФК)	IIА ст. (IIФК)	IIБ ст.(IIIФК)	III ст.(IVФК)
Число детей, n	33 (30%)	30 (27%)	31 (28%)	17 (15%)	19
Пол: мужской/ женский	14 (42%) / 19 (58%)	13 (43%) /  17 (57)	16 (51%) / 15(49%)	12 (71%) / 5 (29%)	9 (47%) / 10 (53%)
Возраст, мес.	32 (18;66)	29,5 (15;56)	46 (19;113)	28 (12;108)	72 (25;132)
Рост, см	90 (82;111)	87,5 (76;109)	51 (75;131)	90 (70;120)	113 (87;143)
Масса тела, кг	13 (11;18)	11,2 (9;17)	13 (10;26)	12 (8;21)	19 (13;34)
Площадь поверхности тела, м2	0,51 (0,39;0,65)	0,52 (0,42;0,70)	0,56 (0,43;0,98)	0,54 (0,37;0,84)	0,77 (1,05; 1,18)

Забор крови проводился из периферической вены. В сыворотке крови определяли содержание NT-proBNP с помощью иммунохимического анализа на приборе MiniVidas (bioMerieux, Франция) наборами того же производителя. До исследования сыворотку замораживали и хранили при температуре -80С.  Аналитический диапазон данного метода составляет 20-25000 пг/мл. для целей статистической обработки результаты < 20мг/мл считали равными 10пг/мл, а результаты > 25000 пг/мл считали равными 25000 пг/мл.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощь пакета программ SPSS 17.0. Данные в тексте и таблицах представлены в виде медианы (25; 75-й перцентили). Различия между группами определяли с помощью непараметрических критериев КрускалаЦУоллиса и Манна-Уитни. Для оценки корреляции параметров использовали коэффициент Спирмена. Для представления меры точности расчета диагностических характеристик определяли их 95% доверительные интервалы (ДИ). Площади под ROC-кривыми сравнивали с помощью непараметрического критерия, рассчитывая двусторонний p. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение

При анализе результатов у детей с ХСН нами были выявлены изменения содержания NT-proBNP, BNP, тропонина I, миоглобина (табл.2). При этом  возраст, пол и росто-весовые показатели не оказывали влияния на уровень NT-proBNP (p>0.05). Содержание NT-proBNP  у больных превышало  показатели в группе сравнения и изменялось в зависимости от стадии НК (ФК) и структурно- функциональных показателей сердца (табл.2).

Таблица 2.

Содержание NT-proBNP, BNP, тропонина I, миоглобина

у детей с ХСН (Me (25; 75 процентиль))

Показатель	1 группа n=33	2 группа n=30	3группа n=31	4 группа n=17
NT-proBNP, (пг/мл)	145 (41;281)	561(217;983)#, *	1485 (896;3755)#,*,**	10494 (4669;16683)#,*,**, ***
BNP, (нг/мл)	5,0 (5,0;5,0) n=11	5,0 (5,0;17,5) n=20	5,0 (5,0;28,6) n=25	25,6 (5,0;89,2) n=12
Тропонин I, (нг/мл)	0 (0;0) n=11	0 (0;0,02) n=19	0,01 (0;0,03) n=25	0,02 (0,001;0,05) * n=12
Миоглобин, (нг/мл)	32,3 (20,9;70,5) n=11	28,9 (13,8;43,7) n=19	19,7 (17,1;27,9) n=25	18,9 (14,9;29,0) * n=13

#-статистическая значимость различий показателей относительно группы сравнения (р<0,05); *- статистическая значимость различий показателей относительно 1 группы (р<0,05); **- статистическая значимость различий показателей относительно 2 группы (р<0,05); ***- статистическая значимость различий показателей относительно 3 группы (р<0,05).

В группе контроля медиана уровня NT-proBNP составила 98 (20;141) пг/мл и статистически значимо отличалось от  показателей у детей с ХСН (р<0,001). При этом у 6 из 19 (32%) обследованных пациентов без сердечно-сосудистой патологии содержание NT-proBNP было < 20 пг/мл, то есть меньше нижней границы аналитической чувствительности метода. Максимальное значение NT-proBNP в этой группе составило 224 пг/мл (концентрация  >200 пг/мл встретилась у 2 человек).

Проведенный анализ показал, что с увеличением стадии НК (ФК) уровень NT-proBNP статистически значимо возрастал (p < 0,001). Наиболее высокие значения NT-proBNP  регистрировались у больных из 3 и 4 группы (рис.1 А). При этом содержание BNP статистически значимо отличался лишь у пациентов из 4 группы, что дает возможность говорить о возможной несостоятельности данного теста для ранней диагностики ХСН у детей (рис. 1 Б).

 

  А.                                               Б.

Рис.  1. Содержание NT-proBNP (А) и BNP (Б) у детей с различной стадией НК. 1- I ст. НК (I ФК);  2 - II А ст. НК (II ФК);  3 - II Б ст. НК (III ФК); 4 -  III ст. НК (IV ФК)

Примечание (здесь и на рис. 2 и 3). Ось Y имеет логарифмическую шкалу. Столбцы на диаграмме показывают межквартильный интервал (25; 75-й перцентили, т.е. центральные 50% выборки) и содержат медиану (линия внутри столбцов); верхние и нижние лусы охватывают диапазон значений от +1,5 до -1,5 межквартильных интервалов. - статистические значимые выбросы (значения в 1,5-3 раза превышающие межквартильный интервал), * - экстремальные значения, превышающие  межквартильный интервал более чем в 3 раза.

При оценке миокардиальных белков в зависимости от стадии НК (ФК) нами было выявлено повышение  концентрации тропонина I при нарастании НК (ФК). Наиболее высокие показатели тропонина I  определялось у больных в 4 группе, что могло свидетельствовать о гипоксическом повреждении и гибели кардиомиоцитов с выходом кардиоспецифического белка в кровеносное русло.(рис. 2)

Рис. 2. Содержание тропонина I у детей с различной стадией НК.

1 - I ст. НК (I ФК);  2 - II А ст. НК (II ФК);  3 - II Б ст. НК (III ФК); 4 -  III ст. НК (IV ФК)

Анализ содержания миоглобина в зависимости от состояния больных с ХСН показал, что при прогрессировании ХСН у детей, имелась тенденция к снижению концентрации миоглобина в сыворотке крови (рис. 3). Данные изменения могут быть связаны с истощением резервов миоцитов и срывом компенсаторных механизмов и отражать тяжесть миодистрофического процесса в результате длительного гипоксического повреждения миокарда с последующим заместительным фиброзом миокарда.

Уменьшение уровня миоглобина и повышении тропонина I при нарастании стадии НК (ФК) также свидетельствует об отсутствии ишемического повреждении миокарда подобного повреждению при инфаркте миокарда, сопровождающимся массовой гибелью миоцитов и выходов миокардиальных белков в плазму.

Рис. 3. Содержание миоглобина у детей с различной стадией НК. Примечание:  1 - I ст. НК (I ФК);  2 - II А ст. НК (II ФК);  3 - II Б ст. НК (III ФК); 4 -  III ст. НК (IV ФК)

При проведении анализа взаимосвязи концентрации NT-proBNP с показателями Эхо-КГ, характеризующими систолическую дисфункцию миокарда и дилатацию ЛЖ, нами было установлено, что содержание NT-proBNP в сыворотке крови детей с ХСН положительно коррелировало с КДР ЛЖ (r=0,485; p<0,001) и отрицательно  с ФВ ЛЖ (r= -0,652; p<0,001) и ФУ ЛЖ (r=-0,554; p<0,001), и таким образом отражало тяжесть гемодинамических, структурных и функциональных нарушений миокарда у детей с ХСН (рис. 4).

Рис. 4. Корреляция уровня NT-proBNP c конечным диастолическим размером (А), фракцией выброса (Б), фракцией укорочения  (В) левого желудочка

Примечание. Оси Y имеют логарифмическую шкалу

При исследовании диагностической точности определения NT-proBNP для выявления НК разных стадий был использован ROC-анализ с построением соответствующих кривых (рис. 5). Площадь под кривыми (AUC, area under the curve) дает представление о мере точности диагностического теста и позволяет сравнивать ее у разных тестов. Практически, AUC может находиться в интервале от 0,5 до 1, при этом, чем больше значение, тем больше диагностическая полезность метода. Значение AUC ниже 0,5 означает, что тест работает хуже случайного выбора, что обычно указывает на необходимость перевернуть шкалу теста (т.е. с положительным диагнозом ассоциируются низкие значения теста, а не высокие, как это чаще предполагается). Непосредственно значение AUC ассоциировано с вероятностью того, что тест пациента, случайно выбранного из группы с целевым диагнозом, окажется выше, чем тест пациента, случайно выбранного из группы без  целевого диагноза.

Рис.5. ROC-кривая для оценки диагностической точности маркеров НК.

1 - содержание NT-proBNP в сыворотке крови, пг/мл, 2 - фракция выброса левого желудочка (%), 3 - диастолический размер левого желудочка, 4 - фракция укорочения левого желудочка (%)

При дифференцировании пациентов с НК I ст. (I ФК) и НК (ФК) других стадий AUC NT-proBNP составила 0,92 (95%ДИ 0,87-0,97). Иными словами, в 92% случаев в паре пациентов из групп с НК I ст. (I ФК) и НК (ФК) более высоких стадий у последнего будут более высокие показатели NT-proBNP.

AUC NT-proBNP отличалась статистически незначимо от AUC ФВ ЛЖ (0,91, 95% ДИ 0,85-0,97; p=0,75) и AUC ФУ ЛЖ (0,85, 95% ДИ 0,76-0,93; р=0,13), но была больше AUC КДР ЛЖ (0,80, 95% ДИ 0,72-0,88; р=0,017) (рис. 5). AUC >0,9 свидетельствует о высокой дискриминирующей способности теста.

Аналогичным образом мы проанализировали диагностическую точность определения NT-proBNP для разделения пациентов с НК IIA ст. (II ФК)  и НК IIБ/III ст. (III/IV ФК) (табл.3). В данном случае AUC NT-proBNP составила 0,89 (95% ДИ 0,82-0,96). Она отличалась статистически незначимо от АUC ФВ ЛЖ (0,84, 95% ДИ 0,76-0,93; p=0,41) и AUC ФУ ЛЖ  (0,79, 95% ДИ 0,68-0,89; р=0,10), но превышала AUC КДР ЛЖ (0,73, 95% ДИ 0,62-0,85; р=0,013).

ROC-анализ показал, что AUC BNP составила 0,67 (95% ДИ 0,53-0,81), миоглобина - 0,64 (95% ДИ 0,44-0,84). Обе величины статистически значимо не отличались от случайного результата (р=0,075 для AUC BNP и p=0,132 для AUC миоглобина), поэтому полезность этих тестов для диагностики НК >1 ст. (I ФК) у детей с ХСН вызывает сомнения.

Таблица 3.

Сравнение AUC NT-proBNP с AUC тропонина-I и параметров Эхо-КГ

для диагностики НК >1ст. (I ФК)

Показатель	AUC (95% ДИ)	Значение р AUC NT-proBNP
NT-proBNP	0,92 (0,87-0,97)	-
Тропонин I	0,74 (0,59-0,90)	0,007
ФВ ЛЖ	0,91 (0,85-0,97)	0,75
ФУ ЛЖ	0,85 (0,77-0,93)	0,13
КДР ЛЖ	80 (0,72-0,88)	0,017

Примечание. Нулевая гипотеза во всех случаях: AUC NT-proBNP=AUC другого показателя; AUC - площадь под характеристической кривой; ДИ - доверительный интервал.

Эти значения  интерпретировались следующим образом: вероятность того, что уровень NT-proBNP правильно определит те образцы крови пациентов, у которых стадия НК >I (I ФК) составляет 0,92 (92%).

Далее мы определи  положительный уровень (cut-off) NТ-proBNP, который разделяет  пациентов с НК I ст. (I ФК)  и остальными стадиями с оптимальной чувствительностью и специфичностью и оценили его диагностические характеристики. Этот уровень составил для NT-proBNP 400 пг/мл, для тропонина I - >0 нг/мл, ФВ левого желудочка <55%.  При данном уровне cut-off  чувствительность определения НК>I (I ФК) с помощью NT-proBNP составила 87%, а специфичность 88 (табл.4).

Таблица 4.

Аналитические характеристики тестов (выявление НК>1 ст.),

(cut-off  NT-proBNP >400, тропонин I - любой положительный результат,

ФВ ЛЖ <55%)

Тест	AUC (95% ДИ)	Чувстви тельность % (95% ДИ)	Специфич ность % (95% ДИ)	LR (95% ДИ)		ДОШ (95% ДИ)
				Положительный	Отрицательный
NT-proBNP	0,92 (0,87-0,97)	87 (79-93)	88 (74-96)	7,2 (2,9-18,1)	0,15 (0,08-0,26)	49 (14-170)
Тропонин I	0,74 (0,59-0,90)	61 (48-73)	91 (66-100)	6,7 (1,0-43,8)	0,43 (0,3-0,63)	16 (2-129)
ФВ ЛЖ	0,91 (0,85-0,97)	82 (67-92)	82 (73-90)	4,6 (2,8-7,5)	0,22 (0,11-0,46)	21 (7-59)

Примечание. Здесь и в табл.5 - AUC - площадь под характеристической кривой; ДИ - доверительный интервал соответствующего индикатора; LR (likelihood ratio) - отношение правдоподобия; ДОШ - диагностическое отношение шансов

Другим важным показателем диагностической значимости теста является диагностическое отношение шансов (ДОШ; английский термин - diagnostic odds ratio, DOR). Данный параметр оценивает силу ассоциации между результатом исследуемого теста и наличием болезни (в нашем случае - с наличием НК >I ст. (I ФК)). ДОШ варьирует от 0 до бесконечности, при этом более высокие значения указывают на лучшую разрешающую способность теста. При выбранном cut-off NT-proBNP 400 пг/мл ДОШ составило 49 (табл. 5), т.е. шансы выявить НК> I ст. (I ФК)  в 49 раз выше у пациентов с содержанием NT-proBNP в сыворотке >400 пг/мл по сравнению с пациентами, у которых концентрация NT-proBNP меньше этого значения. Отметим, что клинически полезные  диагностические тесты демонстрируют ДОШ >20.

Еще одной характеристикой диагностической адекватности метода исследования служит отношение правдоподобия (ОП; английский термин - likelihood ratio, LR). ОП соотносит вероятность того, что определенный результат теста будет получен у пациента с искомым заболеванием, с вероятностью, что такой же результат будет обнаружен у индивида без искомого заболевания. ОП положительного результата (ОП+) NT-proBNP (>400 пг/мл) при выявлении НК >I ст. (I ФК) составило 7,2 (табл. 4), что можно интерпретировать следующим образом: концентрация NT-proBNP >400 пг/мл выявляется в 7,2 раза чаще у пациентов с НК 2А-Б/III ст., чем у пациентов с НК I ст. ОП отрицательного результата (ОП-) NT-proBNP (400 пг/мл) было 0,15 (табл. 4). Такое значение ОП- говорит о том, что уровень NT-proBNP 400 пг/мл в 6,7 раза чаще встречается у пациентов  с НК-I, чем у пациентов с НК IIА-Б/III ст. Тесты, обладающие ОП+>5 и ОП-<0,2, относятся к полезным диагностическим тестам.

Уровень cut-off NT-proBNP и его диагностические характеристики были также рассчитаны для дифференцировки пациентов с НК IIА (II ФК)  и НК IIБ-III ст. (III-IVФК). Пороговая концентрация NT-proBNP 1000 пг/мл обладала чувствительностью 83% и специфичностью 80%, ДОШ составило 20, ОП+ - 3,5, ОП- - 0,17 (табл. 5).

Для того, чтобы сравнить диагностические характеристики NT-proBNP и Эхо-КГ при выявлении пациентов с различными стадиями НК, мы рассчитали соответствующие пороговые значения ФВ ЛЖ. При cut-off ФВ ЛЖ  55% для разделения пациентов с НК I ст. (I ФК) и c НК2А (II ФК) чувствительность и специфичность составили 82%, ДОШ - 21, ОП+ 4,6, ОП-  0,22 (табл. 4). Значение ФВ ЛЖ 45% показало чувствительность 83%, специфичность 67%, ДОШ - 10, ОП+ 4,0, ОП-  0,4 для дифференцировки пациентов с НК IIА ст. (II ФК) и НК IIБ-III ст. (III-IVФК)  (табл.5).

Таблица 5.

Аналитические характеристики тестов (выявление НК>2А ст. (II ФК)),

(cut-off NT-proBNP >1000, ФВ ЛЖ <45%)

Тест	AUC (95% ДИ)	Чувствительность % (95% ДИ)	Специфичность% (95% ДИ)	LR (95% ДИ)		ДОШ (95% ДИ)
				Положительный	Отрицательный
NT-proBNP	0,89 (0,82-0,96)	83 (71-92)	80 (64-92)	3,5 (1,9-6,4)	0,17 (0,08-0,38)	20 (6-65)
ФВ ЛЖ	0,84 (0,76-0,93)	83 (71-92)	67 (49-82)	4,0 (2,0-0,67)	0,4 (0,24-0,67)	10 (2-8)

Примечание. AUC - площадь под характеристической кривой; ДИ - доверительный интервал соответствующего индикатора; LR (likelihood ratio) - отношения правдоподобия; ДОШ - диагностическое соотношение шансов.

С целью оценки клинического значения динамического определения NT-proBNP  у детей с ХСН, 64 больным проведено контрольное измерение уровня NT-proBNP  в сыворотке.

В ходе проспективного наблюдения на фоне терапии  отмечена положительная клиническая динамика с улучшением стадии НК (ФК), подтвержденная данными Эхо-КГ (уменьшение полости левого желудочка, увеличение ФВ и ФУ), у 33 (60%) больных.

У 23 (36%) пациентов не отмечено динамики в состоянии и данных результатов обследования. Ухудшение клиники и усугубление стадии НК (ФК) несмотря на проводимую терапию выявлено у 8 пациентов (14%). Отрицательная динамика была связана с торпидным течением заболевания.

Наиболее выраженное снижение уровня NT-proBNP  было выявлено  у пациентов, с положительной клинической  динамикой и  по данным Эхо-КГ. В этой группе пациентов медиана снижения NT-proBNP  составила 1072 пг/мл, а у больных без клинически выраженной динамики - 168 пг/мл (р<0.001). Исходно в обеих группах медианы уровня Nt-proBNP в сыворотке крови статистически значимо не различались 1259 пг/мл и 983 пг/мл соответственно (p=0,72).

Анализ динамики уровня NT-proBNP в сыворотке крови больных отражает  воздействие комплексной терапии, направленной на коррекцию симптомов и течение ХСН у детей. Также было выявлено более значимое снижение уровня NT-proBNP  в сыворотке крови по сравнению с изменением структурных и функциональных параметров сердца по данным Эхо-КГ. Данные наблюдения указывают на то, что NT-proBNP является чувствительными маркерами даже незначительных гемодинамических сдвигов, когда изменений показателей по данным Эхо-КГ не наблюдается. Это свидетельствует о  значимости данного теста при динамической оценке состояния детей с ХСН и  подчеркивает необходимость определения NT-proBNP наряду с ультразвуковым исследованием сердца для оценки состояния больных при проведении терапии.

Таким образом, исследование NT-proBNP обладает высокими диагностическими характеристиками, что обосновывает его использование у детей с ХСН. Вероятно, что этот тест наряду с Эхо-КГ будет востребован на этапе первичной медицинской помощи для выявления пациентов с дисфункцией миокарда и при других заболеваниях сердечно-сосудистой системы у детей.

Выводы

1. Содержание NT-proBNP в сыворотке крови прямо коррелирует с тяжестью клинических проявлений и стадией недостаточности кровообращения у детей
2. Уровень NT-proBNP соотносится с выраженностью ремоделирования сердца и нарушений систолической функции левого желудочка, находится в обратной зависимости с показателями сократительной способности миокарда, и прямо коррелирует с конечным диастолическим размером левого желудочка.
3. Установлено что, NT-proBNP обладает высокой диагностической точностью для выявления хронической сердечной недостаточности у детей и определения стадии недостаточности кровообращения.
4. При проведенном анализе диагностическая точность NT-proBNP и показателей сократительной способности миокарда, конечного диастолического размера левого желудочка статистически значимо не отличались, что свидетельствует от сопоставимой диагностической точности данных показателей для определения стадии НК.
5. Клиническое улучшение на фоне комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у детей сопровождается снижением уровня NT-proBNP.

Практические рекомендации

1. NT-proBNP рекомендуется использовать как, скрининговый  тест для диагностики хронической сердечной недостаточности у детей
2. Определение содержания NT-proBNP у детей с хронической сердечной недостаточностью целесообразно использовать в качестве дополнительного диагностического маркера для оценки стадии недостаточности кровообращения, тяжести состояния и степени ремоделирования сердца.
3. У больных с ХСН наряду с клинико-эхокардиографическими показателями необходимо проводить динамическую оценку концентрации NT-proBNP для эффективности проводимой терапии и выделения групп пациентов, нуждающихся в интенсификации терапии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Определение уровня NT-proBNP при недостаточности кровообращения у детей с патологией сердца. //Архипова Е.Н. Родионова Т.В., Басаргина Е.Н., Маянский Н.А. //Вопросы диагностики в педиатрии. - 2011 - том 3 - №5, С 31-34.
2. Взаимосвязь уровня NT-proBNP со стадией сердечной недостаточности у детей. //Архипова Е.Н., Басаргина Е.Н., Маянский Н.А. //Материалы II международного конгресса Кардиология на перекрестке наук. Тюмень. - 2011.-.С 28-29.
3. Уровень NT-proBNP прямо коррелирует со стадией недостаточности  кровообращения у детей с хронической сердечной недостаточностью. // Архипова Е.Н., Родионова Т.В., Басаргина Е.Н., Маянский Н.А. // Сборник материалов XV конгресса педиатров России с международным участием Актуальные проблемы педиатрии Москва. 2011. -  С. 33.
4. Использование  NT-proBNP при определении стадии сердечной недостаточности у детей Архипова Е.Н., Басаргина Е.Н., Маянский Н.А., Родионова Т.В. // Материалы VII Всероссийского семинара памяти профессора Н.А. Белоконь Детская кардиология  в аспекте  междисциплинарных связей. Уфа. -2011 -  С. 20.
5. Закономерности изменения содержания NT-proBNP в крови и их диагностическая значимость  у детей с хронической сердечной недостаточностью. // Архипова Е.Н., Родионова Т.В., Басаргина Е.Н., Маянский Н.А// Вопросы диагностики в педиатрии.- 2012 - том 4 -  №3. - С. 31-34.
6. Роль N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в диагностике некомпактного миокарда у детей. // Архипова Е.Н., Сильнова И.В., Басаргина Е.Н., Дворяковский И.В., Сугак А.Б., Маянский Н.А., Умарова М. К. // Педиатрическая фармакология 2012 - том 9 - №5 - С. 22-27.
7. Определение уровня NT-proBNP при недостаточности кровообращения у детей с патологией сердца. // Архипова Е.Н. Басаргина Е.Н., Маянский Н.А // Материалы VII всероссийского конгресса Детская кардиология 2012 Москва. № 143, С. 246-248.
8. Содержание NT-proBNP в крови и его диагностическая значимость у детей с хронической сердечной недостаточностью. // Архипова Е.Н., Басаргина Е.Н., Маянский Н.А.//Сборник материалов Научно-практической Конференции педиатров России с международным участием " Фармакотерапия и диетология в педиатрии" Красноярск. - 2012 - С.4.

Список сокращений

ХСН	Хроническая сердечная недостаточность
ВПС	Врожденный порок сердца
ЭКГ	Электрокардиография
Эхо-КГ	Эхокардиография
BNP	brain natriuretic peptide, мозговой натрийуретический пептид
NT-proBNP	N-концевой фрагмента пропептида BNP
Ж	евый желудочек
НК	Недостаточность кровообращения
ФК	Функциональный класс
КДР	Конечный диастолический размер
ФУ	Фракция укорочения
ФВ	Фракция выброса
И-АПФ	Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине