Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Сергеева Марина Михайловна
ВОЗМОЖНОСТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ
УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ТОМОГРАФИИ
В ДИАГНОСТИКЕ РЕЦИДИВОВ
РАКА ЯИЧНИКОВ
14.01.12-онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону - 2012
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ
(директор института - д.м.н., профессор О.И. Кит)
Научный руководитель: д. м. н., профессор
Максимова Наталья Александровна
Официальные оппоненты: Никитина Вера Петровна
д.м.н., профессор,
ФГБУ Ростовский научно-
исследовательский онкологический
институт Минздравсоцразвития России,
ведущий научный сотрудник
Неласов Николай Юлианович
д.м.н., профессор
ГБОУ ВПО Ростовский государственный
медицинский университет
Минздравсоцразвития России,
заведующий кафедрой ультразвуковой
диагностики факультета повышения квали-
фикации и профессиональной переподготов-
ки специалистов
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Кубанский государственный
медицинский университет
Минздравсоцразвития России
Защита диссертации состоится л____ __________ 2012 г. в_____ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздравсоцразвития РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан л____ __________ 2012 г.
Ученый секретарь совета по защите
докторских и кандидатских диссертаций
д.м.н., профессор В.В. Позднякова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Рак яичников (РЯ) является наиболее частой формой злокачественных новообразований женских половых органов и остается ведущей причиной смертности у онкологических больных (Ашрафян Л.А.,2007; Саадобекова А.Ж., 2010; Новикова Е.Г.,2011).
По-прежнему среди злокачественных новообразований женских половых органов РЯ считается одним из самых фатальных заболеваний, ввиду отсутствия клинической манифестации на ранних стадиях и высокого риска рецидивирования и метастазирования на фоне проводимого лечения (Урманчеева А.Ф., 2002; Харитонова Т.В., Поддубная И.В., 2004; Антонееева И.И., 2008; Важенин А.В., 2010).
Своевременная диагностика и терапия рецидивов РЯ способствует увеличению продолжительности жизни больных, существенно улучшает ее качество (Хвастунов Р.А. и соавт., 2005; Болдагоев И.М., 2007; Покатаев М.Б. и соавт. 2012).
Современная диагностика РЯ и рецидивов рака яичников основывается на клинической картине, бимануальном, ректовагинальном исследованиях, ультразвуковом, рентгенологических исследованиях, определении опухолево-ассоциированного маркера СА-125 (Чекалова М.А. и соавт., 2007; Сергеева Н.С. и соавт. 2010; Fleisher A.S., Lushchik A., Fishman P.A., 2011).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) является ведущим дополнительным методом исследования. Достоинствами ультразвуковой томографии (УЗТ) является высокая информативность, неинвазивность и возможность проведения неоднократных исследований (Стецюк Е.Л., 2008). Важным преимуществом сонографии (СГ) является возможность обнаружения непальпируемых образований, которые обычно не определяются при клиническом осмотре и при использовании других методов (Чекалова М.А., 2001; Болдагоев И.М. 2007). Внедрение внутриполостной эхографии с использованием современных допплеровских методик, нашло широкое применение в диагностике рецидивов и метастазов (Михайлова Е.А. и соавт., 2005). Это направление требует дальнейших разработок и уточнения данных о возможностях метода при первичной диагностике и на этапах мониторинга противоопухолевого лечения РЯ и его рецидивов. В современной литературе представлены работы по новым технологиям УЗ-диагностики, посвященные первичной дифференциальной диагностике новообразований яичников ( Михайлина и соавт. 2011; Федорова А. и соавт., 2011; Barua A. et.al, 2011; Domalini E. et al., 2011) и диагностике рецидивов (Болдогоев И.М., 2007; Стецюк Е.Л., 2008; Чебнэр Б.Э. и соавт., 2011). Однако не существует определенной оптимизации УЗИ для диагностики рецидивов РЯ. Недостаточно изучены качественные и количественные допплерографичекие динамические параметры локальных рецидивов РЯ и при мониторинге в процессе лечения. В связи с чем, целесообразно развитие методик усовершенствования УЗТ с режимами цветового допплеровского картирования (ЦДК) и энергетического допплеровского картирования (ЭДК). Нет единой систематизации проводимых методик УЗТ в сопоставлении с рядом информативных иммунологических и биохимических показателей. Следует отметить, что полноценная сочетанная диагностическая интерпретация данных при выявлении рецидивов РЯ может способствовать улучшению результатов лечения и прогнозировать течение заболевания. В связи с чем, мы сочли целесообразным и необходимым проведение данного исследования.
Цель исследования
Улучшение диагностики локальных рецидивов рака яичников и объективизации оценки эффективности противоопухолевого лечения с помощью современных методов комплексной сонографии.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Изучить и систематизировать особенности эхосемиотики структуры локальных и абдоминальных рецидивов рака яичников, внутриопухолевой гемодинамки локальных рецидивов рака яичников.
2. Разработать и внедрить в клиническую практику Способ ультразвуковой диагностики локальных рецидивов рака яичников для мониторинга качественной и количественной идентификации параметров опухолевой гемодинамики локальных рецидивных опухолей рака яичников.
3. Определить возможность ультразвуковой оценки эффективности химиотерапии локальных рецидивов рака яичников по результатам допплерографии (ДГ), допплерометрии (ДМ).
4. Провести определение уровня маркера СА-125 в сыворотке крови больных с рецидивами рака яичников и сопоставить их с динамикой УЗ-картины.
5. Провести исследование процессов свободнорадикального окисления, в частности интенсивность генерации свободных радикалов и окислительную модификацию белков плазмина, активность антиоксидантной системы эритроцитов, функциональное состояние молекулы альбумина, содержание гаптоглобина в крови больных рака яичников и сопоставить их с динамикой УЗ-картины локальных рецидивов рака яичников для выявления предикторных факторов рецидивирования.
Научная новизна исследования
Впервые в работе проанализированы результаты комплексной мониторинговой сонографии рецидивов РЯ по материалам отделения онкогинекологии №1 клиники Ростовского научно-исследовательского онкологического института (РНИОИ).
Впервые изучены количественные допплеровские параметры гемодинамики в локальных рецидивных опухолях яичников, как возможные прогностические критерии. Разработан Способ ультразвуковой диагностики локальных рецидивов рака яичников (приоритетная справка на изобретение №2012105175 от14.02.2012).
Впервые изучена взаимосвязь и проведена сравнительная оценка диагностической точности ультразвукового, иммунологического и биохимического методов исследования при рецидивах рака яичников.
Практическая значимость работы:
Усовершенствование методики УЗИ в сочетании с допплерографией, допплерометрией позволяет улучшить выявляемость рецидива РЯ, объективизировать реализацию клинического эффекта проводимой терапии, определить критерии перевода больных на последующие этапы химиотерапии.
При комплексном сканировании УЗТ может использоваться для выявления доклинических рецидивов РЯ и прогнозирования течения локальных рецидивов РЯ по результатам динамической допплерометрии.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработанный и предложенный метод ультразвуковой диагностики (УЗ-диагностики) рецидивов РЯ внедрен в практику отделений УЗ-диагностики, в работу отделений гинекологии РНИОИ.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Целесообразность применения комплексной сонографии в диагностике и мониторинге рецидивов рака яичников.
2. Целесообразность использования качественных и количественных параметров сонодопплерографии при мониторинге в процессе лечения локальных рецидивов рака яичников.
Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 15 марта 2012года.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3 Ц в журналах, рецензируемых ВАК РФ, получена приоритетная справка на изобретение.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 185 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 256 источников, из них: 149 отечественных и 97 зарубежных. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 65 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика материала и методов исследования
Материалом для настоящего исследования послужили данные о 113 больных РЯ, подвергшихся первичному специальному лечению и находящихся на УЗ-мониторинге в клинике РНИОИ в период с 2008 по2012 годы. В ходе исследования было проведено и проанализировано 2373 ультразвуковых исследования, из них лично автором выполнено 50%.
Больные были разделены на 2 группы: 1- группу составили 63 пациентки, у которых возникли рецидивы или метастазы РЯ после комплексного лечения, 2- группу составили 50 больных РЯ после комплексного лечения, находящихся в стадии ремиссии, без проявления рецидивов заболевания. В исследование были включены пациентки в возрасте от 36 до 75 лет, наибольшее количество больных отмечалось в возрастной группе 51-55 лет (58,9%). Сравнительный анализ возрастного состава больных в изучаемых группах показал, что группы были идентичны по возрасту. В группах больных средний возраст составил 54,26,7.
У большинства больных 1-й группы, вне зависимости от сроков обращения, была диагностирована III стадия РЯ - 17 (26,9%) и IV- 29 (46,1%). Во 2-й группе основная часть пациенток имела II - 15 (30%) и III - 28 (56%) стадию заболевания.
При гистологическом исследовании установлено, что в 100% всех случаев имела место цистаденокарцинома. Серозная цистаденкарцинома встречалась у 99 (87%) пациенток. Так, в 1-й группе данный гистотип опухоли встречался у 53(84%) больных, а во 2-й - у 46 (92%) пациенток, что в прогностическом плане явилось наиболее неблагоприятным гистотипом опухолей яичников. Муцинозный рак имел место в 19 % случаях: у 8 (13 %) больных с локальными рецидивами и у 3 (6 %) 2-й группы. Эндометриоидная цистаденокарцинома отмечалась в 2 (3%) случаях у больных 1 группы и у 1 (2%) пациентки 2- группы.
Анализ степени дифференцировки первичной опухоли показал, что в обеих группах преобладали умеренно- и низкодифференцированные опухоли: в 1- группе G2-38 (60%), G3-18 (36%), во 2-й группе G2-27(54%), G3-12 (24%).
Из общего количества больных выполнено: у 110 (97,3%) пациенток - операция стандартного или полного объема, т.е. в объеме надвлагалищной ампутации или экстирпации матки с придатками и экстирпации большого сальника, 3 (2,7%) больным, перенесшим ранее операции по удалению матки, сделана билатеральная сальпингоовариэктомия и резекция большого сальника.
Из 110 стандартных операций в 25 (22,1%) случаях выполнена экстирпация матки с билатеральной сальпингоовариэктомией и удаление большого сальника. У 85 (75,2%) - произведена надвлагалищная ампутация матки с придатками, удаление большого сальника.
екарственная терапия осуществлялась путем введения химиопрепаратов внутрибрюшинно (ВБХТ) и системно (СХТ). Всем больным исследованных групп было проведено 4-6 циклов полихимиотерапии (ПХТ) с интервалами между циклами 3-4 недели. Адъювантная послеоперационная лекарственная терапия проводилась по одной из следующих схем: СР (циклофосфан 600 мг/м2 + цисплатин 75мг/м2); САР (цисплатин 75мг/м2 + доксорубицин 40-50мг/м2 + циклофосфан + 600мг/м2); ТР (паклитаксел: таксол 175мг/м2 + цисплатин 75мг/м2).
У всех больных после проведения комплексного лечения была достигнута полная клиническая ремиссия.
Нами оценивалась продолжительность ремиссии (длительность безрецидивного периода) в 1-й группе больных после окончания 1-й линии химиотерапии (ХТ), для чего рассчитывался временной интервал между завершением индукционной химиотерапии и возникновением первого рецидива.
По времени возникновения рецидивов и метастазов РЯ из 63 больных (1-й группы) у большинства 49 (77,7%) человек превалировали рецидивы заболевания, возникшие спустя 5-24 месяцев после прекращения 1-й линии химиотерапии, у 9 (14,3%) больных появление рецидивов отмечено до 5 месяцев, а у 5 (8,0%) возникли в течение 2-3 лет после комплексного лечения. Остальные пациентки, 50 (44%) человек были отнесены во 2-ю группу и находились в состоянии динамического наблюдения без клинических признаков рецидива.
С целью изучения места эхографии в раннем выявлении прогрессирования заболевания проанализированы результаты клинических, лабораторных и лучевых методов диагностики рецидивов РЯ.
Мониторинг за больными РЯ осуществлялся после первичного специального лечения. В течение первых двух лет больные наблюдались в поликлинике раз в три месяца, затем - раз в полгода.
Исследование выполнялось на ультразвуковых сканерах экспертного класса: IU-22 Philips c конвексным датчиком (С 9-5) для ТА-сонографии органов малого таза и брюшной полости и внутриполостным датчиком (С 12-5) для трансвагинальной сонографии НDI-4000 (ATL, USA), конвексным мультичастотным датчиком (С 5-2) и трансвагинальным датчиком (С 9-5).
Обычное серошкальное сканирование дополнялось применением современной технологии ультразвуковых изображений THI (тканевое гармоническое изображение). У всех больных было выполнено УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и органов малого таза с трансабдоминальным (ТА) и трансвагинальным (ТВ) доступами визуализации на этапах лечения до начала второй линии и через 3-5 недель после 1 курса ПХТ. У 3 (2%) больных проводилось также сонографическое исследование паховых и шейных лимфатических узлов. ТАСГ проводилось по общепринятой методике с тугим наполнением мочевого пузыря. Затем производили ТА сканирование после опорожнения мочевого пузыря, через переднюю брюшную стенку. Завершающим этапом производилась ТВ эхография в гинекологическом кресле с фиксацией таза для исключения артефактов движения при осуществлении ДГ.
При каждом сонографическом исследовании обращали внимание на размеры рецидивной опухоли, наличие свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу, наличие очагового поражения печени, метастазов в заднем и переднем сводах, по брюшине, передней брюшной стенки, регионарных лимфатических узлов.
Для мониторинга и оценки эффективности лечения рецидивов рака яичников использовали разработанную и внедренную нами методику Способ ультразвуковой диагностики локальных рецидивов рака яичников: всем больным производилась ультразвуковая мониторинговая качественная и количественная идентификация параметров опухолевой гемодинамики локальных рецидивных опухолей рака яичников, что позволяет определить дальнейшую тактику лечения заболевания, а также прогноз.
При выявлении в брюшной полости или малом тазу объемных патологических образований оценивали локализацию, протяженность, форму, размеры и внутреннюю структуру этих образований. Рецидивные опухоли измерялись в 2-х проекциях по максимально удаленным точкам. Проводилась оценка динамических показателей размеров локальной рецидивной опухолей, эхогенности, эхоструктуры, интенсивности васкуляризации по количеству цветовых локусов при (ЦДК) и (ЭДК) (гиперваскулярного, изоваскулярного, гиповаскулярного и аваскулярного типов) и тип кровоснабжения (периферический, центральный, смешанный). Производились измерения ДМ артериальных показателей в патологических новообразованиях.
ДГ выполнялась в ЦДК режиме картирования кровотока и ЭДК при стандартизации параметров настройки режимов в диапазоне PRF 600-1000 KHz для получения оптимального количества цветовых сигналов в процессе допплерографии при ЭДК. При ЦДК диапазон стандартизации частоты составлял от PRF 700-1000 KHz в зависимости от типа сосудистого русла. Повышение частоты визуализации допплеровского сигнала достигалось путем увеличения опции фильтрации от низкой до средней и высокой.
ДМ осуществлялась в ЦДК и ЭДК в триплексном режиме при билатеральной вертикальной позиции, а для увеличения длины изображения сосудистого спектра изменялось в горизонтальную позицию с размещением контрольного допплеровского объема в верхней части экрана, а графического изображения в нижней, при обязательной стандартизации допплеровских режимов. Для каждой больной нами использовался необходимый индивидуализированный СГ контроль, заключающийся в обязательном сопоставлении с протоколами выполненных операции и сравнением результатов предыдущих УЗИ.
В связи с чем, применялась стандартизация при каждом последующем динамическом исследовании размеров локальных рецидивных опухолей и допплеровских режимов. Статистический анализ результатов УЗИ проводили с помощью пакета Statistica 6.0 (Stat-Soft, 2001). Различия в группах анализировали с использованием критерия Вилксона, критерий Манна-Уитни использовали для сравнения независимых выборок. Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень р<0,05принимали как значимый.
Динамика изменения уровня маркера СА-125 в сыворотке крови больных после первичного специального лечения изучалась 1 раз в 3-6 месяцев. Определение уровня маркера СА-125 выполнялось электрохемилюменисцентным методом на анализаторе Cobas е 411 ROСHE. За дискриминационный уровень онкомаркера принимали величину 35 МЕ/мл, что соответствует литературным данным.
Мы исследовали процессы свободнорадикального окисления в крови, в частности интенсивность генерации свободных радикалов и окислительную модификацию белков плазмы крови, активность антиоксидантной системы эритроцитов, функциональное состояние молекулы альбумина. Исследование содержания белка острой фазы гаптоглобина выполнялось иммунотурбидиметрическим методом на биохимическом анализаторе COBAS INTEGRA 400 (Roche). Статистическую обработку биохимических результатов проводили с использованием пакета программ Statistiсa 6.0, используя параметрический t- критерий Стьюдента для оценки достоверности различий средних двух независимых выборок. Различия считали статистически достоверными при p<0,05 - p<0,001, или имеющими тенденцию к достоверности при 0,05<p<0,1.
Результаты исследования
В течение периода наблюдений в 1-й группе у 63 больных раком яичников в большинстве случаях 50 (79,4%), выявлены локальные рецидивы в малом тазу. У 13 (20,6%) обследуемых выявлено сочетание локальных рецидивов, рецидивов в брюшной полости и отдаленных метастазов.
Появление рецидивов в брюшной полости определялось в 8 (12,6%) наблюдениях. Опухолевое поражение разных отделов париетальной брюшины было выявлено у 4 (6,3%) больных. Распространение метастазов по брюшине сопровождалось накоплением свободной жидкости в полости малого таза и брюшной полости у 3 (4,8%) пациенток, у 2 (3,2%) больных определялся правосторонний экссудативный плеврит, что свидетельствовало о генерализации процесса. Метастатическое поражение паренхимы печени, селезенки, мягких тканей передней брюшной стенки по данным УЗТ, определялось в 7 (11%) случаях. Метастазы в забрюшинные и регионарные лимфатические узлы лоцировались у 6 (9,5%) пациенток.
Эхографическая характеристика локальных рецидивов в полости таза в нашем исследовании была следующая: минимальный размер локального рецидива в малом тазу составил 0,5 см, максимальный 20 см. По количеству локальных рецидивов у 32 (74%) больных определялся один локальный рецидив, у 18 (26%) женщин два и более. В зависимости от размера опухоли больные были распределены на две подгруппы: в 1-ой подгруппе размер составил от 0,5см до 1,5 см, во 2-й более 1,5см.
Эхоструктура опухолевого образования во 2-й подгруппе у большинства 15 (71%) пациенток имела кистозное строение, а впервой солидное 9 (45%). Форма опухоли в 1-й подгруппе 9 (56%) преобладала как округлая правильная, во 2-й 21 (61%) как округлая неправильная. Контуры опухоли во 2-й подгруппе с высокой достоверностью чаще наблюдаются бугристые контуры, чем в 1-й подгруппе (р=0,001). А ровные четкие контуры чаще в 1-й подгруппе (р=0,001). Таким образом, группа с рецидивными опухолями является далеко неоднородной и не имеет эхографически патогномоничных признаков по форме и контурам, а следовательно по этим характеристикам не могут быть выделены критерии по которым в последствии можно оценить ответ опухоли на проводимую терапию.
При изучении внутриопухолевого кровотока на момент выявления локального рецидива в опухолях кистозного строения у большинства - 14 (66,6%) больных кровоток не определялся (р<0,02). У 7 (33,4%) регистрировались множественные сосудистые локусы в перегородках и внутрипапиллярных разрастаниях. По характеру интенсивности васкуляризации: у 3 (43,0%) кровоток был гипоинтенсивный, у 2 (28,5%) изоинтенсивный и также у 2 (28,5)% гиперинтенсивный. Во всех наблюдениях зарегистрирован артериальный тип кровотока. Диапазон максимальной артериальной скорости (МАС) кровотока составил от 5,7см/с до 12,5 см/с (рис 1).
Рис.1. ТВСГ.ЦДК.Д.М. Локальная рецидивная опухоль кистозного строения. МАС кровотока в стенке образования составила 12,9 см/с.
Опухоли солидно-кистозного типа встречались у 9 пациенток. У большинства больных этой группы 7 (77,7%) имели патологическую неоваскуляризацию. Множественные сосудистые локусы лоцировались в солидном компоненте в периферических и центральных отделах. По характеру интенсивности васкуляризации: преобладал в 3 (43%) случаях изоинтенсивный тип кровоснабжения (p<0,01), гипоинтенсивный и гиперинтенсивный кровоток составил по 28,5% в исследуемых образованиях. Кровоснабжение артериального типа составило 6 (86%), артерио-венозного 1 (14%). Диапазон МАС колебался от 5,2см/с до 20,0 см/с. Аваскулярные (в режимах ДГ), опухоли составили 22,3% (рис. 2).
Рис.2. ТВСГ.ЦДК.ДМ. Локальная рецидивная опухоль солидно-кистозного строения. МАС кровотока во внутриопухолевых сосудах составила 17,6 см/с
У солидных новообразований в 18 (90%) случаях регистрировалась неоваскуляризация и только 10% составили аваскулярные опухоли. Преобладал смешанный тип кровотока. По характеру интенсивности васкуляризации у 10 (50%) определялся гиперинтенсивный кровоток (р<0,05), у 5 (28%) изоинтенсивный и 4 (22%) гипоинтенсивный. Неоангиоархитектоника была представлена разнонаправленными высокоамплитудными высокорезистентными и низкорезистентными артерио-артериальными в 16 (80)% наблюдениях и артерио-венозными 4 (20%) сосудистыми локусами. МАС имела диапазон от 5,0 см/с. до 47,5 см/с (рис. 3).
Рис.3. ТВСГ. ЦДК.ДМ. Локальная рецидивная опухоль солидного строения. МАС кровотока во внутриопухолевых сосудах составила 27,8 см/с
Проведение УЗИ с ДГ и ДМ в режимах цветового и энергетического допплеровского картирования позволило получить и оценить качественные и количественные характеристики васкуляризации локальных рецидивов.
Для мониторинга и оценки эффективности лечения локальных рецидивов РЯ использовали разработанную нами методику Способ ультразвуковой диагностики локальных рецидивов рака яичников. Всем больным до и после проведения курса химиотерапии мы производили ультразвуковую мониторинговую качественную и количественную идентификацию параметров опухолевой гемодинамики локальных рецидивных опухолей РЯ с применением соотношения пиковых систолических скоростей (МАС) внутриопухолевой гемодинамики и устанавливали резистентность либо чувствительность опухолевого процесса к проводимому лечению, что способствовало своевременной коррекции ХТ. Данные динамических УЗИ оценивали по критериям RESIST (2011г.): 1) регрессия опухоли (полный или частичный эффект), 2) прогрессирование заболевания, 3) стабилизация или без динамики.
Если в процессе проведения оптимальных стандартных схем терапии выявляли: увеличение размеров рецидивных опухолей, сохранение либо изменение ангиоархитектоники по гиперинтенсивному, гиперваскулярному типу при ЦДК и ЭДК, соотношение пиковых систолических скоростей внутриопухолевого кровотока более 1,0, устанавливали прогрессирование заболевания, отсутствие индивидуальной чувствительности опухоли к проводимому лечению, что диктует необходимость кардинального изменения схемы терапии.
Чувствительность опухолей к проводимой терапии включала совокупность сонографических признаков локальных опухолевых характеристик: уменьшение размеров, либо полная регрессия резидуальных опухолей. Изменение эхогенности опухолей от солидно-кистозных до кистозных или изоэхогенных, стабильный сонографический статус органов брюшной полости и забрюшинного пространства, гиповаскуляризация либо деваскуляризация опухолей при ЦДК и ЭДК после стандартного курса химиотерапии, при этом соотношение пиковых артериальных систолических скоростей внутриопухолевого кровотока в динамике было менее 1,0.
Стабилизация процесса характеризовалась неизмененным размером или уменьшением размеров опухоли, при соотношении параметров пиковых систолических скоростей внутриопухолевого кровотока равного 1,0. Таким образом, мы установили количественный допплеровский критерий порогового значения индекса максимальных артериальных скоростей.
В группе больных с локальными рецидивами после выявления локальной рецидивной опухоли 40 пациенткам начинали ХТ лечение и проводили ультразвуковую оценку эффективности ХТ лечения, 10 получавшим ранее химиотерапию и находящихся в динамическом наблюдении выполнялся ультразвуковой мониторинг для оценки прогрессирования, стабилизации или регрессии опухолевого процесса.
В результате динамического наблюдения из пролеченных 40 пациенток у 10 (25%) отмечалось уменьшение размеров опухоли, изменение структуры, формы, контуров образования, при ДГ был выявлен гипо- и аваскулярный тип кровотока, у 8 (20%) больных отсутствие кровотока и регистрация медленных кровотоков только при ЭДГ, а у 3 (7,5%) патологическое образование в малом тазу не определялось, что отражало полный или частичный эффект лечения, индекс максимальных артериальных скоростей (ИМАС)<1,0.
У 10 (25 %) больных отмечалось увеличение размеров опухолей и гиперваскуляризации (рис. 4,5), для которых было характерно наличие пульсирующих сосудов извитой формы со множеством артерио-артериальных и артериовенозных шунтов с разнонаправленными скоростными потоками, изменение эхогенности, формы и контуров образования, что отражало прогрессирование заболевания и резистентность опухоли к проводимой терапии, при этом ИМАС был >1,0.
Стабилизация процесса наблюдалась у 9 (22,5%) пациенток и характеризовалась неизмененным размером или уменьшением размеров опухоли, структура, форма и контуры опухоли в процессе динамического мониторинга не изменялись, при этом соотношение ИМАС в динамике оставалось равным 1,0.
Нами установлено, что при ДГ оценке эффективности терапии по разработанной и внедренной нами методике, регрессия опухоли разной степени выраженности из 40 больных с локальными рецидивами выявлена у 45% (18 человек), стабилизация процесса у 30% (12 больных), резистентность к проводимой терапии была у 25% (10 пациенток).
У 10 женщин с локальными рецидивами РЯ, ранее получавших лечения и находившихся в динамическом наблюдении, прогрессирование заболевания определялось у 70% (7 человек), стабилизация процесса определялась у 30% (3 больных).
Чувствительность метода составила 91,3%; точность метода - 93,3%.
Во второй группе больных (50 человек) при ультразвуковом мониторинге в процессе динамического наблюдения признаков рецидивирования и метастазирования выявлено не было.
Нами была исследована сравнительная характеристика информативности данных УЗТ и определения сывороточной концентрации онкомаркера СА-125, белка острой фазы гаптоглобина и ряда биохимических показателей крови и эритроцитов для диагностики и мониторинга рецидива РЯ.
До лечения по поводу рецидива частота выявления у больных повышенных уровней СА-125 в области значений, превышающих 35 МЕ/мл, составляла 50%, а превышающих 100 МЕ/мл - 28%; у больных без рецидива эти показатели составляли 18 и 0% соответственно. Больные 1-й группы, получавшие лечение, были разделены на три подгруппы в зависимости от УЗИ-динамики оцениваемые по критериям RESIST (2011г.). После лечения наблюдались благоприятные изменения уровней СА-125, тем не менее, у ряда больных, несмотря на позитивную УЗД, уровень СА-125 возрастал или не снижался. Особую группу составляли аваскулярные образования, при которых концентрации СА-125 были низкими даже при наличии объемных солидно-кистозных образований в малом тазу. При развитии в первоначально аваскулярной опухоли кровотока отмечается возрастание уровня СА-125, даже если размер опухоли уменьшается. Различная УЗД сопровождается неодинаковыми изменениями концентрации СА-125 (табл.1).
Таблица 1
Сравнительная характеристика уровней СА-125 у больных
с локальными рецидивами рака яичников в зависимости от эффекта лечения
Сроки исследования | Уровни СА-125, МЕ/мл | ||
1-я подгруппа | 2-я подгруппа | 3-я подгруппа | |
Регрессия (n = 18) | Прогрессирование (n = 9) | Стабилизация (n = 9) | |
До лечения | 134,5732,38** *** | 30,46,04* *** | 63,568,74* ** |
После лечения | 76,620,6 | 41,913,3 | 57,69,08 |
Примечание. * - статистически достоверные отличия от 1-й подгруппы (р<0,05); ** - статистически достоверные отличия от 2-й подгруппы; *** - статистически достоверные отличия от 3-й подгруппы
Интересно отметить, что первоначальный уровень СА-125 был статистически значимо выше именно в подгруппе больных, у которых в результате лечения была получена положительная УЗД, по сравнению с другими подгруппами. После лечения концентрации маркера у больных с позитивной, негативной динамикой и стабилизацией не различались.
В 1-й группе больных с локальным рецидивом, получавших лечение ранее и находящемся в динамическом наблюдении, отмечалось повышение частоты высоких значений СА-125 в динамике: на момент выявления рецидивной опухоли только у 1 больной из 10 этот показатель превышал 35 МЕ/мл, а при динамическом наблюдении - у 3-х больных. Следует отметить, что значение такого дискриминантного уровня, установленного для не оперированных женщин, после выполнения пангистрэктомии становится весьма условным, поскольку при операции происходит удаление основной массы ткани, являющейся источником этого антигена, поэтому у таких больных его базальный уровень должен резко снизиться. В нашем исследовании мы не всегда могли на него опираться, а учитывали индивидуальную динамику уровня маркера у каждой больной вне зависимости от стартового значения, а именно, его нарастание или снижение даже если оно регистрировалось в области низких (лнормальных) или высоких концентраций.
Во 2-й группе больных без выявленного на УЗИ рецидива, находившихся в ремиссии и не получавших лечения вдальнейшем был выявлен маркерный рецидив. Дело в том, что у 8 пациенток (16%) уровень СА-125 после окончания 1-й линии химиотерапии не опустился ниже дискриминантного и в процессе мониторинга оставался стабильным. При отсутствии клинической картины отмечались повышенные уровни маркера СА-125: у 10 (20%) больных через 6-12 месяцев, у 13 (26%) - через 12-18 месяцев и у 15 (30%) - через 18-24 месяцев. В эти сроки УЗИ не выявило рецидивов и метастазов в малом тазу и брюшной полости. Это позволило отнести указанных больных в группу с клинической ремиссией. Такие данные могут свидетельствовать о наличии резидуальных опухолевых клеток или вовлеченности в процесс серозных оболочек. Как известно, маркерный рецидив может предшествовать клинической манифестации на несколько месяцев.
Из 113 больных РЯ у 53 исследовали процессы свободнорадикального окисления в крови, в частности интенсивность генерации свободных радикалов и окислительную модификацию белков плазмы, активность антиоксидантной системы эритроцитов, функциональное состояние молекулы альбумина. При сопоставлении полученных данных с динамикой ультразвуковой картины в процессе мониторинга больных и с состоянием кровотока в рецидивной опухоли наиболее интересными были следующие результаты.
Прежде всего обращает на себя внимание значительное увеличение активности глутатионпероксидазы (ГПО) в крови всех групп больных РЯ - в среднем в 2,2 раза выше, чем в группе здоровых женщин (p<0,05) (рис. 6).
Рис.6. Динамика активности глутатионзависимых ферментов эритроцитов
Примечание: *- достоверность отличий по сравнению со здоровыми женщинами(p<0,05)
**- достоверность отличий по сравнению с ремиссией(p<0,05)
***- достоверность отличий по сравнению с группой с аваскулярным рецидивом (p<0,05)
Активность глутатионтрансферазы (ГТ) у больных с ремиссией была достоверно выше уровня доноров на 16,2% (p<0,05). В группе больных с аваскулярным рецидивом показатель активности данного фермента был на 10% ниже по сравнению со значениями в ремиссии. У больных с гиперинтенсивным кровотоком в рецидивной опухоли активность ГТ была выше на 13,6% (p<0,05) по сравнению со значением у больных с аваскулярным рецидивом. Активность глутатионредуктазы (ГР) у больных в ремиссии не отличалась от уровня доноров. В группе больных с аваскулярным рецидивом активность ГР была на 32,8% ниже (p<0,05), чем в группе здоровых женщин. У больных с гиперинтенсивным кровотоком в рецидивной опухоли активность этого фермента возрастала на 31,6% по сравнению со значениями показателей у больных с аваскулярным рецидивом (p<0,05), достигая донорских значений.
Такая динамика активности глутатионзависимых ферментов эритроцитов свидетельствует об интенсификации свободнорадикальных процессов. Это подтверждается увеличением содержания малонового диальдегида в эритроцитах 998,888,0 нМ/мл 1% гемолизата по сравнению с уровнем у доноров 689,268,4 нМ/мл 1% гемолизата (p<0,05). При появлении рецидива рака яичников происходит подавление активности ферментов ГТ и ГР, а по мере усиления васкуляризации рецидивной опухоли отмечается достоверное возрастание активности этих ферментов эритроцитов у больных с гиперинтенсивным кровотоком в рецидивной опухоли.
При исследовании уровня окислительной модификации белков (ОМБ) плазмы крови (регистрация при 370 нм) было обнаружено, что уровень спонтанной и индуцированной ОМБ у больных РЯ в состоянии ремиссии был ниже, чем в группе здоровых женщин - на 25% и 31% соответственно (рис. 7).
Рис.7. Динамика окислительной модификации белков и светосуммы хемилюминесценции.
Примечание: *- достоверность отличий по сравнению со здоровыми женщинами(p<0,05)
**- достоверность отличий по сравнению с ремиссией (p<0,05)
При этом, в плазме крови был отмечен достаточно высокий уровень генерации свободных радикалов: светосумма хемилюминесценции плазмы крови была в 2,2 раза выше донорских значений. У больных РЯ с рецидивом происходило снижение светосуммы хемилюминесценции на 26,8% по сравнению с уровнем в ремиссии (0,1>p>0,05) а уровень спонтанной и индуцированной ОМБ возрастал на 36,9% и 17,9% по сравнению со значениями у больных в ремиссии (0,1>p>0,05). В целом можно отметить, что интенсивность образования карбонильных производных белков при активации ОМБ (индуцированная ОМБ) снижалась у всех обследованных больных РЯ, что, возможно, связано с адаптивным изменением конформации молекул белков.
Достоверных различий уровня ОМБ у больных РЯ в зависимости от типа кровотока в рецидивной опухоли выявлено не было.
В последнее десятилетие значительно усилился интерес исследователей к изучению возможности использования белка острой фазы гаптоглобина наряду с онкомаркером СА 125 для диагностики онкогинекологических заболеваний и для оценки и прогноза эффективности проводимой больным терапии (Таранец И.Н., 2005; Гоуфман Е.И. И соавт., 2006; Ahmed N. et al., 2004; Brandon J. D. et al., 2011). Анализ содержания гаптоглобина в крови больных РЯ с локальным рецидивом показал, что его уровень был достоверно выше на 90% (p<0,01) у всех больных РЯ по сравнению со значением в группе здоровых женщин.
Рис.8. Динамика содержания гаптоглобина.
Примечание: *- достоверность отличий по сравнению со здоровыми женщинами(p<0,01)
**- достоверность отличий по сравнению с ремиссией(p<0,01)
***- достоверность отличий по сравнению с группой с аваскулярным рецидивом(p<0,01)
У женщин, находящихся в состоянии ремиссии, уровень гаптоглобина также был выше на 50% (p<0,05), чем у здоровых женщин. В группе больных с положительной динамикой УЗ-картины уровень гаптоглобина соответствовал значениям в группе больных с ремиссией, что было на 48% выше (p<0,05), чем в группе здоровых женщин. В группе больных с отрицательной динамикой УЗ-картины содержание гаптоглобина превышало в 2,5 раза уровень у здоровых женщин (p<0,001) и было на 65% выше (p<0,01) по сравнению со значениями в группе с ремиссией.
Сопоставление уровня гаптоглобина в крови с типом кровотока в рецидивной опухоли показало, что в группе больных с аваскулярным рецидивом содержание данного белка достоверно не отличалось от значения в группе больных без рецидива, т.е. в состоянии ремиссии (рис.8). В группе больных с гиперинтенсивным кровотоком в рецидивной опухоли содержание гаптоглобина было достоверно выше как по сравнению со значением в группе с ремиссией (на 56%, p<0,01), так и по сравнению со значением в группе с аваскулярным рецидивом на (49%, p<0,01).
Таким образом, использование СА-125 маркера и гаптоглобина, как маркеров в самостоятельном исследовании не позволяет с большей долей вероятности оценивать результаты лечения больных с рецидивами рака яичников. Вместе с тем, разработанный и внедренный Способ ультразвуковой диагностики локальных рецидивов рака яичников с определением количественных допплеровских критериев эффективности лечения по индексу МАС внутриопухолевой гемодинамики позволил улучшить раннюю и своевременную диагностику рецидивов РЯ и определить резистентность или чувствительность опухоли к проводимой терапии. Для выявления предикторных факторов рецидивирования необходимо в совокупности с МАС оценить динамику маркера СА-125 и параметры гаптоглобина, а также состояния окислительных процессов и антиоксидантной системы крови.
ВЫВОДЫ:
1. Локальные рецидивные опухоли кистозного строения в большинстве случаев (66%) являются аваскулярные (р<0,02), в 44% случаев диапазон МАС кровотока от 5,7см/с до 12,5 см/с. Опухоли солидно-кистозного строения характеризуются наличием множественных сосудистых локусов(p<0,01) с преобладанием изоинтенсивного в 43% кровотока, диапазон МАС при наличии сосудистых локусов составил от 5,2см/с до 20,0см/с. Рецидивы солидного строения в 55% имеют гиперинтенсивный кровоток (р<0,05), диапазон МАС кровотока при наличии сосудистых локусов составил от 5,0см/с до 47,5 см/с.
2. Разработанный и внедренный способ ультразвукового исследования локальных рецидивов рака яичников позволяет определить качественные и количественные критерии эффективности химиотерапии при локальных рецидивах РЯ по результату индекса максимальных артериальных скоростей (ИМАС). Чувствительность метода составила 91,3%, точность- 93,3%.
3. В результате оценки индекса максимальных артериальных скоростей (ИМАС) установлено, что частичному или полному эффекту соответствовало значение ИМАС <1,0 (выявлено в 45% наблюдений), стабилизации процесса соответствовали знагинальное УЗИ
МАС - максимальна артериальная скорость
ИМАС - индекс максимальной артериальной скорости
ГР - глутатионредуктаза
ГТ - глутатионтрансфераза
ГПО - глутатиоперксидаза
ОМБ - окислительная модификация белков
РЯ - рак яичников
ДГ - допплерография
ДМ - допплерометрия
ХТ - химиотерапия
ЦДК-цветовое допплеровское картирование
ЭДК - энергетическое допплеровское картирование
ТАСГ - транабдоминальная сонография
ТВСГ - трансвагинальная сонография
РНИОИ - Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине