Geum.ru
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине

На правах рукописи

Потапенко Антон Валерьевич

ВЛИЯНИЕ МОДУЛЯЦИИ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ НА АРТЕРИАЛЬНУЮ ЖЕСТКОСТЬ И ЦЕНТРАЛЬНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: ЭФФЕКТЫ ИВАБРАДИНА И АТЕНОЛОЛА

14.01.05 - кардиология 14.03.06 - клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета ГОУ ВПО Российского университета дружбы народов

Научный консультант:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Валентин Сергеевич Моисеев доктор медицинских наук, профессор Жанна Давидовна Кобалава

Официальные оппоненты:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор Чиченков Олег Николаевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита состоится 17 мая 2012 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6) Автореферат разослан 17 апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Гайрат Калуевич Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сутью современных подходов вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) является воздействие на ее основные патогенетические звенья. Уровень частоты сердечных сокращений (ЧСС) - один из ключевых механизмов, определяющих характер клинических проявлений и течения заболевания. Высокая ЧСС является независимым предиктором неблагоприятного прогноза у больных артериальной гипертонией (АГ), ИБС и хронической сердечной недостаточности (ХСН), а применение бета-адреноблокаторов (ББ) у больных с инфарктом миокарда (ИМ) и ХСН, прежде всего через уменьшение ЧСС, снижает риск повторного ИМ, сердечно-сосудистой, внезапной смерти и смерти от любых причин. Вместе с тем в исследованиях при стабильной стенокардии препараты этой группы не имели преимуществ перед другими антиангинальными средствами по влиянию на отдаленные исходы заболевания. Есть основания полагать, что причины такого различия кроятся не только в исходно меньшей степени риска и отличающихся патогенетических предпосылках фатальных осложнений при стабильной ИБС, но и в особенностях сердечно-сосудистых эффектов ББ. К таким эффектам можно отнести влияние на артериальное давление (АД) и жесткость артериальных сосудов.

Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) как маркер артериальной жесткости является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и общей смертности при различных заболеваниях, включая ИБС. Неблагоприятное влияние повышенной артериальной жесткости на характер течения и прогноз заболевания опосредуется через изменение давления в аорте - центрального АД.

Повышенный уровень ЧСС наряду с АГ и другими факторами риска рассматривается в качестве важной причины повышения артериальной жесткости, а ББ уменьшают параметры артериальной ригидности у данной категории больных. Вместе с тем ББ уступают другим гипотензивным препаратам в профилактике мозговых инсультов, что объясняется, в частности, менее выраженным снижением центрального АД и пульсового давления (ПД) из-за большей волны отражения вследствие брадикардии и/ или периферической вазоконстрикции. Если, действительно, уменьшение ЧСС препятствует желаемому снижению давления в аорте, то это может иметь клинически важное значение у больных ИБС, когда, согласно действующим рекомендациям, врач должен стремиться к достижению целевого уровня ЧСС - 55-60 уд/мин. Поэтому углубление представлений о характере влияния ББ на параметры артериальной жесткости позволит оптимизировать их использование при стабильной ИБС.

Для ответа на вопрос о самостоятельном влиянии снижения ЧСС на параметры пульсовой волны вне зависимости от вазоконстрикторных и инотропных эффектов ББ представляется логичным сравнить их с ивабрадином, основным фармакологическим действием которого является подавление активности синоатриального узла.

Ожидается, что в связи с отсутствием влияния ивабрадина на продолжительность систолы изменение профиля пульсовой волны должно выгодно отличаться от такового на фоне ББ. Из этого вытекает целесообразность сравнить и клиникогемодинамические последствия этих двух подходов к модуляции ЧСС. При этом важным условием должно быть достижение сопоставимого снижения ЧСС, что методологически будет отличать данную работу от исследований, в которых такая цель не ставилась, а ивабрадин продемонстрировал схожую с атенололом антиангинальную и антиишемическую эффективность при использовании препаратов в фиксированных дозах.

Кроме того представляется интересным оценить сосудистые и клиникогемодинамические эффекты при взаимозамене пульсурежающих препаратов, что позволит охарактеризовать их воспроизводимость и ответить на вопрос о целесообразности такого подхода в клинической практике.

Цель исследования.

Определить эффекты модуляции частоты сердечных сокращений на артериальную жесткость, центральную гемодинамику и переносимость физических нагрузок у больных со стабильной ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1. Сравнить антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина и атенолола при достижении целевого уровня ЧСС у больных стабильной стенокардией без инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности.

2. Оценить влияние ивабрадина и атенолола на артериальную жесткость, центральную гемодинамику у больных стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе и хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить целесообразность и безопасность смены пульсурежающей терапии у больных со стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе и ХСН/ левожелудочковой дисфункции.

4. Изучить влияние ивабрадина в сравнении с атенололом на артериальную жесткость, центральную гемодинамику и переносимость физических нагрузок у больных стабильной стенокардией с инфарктом миокарда в анамнезе.

Научная новизна.

Впервые показано, что в режиме титрования доз до целевого уровня ЧСС ивабрадин не уступает атенололу по антиангинальной и антиишемической эффективности, достоверно снижая частоту приступов стенокардии и повышая время до появления депрессии сегмента ST и/или ангинозного приступа во время тредмилтеста. При замене ивабрадина на атенолол и наоборот, а также при сочетанном лечении этими препаратами в половинных дозах сохраняется достигнутый уровень антиангинальной и антиишемической эффективности.

Установлено, что ивабрадин так же, как атенолол, при сопоставимом снижении ЧСС, уменьшает СРПВкф, снижает АД в аорте и этот эффект, вероятно, связан со способностью препарата уменьшать центральный индекс прироста.

Доказано, что атенолол, в отличие от ивабрадина, снижает уровень АД на плечевой артерии и не изменяет центральный индекс прироста. Последнее сопряжено со свойством препарата увеличивать продолжительность систолы левого желудочка (ЛЖ), что повышает вероятность наложения центральной и отраженной волн в эту фазу сердечного цикла. Ивабрадин, напротив, увеличивая диастолу, не оказывает значимого влияния на продолжительность систолы ЛЖ, что в совокупности со способностью снижать центральное систолическое АД (цСАД) и центральный индекс прироста определяет его антиишемические свойства, о чем косвенно свидетельствует повышение коэффициента субэндокардиальной жизнеспособности (SEVR).

Показано, что у больных ИБС с ИМ в анамнезе снижение центрального индекса прироста на фоне атенолола отстает от такового при сочетанном лечении атенололом и ивабрадином.

Практическая значимость.

Продемонстрирована потенциальная возможность взаимозамены ивабрадина и атенолола без ущерба для антиангинальной, антиишемической эффективности и безопасности у больных стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе и ХСН/ дисфункции ЛЖ.

Установленный факт менее выраженного снижения центрального индекса прироста на атенололе, повышения коэффициента субэндокардиальной жизнеспособности на начальном этапе лечения больных ИБС свидетельствует о возможности включения в комплекс терапии ивабрадина для ускорения достижения подобного эффекта.

Положения, выносимые на защиту.

1.При достижении целевого уровня ЧСС ивабрадин по антиангинальному и антиишемическому действию сопоставим с атенололом. Взаимозамена ивабрадина на атенолол или атенолола на ивабрадин, а также сочетанное лечение этими препаратами в половинных дозах не ухудшает спектр антиангинального, антиишемического и побочных эффектов.

2.Пациенты со стабильной стенокардией без систолической дисфункции ЛЖ и ХСН характеризуются высокой артериальной жесткостью. Шестинедельная терапия ивабрадином так же, как атенололом, у этой категории больных при сопоставимом снижении ЧСС уменьшает выраженность артериальной ригидности, замедляя СРПВкф (на 1.5 м/с, р=0.002) и снижая САД (на 5.6 %, р=0.01) и ДАД (на 3.7%, р=0.013) в аорте.

3.Атенолол и ивабрадин оказывают разное влияние на косвенные показатели артериальной жесткости. Атенолол не изменяет центральный индекс прироста, тогда как ивабрадин достоверно снижает этот показатель на 14% (р=0.008). В тоже время если на фоне лечения ивабрадином индекс амплификации имеет тенденцию к увеличению (на 7%, р=0.074), то на атенололе он, напротив, достоверно снижается на 12% (р=0.002). В отличие от атенолола ивабрадин не удлиняет время изгнания (ED) и уменьшает интегральный показатель систолической площади под кривой ПД-время (PTI-sis), что сопровождается достоверным увеличением коэффициента субэндокардиальной жизнеспособности SEVR на 45% (р=0.002).

4.У больных ИБС с систолической дисфункции ЛЖ и ХСН сочетанная терапия ивабрадином и атенололом в течение 12 недель безопасна, при сопоставимом снижении ЧСС не уступает по антиангинальной и антиишемической эффективности атенололу, повышает фракцию выброса ЛЖ на 2% (р=0.002) и уменьшает конечносистолический размер ЛЖ на 1 мм (р=0.002).

5.У больных ИБС с ИМ в анамнезе характер изменений показателей центрального и периферического контуров пульсовой волны на терапии ивабрадином в сочетании атенололом и монтерапии атенололом на 6 неделе сопоставим с таковым у больных без ИМ в анамнезе, получающих монотерапию ивабрадином и атенололом.

Внедрение в практику. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН и ГБУЗ ГКБ №64 г. Москвы.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 28 марта 2012 г.

Материалы по теме диссертации доложены на VI Национальном конгрессе терапевтов.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано статьи и 4 тезисов в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. В тексте диссертации содержится 16 таблицы, 10 рисунков. Список литературы содержит 30 отечественных и 220 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В исследование был включен 71 пациент в возрасте до 70 лет со стенокардией напряжения II-III ФК, с синусовым ритмом и воспроизводимой ишемией миокарда по данным теста с физической нагрузкой. В исследование не включались больные с гиперчувствительностью к ивабрадину, ЧСС в покое менее 60 уд/мин, артериальной гипотонией, острым коронарным синдромом, состояниями, препятствующими проведению и/или затрудняющими интерпретацию результатов тредмил-теста, удлиненным интервалом QT, инфекционно-воспалительными и тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Были сформированы две группы наблюдения:

- 1-ая группа - пациенты без ИМ в анамнезе, левожелудочковой систолической дисфункции и ХСН (n=31).

- 2-ая группа - пациенты, перенесшие ИМ давностью более 3 месяцев, с ФВ<45% и клиническими проявлениями ХСН II ФК (n=40).

В соответствии с дизайном исследования в течение двух недель до рандомизации (вводный период) все пациенты 1-ой группы в добавление к основной терапии получали нифедипин с замедленным высвобождением (ОСМО-АДАЛАТ) в суточной дозировке 30 мг. Затем на первом этапе методом конвертов 15 больных были рандомизированы к приему ивабрадина (Кораксан, Servier, Франция) в дозе 10 мг/сут, другие 15 пациентов - к приему атенолола в дозе 50 мг/сут. Дозы препаратов увеличивались до достижения целевого уровня ЧСС 55-60 уд/мин в течение 2 недель и далее в течение 4 недель не менялись. Средняя суточная доза исследуемых препаратов в конце 4 недели составила 14,4 мг для ивабрадина и 137,5 мг для атенолола. На втором этапе, после двухнедельного переходного периода, в течение которого все больные получали ивабрадин и атенолол в половинных дозах, у больных, получавших на первом этапе ивабрадин, препарат был заменен на атенолол в дозе 100 мг/сут (доза по Ме), у 10 больных, получавших атенолол, препарат заменили на ивабрадин в дозе 15 мг/сут (доза по Ме), и у 5 больных из каждой группы была сохранена комбинированная терапия (ивабрадин+атенолол в половинных дозах).

Во 2-ой группе 20 больных были рандомизированы к приему ивабрадина в комбинации с атенололом и 20 пациентов - к приему только атенолола. В течение 2недельного вводного периода до рандомизации все больные получали атенолол в дозе 50 мг/сут. У всех больных начальная доза ивабрадина составила 10 мг/уст, доза атенолола равнялась 50 мг/сут. Через 2 недели дозу исследуемого препарата увеличивали до 15 мг/сут. При снижении ЧСС менее 50 уд/мин или появлении клинических симптомов брадикардии дозу препарата вновь уменьшали до 10 мг/сут.

По клинико-демографическим характеристикам, показателям АД, ЧСС и сопутствующей терапии внутри групп пациенты были сопоставимы (табл. 1.).

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование 1-ая группа 2-ая группа 1-ая группа 2-ая группа 1-ая группа 2-ая группа Показатели Показатели Ивабрадин Атенолол Ивабрадин Атенолол р Р (n=15) (n=16) (n=20) (n=20) Возраст, годы, Ме 63.0 62.5 61,0 61,0.36 0.(МИ) (52.5;72.0) (55.2;66.0) (56,8; 69,0) (57.0; 71.5) Мужчины, n (%) 9 (60) 11(69) 0.12 18 (90) 17 (85) 0.ХОБЛ, n (%) 4 (28) 6 (38) 0.43 9 (45) 11 (55) 0.АГ, n (%) 15(100) 16(100) 1.0 3 (15) 4 (20) 0.Сахарный диабет, n 4 (27) 5 (31) 0.20 7 (35) 9 (45) 0.(%) Курение, n(%) 6 (40) 4 (25) 0.87 8 (40) 6 (30) 0. ИМТ, кг/м 27.3 27.2 26.9 27.0.88 0.(24.4;31.3) (24.2;30.2) (24.9;30.1) (25.2;29.6) Дислипидемия, n 11(73) 11 (69) 0.75 9 (6;13) 10 (10,14) 0.(%) Стенокардия напряжения:

- II ФК, n (%) 10 (67) 11 (69) 0.72 14 (70) 0.13 (65) - III ФК, n (%) 5 (33) 5 (31) 0.81 6 (30) 0.7 (35) 132 132 130 1САД, мм.рт.ст 0.0.(125;134) (127;141) (128.5;142.5) (124;133) 80.0 80.ДАД, мм.рт.ст 80 (80;80) 80 (75;80) 0.0.(72.3;86.8) (78.5;89.5) 51.5 52.ПД, мм.рт.ст 53(46.5;63.5) 50(48;57) 0.0.(41.5;58.0) (40.0;58.0) 74.0 74.ЧСС, уд/мин 76(71;79) 77 (74;79) 0.0.(71.0;76.0) (71.6;80.3) Антиагреганты, n 15(100) 16 (100) 1.0 20 (100.0) 20 (100.0) 0.(%) Ингибиторы АПФ, 15 (100) 16 (100) 1.0 18 (90) 16 (80) 0.n (%) Статины, n (%) 3 (20) 6 (38) 0.26 10 (50.0) 8 (40.0) 0. Методы исследования.

По ежедневным дневникам пациентов судили о частоте ангинозных приступов и количестве принимаемых таблеток нитроглицерина в неделю.

Электрокардиограмма в 12 стандартных отведениях (аппарат АТ-1, Schiller, Австрия) регистрировалась в утренние часы дважды с 5-минутным интервалом в положении пациента лежа после 15-минутного отдыха и не ранее, чем через два часа после приема последней дозы изучаемых препаратов.

Артериальное давление измеряли сфигмоманометром в положении больного сидя через 5 минут отдыха в утренние часы трижды с 2-минутным интервалом и не ранее, чем через два часа после приема последней дозы изучаемых препаратов.

Тредмил-тест для оценки толерантности к физической нагрузке (ТФН) проводили каждые 2 недели по протоколу Брюса. Уровень нагрузки измеряли в метаболических единицах поглощения кислорода. Определяли также время до появления признаков ишемии миокарда.

Эхокардиография выполнялась на аппарате VIVID 7 (GE, США) с использованием датчика М3S.

Оценка артериальной жесткости и центрального (аортального) АД проводилась с помощью метода аппланационной тонометрии с помощью прибора SphygmoСor (AtCor Medical Inc., США) с определением каротидно-феморальной СРПВ (СРПВкф, м/с) в положении пациента лежа после 15-минутного отдыха и не ранее, чем через два часа после приема последней дозы изучаемых препаратов. С помощью аппланационного датчика регистрировалась пульсовая волна на лучевой артерии, методом инверсированной трансферной функции определялась пульсовая волна в восходящем отделе аорты. Автоматически рассчитывались: центральное систолическое АД (цСАД, мм рт.ст.), центральное диастолическое АД (цДАД, мм рт.ст.), центральное пульсовое давление (цПД, мм рт.ст.), центральный индекс аугментации в аорте, нормализованный к ЧСС 75 уд/мин (цИА-ЧСС75), индекс амплификации пульсового давления (PP amplification,%), продолжительность сердечного выброса (ED, мс), интегральный показатель систолической площади под кривой пульсовое давление-время (PTI-sis, мм рт.ст.с), интегральный показатель дистолической площади под кривой пульсовое давление-время (PTI-dias, мм рт.ст.с), коэффициент субэндокардиальной жизнеспособности (Sub-Endocardial Viability Ratio, SEVR, %), используемый для оценки выраженности ишемии миокарда.

Статистическая обработка данных исследования проводилась с помощью пакета программ SPSS Statistics 19.0. Для описания количественных производных использовалась медиана (Ме) и 25%; 75% перцентили (межквартильный интервал- МИ). Достоверность различий оценивали по непараметрическим критериям Вилкоксона и Манна-Уитни. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0.05. Проверка гипотез о различиях между независимыми группами по качественным бинарным признакам проводилась с использованием таблиц сопряженности и критерия 2, (вычисленного по методу Пирсона), а при малом числе наблюдений - с помощью точного критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Сравнение результатов лечения ивабрадином и атенололом больных с ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе (1-ая группа).

Через 6 нед. в подгруппе больных, получавших ивабрадин, отмечалось снижение ЧСС с 74.0 (71.0;76.0) до 54.0 (52.5;56.0, р=0.002) уд/мин. В подгруппе пациентов, принимавших атенолол, ЧСС снизилась с 74.5(71.6;80.3) до 54.5 (53.0;

57.0, р=0.002) уд/мин. При этом статистически значимых различий по ЧСС между сравниваемыми подгруппами к концу исследования не было.

У всех больных к 6 неделе лечения была достигнута положительная клиническая динамика, характеризовавшаяся достоверным уменьшением частоты ангинозных приступов с 9 до 1 раза в неделю (р=0.012) в подгруппе ивабрадина и с до 3 раз в неделю (р=0.034) в подгруппе атенолола, а так же снижением потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина с 9 до 1 табл./нед. (р=0.003) и с 10 до 2 табл./ нед. (р=0.048), соответственно, что сопровождалось увеличением продолжительности нагрузки до появления депрессии сегмента ST и/или развития ангинозного приступа во время тредмил-теста на фоне ивабрадина с 548 до 640 с (р=0.04) с, на фоне атенолола с 578 до 640 с (р=0.02).

Таким образом, антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина и атенолола при достижении целевого уровня ЧСС были сопоставимы. Вместе с этим достоверного изменения эхокардиогарфических показателей не было (табл. 2).

Таблица 2.

Влияние ивабрадина и атенолола на показатели тредмил-теста и эхокардиографии у больных ИБС без ИМ Показатель Ивабрадин (n=15) Атенолол (n=16) Показатель Ивабрадин (n=15) Атенолол (n=16) Исходно Через 6 нед. Исходно Через 6 нед.

548.0(525.0;625) 640 (605;670)* 578 (560;600) 640 (590;700)* Продолжительность нагрузки, сек 60.5 (58.3; 63.8) 61.0 (60.0; 63.0) 59.0 (56.0;63.0) 60.0 (57.0;65.0) ФВ ЛЖ, % 4.7 (4.3;5.0) 4.6 (4.3;5.2) 4.7 (4.4; 5.0) 4.3 (3.9;4.7 ) КДР ЛЖ, см 3.0 (2.8;3.3) 3.0 (2.7;3.4) 2.7 (2.6; 3.2) 2.7 (2.4; 3.2) КСР ЛЖ, см * р<0.05 - достоверность различия между показателями до и после лечения внутри подгрупп.

Анализ влияния препаратов на параметры артериальной ригидности показал, что уменьшение СРПВкф отмечалось как в подгруппе ивабрадина с 15.9 до 14.4 м/с (р=0.002), так и в подгруппе атенолола с 15.5 до 13.9 (р=0.002) (табл. 3).

Таблица 3.

Влияние ивабрадина и атенолола на характеристики артериальной ригидности и центральной пульсовой волны у больных ИБС без ИМ в анамнезе Показатель Показатель Ивабрадин (n=15) Атенолол (n=16) Ивабрадин (n=15) Атенолол (n=16) р''' р' р'' р' р'' Исходно Через 6 нед. Исходно Через 6 нед.

САД, мм.рт.ст 132.0 129.5 132.0 122.нд 0.001 0.0(125.0;134.0) (126.5;135.7) (127.0;141.0) (117.0;128.0) ДАД, мм.рт.ст 80.0 (72.3;86.8)79.0 (76.0;81.0) нд 80.0 (78.5;89.5)76.0 (73.5;79.0) 0.007 нд ПД, мм.рт.ст 51.5 (41.5;58.0)52.0 (48.0;56.0) нд 52.0 (40.0;58.0)48.5 (41.6;53.3) нд нд СРПВкф, м/с 15.9 (13.8;17.6)14.5 (12.1;16.3) 0.002 15.5 (12.1;16.1)13.9 (13.4;15.1) 0.002 0.цСАД, 126.0 119.1 127.0 119.0.01 0.002 нд (121.0;130.2) (116.3;123.5) (120.5;130.0) (113.0;125.0) мм.рт.ст цДАД, 81.0 (74.3;93.0)78.0 (72.5;79.0) 0.01 82.0 (80.0;90.0)78.0 (74.0;79.5) 0.004 нд мм.рт.ст цПД, мм.рт.ст 45.5 (35.0;51.8)41.5 (39.0;47.5) нд 39.0 (36.5;50.0)44.0 (35.5;49.5) нд нд цИА-ЧСС25.0 (22.4;30.4) 11.5 (7.0;21.8) 0.008 27.0 (18.7;33.0)25.0 (15.0;32.0) нд 0.(%) PTI_sis, мм 2434 2125 2203 270.04 0.028 нд (2231; 2789) (1996;2657) (1841;2517) (2208;2868) рт.ст.с PTI_dias, мм 3336 3953 3564 390.002 0.007 0.(2981;3576) (3642;4221) (3075;4183) (3629;4693) рт.ст.с SEVR, (%) 140.5 185.0 168.0 178.0.002 нд нд (121.0;161.5) (145.0;208.0) (139.0;179.0) (145.0;189.0) ED, мс 275.0 272.0 276.0 302.нд 0.023 0.0(266.0;282.0) (264.3;282.0) (273.0;292.0) (292.0;313.0) PP, amlif % 123.0 130.5 126.0 114.0.074 0.002 нд (115.3;132.0) (122.0;152.0) (117.0;136.0) (106.0;123.0) р' - достоверность различия между показателями до и после лечения в подгруппе ивабрадина; р'' - достоверность различия между показателями до и после лечения в подгруппе атенолола; р''' - достоверность различия между показателями в подгруппах ивабрадина и атенолола через 6 нед. после лечения.

Вместе с тем, если на фоне лечения ивабрадином АД на плечевой артерии в среднем по подгруппе менялось незначительно, то на атенололе отмечено достоверное снижение САД на 10 мм рт. ст. (р=0.001) и ДАД на 4 мм рт. ст. (р=0.007).

При этом через 6 нед. терапии различие между САД у больных в подгруппах ивабрадина и атенолола было статистически значимым (129.5 и 122.0, соответственно, р=0.007).

Отличались подгруппы и по динамике изменений показателей, характеризующих давление в аорте и отраженную волну. Так в подгруппе ивабрадина цИА-ЧСС75 снизился на 14% (р=0.008). Кроме того в этой подгруппе зарегистрировано статистически значимое снижение цСАД на 6 % (р=0.01) и цДАД на 4% (р=0.013). Динамика PTI имела разнонаправленный характер - PTI-sis уменьшился на 13% (р=0.041), PTI- dias возрос на 13% (р=0.002). И, как следствие изменения соотношения систолического и диастолического показателей, отмечен статистически значимый прирост SEVR на 45% (р=0.002). При этом длительность периода изгнания (ED) ЛЖ практически не изменялась.

Атенолол так же снижал цСАД на 6% (р=0.002) и цДАД на 4.9% (р=0.004), но в отличие от ивабрадина не влиял на уровень цИА-ЧСС75, удлинял длительность периода изгнания ED на 26 мс (р=0.023), однонаправлено увеличивал как PTI-sis (на 23.5%, р=0.028), так и PTI-dias (на 10.9%, р=0.007). Кроме того, если в подгруппе ивабрадина индекс амплификации имел тенденцию к увеличению на 7% (р=0.074), то на атенололе он, напротив, достоверно снижался на 12% (р=0.002). Коэффициент субэндокардиальной жизнеспособности (SEVR) на фоне атенолола также несколько увеличивался, но эти изменения были статистически незначимыми.

Таким образом, исходно больные со стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе и ХСН характеризовались высокой артериальной жесткостью. При сопоставимом снижении ЧСС в течение 6 недель терапии у этой категории больных ивабрадин так же, как атенолол, уменьшал СРПВкф, САД и ДАД в аорте.

Сравниваемые препараты обладали разным влиянием на центральный индекс прироста и индекс амплификации, что может объясняться тем, что в противоположность атенололу ивабрадин не увеличивает продолжительность систолы ЛЖ.

Сравнение результатов комбинированного и перекрестного лечения ивабрадином и атенололом больных ИБС без ИМ в анамнезе На начало (6 неделя) и конец (8 неделя) переходного периода медиана ЧСС составляла 54 уд/мин в обеих подгруппах и сохранялась таковой до 8 нед. После смены режима терапии частота приступов стенокардии и потребность в сублингвальных таблетках нитроглицерина не увеличивались, достоверно не изменялись продолжительность нагрузки и во время тредмил-теста во всех изучаемых подгруппах больных на 8 и 12 нед. лечения. Так же не выявлено статистически значимой динамики эхокардиографических показателей.

Достоверных изменений цСАД, индекса аугментации и СРВПкф у больных на фоне приема ивабрадина и атенолола в половинных дозах не наблюдалось (рис. 1, панель А-В). В среднем цСАД к 8 нед. снизилось с 119.0 (116.0; 124.0) до 116.0 (112.5;

120.0) мм рт. ст., СРПВкф - с 14,0 (11.2; 15.7) до 13.7 (12.0; 15.0) м/с, а цИА-ЧССувеличился с 18.5 (14.8;27.3) до 25.0 (12.0;29.0) %.

В подгруппе пациентов, получавших с 8 нед. ивабрадин, к 12 нед. ЧСС уменьшилась с 54.0 (50.0; 54.5) до 53.0 (48.5;51), цСАД снизилось с 116.0 (108.0;

118.0) до 112.0 (109.0; 116.5) мм рт. ст., СРПВкф - с 14,0 (11.2; 15.7) до 13.9 (11.6;

15.7) м/с, лишь цИА-ЧСС75 достоверно снизился с 26.0 (20.5.0;39.0) до 18.0 (14.5;

30.5) % (р=0.012).

В подгруппе больных, принимавших с 8 нед. ивабрадин, к 12 нед. ЧСС уменьшилась с 55.0 (51.0; 57.0) до 54.5 (52.3; 53.8), увеличилось незначимо цСАД с 118,0 (115,3; 120,8) до 120.0 (118.5; 125.0) мм рт. ст., СРПВкф не претерпела динамики - 13.8 (12,8; 15.0) и 13.8 (11.6; 14.5) м/с, цИА-ЧСС75 достоверно увеличился с 14.(11.0; 29.0) до 16.0 (11.5; 28.0) % (рис. 1, панель А-В).

Панель А Панель Б Панель В Рис.1 Динамика показателей апланационной тонометрии на фоне смены терапии у больных ИБС без ИМ (панель А - индекс прироста, панель Б - СРПВкф, панель В - цСАД).

Таким образом, смена пульсурежающего режима терапии с ивабрадина на атенолол и с атенолола на ивабрадин у больных со стабильной стенокардией напряжения не ухудшала спектр антиангинального, антиишемического эффектов обоих препаратов. При смене лечения на ивабрадин к 12 нед. отмечалось снижение цИА-ЧСС75 у больных, ранее получавших атенолол, тогда как в подгруппе сравнения при замене ивабрадина на атенолол индекс прироста имел тенденцию к увеличению.

Сравнительная оценка результатов лечения ивабрадином и атенололом больных ИБС с ИМ в анамнезе (2-ая группа) На фоне приема ивабрадина и атенолола к концу исследования отмечалось достоверное снижение ЧСС с 77 до 52 уд/мин (р=0.001) и с 76 до 52 уд/мин (р=0.001) соответственно. При этом у лиц, получавших ивабрадин и атенолол, частота ангинозных приступов снизилась с 9 до 3 раз в неделю (р=0.02), потребность в сублингвальном приеме нитроглицерина с 10 до 2 табл./нед. (р=0.003), а в подгруппе, получавшей только атенолол, наблюдалось уменьшение этих показателей с 8 до 3 раз в неделю (р=0.03) и с 9 до 2 табл./нед. (р=0.003). Продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента ST и/или развития ангинозного приступа на фоне сочетания ивабрадина с атенололом достоверно увеличилась на 141 с (р=0.046), а на фоне приема атенолола - на 135 с (р=0.02). Таким образом, увеличение ТФН через нед. терапии было сопоставимым у больных в сравниваемых подгруппах (табл. 4).

Таблица 4.

Влияние ивабрадина и атенолола на показатели тредмил-теста и эхокардиографии у больных ИБС с ИМ в анамнезе Показатель Ивабрадин+атенолол (n=20) Атенолол (n=20) Показатель Ивабрадин+атенолол (n=20) Атенолол (n=20) Исходно Через 12 нед. Исходно Через 12 нед.

552.5 (498.0;622.5) 693.0 (583.0;732.0) 540.0 675.Продолжительность (348.0;602.0) (540.0;756.0) нагрузки, сек 41.5 (39.3; 43.8) 43.5 (42.0;45.5)* 42.0(41.0;43.0) 44.0(41.0;46.0) ФВ ЛЖ, % 4.3 (3.9; 4.7) 4.2 (3.8; 4.8) 4.0 (3.8; 4.6) 4.0 (3.7; 4.5) КДР ЛЖ, см 3.1 (2.5; 3.5) 3.0 (2.4; 3.3)* 3.3 (2.7; 3.5) 3.1 (2.7;3.3)* КСР ЛЖ, см * р<0.05 - достоверность различия между показателями до и после лечения внутри подгрупп.

После 12-недельного лечения в обеих подгруппах отмечался достоверный прирост ФВ на 2% (р=0.002) (табл. 4). Так же достоверно уменьшился КСР ЛЖ: у больных, получавших ивабрадин с атенололом, - на 1 мм (р=0.002), а у пациентов, принимавших атенолол - на 2 мм (р=0.001). По динамике остальных показателей сравниваемые подгруппы отличались не существенно.

Таблица 3.

Влияние ивабрадина и атенолола на характеристики артериальной ригидности и центральной пульсовой волны у больных ИБС с ИМ в анамнезе Ивабрадин+атенолол Ивабрадин+атенолол Атенолол (n=20) Атенолол (n=20) (n=20) (n=20) Показатель р' р'' р''' Показатель р' р'' р''' Через 12 Через Исходно Исходно нед. нед.

129.0 125.0 130.0 120.0.310 0.008 0.0САД, мм.рт.ст (124.0;133.0) (116.0;129.5) (128.5;142.5) (117.0;124.5) 80.0 (75.0;80.0) 77.0 (74.5;81.5) 0.780 80.0 (80.0;80.0)79.0 (68.5;82.0) 0.234 0.8ДАД, мм.рт.ст 50.0 (48.5;57.0) 50.0 (44.5;57.0) 0.432 53.0 (46.5;63.5)46.0 (35.5;55.5) 0.064 0.1ПД, мм.рт.ст 15.0 (12.0;17.8) 13.7 (12.1;15.5) 0.03 15.2 (13.0;16,5)14.1 (12.4;15.8) 0.003 0.СРПВкф, м/с ЦСАД, 128.0 116.125.0 118.0.007 0.004 0.7(116.5;129.0) (112.0;119.0) (124.0;137.0) (111.0;119.0) мм.рт.ст ЦДАД, 77.0 (73.5;80.0) 72.0 (69.5;76.5) 0.146 80.0 (78.0;81.5)72.0 (66.0;80.0) 0.054 0.7мм.рт.ст 48.0 (38.5;53.5) 42.0 (36.5;49.5) 0.168 49.0 (40.5;59.0)45.0 (33.5;54.0) 0.209 0.8ЦПД, мм.рт.ст цИА-ЧСС31.0 (25.0;36.0) 16.0 (14.0;19.5) 0.001 31.0 (27.0;32.5)23.0 (21.0;29.5) 0.002 0.0(%) PTI_sis, мм 2524 2316 2355 270.136 0.001 0.0(2286;2698) (2166;2536) (2032;2684) (2406;2974) рт.ст.с PTI_dias, мм 403265 3642 360.010 0.001 0.0(2762;3617) (3320;4085) (3265;3829) (3972;4111) рт.ст.с 145.137.0 159.0 152.0.02 0.701 0.3SEVR, (%) (108.0;145.0) (138.0;185.0) (134.5;178.0) (129.5;171.0) 295.0 288.0 278.0 323.0.01 0.001 0.0ED, мс (277.5;309.0) (262.0;295.0) (265.0;286.5) (308.0;327.0) 120.0 131.0 128.0 117.0.006 0.002 <0.0PP, amlif % (114.0;127.0) (127.0;135.0) (121.0;138.5) (113.0;122.0) р' - достоверность различия между показателями до и после лечения в подгруппе ивабрадина; р'' - достоверность различия между показателями до и после лечения в подгруппе атенолола; р''' - достоверность различия между показателями в подгруппах ивабрадина и атенолола через 12 нед. после лечения.

По прошествии 12 недель отмечалось сопоставимое уменьшение СРПВкф с 15.0 до 13.7 м/с (р=0.03) в подгруппе, получавшей ивабрадин с атенололом, и с 15.2 до 14.1м/с (р=0.03) в подгруппе больных, получавших атенолол, при этом были получены достоверные различия в величине снижения индекса прироста: в подгруппе, получавшей ивабрадин с атенололом, он снизился на 15% (р=0.001), а в подгруппе, принимавшей атенолол, - на 8% (р=0.01).

Следует отметить, если через 6 недель сочетанной терапии ивабрадином с атенололом и лечения только атенололом СРПВкф снизилась до 14,5 и 14,7 м/с, соответственно, то индекс прироста на терапии атенололом снизился лишь на 3% (р=0.006), тогда как на терапии ивабрадином и атенололом он значимо снизился на 9% (р=0.02) Через 12 нед. наблюдения отличались подгруппы и по динамике изменений показателей, характеризующих давление в аорте и отраженную волну. Так в подгруппе ивабрадина цИА-ЧСС75 снизился на 14% (р=0.008). Кроме того в этой подгруппе зарегистрировано статистически значимое снижение цСАД на 6 % (р=0.01) и цДАД на 4% (р=0.013). Динамика PTI имела разнонаправленный характер - PTI-sis уменьшился на 13% (р=0.041), PTI- dias возрос на 13% (р=0.002). И, как следствие изменения соотношения систолического и диастолического показателей, отмечен статистически значимый прирост SEVR на 45% (р=0.002). При этом длительность периода изгнания (ED) ЛЖ снизилась на 7 мс (р=0.001).

Индекс амплификации в подгруппе, получавшей ивабрадин с атенололом, через 12 нед. повысился на 11% (р=0.006), а в подгруппе, принимавшей атенолол, он снизился на 11% (р=0.002). Различие между подгруппами по этому показателю было достоверным (р<0.001).

В подгруппе, получавшей ивабрадин и атенолол, снижение САД на 4 мм рт.ст.

носило недостоверный характер, вместе с этим центральное САД снизилось достоверно на 7 мм рт. ст. (р=0.007). Так же наблюдалось достоверное увеличение PTI_dias на 12% (р=0.01), SEVR на 22% (р=0.02).

В подгруппе, получавшей атенолол, было выявлено достоверное снижение САД на 10 мм рт.ст. (р=0.008). Вместе с этим выявлено достоверное повышение PTI_sis на 17% (р=0.001), а PTI_dias - на 11% (р=0.001). Не было выявлено статистически значимого изменения SEVR.

Эти изменения сопровождались разнонаправленным изменением длительности периода изгнания ЛЖ: в подгруппе, получавшей ивабрадин и атенолол, ED снизилось на 7 мс (р=0.01), а в подгруппе, получавшей атенолол, ED повысилось на 45 мс (р=0.001). Различие между подгруппами в отношении ED было статистически значимым (р=0.002).

Таким образом, при сравнимом снижении ЧСС антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина и атенолола сопоставима с терапией атенололом и сопровождается повышением ФВ и уменьшением конечносистолического размера ЛЖ. Темп снижения индекса прироста в первые 6 нед.

медленнее при лечении атенололом по сравнению с сочетанной терапией ивабрадином и атенололом.

Анализ нежелательных явлений.

При сравнимом снижении ЧСС у больных стабильной стенокардией напряжения частота нежелательных явлений на фоне приема ивабрадина была ниже на 16%, чем на терапии атенололом, и эти различия были достоверными (р=0.048).

Смена пульсурежающего режима терапии с ивабрадина на атенолол и с атенолола на ивабрадин у больных со стабильной стенокардией напряжения не увеличивала частоту побочных эффектов обоих препаратов.

ВЫВОДЫ 1. При достижении целевого уровня ЧСС ивабрадин не уступает атенололу по антиангинальной и антиишемической эффективности, достоверно снижает частоту приступов стенокардии и повышает время до появления депрессии сегмента ST и/или ангинозного приступа во время тредмил-теста в среднем на 92 с (р= 0.043). Замена ивабрадина на атенолол или атенолола на ивабрадин, а также сочетанное лечение этими препаратами в половинных дозах не ухудшает спектр антиангинального, антиишемического и побочных эффектов.

2. Больные со стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе и ХСН характеризуются высокой артериальной жесткостью. Ивабрадин так же, как атенолол, у этой категории больных при сопоставимом снижении ЧСС в течение 6 недель уменьшает СРПВкф (на 1.5 м/с, р=0.002), САД (на 5.6 %, р=0.01) и ДАД (на 3.7%, р=0.013) в аорте, что свидетельствует о способности препаратов уменьшать выраженность артериальной ригидности.

3. Атенолол в течение 6 недель, снижая уровень АД на плечевой артерии и в аорте, не изменяет центральный индекс прироста, тогда как ивабрадин достоверно снижает этот показатель на 14% (р=0.008). В тоже время, если на фоне лечения ивабрадином индекс амплификации имеет тенденцию к увеличению (на 7%, р=0.074), то на атенололе он, напротив, достоверно снижается на 12% (р=0.002).

4. Атенолол и ивабрадин оказывают не одинаковое влияние на показатели, отражающие продолжительность систолы и диастолы левого желудочка. Атенолол удлиняет время изгнания (ED, на 26 с, р=0.023), однонаправлено увеличивает как PTI-sis (на 23.5%, р=0.028), так и PTI- dias (на 10.9%, р=0.007). Тогда как на фоне ивабрадина PTI-sis уменьшается на 12.7% (р=0.041), а PTI- dias возростает на 13.1% (р=0.002) и, как следствие, статистически значимо увеличивается коэффициент субэндокардиальной жизнеспособности SEVR на 45% (р=0.002).

5. У больных ИБС с ИМ в анамнезе сочетанная терапия ивабрадином и атенололом в течение 12 недель безопасна, не уступает по антиангинальной и антиишемической эффективности атенололу при сопоставимом снижении ЧСС, повышает фракцию выброса ЛЖ на 2% (р=0.002) и уменьшает конечно-систолический размер ЛЖ на 1 мм (р=0.002).

6. У больных ИБС с ИМ в анамнезе характер изменений показателей центрального и периферического контуров пульсовой волны на фоне сочетанной терапии ивабрадином и атенололом и монтерапии атенололом на 6 неделе сопоставим с таковым у больных без ИМ в анамнезе, получающих монотерапию ивабрадином и атенололом. К двенадцатой неделе лечения центральный индекс прироста на атенололе уменьшается достоверно так же, как на фоне сочетанной терапии ивабрадином и атенололом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных со стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе и ХСН при недостаточной эффективности или плохой переносимости ивабрадина или атенолола возможна взаимозамена препаратов, а также их комбинация в половинных дозах без существенного ущерба для безопасности и терапевтического действия.

2. Для оценки артериальной жесткости у больных стабильной ИБС, получающих пульсурежающие средства, помимо определения СРПВкф целесообразно определять показатели центрального контура пульсовой волны, в т.ч. центральный индекс прироста, т.к. характер их изменений на фоне лечения ивабрадином и атенололом отличается.

3.У пациентов со стабильной стенокардиейи под кривой пульсовое давление-время PTI-sis интегральный показатель систолической площади под кривой пульсовое давление-время SEVR - коэффициент субэндокардиальной жизнеспособности АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление БАБ - Бета-адреноблокаторы ГБ - гипертоническая болезнь ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела ЛЖ - левый желудочек ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ОИМ - острый инфаркт миокарда ОХ - общий холестерин ПД - пульсовое давление САД- систолическое артериальное давление СрАД - среднее артериальное давление СС - стабильная стенокардия ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССС - сердечно-сосудистая система ТГ - триглицериды ТФН толерантности к физической нагрузке УИ - ударный индекс УО - ударный объем ФВ - фракция выброса ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЦВБ - церебро-васкулярная болезнь цДАД - центральное диастолическое АД цИА-ЧСС75 центральный индекс аугментации в аорте, нормализованный к ЧСС ЧСС - частота сердечных сокращений цПД - центральное пульсовое давление цСАД - центральное систолическое АД ЭхоКГ - эхокардиография Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине