Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Придачина Анна Николаевна

ВЛИЯНИЕ ИНФЛИКСИМАБА НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО

СТАТУСА И ЖЕСТКОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ

РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.03.09 Ц клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Курск - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Александровна

Официальные оппоненты:

Бровкина Инна Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор, зав.  кафедрой лечебной медицины и спортивной физкультуры ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Афанасьев Станислав Степанович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора по биотехнологии.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится л_______________2012 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ул. Карла Маркса, г. Курск, 3305041).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан л_____ ________________ 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета  Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

РА - одно из самых распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний. Хронический воспалительный процесс вызывает не только прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящее к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных, но увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, являющихся oдной из основных причин летальности при РА [Насонов Е.Л., 2010].

Накопленные к настоящему времени доказательства позволяют утверждать, что причина высокой сердечно-сосудистой смертности при РА - ускоренное прогрессирование атеросклероза, повышенный риск которого при РА обусловлен рядом факторов, но значительный вклад приписывается системному воспалению [Насонов Е.Л., 2009]. Надо отметить, что в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска в настоящее время рассматривается жесткость артериального русла [Лопатин Ю.М., 2004].

При этом механизмы повышения жесткости артериального русла при РА нуждаются в уточнении. Увеличение жесткости артерий связывают с такими причинами, как возраст, дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка. Поэтому особого рассмотрения заслуживает вопрос о роли иммунных механизмов в ремоделировании артериального русла при РА.

Принимая во внимание важность воспаления в развитии cердечно-сосудистых заболеваний, можно полагать, что терапевтические методики, направленные на снижение активности воспаления при РА, способны оказать благоприятный эффект в отношении риска кардиоваскулярной патологии вследствие снижения нагрузки системного воспалительного процесса [Насонов Е.Л., 2011].

В прошедшем десятилетии лечение РА претерпело радикальные изменения с внедрением генно-инженерных биологических препаратов, в частности, антагонистов фактора некроза опухоли- (ФНО-), доказавших высокую эффективность в снижении активности заболевания, рентгенологических признаков поражения суставов при РА. Следует отметить, что ФНО- вовлечен во все стадии атеросклероза, включая дисфункцию эндотелия, образование и разрыв бляшек и усиление протромботического состояния. При хронических заболеваниях ФНО- также способен индуцировать  инсулинрезистентность и дислипидемию [Кетлинский С.А. с соавт., 2008]. На основании вышеизложенного можно ожидать, что блокирование ФНО- способно замедлить прогресс атеросклеротических поражений и тем самым снизить нагрузку на сердечно-сосудистую систему у пациентов с РА. Однако, полученные к настоящему времени данные по оценке влияния антагонистов ФНО  на развитие атеросклеротического поражения сосудистого русла при РА немногочисленны и противоречивы, что во многом связано с гетерогенностью клинико-иммунологических форм заболевания и разнообразием применяемых антагонистов ФНО-.  Данные положения обусловливают актуальность и перспективность проведения исследований по изучению влияния инфликсимаба на ригидность сосудистой стенки, направленных на оптимизацию терапевтических подходов по коррекции факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при РА.

Поэтому целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи показателей активности иммунного воспаления с параметрами ригидности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом и эффективность их коррекции ингибитором ФНО- - инфликсимабом.

Задачи исследования

1. Определить содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом в зависимости от серопозитивности по ревматоидному фактору и длительности заболевания.

2. Исследовать содержание в сыворотке крови больных с различными стадиями ревматоидного артрита растворимого рецептора-1 ФНО-, лиганда р СД40, васкулоэндотелиального фактора роста-А (ВЭФР-А).

3. Изучить параметры жесткости артериального русла и структурно-функциональные свойства общих сонных артерий в зависимости от длительности и клинико-иммунологического варианта ревматоидного артрита.

4. Проанализировать взаимосвязи между параметрами иммунного статуса и ригидности артериального русла при ревматоидно артрите.

5. Изучить влияние ингибитора ФНО- - инфликсимаба на иммунологические маркеры воспаления и параметры жесткости артериального русла, структурно-функциональные свойства общих сонных артерий при ревматоидном артрите.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При РА содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ростового фактора ВЭФР-А, р СД40 лиганда повышается с увеличением длительности заболевания.

2. У больных с серонегативным по ревматоидному фактору (РФ) вариантом РА в большей степени увеличено содержание в сыворотке крови ФНО-, р ФНО--р1, ИЛ-8, ИЛ-1; при серопозитивном варианте заболевания преобладает концентрация - ИЛ-6, р СД40 лиганда, ВЭФР-А.

3. Повышение жесткости артериального русла (увеличение СРПВ, индексов AIx, ASI, уменьшение РРТ), ремоделирование общих сонных артерий прогрессирует с длительностью РА.

4. Жесткость артериального русла при РА коррелирует с уровнем в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, р ФНО--р1), содержанием ВЭФР-А, р СД40 лиганда.

5. Инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает вазопротективным действием (снижение СРПВ, индексов ригидности и аугментации), более выраженным при ранней и развернутой стадиях серонегативного по ревматоидному фактору варианте РА.

Новизна исследования

Впервые установлено, что концентрация в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, р ФНО--р1, ИЛ-8 достоверно выше у больных с поздним РА (длительность свыше 2-х лет), у больных этой группы определен более высокий уровень ВЭФР-А, растворимого СД40 лиганда (р СД40L). Выявлено преимущественное увеличение концентрации ФНО-, р ФНО--р1, ИЛ-1, ИЛ-8 в сыворотке крови больных с серонегативным вариантом РА; при серопозитивном по IgM РФ РА преобладает содержание ИЛ-6, ВЭФР-А, р СД40L. Показано увеличение жесткости (увеличение СРПВ), снижение эластичности (увеличение индексов AIx, ASI) сосудистого русла при РА, прогрессирующие с длительностью заболевания. Установлена достоверная связь провоспалительных цитокинов, рСД40L, ВЭФР-А с параметрами ригидности сосудистой стенки, ремоделированием общих сонных артерий. Впервые показано, что инфликсимаб обладает вазопротективным действием (уменьшает жесткость артериального русла, признаки ремоделирования общих сонных артерий), более активным при ранней и развернутой стадиях серонегативного варианта заболевания. При серопозитивном РА корригирующее влияние инфликсимаба на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска и ригидность артериальных стенок менее эффективно.

Практическая значимость

Проведенные исследования установили наличие прямой взаимосвязи между показателями активности иммунного воспаления и жесткости артериального русла при РА. Выявлено повышение жесткости сосудистой стенки, прогрессирование структурно-функциональных нарушений артериального русла, с увеличением длительности и активности РА, наибольшие изменения данных показателей определены у больных с серопозитивным по ревматоидному фактору заболеванием. Показано, что инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает свойством уменьшать жесткость артериального русла при РА. Большая эффективность влияния препарата на параметры иммунного статуса, структурно-функциональные свойства сосудистого русла определена при серонегативном по ревматоидному фактору варианте заболевания. Для достижения большей эффективности иммунокорригирующего и вазопротективного действия инфликсимаба обосновано его назначение на ранних (ранняя и развернутая) стадиях серонегативного варианта ревматоидного артрита.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на межвузовской научной конференции Актуальные вопросы фармакологии и фармации, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009), межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Молодежная наука и современность, посвященной Году молодежи в России (Курск, 2009), III межрегиональной конференции Сочетанные заболеваний внутренних органов в терапевтической практике (Иркутск, 2009г),  Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Казань, 2009),  Третьей международной дистанционной научной конференции Инновации в медицине (Курск, 2010), IV международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием Молодежная наука и современность посвященной 75-летию КГМУ (Курск, 2010), XVII, XVIII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2010, 2011), научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии (Курск, 2011), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), межкафедральной научно - практической конференции кафедр: внутренних болезней №1, №2, ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней, педиатрии, эндокринологии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологических отделений областной клинической больницы г. Курска, городских больниц №1, 2 г. Белгорода, областной клинической больницы г. Брянска, используется в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на  130 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 203 литературных источника, в том числе 71 отечественных и 132 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками.

ичный вклад автора

Автором под руководством научного руководителя составлен план и дизайн исследования. Проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Выполнено комплексное обследование 102 больных с различными клинико-лабораторными вариантами ревматоидного артрита, проведено изучение упруго-эластических свойств артериального русла. Под руководством соответствующих специалистов принимала участие в лабораторном обследовании больных, определении структурно-функциональных параметров общих сонных артерий. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составляет от 60 до 90%, в анализе и обобщении результатов - 90%.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 34 работах в центральной и местной печати, в том числе 14 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки РФ; работы содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Проведено комплексное обследование 102 больных РА в возрасте от 18 до 55 лет с длительностью заболевания от 6 месяцев до 5 лет и 20 практически здоровых лиц, идентичных по полу и возрасту обследованным больным. Средний возраст больных РА составил 38,47,5 лет.

Критериями включения пациентов в исследование явились: РА 2-3 степени активности; наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению базисных противовоспалительных препаратов (БПВП); пациенты, получавшие в качестве БПВП метотрексат и инфликсимаб; наличие информированного согласия пациента о включении в исследование.

Критериями исключения из исследования явились: РА 1 степени активности; инфекционные процессы любой локализации; сахарный диабет; хроническая почечная и сердечная недостаточность.

Диагноз ревматоидного артрита устанавливался на основе критериев EULAR, 2010. Общая активность РА и функциональный класс (ФК) регистрировались в соответствии с классификацией РА, принятой на пленуме ассоциации ревматологов России в 2007 году. Количественная оценка активности РА и эффективность терапии проводилась на основании анализа динамики клинической симптоматики с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score), рекомендованного EULAR. Ответ на терапию оценивался по критериям EULAR: улучшение DAS 28 по сравнению с исходными более чем на 1,2 (DAS283,2) отражает хороший ответ на лечение; уменьшение DAS28>0,6, 1,2 (3,2<DAS285,1) - умеренный ответ; динамика DAS280,6 (DAS>5,1) - отсутствие ответа на лечение; DAS28<2,6 - ремиссия заболевания. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. Среди обследованных больных преобладали пациенты с высокой активностью заболевания (58,8%), серопозитивным по IgM РФ (57,8%) вариантом РА. У 65,7% (66) больных отмечены системные проявления РА: ревматоидные узелки (57,6%), амиотрофический синдром (72,9%), анемия (41%), нейропатия (9,1%), капилляриты (7,5%). У большинства обследованных больных (50,9%) имела место II рентгенологическая стадия РА. В зависимости от длительности РА все обследованные больные РА были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли пациенты с ранним РА (длительность менее 1 года); 2-ю группу составили 43 человека с развернутой стадией заболевания (длительность РА до 2-х лет); 3-я группа была представлена 40 пациентами с поздним РА (длительность заболевания более 2-х лет).

Критериями рандомизации больных явились: длительность, активность заболевания, серопозитивность по IgM ревматоидного фактора.

В зависимости от уровня IgM ревматоидного фактора в сыворотке крови обследованные больные были разделены на 2 группы: 59 пациентов с серопозитивным (концентрация IgM ревматоидного фактора в сыворотке крови - 215,512,6 МЕ/мл) РА и 43 больных с серонегативным (уровень IgMРФ - 10,21,3 МЕ/мл) РА.

Все пациенты до и во время терапии инфликсимабом получали стабильную дозу преднизолона (10 мг/сутки) или метотрексата (12,52,5 мг/неделю).

Всем обследованным больным в качестве базисной терапии назначался инфликсимаб в/венно капельно по 200 мг/сут. в соответствии с рекомендуемой схемой: 0, 2, 4, 6 недели, затем каждые 8 недель в течение 12 месяцев.

Параметры иммунного статуса, ригидности сосудистого русла определялись дважды: до назначения инфликсимаба и после 12 месяцев лечения.

  Таблица 1 

Клиническая характеристика обследованных больных РА

№ п/п	Больные РА	N
		абс.	%
		102	100
1	Степень активности: умеренная (DAS28>3,2) высокая (DAS28>5,1)	42 60	41,2 58,8
2	Стадия РА (Steinbroker) I II III IV	14 52 36 -	13,7 50,9 35,4 -
3	Длительность РА до 1 года до 2-х лет более 2-х лет	19 43 40	18,5 42,1 39,4
4	Серопозитивные по РФ Серонегативные по РФ	59 43	57,8 42,2
5	Форма: с системными проявлениями суставная	66 36	65,7 35,3
6	Функциональная недостаточность суставов: 0 I II III	- 32 70 -	- 32,4 68,6 -

4.2. Методы лабораторных исследований

Исследование показателей иммунного статуса проводили при поступлении больных в стационар и после лечения (через 12 месяцев).

Содержание в сыворотке крови ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест систем ООО Протеиновый контур (г. Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Уровень р ФНО-р1 в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом (Biosource, Бельгия).

Исследование сывороточной концентрации р СД40L проводили количественным иммуноферментным методом с использованием тест-систем Bender MedSystems (Австрия).

Уровень IgM ревматоидного фактора (РФ) оценивали иммуноферментным методом (Orgentect, Германия).

Уровень эндотелиального фактора роста-А (VEGF-А) исследовали методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа тест-системы (Bender Medsystems, Австрия).

Примечание: исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма БИОК, за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

4.3. Методы инструментальных исследований

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки

Исследование параметров  состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании Петр Телегин (г. Новосибирск)  и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1. РТТ (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.
2. СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычислялась по формуле  ; где lАо - расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lср(ASc+AA+1/3 AB) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.
3. (dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./cек.).
4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.
5. AIx - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

AIx= (В-А/ Рп) 100%, где А и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих;

Рп - пульсовое давление.

6. Ssys - систолический индекс площади (%).

Визуализацию общих сонных артерий выполняли с использованием ультразвукового комплекса Acuson Х /10, оснащенного линейным датчиком 7 МГц в β-режиме. Измерение ТИМ общей сонной артерии осуществлялось в ее дистальном отделе на 1 см проксимальнее области бифуркации с обеих сторон.

Для оценки структурно-функциональных свойств общих сонных артерий (ОСА) определялся индекс жесткости (stiffnes index B) по формуле:

В=log (САД/ДАД)/(ΔД/Д) (усл. ед.), где Д - диаметр артерий; ΔД - изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла; САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД.

4.4.Методы статистического анализа полученных данных

Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачам исследования. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05.

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Еxcel и STATISTICA 5.0 for Windows. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифмитических совокупностей.  В случае двух несвязанных выборок использовался t - критерий Стъюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом. У обследованных больных РА установлено достоверное повышение концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, р ФНО р1,  ИЛ-8 в сравнении с группой контроля (табл. 2). Выявлены достоверные различия в содержании провоспалительных цитокинов в сравниваемых группах больных с различной длительностью заболевания. Достоверно более высокий уровень ФНО-, ИЛ-1, р ФНО- р1 имел место у больных с ранним ревматоидным артритом. При этом концентрация ИЛ-6 и ИЛ-8 была достоверно выше при развернутой стадии РА в сравнении с его уровнем у больных с ранним РА. При позднем РА средний уровень ФНО-, ИЛ-1, р ФНО- р1, ИЛ-6, ИЛ-8 превосходил такой при развернутой стадии РА на 181,1% (р<0,05), 14,50,9% (р<0,05), 15,81,2% (р<0,05), 17,91,6% (р<0,05) и 11,90,9% (р<0,05) соответственно.

Определение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных в зависимости от серопозитивности по ревматоидному фактору выявило различия в их содержании. При серонегативном варианте РА содержание ФНО-, р ФНО--р1, ИЛ-1β, ИЛ-8 соответственно на 49,92,3% (p<0,05); 76,83,4% (p<0,05); 75,32,9% (p<0,05); 71,94,1% (p<0,05) было выше, чем при серопозитивном варианте РА. При этом уровень ИЛ-6 при серонегативном РА на 58,32,8% (p<0,05) был ниже, чем при серопозитивном РА (143,513,2 пг/мл).

При исследовании ВЭФР-А и р CD40L у больных с различной длительностью РА было установлено достоверное увеличение концентрации ВЭФР-А и р CD40 L у больных РА в сравнении с контрольной группой (рис. 1). Следует отметить, что при позднем РА содержание ВЭФР-А (151,318,1 пг/мл) было в 5 раз (р<0,05) больше контроля и на 42,51,2% (р<0,05) выше уровня при раннем РА. Уровень р CD40 L при позднем РА превышал значения контроля в 2,90,6 раза (р<0,05) и в 1,60,3 раза (р<0,05) - его содержание у больных с ранним РА (8,80,9 нг/мл).

Таблица 2

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с различной длительностью РА

№ п\п	Группы Обследованных	N	Показатели
			ФНО (пг/мл)	ИЛ-1 (пг/мл)	ИЛ-6 (пг/мл)	р ФНО- р1 (нг/мл)	ИЛ-8 (пг/мл)
1	Контроль	20	30,1±3,2	34,9±5,2	10,4±1,2	2,2±0,6	9,4±1,2
2	Больные РА (длительность до 1 года)	19	332,814,6*1	262,714,5*1	88,4 8,2*1	6,5 0,9*1	24,7 3,9*1
3	Больные с развернутой стадией РА (длительность до 2-х лет)	43	216,718,2*1,2	148,212,9*1,2	128,511,2*1,2	4,80,8*1,2	37,63,8*1,2
4	Больные с поздней стадией РА (длительность более 2-х лет)	40	259,616,3*1,2	218,416,4*1-3	144,610,3*1-3	5,70,6*1-3	44,74,4*1-3

Примечание:        в этой и последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

При развернутой стадии заболевания средний уровень р CD40 L на 7,50,3% (р<0,05) превосходил показатель у больных с поздним РА (15,11,6 нг/мл). Также было установлено, что при серопозитивном РА сывороточный уровень ВЭФР-А был на 872,4% (р<0,05) выше, а р CD40 L - в 2,00,3 раза (р<0,05) выше в сравнении с показателями при серонегативном РА.

Рисунок 1. Содержание ВЭФР-А и р CD40 L в сыворотке крови больных с серопозитивным и серонегативным вариантами ревматоидного артрита.

Параметры ригидности сосудистого русла и структурно-функциональных свойств общих сонных артерий у больных ревматоидным артритом.  Проведенные исследования упруго-эластических свойств артериального русла показали, что у всех обследованных больных РА имеет место снижение эластичности сосудистой стенки по сравнению с показателями контрольной группы.  Отмечено снижение времени распространения пульсовой волны (PTT) на 12,30,2% (p<0,05) при раннем, на 13,50,4% (p<0,05) - при развернутой стадии и на 16,30,3% (p<0,05) - при позднем РА в сравнении с контролем. Индекс ригидности (ASI) был увеличен у всех обследованных больных с РА, в большей степени при позднем РА - на 462,2% (p<0,05).

Индекс аугментации (AIx), определяющий эластичность артериального русла, у больных с развернутой и поздней стадиями РА, был достоверно выше контроля соответственно в 3,10,4 раза и 4,10,3 раза. При раннем РА эта величина была достоверно ниже показателей у больных с развернутой и поздней стадиями РА. СРПВ, являющаяся критерием жесткости сосудистой стенки и маркером кардиоваскулярного риска, у больных с поздним РА на 13,90,2% (р<0,05), при развернутой стадии на 11,80,3% (р<0,05) и при раннем РА на 10,70,2% превосходила значения контроля (рис. 2).

Следует отметить статистически более значимое снижение эластических свойств сосудов у больных РА с серопозитивным по РФ вариантом РА. Показатель времени распространения пульсовой волны (РТТ) у больных этой группы был ниже на 12,9% (р<0,05) - по сравнению с контролем и 11,7% (р<0,05) по сравнению с величиной у больных с серонегативным вариантом РА. Индекс ригидности (ASI) у больных  с серонегативным и серопозитивным вариантом заболевания соответственно на 11,90,4% и 14,90,6% (р<0,05)  превышал показатель контрольной группы.

Рисунок 2. Скорость распространения пульсовой волны у больных с различной длительностью РА.

Индекс аугментации (AIx) был в 4,40,2 раза (p<0,05) выше контроля при серопозитивном варианте РА и в 2,10,1раза (p<0,05) у больных с серонегативным РА. Следует отметить наличие достоверной разницы между значениями СРПВ в сравниваемых группах, так при серопозитивном РА СРПВ была на 26,42,6% (р<0,05) выше, чем у больных с серонегативным РА.

Таблица 3

Структурно-функциональные показатели стенки общих сонных артерий при различной длительности ревматоидного артрита

Показатели	Группы обследованных
	Контроль (n=20)	Больные с ранним РА (n=19)	Больные с развернутой стадией РА (n=43)	Больные с поздним РА (n=40)
Диаметр ОСА, мм	6,00,2	6,10,5*1	6,30,2*1	6,60,3*1,2
Комплекс интима-медиа, мм	0,750,1	0,820,1*1	0,890,1*1,2	1,10,2*1-3

Для оценки ремоделирования сосудистого русла проведено изучение структурно-функциональных свойств общих сонных артерий у больных РА (табл. 3).

Толщина КИМ у больных с ранним РА превышала показатель в контрольной группе на 9,11,6% (p<0,05), при этом была на 9,30,8% (p<0,05) меньше величины при развернутой стадии болезни и на 22,92,4% (p<0,05) - показателя при позднем РА. Диаметр ОСА оказался практически нормальным при раннем РА (6,10,5 мм); у больных с развернутой и поздней стадиями РА диаметр ОСА был выше контроля соответственно на 50,3% (p>0,05) и 9,20,5% (p<0,05).

У больных с серопозитивным РА диаметр ОСА был на 8,40,4% (p<0,05) больше и толщина КИМ на 15,11,3%  (p<0,05) превышали аналогичные показатели у больных с серонегативным ревматоидным артритом.

Взаимосвязь показателей иммунного статуса и параметров жесткости артериального русла у больных РА. Проведенный корреляционный анализ установил наличие достоверных связей между СРПВ и провоспалительной цитокинемией у больных РА (рис. 3), что обусловлено свойствами ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и р ФНО-р1, рCD40L, ВЭФР-А индуцировать развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции, повышение жесткости сосудистой стенки, обусловливающих развитие структурно-функциональных нарушений сосудистого русла.

Определены прямые корреляционные зависимости между рCD40L, СРПВ (r=0,51, р<0,05) и  ASI (r=0,45, р<0,05); между СРПВ и ФНО- (r=0,61, p<0,05).

Достоверные корреляционные связи установлены также между уровнем ВЭФР-А в сыворотке крови, СРПВ, индексами AIx, ASI; обратные корреляции выявлены между содержанием ИЛ-8, ИЛ-1β, ИЛ-6 и РТТ.

Примечание: *р<0,05; **р<0,

Рисунок 3. Корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса и ригидности сосудистого русла  у больных РА.

Выявленные корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса и упруго-эластическими свойствами сосудов у больных РА отражают патогенетическую значимость активности иммунного воспаления в повышении жесткости сосудистого русла, являющейся одним из факторов сердечно-сосудистого риска.

Влияние инфликсимаба на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом. Оценка результатов терапии инфликсимабом показала, что после 12 месяцев применения при раннем РА  ремиссия заболевания (DAS28<2,6) выявлена у 84,2% больных;  при развернутой стадии РА у - 47,2%  больных; при позднем РА у - 33,2% больных. Анализ проведенного лечения в группах больных в зависимости от серопозитивности по РФ показал большую эффективность терапии при серонегативном варианте РА, ремиссия (DAS28<2,6)  была диагностирована у 72% больных. При серопозитивном РА клинико-лабораторная ремиссия была определена у 25,2% больных (р<0,05).

Исследование показателей иммунного статуса после лечения инфликсимабом показало снижение  концентрации провоспалительных цитокинов до значений контрольной группы у больных с ранним РА (табл. 4). При развернутой стадии болезни после 12 месяцев лечения установлено достоверное уменьшение концентрации изучаемых цитокинов: содержание  ФНО снизилось на 43,52,3% (р<0,05), ИЛ-1-на 66,43,2% (р<0,05), ИЛ-6 - на 63,82,9% (р<0,05), ИЛ-8 - на 19,90,4 (р<0,05), р ФНО-р1 - на 13,00,6% (р<0,05). У пациентов с поздним РА влияние инфликсимаба было менее значимым. Средний уровень ФНО у больных этой группы снизился  на 20,90,5% (р<0,05), ИЛ-1 на 18,30,3% (р<0,05), ИЛ-6 - на 16,90,3% (р<0,05),  р ФНО-р1 - на 11,60,3% (р<0,05), ИЛ-8 на 15,60,4% (р<0,05).

При этом важно отметить, что при серонегативном варианте РА инфликсимаб показал большую эффективность влияния на провоспалительную цитокинемию в сравнении с его действием при серопозитивном варианте РА. Уровень ФНО у больных с серопозитивным вариантом РА после лечения уменьшился в 1, 90,2 раза (р<0,05), ИЛ-1 - в 1,30,1 раза (р<0,05), ИЛ-6 Цв 2,80,4 раза (р<0,05), ИЛ-8 - в 1,40,2 раза (р<0,05). При серонегативном РА концентрация ФНО снизилась в 7,10,4 раза (р<0,05); ИЛ-1 - в 3,90,3 раза (р<0,05); ИЛ-6 - в 30,2 раза (р<0,05); ИЛ-8 - в 2,60,2 раза (р<0,05); р ФНО-р1 - в 2,10,3 раза (р<0,05) соответственно.

Таблица 4

Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с различной  длительностью ревматоидного артрита

№ п/п	Группы обследованных	N	Показатель
			ФНОα (пг/мл)	ИЛ-1β (пг/мл)	ИЛ-6 (пг/мл)	р ФНО-р1 (нг/мл)	ИЛ-8 (пг/мл)
1	Контроль	20	30,13,2	34,95,2	10,41,2	2,3±0,6	9,4±1,2
Больные с ранним РА
2	До лечения	19	332,814,6*1	262,74,5*1	88,58,2*1	6,50,9*1	24,7 3,9*1
3	После лечения	19	39,47,1*2	41,87,3*2	13,93,3*2	3,41,3*2	11,72,8*2
Больные с развернутой стадией РА
4	До лечения	43	216,718,2*1	148,212,9*1	128,511,2*1	4,80,8*1	37,63,8*1
5	После лечения	43	94,210,4*1,3,4	98,29,6*1,3,4	76,48,8*1,3,4	3,70,6*1,3,4	18,92,4*1,3,4
Больные с поздним РА
6	До лечения	40	259,616,3*1	218,416,4*1	144,610,3*1	5,70,6*1	44,74,4*1
7	После лечения	40	124,29,1*1,3,5,6	118,28,3*1,3,5,6	86,47,2*1,3,5,6	1,90,8*1,3,5,6	28,32,4*1,3,5,6

Средняя концентрация ВЭФР-А и р CD40L у больных с ранним РА после курса терапии инфликсимабом не отличалась от контроля (рис. 4). При развернутой стадии заболевания уровень ВЭФР-А уменьшился на 26,10,4% (р<0,05); p CD40L - на 17,10,3% (р<0,05). Меньшее корригирующее действие инфликсимаба на данные цитокины определено при позднем РА, среднее содержание ВЭФР-А у больных этой группы уменьшилось на 16,70,3% (р<0,05), p CD40L - на 15,40,2% (р<0,05). При серонегативном варианте РА уровень ВЭФР-А после лечения составил 33,42,3 пг/мл (р<0,05) и приблизился к значению контроля.

Рисунок 4. Влияние терапии инфликсимабом на уровень ВЭФР-А и
CD-40 лиганда в сыворотке крови больных ревматоидным артритом в зависимости от серопозитивности по IgM ревматоидного фактора.

При серопозитивном РА также отмечено достоверное уменьшение концентрации ВЭФР-А, которая, однако, превосходила ее величину у больных с серонегативным РА. При серонегативном варианте РА после лечения уровень р CD40L отличался от контроля всего на 10,80,2% (р<0,05), при серопозитивном артрите эта разница составляла 21,80,4% (р<0,05).

Влияние инфликсимаба на показатели жесткости сосудистого русла и структурно-функциональных свойстви общих сонных артерий у больных ревматоидным артритом. Оценка ригидности сосудистого русла после 12 месяцев применения инфликсимаба установила достоверное увеличение РТТ в группе больных с поздним РА на 9,10,2% и на 20,10,4% - при раннем РА. Индекс аугментации (AIx) после применения инфликсимаба у больных с ранним РА уменьшился в 1,80,2 раз (р<0,05) и не отличался от контроля. При поздней и развернутой стадиях РА определено достоверное уменьшение данного показателя в 1,40,1 раза, в 1,20,2 раза (р<0,05) соответственно.

Оценка влияния инфликсимаба на показатели ригидности сосудистого русла у больных в зависимости от серопозитивности по РФ показала увеличение у больных с серонегативным вариантом РА РТТ на 120,3% (р<0,05); у больных с серопозитивным вариантом РА после лечения РТТ было ниже в сравнении с показателями у больных с серонегативным вариантом РА (на 12,10,2%, р<0,05). Индекс ригидности (ASI) после лечения у больных с серонегативным РА приближался к значению контроля, но достоверно отличался (на 12,10,3%) от величины при серопозитивном варианте. На фоне терапии инфликсимабом определена достоверная  положительная динамика индекса аугментации (AIx), более выраженная при серонегативном РА. После 12 месячного курса терапии инфликсимабом было достигнуто достоверное снижение СРПВ во всех группах обследованных больных.

При позднем РА СРПВ снизилась на 9,10,2%, у больных с ранним РА - на 20,10,9% (р<0,05). У пациентов с развернутой стадией РА данный показатель уменьшился на 17,40,4% (р<0,05) (рис. 5).

Сравнение результатов терапии у больных с серопозитивным и серонегативным вариантами РА выявило снижение СРПВ при серонегативном варианте до 123,13,1 см/с (р<0,05), что на 10,50,4% (р<0,05) превышало уровень контроля. При серопозитивном РА СРПВ на 12,10,2% превышала показатель у больных с серонегативным РА.

Определение структурно-функциональных показателей общих сонных артерий у больных РА после лечения инфликсимабом выявило положительную динамику. У больных с ранней стадией РА диаметр ОСА не отличался от контроля, при позднем РА достигнуто его снижение на 8,90,9% (p<0,05). При ранней и развернутой стадиях болезни снижение толщины КИМ составило 11,71,2% (p<0,05) и 19,91,4% (p<0,05) соответственно, при позднем РА уменьшение величины КИМ составило 20,12,1% (p<0,05).

Рисунок  5. Влияние терапии инфликсимабом на скорость распространения пульсовой волны при различной длительности РА.

Анализ результатов влияния длительной терапии инфликсимабом на параметры ремоделирования ОСА показал большую активность действия препарата при серонегативном варианте РА, что проявилось уменьшением диаметра ОСА до 6,10,1 мм, КИМ до 0,8 мм. У больных с серопозитивным вариантом болезни величина данных показателей была достоверно выше и соответственно составляла: 6,40,1 мм, 0,960,1 мм. Таким образом, результаты проведенных исследований показали ключевую роль активности иммунного воспаления в повышении жесткости артериального русла при РА. Важно отметить, что инфликсимаб обладает вазопротективным действием, проявляющимся уменьшением жесткости и регрессом ремоделирования сосудистого русла при длительном его применении, основным механизмом реализации которого является снижение активности иммунного воспаления при РА.

Выводы

1. У больных РА установлено повышение жесткости (увеличение СРПВ) и снижение эластичности (увеличение AIx, ASI) сосудистого русла, более выраженное при поздней стадии (длительность анамнеза более 2-х лет) заболевания.
2. Повышение артериальной жесткости у больных серонегативным вариантом РА в большей степени коррелирует с увеличением в сыворотке крови содержания ФНО, р ФНО-р1, ИЛ-1, ВЭФР-А.
3. Прогрессирование структурно-функциональных нарушений артериального русла у больных с серопозитивным по РФ вариантом РА напрямую связано с увеличением концентрации в сыворотке крови ИЛ-6, р СД40 лиганда.
4. Назначение инфликсимаба при раннем (длительностью до 1года)  РА приводит к нормализации уровня провоспалительных цитокинов, р СД40L, ВЭФР-А, снижению ригидности сосудистого русла, коррекции структурно-функциональных нарушений общих сонных артерий.
5. Применение инфликсимаба при серонегативном по РФ РА  сопровождается большей активностью корригирующего влияния на параметры иммунного статуса и жесткость сосудистого русла в сравнении с его действием при серопозитивном по IgM ревматоидного фактора варианте заболевания.

Практические рекомендации

1. Применение инфликсимаба для достижения клинико-лабораторной ремиссии, восстановления упруго-эластических свойств артериального русла обосновано при раннем РА.
2. Назначение инфликсимаба для уменьшения жесткости и повышения эластичности сосудов, снижения активности заболевания показано больным с серонегативным вариантом РА.
3. При оценке эффективности терапии ревматоидного артрита следует учитывать ее влияние на параметры жесткости артериального русла.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Безгин, А.В. Содержание неоптерина и интерлейкина-12 в сыворотке крови больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева // Междун. журнал по иммунореаб. Ц 2009. Ц Т.11, №1. Ц С. 64.
2. Безгин, А.В. Особенности ремоделирования сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертензии с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, С.К. Медведева, Л.И. Князева // Сочет. заболевания внутр. органов в терап. практике: мат-лы III межрегион. конф. - Иркутск, 2009. - с. 6-7.
3. Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, Л.И. Князева и др. // Акт. вопросы фармакологии и фармации: сб. науч. трудов межвуз. науч. конф., посвящ. Памяти В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск, 2009. - С. 322-323.
4. Михайлова, Н.А. Ремоделирование миокарда левого желудочка и концентрация трансформирующего фактора роста-β1 у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, А.А. Сорокин // Научно-теор. и практ. журнал Гор. здравоохр. - спец. выпуск, посвящ. XIV Всерос. научно-практ. конф. с межд. участием Молодые ученые в медицине. - Казань, 2009. - С. 124.
5. Михайлова, Н.А. Ремоделирование сердца и сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Н.А. Михайлова, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, С.К. Медведев // Кардиоваск. терапия и профил. - 2009. - №8 (6), приложение 1. - С. 238. 
6. Михайлова Н.А. Содержание С-реактивного белка и неоптерина в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, М.А. Прафенова // Мат-лы 74-й межвузовской итоговой научной конф. студ. и мол. ученых: Мол. наука и совр., посв. Году молодежи в России. - Курск, 2009. - часть I. - С. 257.
7. Михайлова, Н.А. Цитокины про- и противовоспалительного действия в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, М.А. Степченко // Междун. журнал по иммунореаб. Ц 2009. Ц Т.11, №11. Ц С. 62.
8. Тимонова, А.Н. Влияние инфликсимаба на провоспалительную цитокинемию при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, И.И. Горяйнов // Междун. журнал по иммунореаб. Ц 2009. Ц Т.11, №1. Ц с. 64.
9. Тимонова, А.Н. Содержание трансформирующего фактора роста (ТФР-β1) у больных ревматоидным артритом на фоне базисной терапии метотрексатом / А.Н. Тимонова,Л.А. Князева // Проблемы соврем. ревмат.: сб. научных трудов - Владикавказ, 2009. - с. 57-58.
10. Безгин, А.В. Уровень провоспалительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, Л.И. Князева, А.Н. Тимонова, Н.А. Борисова // Мед. акад. журнал. - 2010. - №5. - С. 134.
11. Безгин, А.В. Динамика содержания цитокинов провоспалительного действия в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом на фоне лечения / А.В. Безгин, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // Курский научно-практ. вестник Человек и его здоровье. Ц 2010. Ц С. 31-37.
12. Безгин, А.В. Изменение содержания остеопротегерина в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева // Междун. журнал по иммунореаб. Ц 2010. Ц Т.12, №2. Ц С. 152.
13. Безгин, А.В. Влияние терапии на содержание цитокинов в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // Инновации в медицине: мат-лы Третьей междун. дистанц. науч. конф. - Курск, 2010. - С. 17-21.
14. Безгин, А.В. Изменения содержания цитокинов провоспалительного действия в сыворотке крови больных ревматоидным артритом под влиянием терапии / А.В. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова // Мат-лы Междун. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2010. - Том 1. - С. 69-72.
15. Безгин, А.В. Оценка влияния терапии на уровень остеопротегерина в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова, Ю.Ю. Горбачева // Мат-лы 75-й Всерос. науч. конф. ст-тов и молодых ученых с междун. участием: Молод. наука и совр., посвящ. 75-летию КГМУ. - Курск, 2010. - Часть 1. - с. 188-189.
16. Взаимосвязь концентрации молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и показателей жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, Л.А. Князева и др. // Междун. журнал по иммунореаб. Ц 2010. Ц Т.12, №2. Ц С. 152.
17. Михайлова, Н.А. Провоспалительная цитокинемия и жесткость артериальной стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, А.В. Безгин // Междун. журнал по иммунореаб. Ц 2010. Ц Т.12, №2. Ц С. 141.
18. Михайлова, Н.А. Уровень провоспалительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева, А.В. Безгин, И.И. Горяйнов // Тезисы докл. научно-практ. конф. молодых ученых Приволжского федер. округа с междун. участием. - Казань, 2010. - С. 103-104.
19. Михайлова, Н.А. Структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка и концентрация трансформирующего фактора роста-β1 у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, В.И. Понкратов, Ю.Ю. Рюмшина // Безгин, А.В. Оценка влияния терапии на уровень остеопротегерина в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова, Ю.Ю. Горбачева // Мат-лы 75-й Всерос. науч. конф. ст-тов и молодых ученых с междун. участием: Молод. наука и совр., посвящ. 75-летию КГМУ. - Курск, 2010. - Часть 1. - с. 231.
20. Содержание остеопротегерина, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли- в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / А.В. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова и др. // XVII Рос. Нац. конгр. Человек и лекарство. Сб. материалов конг. (тез. докл.). - М., 2010. - с. 43.
21. Тимонова, А.Н. Упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом / А.Н. Тимонова, Л.И. Князева, А.В. Безгин и др. // XVII Рос. Нац. конгр. Человек и лекарство. Сб. материалов конг. (тез. докл.). - М., 2010. - С. 271.
22. Тимонова, А.Н. Изменения уровня провоспалительной цитокинемии под влиянием терапии ремикейдом при ревматоидном артрите. / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, И.И. Горяйнов, Л.А. Князева, В.И. Понкратов // Тезисы докл. научно-практ. конф. молодых ученых Приволжского федер. округа с междун. участием. - Казань, 2010. - С. 98-99.
23. Безгин, А.В. Оценка эффективности влияния инфликсимаба на показатели активности иммунного воспаления в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // Вестник новых мед. технологий. Ц 2011. Ц Т.XVIII, №3. Ц с. 84-86.
24. Безгин, А.В. Оценка эффективности ритуксимаба на параметры иммунного статуса и клиническую симптоматику у больных с различными вариантами ревматоидного артрита / А.В. Безгин, Л.А. Князева, Н.С. Мещерина, А.Н. Тимонова / Научные ведомости Белгор. госуд. универс. Ц 2011. - №22 (117), выпуск 16. Ц С. 93-97.
25. Безгин, А.В. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова // Фундам. Исследования. Ц 2011. - №5. Ц С. 16-22.
26. Влияние инфликсимаба на уровень васкулоэндотелиального фактора роста-А у больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова и др. // Аллергология и иммунология. Ц 2011. Ц Т.12, №1. Ц с. 62.
27. Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с ревматиодным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов, А.Н. Тимонова и др. // Тюменский мед. журнал. Ц 2011. - №2. Ц с. 6.
28.   Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости у больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, Н.А. Михайлова и др. // XVIII Рос. нац. конгр. Человек и лекарство. Сб. материалов конгр. (тез. докл.). - М., 2011. - с. 168.
29. Содержание высокочувствительного С-реактивного белка и жесткость сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / О.В. Гришина, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова и др. // Аллергология и иммунология. Ц 2011. Ц Т. 12, №1. Ц С. 63.
30. Тимонова, А.Н. Влияние терапии инфликсимабом на уровень провоспалительной цитокинемии при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, И.И. Горяйнов, О.В. Гришина, Н.С. Мещерина // Сб. материалов II Всерос. научно-практ. конф. с междун. участием Медико-биолог. аспекты мультифакт. патологии. - Курск, 2011. - С. 361-362.
31. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели цитокинового статуса и качество жизни у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова и др. // Вестник мед. стомат. института. Ц 2011. Ц №2 (17). Ц С. 64-66.
32. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова и др. // Материалы V Всерос. конф. молодых ученых-медиков, организ. Ворон., Курским и Казан. мед. вузами. - Воронеж, 2011. - С. 31-35.
33. Цитокины провоспалительного действия и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, А.В. Безгин и др. // XVIII Рос. нац. конгр. Человек и лекарство. Сб. материалов конгр. (тез. докл.). - М., 2011. - С. 214-215.
34. Mechanical characteristics of vessels and proinflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension / N.A. Mikhailova, A.N. Timonova, L.A. Knyazeva et al. // International Journal of experimental education. - 2011. - №1. - Р. 26.

Список сокращений

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ВЭФР-А - васкулоэндотелиальный фактор роста-А

ИЛ - интерлейкины

ИЛ-1β - интерлейкин - 1 бета

ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИЛ-4 - интерлейкин - 4

ИЛ-6 - интерлейкин - 6

ИЛ-8 - интерлейкин - 8

ИЛ-10 - интерлейкин - 10

КИМ - комплекс интима медиа

ОСА - общие сонные артерии

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

р-ФНО-р1 - растворимый рецептор фактора некроза опухоли -1

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

р CD40L - растворимый CD40 лиганд

ТФР-1 - трансформирующий фактор роста - бета 1

ФНО-α - фактор некроза опухолей - альфа

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ACR - Американская коллегия ревматологов

EULAR - Европейская антиревматическая лига

ICAM -1 - молекулы межклеточной адгезии

IgM - иммуноглобулин М

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине