Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
КОЛОБОВ Алексей Владиславович ВИЦИНАЛЬНЫЕ ДИКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ:
СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА 02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Ярославль - 2007
Работа выполнена в Ярославском государственном техническом университете на кафедре Органическая химия.
Научный консультант:
доктор химических наук, доцент Кофанов Евгений Романович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Кобраков Константин Иванович доктор химических наук, профессор Яблонский Олег Павлович доктор химических наук, профессор Орлов Владимир Юрьевич
Ведущая организация: Ивановский государственный университет (г. Иваново).
Защита состоится 11 октября 2007 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ГОУВПО Ярославский государственный технический университет по адресу:
150023, Ярославль, Московский проспект, 88, аудитория Г-219.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО Ярославский государственный технический университет.
С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте ВАК РФ
Автореферат разослан ___________ 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент Ильин А.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Интерес к исследованиям в области синтеза двуядерных ароматических, карбо- и гетероциклических карбоновых кислот, аминокислот и их производных в последние годы заметно возрос. Традиционная высокая востребованность этих соединений в химии гомополиконденсационных ароматических полиамидов и полиимидов дополнилась повышением интереса к фенилциклоалкильным гомополиконденсационным мономерам и к многофункциональным гетероциклическим соединениям. Последние особенно востребованы в связи ростом количества исследований в области биологически активных веществ.
Особое внимание в данной работе уделяется циклоалифатическим вицинальным дикарбоновым кислотам (ВДК). Несмотря на их широкое использование в органическом синтезе, многие фундаментальные вопросы механизмов реакций с их участием исследованы недостаточно. Влияние структуры ВДК на скорость реакций их ангидридизации и имидизации, изомеризация циклоалифатических ВДК, влияние карбоксильных групп на скорость и селективность электрофильных реакций в двуядерных системах - вопросы, решение которых представляет несомненный интерес и для теоретической органической химии, и для практического использования.
Исследования, проведённые в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии со следующими программами:
o Тематический план НИР Ярославского государственного технического университета по заданию Министерства образования РФ. Научно-техническая программа "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники", подпрограмма: 203. Химия и химические продукты. Рег.№ НИР: 02.01.008.
o ЕЗН Министерства образования РФ по теме: Кинетика, механизм и реакционная способность функциональных органических соединений в гомолитических и гетеролитических реакциях, направление: Создание научных основ и разработка высокоэффективных технологий синтеза сложных функционально-замещенных органических соединений многоцелевого назначения на 1998-2000 гг. (2/98 №01.9.80 004357).
o ЕЗН Министерства образования РФ по теме: Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений на 2001-2005 гг. (01.01.01 01.2.00 201406).
o Межотраслевая программа сотрудничества Министерства образования РФ и Министерства обороны РФ Научно-инновационное сотрудничество.
Проект: ''Разработка мономерной базы для создания новых поликонденсационных термопластов специального назначения" 1994 г.
Целью работы является развитие научного направления, связанного с комплексным подходом к исследованию свойств вицинальных дикарбоновых кислот. Для достижения этой цели были решены следующие задачи:
1. Определение влияния строения ВДК на протекание реакций циклизации (ангидридизации, имидизации; лактонизации, лактамизации), изомеризации циклоалифатических ВДК, гидролиза сложных эфиров ВДК;
2. Исследование влияния карбоксильной группы на протекания реакций ароматического электрофильного замещения: алкилирования непредельными ВДК и нитрования двуядерных ВДК;
3. Разработка методов синтеза новых двуядерных и конденсированных ароматических, гетероциклических и карбоциклических карбоновых, дикарбоновых кислот, их производных;
4. Исследования в области синтеза новых азотсодержащих гетероциклических, а также карбоциклических соединений на основе доступных ВДК.
Научная новизна.
Впервые проведён анализ реакционной способности моноамидов ВДК в реакции имидизации. Сделан вывод о лимитирующей стадии циклизации - образовании геминального диола.
Впервые исследована кинетика ангидридизации ВДК, содержащих структуру норборнана. Предложен механизм реакции. Впервые установлена аномально низкая температура ангидридизации диэндо-бицикло ВДК в уксусной кислоте в отсутствии водоотнимающих агентов.
Впервые исследована эпимеризация эфиров (1R*,2R*,3S*,6R*,7S*,9S*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло- [4.2.1.03,7]нонан-9-карбоновой кислоты в условиях щелочного гидролиза.
Предложен механизм реакции, где эпимеризация встраивается в последовательность стадий гидролиза.
Впервые исследована стереоселективность реакции алкилирования бензола непредельными ВДК. Предложен механизм, объясняющий преимущественное образование (1R*,2S*,4R*)-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты образованием циклического интермедиата, включающего AlCl.
Впервые установлен общий механизм влияния карбоксильной группы на скорость и селективность реакции нитрования ароматических систем, в которых карбоксильная группа находится на достаточно близком от реакционного центра расстоянии (или может принять это положение в ходе реакции) заключающийся в стабилизации переходного состояния и образовавшегося -комплекса за счёт электростатического взаимодействия.
Практическая значимость.
Разработаны способы получения новых двуядерных ароматических и фенилциклоалкильных мономеров для поликонденсации и гомополиконденсации, гетероциклических и карбоциклических соединений для биологических исследований.
Полиимид на основе 4Т-амино-3,4-бифенилдикарбоновой кислоты (ИВС РАН, г. Санкт-Петербург) показал высокую термостабильность (520 0С) в сочетании с хорошими прочностными характеристиками (прочность на разрыв 309 МПа).
Разработана методика синтеза N-алкильных производных широкого круга соединений ряда арилпиридазинонов и имидов ароматических гидразидов фенацилгалогенидами, бензилгалогенидами, -галогенидами ацетамидов в одинаковых условиях, что имеет важное значение для синтеза комбинаторных библиотек методами параллельного синтеза.
Практическая ценность полученных в результате работы многочисленных новых карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и комбинаторных библиотек для скрининговых исследований (более 4000 новых соединений), подтверждена их востребованностью заказчиками- большинство из синтезированных соединений было получено в рамках выполнения хоздоговорных работ.
Положения, выносимые на защиту.
Влияние электростатического взаимодействия между карбоксильной группой ароматического субстрата и электрофилом на скорость и селективность реакции нитрования. Влияние карбоксильных групп ЦДК на селективность реакции алкилирования бензола. Влияние строения циклоалифатических ВДК на протекание реакций циклизации как собственно ВДК, так и их производных. Возможность проведения термической ангидридизации диэндо-карбоновых кислот ряда норборнана в уксусной кислоте при температуре ниже 80 С и механизм ангидридизации. Механизм одновременного протекания эпимеризации и гидролиза на примере эфиров (1R*,2R*,3S*,6R*,7S*,9S*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло- [4.2.1.03,7]нонан-9-карбоновой кислоты. Способы создания новых комбинаторных библиотек и новых практически полезных соединений на основе ВДК.
ичный вклад автора заключается в постановке задачи, разработке плана экспериментов, личном выполнении основных экспериментов, анализе и обобщении результатов, разработке представлений о механизмах реакций, изложенных в работе, формулировании выводов.
Помощь в проведении квантовохимических исследований оказали А.В. Соколов и К.Л. Овчинников, в анализе полученных соединений - Г.Г. Красовская и А.С. Данилова, в проведении экспериментальной работы - П.В. Борисов и С.Т. Панфилов. Им и другим сотрудникам кафедры органической химии ЯГТУ, принимавшим участие в данном исследовании, автор выражает искреннюю благодарность. Особую благодарность приношу профессору Е.Р. Кофанову за консультации и творческое сотрудничество.
Апробация работы и публикации.
По теме диссертации опубликовано 23 статьи (в том числе 1 обзорная), 1 депонированная рукопись, получено 1 авторское свидетельство и 1 патент.
Изложенные в диссертации материалы экспериментальных исследований и теоретических обобщений были доложены и обсуждены на 20 Международных, Всесоюзных и Всероссийских конференциях и симпозиумах. Коллективные разработки Ярославского политехнического института с участием автора экспонировались на ВДНХ СССР в павильоне Химия и награждены Дипломом I степени, а автор удостоен бронзовой медали ВДНХ в 1989 г. В 2006 г коллектив под руководством автора стал победителем конкурса грантов губернатора Ярославской области (в области естественных наук).
Объём и структура работы.
Диссертация изложена на 281 стр. машинописного текста, содержит таблиц, 22 рисунка, 291 литературных ссылок и состоит из трёх частей: литературный обзор, химическая и экспериментальная части.
Сокращения, встречающиеся в работе.
Для автореферата сохранены сокращения в тексте, принятые в диссертации: ВДК - вицинальные дикарбоновые кислоты; ЦДК - (1R,2S)-4-циклогексен-1,2-дикарбоновая кислота; НДК - (1R,2R,3S,4S)бицикло[2.2.1]-гепт-5ен-2,3-дикарбоновая кислота; НАДК - (1R,2R,3S,4S)бицикло[2.2.1]- гептан2,3-дикарбоновая кислота; транс-ФЦДК - (1R*,2S*,4R*)-4-фенил-циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота; цис-ФЦДК - (1R*,2S*,4S*)-4-фенил-циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота; ФЦДК - смесь транс-ФЦДК и цис-ФЦДК 82/18; ФНДК -(1R*,2S*,3R*,4S*,5S*)-5-фенилбицикло[2.2.1]-гептан-2,3- дикарбоновая кислота; 2-ФБК -2-фенилбензойная кислота; 4-ФБК - 4-фенилбензойная кислота; 4-ФФК - 4-фенилфталевая кислота; НВДК - непредельные вицинальные дикарбоновые кислоты; 4-АФФК - 4-(4Т-аминофенил)фталевая кислота; ДМСО - диметилсульфоксид, N-МП - N-метилпирролидон; оН - орто-нитро; п-Н -пара-нитро.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Бициклические вицинальные дикарбоновые кислоты Цвиттер-ионная структура мостиковых аминоарилфталевых кислот позволяет проводить высокотемпературную поликонденсацию без выделения промежуточных преполимеров, что выгодно отличает эти мономеры от мономеров для полиимидов с COOH COOH симметричными звеньями.
1. H2SO4, циклогексанол бензол, AlClОднако, симметричные по2. Pd/Al2O3. O2/CoAc2, NaBr лиимиды на основе COOH COOH беcшарнирных мономеров COOH COOH (диангидрида 3,3Т,4,4Т-ди- HNOHNOCOOH COOH фенилтетракарбоновой O2N COOH O2N COOH кислоты и бензидина, пиH2, NiRe H2, NiRe ромеллитового диангидриCOOH COOH да и бесшарнирных диаH2N COOH H2N COOH минов) хотя и обладают Схема рядом недостатков, например, хрупкостью плёнки, всё же имеют наивысшую для органических полимеров термостойкость.
Таким образом, представляется актуальным получение 4-(4'-аминофенил)фталевой кислоты - бесшарнирного мономера, обладающего цвиттерионной структурой и позволяющего получить полиимид с несимметричными звеньями (схема 1).
Известен трёхстадийный способ получения 4-ФФК из о-ксилола и циклогексанола. Тем не менее, исследование схемы, включающей алкилирование бензола ЦДК, позволяет не только получить 4-ФФК (согласно литературным источникам через дегидрирование имида ФЦДК), но и открывает путь к получению новых фенилциклоалкильных гомополиконденсационных мономеров, имеющих самостоятельное значение.
1.1. Исследование реакции алкилирования бензола НВДК 1.1.1. Стереохимические особенности реакции алкилирования ЦДК Нами впервые проведено исследование стереоселективности реакции алкилирования бензола ЦДК и НДК. Показано, что результатом алкилирования является смесь диастереомеров, отличающихся пространственным расположением арильного фрагмента.
OH OH OH OH O O Ph O O COOH PhH OH OH AlCl3, H+ H + + 18% O O COOH H ЦДК PhH цис -ФЦДК OH O OH O O O H OH + OH Ph 82% O O PhH O транс-ФЦДК OH Схема Продукт алкилирования на 18% состоит из цис-ФЦДК и на 82% из транс-ФЦДК. Ответственным за высокое образование транс-ФЦДК, согласно существующей гипотезе, могло бы явиться электростатическое взаимодействие между карбоксильной группой и катионным центром, стабилизирующее конформацию, предполагающую образование транс-продукта (схема 2).
Однако, по нашему мнению, подобная стабилизация карбокатиона должна была бы скорей привести к образованию лактона 3, не обнаруженного нами в реакционной смеси.
С целью проверки предположения об электростатическом взаимодействии, не приводящем к образованию лактона, представляется уместным исследование реакции с НДК - каркасным соединением, легко образующим лактоны под действием многочисленных электрофильных агентов.
1.1.2. Квантовохимическое рассмотрение реакции образования -лактонов из непредельных циклических дикарбоновых кислот Для сравнения способности к реакции лактонизации НДК и ЦДК были впервые выполнены квантовохимические расчёты (AMSOL 6.6 полуэмпирический методом SM5.42, жидкофазное приближение, растворитель-вода).
Известно, + O O O + O O C OH -H +H+ + OH что образование OH OH OH OH OH +H+ -H+ лактонного цикла O O 1 O 2 O ЦДК + при присоедине- O O O O C OH O -H+ +H+ + OH OH нии к соответствуOH OH OH OH +H+ -H+ O O 5 O O ющим непредельНДК Схема ным карбоновым кислотам или их производным электрофильных реагентов протекает по синхронному механизму. Тем не менее, способность к циклизации в рамках предлагаемой гипотезы целесообразно рассмотреть через образования карбокатиона. В конформации, соответствующей минимуму энергии (рис. 1), карбонильный атом кислорода атакующей карбоксильной группы расположен значительно ближе к карбокатионному центру, чем гидроксильный (табл. 1).
Рассчитанные величины зарядов на атомах карбоксильной группы и на атоме углерода карбокатиона для обеих структур примерно одинаковы (табл. 2).
Таблица Расстояния между атомом углерода карбокатиона и атомами кислорода карбоксильных групп Карбокатион 4 O(8)-C(3), 2,424 3,5O(9)-C(3), 4,070 4,5O(11)-C(3), 3,850 5,0O(12)-C(3), 4,820 5,1Однако энергия взаимодействия в карбокатионе 4 примерно в два раза больше, чем в карбкатионе 1. Исходя из этого, протонированный лактон Рис. 1. Карбокатионы 1 и 4.
должен образовываться легче, чем соответствующий лактон 2.
Таблица Полная энергия взаимодействия реакционных центров и величины зарядов на их атомах Заряд, дол. Карбокатион Е, эВ вз C(7) O(8) O(9) H C(3) H 4 0,4670 -0,5396 -0,4929 0,4285 0,3541 0,2430 -1,01 0,4477 -0,5387 -0,5276 0,4175 0,3305 0,2760 -0,4Для стадии образования лактонного цикла значения энтальпии заметно различаются, причем энергетически более выгодно образование лактона для НДК. Образование лактона в циклогексановой системе требует затрат энергии на деформацию цикла, что Таблица препятствует образованию Тепловые эффекты предполагаемых лактона. Те же выводы можно стадий сделать, рассматривая значеСубстрат H 1-ой H 2-ой H 3-ей ния изменений торсионных угстадии, стадии, стадии, лов (табл. 5) на стадии цикликДж/моль кДж/моль кДж/моль зации. Таким образом, расчёты НДК -59,0 -72,4 64,показали, что НДК значительЦДК -66,5 12,3 59,но легче вступает в реакции H протона = 571,6 кДж/моль лактонизации.
Таблица Значения торсионных углов в циклах карбокатионов и соответствующих им протонированных лактонов Торсионные углы 4 5 1 С(1)-С(2)-С(3)-С(4) 70,23 77,63 9,24 73,С(2)-С(3)-С(4)-С(5) -0,2 -6,44 -10,58 -56,С(3)-С(4)-С(5)-С(6) -98,37 -66,26 34,28 37,С(4)-С(5)-С(6)-С(1) 64,45 64,51 -58,28 -38,С(5)-С(6)-С(1)-С(2) 5,45 8,82 56,21 58,С(6)-С(1)-С(2)-С(3) -72,81 -78,76 -31,14 -73,1.1.3 Алкилирование бензола НДК Энергия взаимодействия в карбокатионе 4 примерно в два раза больше, чем в карбокатионе 1 (табл. 2), а значит образование лактона гораздо более вероятно в случае алкилирования бензола НДК. Нами были впервые исследованы закономерности протекания этой реакции.
Как видно из рисунка 2, в выбранных условиях лучшие результаты получаются при использовании 2,5-кратного мольного избытка хлористого алюминия по отношению к НДК.
1Отметим, что реакция протекает и при более низких количествах хлористого алюминия.
Таким образом, факты с одной стороны говорят о взаимодействии карбоксильных групп кар0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,боновой кислоты с AlCl а с дру3, AlCl3 /НДК, моль/моль гой стороны показывают, что образовавание этого комплекса Рис. 2. Влияние количества хлористого обратимо.
алюминия на выход ФНДК Выбор исследуемых темпе(бензол/НДК=18/1 моль/моль, 55oС, 2 ч) ратур ограничивался температу1рой кипения растворителя (бензола), а так же возможностью протекания побочных реакций.
Так, анализ проб, соответствующих высокой степени конверсии исходной дикислоты при температурах 75 С, показал наличие продуктов, образование 0 5000 10000 150которых предполагает первонаВремя, с чальное протекание рекции ацилирования бензола, которому, в Рис. 3. Зависимость выхода продукта свою очередь, предшествует об- алкилирования бензола НДК от темпераразование ангидрида НДК. Ис- туры и времени проведения реакции следования реакции ангидриди- НДК/AlCl /бензол = 1/2,5/18 моль/моль).
зации подтвердили возможность 1- 45 С, 2 - 55 С, 3 - 65 С, 4 - 75С Выход ФНДК,%, % ФНДК Выход образования ангидридов дикарбоновых кислот, содержащих структурный фрагмент норборнана или норборнена уже при температуре 70 С. Лактонов в реакционной смеси не было обнаружено ни при какой температуре.
Таким образом, нами были определены условия, обеспечивающие высокий выход продуктов алкилирования бензола НДК (94%) и исключающие протекание побочных реакций: температура 50-55 оС, НДК/AlCl /бензол = 1/2,5/18 (моль/моль), 2 часа.
Применение этих условий к синтезу ФЦДК позволяет получить смесь стереоизомеров ФЦДК с выходом 82%. Более низкий выход целевого продукта, по сравнению с выходом в реакции алкилирования бензола НДК, связан исключительно с высокой растворимостью. Экстракция позволяет повысить суммарный выход ФЦДК до 94%.
В реакционной смеси не было обнаружено продуктов диалкилирования как в случае ФНДК, так и в случае ФЦДК. Даже специальные эксперименты по алкилированию ФНДК и ФЦДК не позволили получить соответствующие тетракислоты.
1.1.4 Термодинамический подход к проблеме стереоселективности алкилирования Известно, что алкилирование бензола 3-циклогексенкарбоновой кислотой, её метиловым эфиром, 4-бензоилциклогексеном и 4-ацетилциклогексеном в условиях общего выхода 79-94% приводит к преимущественному образованию 4-транс-изомера. Соотношение цис-/транс-продуктов уменьшается с увеличением объёма заместителя при карбонильном атоме, что может быть связано с большей термодинамической устойчивостью конформаций кресло с двумя экваториальными заместителями. Для алкилирования 3циклогексенкарбоновой кислотой соотношение цис-/транс-изомеров составило 33:67 при общем выходе 94%.
Таким образом, представляется уместным и в случае ЦДК рассмотреть возможность термодинамического контроля реакции алкилирования. В качестве объекта для сравнения выбраны продукты алкилирования бензола 3-циклогексенкарбоновой кислотой (табл. 5).
Разность теплот образования Таблица цис- и транс-продуктов наиболее Расчётные значения теплот устойчивых конформаций для 4- образования (кДж/моль) продуктов фенилциклогексанкарбоновой кис- алкилирования бензола 3-цикло-геклоты составляет 11,3 кДж/моль, в сенкарбоновой кислотой и ЦДК то время как для ФЦДК значения (АМ1, газофазное приближение) теплот образования цис-ФЦДК и изомер 4-фенилцикло- ФЦДК транс-ФЦДК практически совпагексанкарбонодают. Таким образом, представленвая кислота ные данные не позволяют сделать транс- -410,8 -765,цис- -399,5 -764,вывод о термодинамическом контроле реакции в случае ФНДК.
1.1.5. Обсуждение результатов исследования стереоселективности реакции алкилирования бензола ЦДК Поскольку образования лактонов не было зафиксировано даже в случае алкилирования НДК, следует признать маловероятным существование свободного карбокатиона ЦДК.
Однако необходимо учесть различия в структуре карбокатионов для ЦДК и НДК. В НДК обе карбоксильные группы находятся в псевдоаксиальном положении. Образование продукта взаимодействия хотя бы одной из групп с AlCl может привести к стерическому экранированию карбокатиона для взаимодействия со второй карбоксильной группой. К тому же следует учесть возможность образования циклического комплекса катионный центр -хлорид алюминия-карбонильная группа.
Проведение реакции Cl Cl O H O H O O Cl Al Cl Al O при мольном соотношении Cl Cl OH AlCl /ЦДК меньше двух по 3 COOH + + термодинамическим пред- Схема ставлениям предполагает, что в карбокатионе в виде комплекса с AlCl находится экваториальная карбоксильная группа. Таким образом, свободная карбоксильная группа, находящаяся в аксиальном положении, при достаточной развитости заряда на катионном центре может участвовать в образовании лактона. Однако образование циклического комплекса катионный центр-хлорид алюминия-карбонильная группа 7 (схема 4) может объяснить образование комплекса не с экваториальной, а с аксиальной карбоксильной группой.
Экваториальная карбоксильная группа также может принимать участие в стабилизации комплекса карбокатиона с хлористым алюминием (8).
1.2. Исследование реакции нитрования С целью отработки условий получения, а также установления влияния структуры субстрата на скорость и селективность реакции впервые проведено масштабное комплексное исследование реакции нитрования двуядерных карбоновых и дикарбоновых кислот (ФЦДК, продукта её ароматизации - 4-ФФК, модельных монокарбоновых кислот ряда бифенила) азотной кислотой в различных растворителях.
1.2.1. Нитрование ФЦДК Мы провели нитрование смеси стереоизомеров ФЦДК (цис-ФЦДК/транс-ФЦДК = 18/82), образующейся в результате алкилирования бензола ЦДК.
В результате нитрования ФЦДК 56% азотной кислотой получается смесь стероизомеров о- и п-НФЦДК, а также значительное количество примесей. Нами разработана методика получения п-Н-транс-ФЦДК нитрованиCOOH COOH ем ФЦДК в 56% азотной кисCOOH COOH + лоте. Выход целевого продукта цис-ФЦДК транс-ФЦДК (п-Н-транс-ФЦДК) составил HNO31% (в расчете на исходную COOH COOH кислоту).
O2N COOH O2N COOH Отметим, что применеп-H-цис-ФЦДК п-H-транс-ФЦДК ние этих условий нитрования к NO2 COOH NO2 COOH нитрованию ФНДК привело к COOH COOH значительному образованию о-H-цис-ФЦДК о-Н-транс-ФЦДК растворимых в воде продуктов, Схема не отвечающих ожидаемой структуре. С целью установления структуры этих соединений они были выделены экстракцией хлористым метиленом и обработкой водным раствором гидрокарбоната натрия (для отделения от дикарбоновых кислот).
O O2N O NO2+ -H+ HOOC HOOC NO2 + + COOH HOOC HOOC Схема Основное количество выделенного побочного продукта соответствует структуре мета-динитробензола, образование которого объясняется схемой, предполагающей ипсо-нитрование ФНДК с дальнейшим превращением ипсо--комплекса в нитробензол (в дальнейшем он нитруется до динитробензола) и лактон 6.
При нитровании той же смеси изомеров ФЦДК в уксусной кислоте 100% азотной кислотой выход пЦН-транс-ФЦДК составил 50%. Образования побочных продуктов, в отличие от нитрования водной азотной кислотой, в этих условиях не наблюдалось.
Нитрование транс-ФЦДК в уксусной кислоте 100% азотной кислотой повышает выход п-H-транс-ФЦДК до 67%. При этом соотношение 2-HФЦДК / 4-HФЦДК в реакционной смеси составляет 0,2.
Нами установлено, что в отличии от нитрования индивидуальных соединений при нитровании смеси цис-ФЦДК и транс-ФЦДК по мере протекания реакции меняется соотношение орто-нитроизомеров к пара-нитроизомерам (рис.4). Соотношение изомеров не зависит от концентрации ФЦДК. Нужно отметить, что при хроматографическом анализе метиловых эфиров, полученных обработкой реакционной смеси диазометаном, диметиловые эфиры о-Н-цис-ФЦДК и о-Н-транс-ФЦДК имеют одно и то же время удерживания.
Также хроматогра0,фически неразделимы п0,0,Н-цис-ФЦДК и п-Н0,транс-ФЦДК и соответ0,ствующие мета-нит0,0,роизомеры. Образовани15 35 55 ем последних, количество Конверсия,% которых при всех условиях проведения нитроваРис. 4. Изменение соотношения ния по данным ЯМР 1Н о-НФЦДК/п-НФЦДК в процессе реакции не превышало 1,6%, в нитрования ФЦДК азотной кислотой в уксусной расчётах можно пренекислоте ([HNO ] = 4,7 моль/л, 70 С) 3 бречь.
Изменение соотношения о-Н-ФЦДК/п-Н-ФЦДК в процессе реакции нитрования ФЦДК можно объяснить, исходя из предположения о различной региоселективности нитрования цис-ФЦДК и транс-ФЦДК, связанной с участием карбоксильной группы в стабилизации переходного состояния для цис-ФЦДК.
о -НФЦДК/ п -НФЦДК 1.2.2. Квантово-химические расчёты реакции нитрования ФЦДК Методом АМ-1 (AMPAC) в газофазном приближении были выполнены расчеты молекулы цис-ФЦДК, -комплексов и предшествующих им переходных состояний для 2-Н-цис-ФЦДК и 4-Н-цис-ФЦДК, а также расчёты молекул самих этих мононитропродуктов. Выбор газофазного приближения вместо расчётов для жидкой фазы связан с тем, что, с одной стороны, этот метод позволяет более быстро выполнить расчёты, а, с другой стороны, результаты расчётов нескольких молекул в жидкофазном приближении (SM2.1) показали те же зависимости, что и расчеты методом АМ-1 в газофазном приближении.
Как следует из таблицы 6, для цис-ФЦДК предпочтительна конформация, в которой фенильная группа находится в экваториальном положении.
Разность теплот образования (свободная конформационная энергия) цис-ФЦДК с фенильной группой в экваториальном положении и цис-ФЦДК с аксиальным заместителем составляет - 42,3 кДж/моль. Тем не менее, как будет показано на примере нитрования 2-ФБК, для заметного влияния на протекание реакции нитрования карбоксильная группа должна находиться на достаточно близком от реакционного центра расстоянии. Принимая во внимание тот факт, что при нитровании 2-ФБК в уксусной кислоте энергия активации была около 76 кДж/моль (см. ниже), можно предположить, что в случае нитрования цис-ФЦДК значение энергии активации нитрования окажется выше свободной энергии взаимного превращения конформеров (Go= -42,кДж/моль). В этом случае по принципу Кёртина-Гаммета, соотношение образующихся продуктов не связано с положением конформационного равновесия. Таким образом, представляется целесообразным рассмотрение возможности нитрования цис-ФЦДК с аксиальным положением фенильного заместителя. Далее по тексту термины лаксиальный и лэкваториальный относятся к арильному фрагменту, если не указано другого.
Таблица Теплоты образования для оптимизированной геометрии молекулы цис-ФЦДК Положение аксиальная экваториальная фенильной Расстояние Теплота обра- Расстояние Теплота обрагруппы от О (С=О) от О (С=О) зования (H ) / зования H / f f + + до уходяще- до уходщеЕ +H(N0 ), Е +H(N0 ), а 2 а го протона го протона кДж/моль кДж/моль / азота, / азота, цис-ФЦДК -722,6 -764,о-Н-ФЦДК -698,0 -738,п-Н-ФЦДК -671,9 -752,Анти-атака 2,36 / 4,30 220,0 / 981,3 4,34 / 5,32 103,9 / 923,о--комплекс 2,06 / 4,20 116,7 /897,2 2,89 / 4,43 111,3 / 922,о--комплекс 2,64 / 4,64 138,5 / 949,1 6,33 / 7,00 85,9 / 916,п--комплекс / 5,00 214,8 / 969,8 / 5,36 141,3 / 907,ипсо--компл.
Син-атака 4,83 / 4,36 172,4 / 930,9 5,72 / 7,08 98,8 /921,о--комплекс 4,02 / 2,90 144,3 / 903,7 4,15 / 3,08 113,3 / 908,о--комплекс 4,76 / 4,19 147,9 / 923,8 6,32 / 7,00 86,7 /915,п--комплекс / 2,91 234,5 / 989,5 / 3,70 148,7 / 946,ипсо--компл.
Расчет -комплексов был произведён как для атаки электрофилом со стороны противоположной карбоксильным группам (анти-атака), что соответствует предположению об отсутствии взаимодействия между электрофилом и карбоксильной группой, так и для атаки со стороны карбоксильных групп (син-атака). Поскольку в оптимизированной геометрии атомы углерода (о-положение) не эквивалентны, были расчитаны о--комплексы соответствующие атаке каждого из этих атомов. Результаты расчёта представлены в таблице 6 и на рисунке 5. Как видно из рисунка 5, экваториальный п-комплекс самый стабильный (85,9 кДж/моль). Поскольку при нитровании о-Н-цис-ФЦДК образуется в большем, чем п-Н-цис-ФЦДК количестве, можно предположить, что термодинамический контроль в данной реакции отсутствует.
Разность теплот образования -комплексов и цис-ФЦДК в соответствующей конформации (берём минимальные значения) для п--комплекса составляет H =850,8 кДж/моль (анти-атака, экваториальный), а для о-f комплекса H =839,3 кДж/моль (анти-атака, аксиальный). Заметно более f низкая энергия аксиального о--комплекса (116,7 кДж/моль), чем энергии других о--комплексов, в совокупности с геометрией молекулы (рис. 6), в которой уходящий протон находится на достаточно близком для взаимодействия расстоянии (2,06 ), позволяет предположить, что и в переходном состоянии возможно взаимодействие между карбоксильной группой протоном и (или) катионом нитрония атакуемого углеродного атома. Результатом этого взаимодействия должно являться снижение энергии активации. Расчёт энергии активации образования о- и п--комплексов для цис-ФЦДК действительно показал более низкий барьер для о-нитро--комплексов как для син-, так и для анти-атаки (рис. 5, табл. 6). Минимальная энергия активации образования о--комплекса (анти-атака, аксиальный) на 17,8 кДж/моль ниже соответствующей энергии для п--комплекса (син-атака, экваториальный).
Процедура разделения энергии позволила выделить кулоновское взаимодействие между атомами карбоксильной группы, катионом нитрония и уходящим протоном, в значительной мере повлиявшее на уменьшение энергии переходного состояния. Для о-анти-атаки - энергия взаимодействия карбоксильная группа - катион нитрония составила минус 0,186 эВ, карбоксильная группа - уходящий протон - минус 0,178 эВ Рис. 5. Энергетическая диаграмма образования -комплексов при нитровании цис-ФЦДК Минимальной теплоте образования экваториального -комплекса о-НРис. 6. Структуры аксиального -комплекса о-Н-цис-ФЦДК и предшествующего ему переходного состояния в оптимизированной геометрии.
цис-ФЦДК соответствует геометрия, исключающая заметное электростатическое взаимодействие между нитрогруппой и карбоксильными группами.
Структуры -комплексов о-Н-цис-ФЦДК, в которых сближены карбоксильная и нитрогруппы имеют самые высокие для экваториальной конформации теплоты образования 111,3 и 113,3 кДж/моль.
Таблица Теплоты образования для оптимизированной геометрии молекулы транс-ФЦДК Положение аксиальная экваториальная фенильной Расстояние Теплота обра- Расстояние Теплота обрагруппы от О (С=О) от О (С=О) зования (H ) / зования (H )/ f f + + до уходяще- до уходящеЕ +H(N0 ), Е +H(N0 ), а 2 а го протона / го протона / кДж/моль кДж/моль азота, азота, транс-ФЦДК -698,5 -765,о-Н- ФЦДК -664,7 -732,п- Н-ФЦДК -687,3 -751,Анти-атака 4,05 / 5,44 193,0 / 937,3 4,88 / 5,93 113,8 / 933,о--компл. 5,84 / 5,89 197,4 / 954,3 5,59 / 6,05 156,5/ 978,о--компл. 7,70 /8,41 174,5 / 936,9 7,39 / 7,90 97,3/ 926,п--компл.
Син-атака 3,95 / 5,40 190,6 / 937,9 5,68 / 5,49 122,3 / 935,о--компл. 5,69 / 6,13 189,9 / 943,3 5,63 / 6,02 165,1 / 980,о--компл. 7,72 / 8,41 175,5 / 934,9 7,02 / 8,13 97,5 / 926,п--компл.
Для транс-ФЦДК расстояние между карбонильной группой и уходящим протоном и нитрующей частицей в составе -комплекса не предполагает заметного кулоновского взаимодействия (табл. 7).
Теплоты образования -комплексов для транс-ФЦДК во всех случаях больше соответствующих теплот, рассчитанных для цис-ФЦДК. Та же закономерность наблюдается и при сравнении минимальных H стадии образоf вания -комплексов транс-НФЦДК и цис-НФЦД. Таким образом, полученные расчётные данные соответствуют наблюдаемой при нитровании смеси цис- и транс-изомеров ФЦДК субстратной селективности.
1.2.3. Исследование закономерностей нитрования 2-ФБК 2-ФБК является удобным модельным объектом для рассмотрения влияния карбоксильных групп на протекание реакций электрофильного ароматического замещения.
1.2.3.1 Кинетические исследования нитрования 2-ФБК Нами впервые проведено кинетическое исследование реакции нитрования 2-ФБК в органических растворителях дымящей азотной кислотой.
COOH COOH COOH HNO+ NOO2N п-НФБК 2-ФБК о-НФБК Схема Установлено, что в условиях эксперимента реакция имеет первый порядок по субстрату в уксусной кислоте и нитрометане и нулевой - в хлороформе и нитробензоле, где не был достигнут необходимый избыток азотной кислоты.
На рисунке 7 представлены данные по влиянию температуры на о/п- соотношение мононитроизомеров 2-ФФК. Во всех растворителях наблюдалась линейная зависимость соотношения изомеров от температуры. Во всех растворителях, кроме уксусной кислоты, увеличение концентрации азотной кислоты приводило к снижению о/п-соотношения нитроизомеров. Экспериментальные данные по скорости нитрования и о/п-соотношениям в различных растворителях нитропродуктов приводятся в таблице 8.
1 - нитрометан ([HNO ] =3,3 моль/л, [2-ФБК] = 0,21 моль/л);
2 - уксусная кислота ([HNO ] 3 =6,4 моль/л, [2-ФБК] = 0,моль/л); 3 - нитробензол 2 ([HNO ] =0,9 моль/л, [2-ФБК] = 3 0 0,05 моль/л); 4 - хлороформ T, K 280 3(([HNO ] =0,9 моль/л, [2-ФБК] 3 0 = 0,05 моль/л).
Рис. 7. Зависимость о/п-соотношения от температуры нитрования 2-ФБК.
Таблица о/п-Соотношение нитропродуктов и начальные скорости реакции нитрования 2-ФБК ([HNO3]= 0,9 моль/л, [2-ФБК] =0,05 моль/л, 303 К) Растворитель о/п-соотноше- W0105, k*105, с-1 ние мольл-1с-CCl 8,4 4,0 7,45 2,CHCl 8,0 3,7 - 4,CH COOH 1,3 0,7 2,26 6,C H NO 7,1 1,1 - 34,6 5 CH NO 6,9 1,0 1,93 37,3 1.2.3.2. Квантовохимические расчёты Методом АМ-1 (AMPAC) в газофазном приближении были выполнены расчеты молекулы 2-ФБК, ее протонированной формы, -комплексов для 2-НФБК и 4-НФБК.
Оптимальной геометрии молекулы 2-ФБК соответствует угол поворота карбоксильной группы относительно фенильного кольца 84,26 о, диэдральный угол между ароматическими кольцами составляет 51,75о. Расстояние между о/п-соотношение атомом водорода в орто-положении незамещенного ароматического кольца и ближайшим атомом карбоксильной группы (в С=О) составляет 2,4 . На основании рассмотрения зарядов на о- и п- атомах незамещённого фенильного фрагмента и сравнения заселённости атомных p -орбиталей был сделан z вывод об отсутствии зарядового контроля и о наблюдаемом орбитальном контроле.
Для о--комплекса расстояние между уходящим протоном и ближайшим кислородным атомом карбоксильной группы составляет 4,14 , для п--комплекса 4,44 . Таким образом, представляется маловероятной стабилизация о--комплекса за счет преимущественного взаимодействия уходящего протона с карбоксильной группой. Расчёты величины кулоновского взаимодействия катиона нитрония с карбоксильной группой в переходном состоянии, выполненные с привлечением процедуры разделения энергии, показали, что для орто-атаки 2-ФБК энергия взаимодействия составляет минус 0,238 эВ, для пара-атаки минус 0,159 эВ, для 4-ФФК эти величины составляют +0,190 и + 0,130 соответственно.
1.2.4.Нитрование 4-ФФК Нами проведено изучение кинетических закономерностей реакции нитрования 4-ФФК.
Таблица Кинетические параметры нитрования 4-ФФК и её диметилового эфира азотной кислотой [4-ФФК] = 0,117 моль/л, [HNO3], =5,6 моль/л, AcOH:HNO =1:0.83, Т=343 K 0 Субстрат k*103, с-1 Е акт, кДж/моль ln А о/п-соотношение 4-ФФК 0,200,03 1077 296,0 0,750,Диметиловый эфир 4-ФФК 0,190,03 1057 271,4 0,780,Результаты кинетических исследованиий нитрования 4-ФФК (табл. 9) представлены в наших ранних работах.
С целью отработки препаративных условий получения 4-(4Т-нитрофенил)фталевой кислоты была рассмотрена возможность применения водной азотной кислоты. В отличие от нитрования ФЦДК и ФНДК реакция в выбранных условиях протекает без осложнений с хорошим выходом. В этих условиях о/п-соотношение изомеров составляет около 0,7.
1.2.5. Обсуждение роли карбоксильнй группы в реакции нитрования двуядерных ВДК Коротко обобщим рассмотренный материал.
1. В субстратах, где реакционный центр находится достаточно близко от карбоксильной группы (или способных принимать конформацию, отвечающую такому сближению), наблюдается заметное увеличение доли о-нитропродуктов в общем количестве нитроизомеров.
2. о/п-Соотношение мононитроизомеров не связано с термодинамической устойчивостью предшествующим им Цкомплексов и теплотами образования самих мононитроизомеров.
3. Для нитрования 2-ФБК и 4-ФФК отсутствует зарядовый контроль.
Наблюдается орбитальный контроль.
5. На модельном соединении - 2-ФБК установлено, что наблюдается зависимость скорости нитрования от распределения заряда на карбоксильной группе (что находит отражение в спектрах ЯМР 13С), скорость зависит от диэлектрической проницаемости среды во всех растворителях, кроме уксусной кислоты.
6. Данные по нитрованию 2-ФБК и 4-ФФК непротиворечиво объясняются электростатическим влиянием карбоксильной группы на стабилизацию или дестабилизацию переходного состояния стадии образования -комплекса через взаимодействие с катионом нитрония, что подразумевает атаку со стороны карбоксильной группы.
7. Расчёт переходных состояний стадии образования -комплекса при син- и анти-атаке для аксиальной конформации о-Н-цис-ФЦДK показал наличие взаимодействия между карбоксильной группой, уходящим протоном и катионом нитрония.
8. Нитрование ФНДК в водной азотной кислоте протекает с плохим выходом при полной конверсии с образованием продуктов, соответствующих ипсо-нитрованию.
Из рассмотренного выше материала можно сделать следующие предположения о роли карбоксильной группы при нитровании двуядерных карбоновых кислот. В зависимости от строения двуядерных моно- и дикарбоновых кислот реализуется один из следующих вариантов влияния (участия) карбоксильной группы:
1. Для 2-ФФК и цис-ФЦДК роль карбоксильной группы сводится к понижению энергии переходного состояния на стадии образования о-комплекса. В случае 2-ФБК такая стабилизация осуществляется за счёт кулоновского взаимодействия карбоксильной группы и катиона нитрония в образующемся о--комплексе.
Для цис-ФЦДК стабилизация реализуется через взаимодействие карбоксильной группы с уходящим протоном и катионом нитрония.
2. Для нитрования 4-ФФК на стадии образования орто--комплекса наблюдается электростатическое отталкивание между катионом нитрония и карбоксильными группами, что приводит к снижению о/п-соотношения.
3. Для транс-ФЦДК и ФНДК карбоксильные группы не оказывают заметного влияния на стадии образования -комплексов. Однако, в зависимости от условий реакции и субстрата, в той или иной мере реализуется не перегруппировка ипсо--комплекса в о--комплекс, а отщепление стабилизированного карбоксильной группой циклоалифатического фрагмента, в случае ФНДК представляющего лактон 6.
1.3. Восстановление нитрогруппы в двуядерных карбоновых и дикарбоновых кислотах OH OH Нами впервые O O H2, 5% HO HO Pd/C, получен ряд двуядерNHNO88% O O ных аминокарбоно3,4-НФФК 1. NaOH, вых и аминодикарбоN2H2, OH OH H2O, NiRe O O новых кислот - соеди2. HCl HO HO NONHнений многофункцио66% O O п-H-транс-ФЦДК нального назначения O O H2, 5% OH OH (схема 8). Эти продукPd/C, NHNOты нашли применение 88% п-НФБК при поиске биологи1. NaOH, N2H2, O OH O OH чески активных со- H2O, NiRe 2. CH3COOH N NHединений методами N NO86% комбинаторного син1. NaOH, N2H2, O H2O, NiRe O теза.
2. CH3COOH N NON NHHO HO 57% O O Схема 1.4. Получение и свойства полиимида на основе 4-(4-аминофенил)фталевой кислоты На основе 4-(4-аминофенил)фталевой кислоты нами совместно с институтом высокомолекулярных соединений впервые получен полиимид 111.
OH OH O O HO O NH2 N N n O n H O O Схема Плёнка 17, полученная последовательным проведением реакции амидизации в растворе N-МП при 80-60 С, высаждением в этанол, сушкой в вакууме, растворением в диметилацетамиде, литьём плёнки, сушкой и циклизацией ступенчатым нагреванием до 350 С, имела температуры потери 5 и 10 % массы образца в самогенерирующейся атмосфере 580 и 600 С соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о чрезвычайно высокой термостойкости этого материала.
Таблица Механические свойства полифенилфтальимида Модуль Предел прочно- , , % Плотность (), Коэффициент В р упругости сти на разрыв молекулярной МПа г/см(Е), ГПа упаковки k (, МПа Р) 4,150,04 3104 1753 58 3 1,402 0,7О высоких эксплуатационных свойствах пленок ПФФИ в широком диапазоне температур свидетельствуют результаты механических испытаний.
Значения коэффициента термического расширения в интервале 20-130 С составили 1,96 10-5град-1, а в интервале 20-230С - 2,14 10-5град-1, что делает возможным применение этого материала в микроэлектронике.
2. Нециклические производные ВДК 2.1. Синтез амидов ВДК и продуктов на их основе С целью создания библиотек производных ВДК, содержащих амидный фрагмент, нами разработаны условия проведения реакций ацилирования и этерификации, представленных на схеме 10.
Реакция ангидридов дикарбоновых кислот с аминами обычно протекает с высокой скоростью не только для высоко нуклеофильных алкил- или ариламинов, но и даже для п-нитроанилина. Основная трудность, возникающая при проведении ацилирования, - предотвращение циклизации образовавшихся O моноамидов дикарбоновых O O Ar Hal-CH2-CO-Ar кислот. Проведение реакции R N RH в уксусной кислоте при комO OO O R1-NH2 OH СН2N 2 OMe натной температуре позвоR R R O N N RRH H O O O лило нам получить моно- O O 18 O N Rамиды 19 из ангидридов R H Hal-CH2-CO-Ar N R1 H O а-f. Синтезы с использоватолько для 18а и 18b нием 18а и 18b и трудноO O O O O O растворимыми аминами цеO; ;
O O R O O; O ;
= лесообразно проводить при O O O O O O a b c d e кратковременном кипячении O O O R1 = Ar, Alk, Het в уксусной кислоте.
; ;
O O; R2 = Ar, Het O Реакция ацилирования O O O g f h ароматических аминов Схема ангидридами ВДК очень восприимчива к стерическому экранированию. Так для ацилирования дифениламина потребовалось проведение реакции при температуре кипения уксусной кислоты в течение трёх часов, а ацилирование 2-бром-6-хлор-п-фенилендиамина позволяет получить с количественным выходом продукт моноацилирования.
Сложные эфиры 20-22 были получены только для производных янтарной и глутаровой кислот. В остальных случаях получались либо соответствующие имиды, либо продукты, которые при хранении частично превращались в них. Полученная комбинаторная библиотека содержала свыше 500 новых соединений.
2.2. Синтез амидов и имидов трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6,7дикарбоновой кислоты Нами впервые установлено, что моноамиды трицикло[3.2.2.02,4]нон-8ен-6,7-дикарбоновой кислоты (19h)очень легко циклизуются, превращаясь в соответствующие имиды. Видимо, по этой причине в литературе отсутствуют данные об этих соединениях. Показано, что в апротонных диполярных растворителях - диметилформамиде и диметилсульфоксиде (использовался при спектральном анализе методом ЯМР 1H), уже при комнатной температуре протекает реакция имидизации амидов, полученных из ангидрида 18h.
С целью создания бибO O лиотеки производных три- H2N R COOH O N R CONHR цикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6,7O O 19h 23h 18h дикарбоновой кислоты нами Схема разработаны условия проведения реакций, представленных на схеме. Выбор объекта исследования неслучаен, т.к. уже известны антигистаминные и психотропные свойства полициклических имидов, в том числе, и имидов, полученных из ангидрида трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты 18h.
Нами было установлено, что в неполярных растворителях при комнатной температуре имидизация 19h не протекает. Так, спектры ЯМР 1H одних и тех же образцов растворов амидов 19h в хлороформе не изменялись в течение 50 часов.
Реакция образования 19h осуществлялась постепенным прибавлением раствора ангидрида в хлороформе к раствору соответствующего амина с поддержанием температуры в диапазоне 15-25 оС. Полученная библиотека содержала свыше 200 новых соединений.
2.3. Моноэфиры ВДК и смешанные эфиры на их основе Нами впервые получены комбинаторные библиотеки смешанных эфиров ВДК по схеме, включающей получение моноэфиров ВДК из их ангидридов нагреванием в соответствующем спирте. Полученные взаимодействием с галогенацетамидами ароматических аминов, фенациловыми эфирами или O диазометаном моноэфиO ры 24, превращались в O Ar Hal-CH2-CO-Ar R O соответствующие смеR1 O O O O шанные эфиры. СозданR1-OH OH СН2NOMe R R ная комбинаторная биб- R O O O RRO лиотека содержала свы- O O O O ше 500 новых соединеO N RH R Hal-CH2-CONH-R2 O RR1 = Alk ний.
R2 = Ar, Het O Схема 3. Циклические производные ВДК.
Как уже отмечалось в данной работе, ВДК и их производные достаточно легко вступают в реакции с образованием различных по природе пяти-, шестичленных циклов. В данном разделе рассмотрены лишь некоторые из реакций циклизации ВДК, с которыми мы столкнулись в процессе синтеза соединений для скрининговых исследований биологической активности.
3.1. Ангидридизация дикарбоновых кислот Образование продуктов ацилирования, наблюдаемое в условиях алкилирования НДК, вероятнее всего, происходит через образование внутренних ангидридов дикарбоновых кислот. Однако ранее в литературе не приводились данные об образовании ангидридов при таких сравнительно низких температурах (65 оС) в отсутствии дегидратирующих реагентов.
Для проверки этого предположения мы впервые исследовали закономерности реакции ангидридизации диэндо-дикарбоновых кислот ряда ряда нарборнана в различных растворителях в отсутствии водоотнимающих агентов. Предварительные эксперименты показали, что аномально низкие температуры термической ангидридизации наблюдаются только у НДК её замещённых, а также её гидрированного аналога 28. Дикарбоновые кислоты ряда циклогексана и циклогексена дают ангидриды при заметно более высоких температурах (расплав).
Таблица Кажущиеся константы скорости реакции ангидридизации ВДК Субстрат раствори- С0, Температу- k*104, с-ВДК тель моль/л ра, оС O СН СООН; 0,1 115 7,50,0,2 115 7,50,OH 0,3 115 7,50,O 0,3 105 4,00,OH 0,3 95 1,40,0,3 85 0,80,0,3 75 0,40,ДМФА 0,3 125 1,60,0,3 115 0,640,0,3 105 0,280,Диоксан 0,3 105 0,460,N-МП 0,3 105 0,0920,00,3 115 0,340,0,3 120 0,540,0,3 125 0,880,0,3 135 1,40,0,3 145 2,70,НДК СН СООН 0,3 115 140,0,3 105 7,20,0,3 95 5,80,транс-ФНДК СН СООН 0,3 115 5,20,0,3 105 1,50,Процесс ангидридизации с позиции формальной кинетики можно представить как обратимый процесс, в котором в лимитирующей стадии прямой реакции участвует одна частица, а в обратной - две. Поскольку концентрация воды и концентрация ангидрида при проведении реакции в безводном растворителе одинаковы, уравнение скорости принимает вид: W=k[A]-kТ[B]2, где k - константа скорости ангидридизации, [A]-концентрация ВДК, kТ- константа скорости гидратации, [B]- концентрация ангидрида.
При небольших концентрациях ангидрида протеканием обратной реакции можно пренебречь. Кинетические исследования проводились с использованием ИК-спектроскопии (ИК-Фурье RX-1). Полученные константы скорости прямой реакции приводятся в таблице 11.
Анализ полученных данных показывает, что 1. внутримолекулярная реакция ангидридизации имеет первый порядок по субстрату;
2. константы скорости ангидридизации в уксусной кислоте на порядок выше, чем в диоксане, N-МП и ДМФА;
3. константы скорости ангидридизации значительно изменяются в ряду:
НДК > 28 > транс-ФНДК >> ЦДК O O Принимая во O O -H+ OH O H+ внимание на поря- O O OH OH O O HO док более высокую 28 29 O OH OH O O O O скорость ангидри- -H2O -H+ H+ O O O O дизации в уксусной + + HO OH HO O O O H кислоте, чем в дру- H H гих растворителях, Схема можно предложить следующий механизм ангидридизации (схема 13). pKа уксусной кислоты находится между pKа1 и pKа2 дикарбоновой кислоты. Внутримолеколярная нуклеофильная атака карбоксилатанионом с последующим присоединеним протона приводит к геминальному диолу 31. Протонирование 31 даёт оксониевый интермедиат 32, который отщеплением молекулы воды и протона даёт ангидрид.
В качестве возможных лимитирующих стадий можно рассматривать либо образование анионного тетраэдрического интермедиата 30, либо оксониевого интермедиата 32. В любом случае уксусная кислота идеально подходит на роль основания для образования 30 и кислоты для 32.
3.2. Получение имидов ВДК и синтезы на их основе 3.2.1.Комбинаторные библиотеки имидов ВДК O O O Нами впервые H2N X A R N X COR1 R N X A R O получены комбинаA=COOH R1= OAlk, OAr, NHAlk, O O18, 33 O торные библиотеки NHAr,NAlk2, OCH2COAr, OCH2CONHAr O (более 3000 соедиO R N X OR2 A=OH нений) на основе R NH R2 = COAr, COAlk, O O CH2COAr, CH2CONHAr перечисленных OR N X NHRвыше ангидридов A=NO2 O R3= CONHAr, CONHAlk O H 18 a-h, а также ряда O N Ar O R N R N N Ar других ангидридов X-A=NHCOAr O CH2RO O 33 a-t, представленR4= COAr, CONHAr O N R Ar O N Ar N CORR N O ных в диссертации.
R N O O Схема 3.2.2. Квантовохимическое исследование получения имидов из моноамидов ВДК OH O O H O Нами проведено N Ar N Ar N Ar N Ar квантовохимическое ис- OH OH O O O O 19d 23d следование (AMSOL 7.1 19b 23b O O H O H O SM5.42, жидкофазное N Ar N Ar N Ar N Ar OH OH приближение: уксусная O O O O 19h 23h 19g 23g кислота) реакции полуСхема чения имидов из амидоO H O O кислот. По способности 1 N Ar N Ar N Ar H2O + OH к циклизации рассматO OH O O H риваемые объекты расСхема полагаются в следующий ряд: 19b<19d<19g<19h. Для проведения численного эксперимента нами использовалась схема реакции на примере сукцинимида, приведенная на схеме 16.
Таблица Расчетные тепловые эффекты и экспериментальные условия проведения реакций имидизации, кДж/моль (AcOH, [113] =0,2 моль/л) Реакция Т, С Время, мин.
H H H 1 2 р 19b 23b 53,0 4,4 57,4 118 119d 23d 49,7 -7,0 42,7 118 19g 23g 46,4 -7,4 38,9 25 19h 23h 36,4 -1,6 34,8 25 H (H O) = -275, 5 кДж/моль Данные таблицы 12 позволяют сделать вывод об антибатной зависимостью между скоростью и суммарной энтальпией реакций. Рассматривая энтальпии отдельных стадий, можно сделать вывод, что именно первая стадия является определяющей скорость реакций.
3.2.3 N-алкилирование N-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-бензамидов С целью расширения базы соединений для биологических исследований нами осуществлён синтез новых N-бензил-N-(2,5-диоксопирролидин-1ил)- бензамидов (37а) и N-(2,5- диоксопирролидин-1-ил)-N-(2-оксо-2фенилэтил)-бензамидов (37b) (см. схему 14) В качестве решения задачи растворимости нами было опробовано применение смешанного ратворителя ДМФА-вода, позволяющего избежать гетерофазного процесса. При проведении реакции в мягких условиях (температура 25С, растворитель ДМФА-вода 2:1, время 10-15 часов, эквимолярное соотношение реагентов), значительного протекания реакции гидролиза удалось избежать. Нами показано, что в случае использования в качестве алкилирующего агента вторичных фенацил- или бензилбромидов, реакция алкилирования не протекает, очевидно, по причине стерических затруднений.
Другим ограничением выбранного нами метода является наличие в молекуле субстрата сильных электроноакцепторных заместителей.
3.2.4 Cинтез N-(ариламинометил)имидов Нами значительно расширен ряд ароматических и циклоалифатических имидов как NH-кислот в реакции аминометилирования по Манниху (см. схему 14). Впервые синтезированы этим способом N,N-дизамещённые ароматические амины 29. Ранее были описаны случаи получения подобных соединений только с более нуклеофильными аминами алифатического ряда.
Одним из немногих путей функционализации соединений 38 является реакция N-ацилирования. Нами показано, что продукты 38 распадаются на исходные компоненты и диспропорционируют при нагревании в уксусной кислоте и ДМСО. Попытки проведения реакции N-алкилирования в различных условиях не позволили получить ожидаемые продукты. Сложные по составу смеси, выделенные после проведения реакций алкилирования, содержали 29.
учшие результаты ацилирования галогенангидридами карбоновых кислот были получены при использовании в качестве реакционной среды ДМФА.
4. Исследования в области синтеза арилпиридазинонов Широкий спектр биологической активности, проявляемый производными пиридазинона, обуславливает интерес как к синтезу новых соединений этого ряда, так и к поиску методов синтеза уже известных соединений, показавших свою актуальность. Все эти подходы и были реализованы в настоящей работе (см. схему 17). Кроме синтеза библиотеки соединений 44 (более 500 соединений), мы исследовали возможность синтеза 47 и ранее неизвестного 50 путём использования доступных 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой) и 2-(4-метилбензоил)-1-циклогексанкарбоновой кислот. Для этого мы использовали метод жидкофазного окисления кислородом в присутствии ионов металлов переменной валентности в растворе уксусной кислоты, хорошо зарекомендовавший себя при окислении широкого ряда алкилароматических соединений, в том числе, содержащих кето-группу.
O O O O CO CH2 n O CH2 OH CH2 NH CH2 NH CH2 N Rn n n n O N N N CO RR1 R1 RRR3 R3 RRR2 R2 R42 R2=CHR1, R3=H O O O CH2 OH CH2 NH CH2 NH n O n n N N HO O HO O HO O 45 (n=0) 46 (n=0) 47 (n=0) 49 (n=4) 50 (n=4) 48 (n=4) Схема Наилучшие результаты были получены при окислении в присутствии ацетата кобальта и бромида натрия, при котором выход 4-(3-карбоксипропаноил)бензойной кислоты 45 составил 62 %. Дальнейшее взаимодействие 45 с эквимолекулярным количеством гидразин-гидрата и последующая ароматизация продукта 46 позволяет получить целевой продукт с общим выходом 47%.
Такой же путь синтеза был применен и для получения 4-(2-карбоксициклогексаноил) бензойной кислоты.
5. Реакции циклизации непредельных ВДК 5.1. Синтез 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот и продуктов на их основе Итаконовая кислота (51) является удобным реагентом для синтеза 5оксопирролидин-3-карбоновых кислот. Нами отработаны методики синтеза карбоновых кислот ряда 5-оксо-1-фенилпирролидина (53), а также их производных - галогенангидридов (55), сложных эфиров (56), амидов (57).
R1 R1O R2 RПоскольку в реакционCOOH + R3 NH2 R3 N ной смеси не было обна- COOH COOH R4 R5 R4 Rружено имидов итаконоR1O R1O RRвой или цитраконовой N R3 N R3 N N COCl кислот, можно сделать O R4 RR4 Rвывод, что реакции обA1 AR1O B1 BRR1O Rразования 53 предшеH O A3 R3 N R3 N N Bствует алкилирование O O R4 RR4 RABаминогруппы итаконоСхема вой кислотой.
5.2. Квантовохимические расчеты молекулы итаконовой кислоты Для подтверждения этого вывоOHда нами были проведены квантовохиCH11 Hмические расчеты молекулы итаконо- C3 Oвой кислоты в газофазном приближеO7 C2 + H13 C1 C9 Hнии методом PM3 (программа MOPAC 2000). Максимальные вклады O8 Hв НСМО итаконовой кислоты вносят Рис.8. Нумерация атомов в АО атомов С1, С2, С9. Можно предпомолекуле итаконовой кислоты.
ожить, что взаимодействие граничных орбиталей нуклеофила (амина) и субстрата (итаконовой кислоты) будет приводить к образованию на первой стадии реакции продукта алкилирования. Этому процессу будет способствовать повышенная поляризуемость сопряженной системы -электронов С9ЦС2-С1-О8 (рис. 8). Эти данные, а так же отсутствие корреляции между направлением атаки амина и зарядами на атомах итаконовой кислоты, позволяют предположить орбитальный контроль в данной реакции.
5.3.Синтез мономеров для поликонденсации на основе итаконовой кислоты С целью рассмотрения перспективы использования 1-(4-аминофенил)5-оксопирролидин-3-карбоновой (60) и 1-[4-(4-карбокси-2-оксо-1-пирролидинил)-фенил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой (61) кислот в качестве мономеров для полиамиO COOH дов нами был NH+ N 94% COOH COOH осущёствлён син- O O [H] тез этих соедине- HNOH2N N O2N N COOH COOH ний на основе 88% 57% итаконовой кисO HOOC COOH лоты и анилина.
N H2N NH2 N + COOH 60% COOH Лучшие реO зультаты нитро- Схема вания были получены при использовании смеси азотной, серной, уксусной кислот и температуре реакции 10-15 C.
Дикислота 61 может быть синтезирована либо реакцией 60 с итаконовой кислотой, либо одностадийно, взаимодействием последней с п-фенилендиамином. Поскольку общий выход самой кислоты 60 составляет всего 47%, нами была исследована реакция с п-фенилендиамином.
5.4. Образование лактонов и синтезы на их основе Для исследования биологической активности -лактонов, являющихся перспективными продуктами при поиске новых лекарственных препаратов против патогенности бактерий, в рамках исследований проводимых совместно с Институтом молекулярной генетики РАН, мы синтезировали ряд этих соединений реакцией непредельных ВДК с фенилсульфенхлоридами.
5.4.1 Синтез 2-экзо-(4-нитрофенилтио)-5-oкco-4оксатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-эндо-карбоновой кислоты Нами исследованы пути получения 2-экзо-(4-нитрофенилтио)-5-oкco4-оксатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-эндо-карбоновой кислоты (63) из фенилсульфенилхлорида и п-нитросульфенилхлорида. Хотя наиболее очевидным путём синтеза кислоты 63 является взаимодействие НДК с п-нитрофенилсульфенилхлоридом, мы также рассмотрели альтернативную схему получения - реакцию НДК с более доступным фенилсульфенхлоридом и последующим нитрованием (выход 48%) полученного сульфида 62:
S O2N S HNO+ SCl COOH COOH COOH O COOH O O O Схема На основе 62 также были получены соответствующие сульфоны, сульфиды и амиды.
5.4.2. Хемоселективность взаимодействия этил(1R*,2R*,3S*,6R*,7S*,9S*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло[4.2.1.03,7] нонан-9-карбоксилата с гидроксидом натрия Нами впервые установлено, что в условиях щелочного гидролиза (в водном растворе гидроксида натрия при температуре кипения), эфир превращается в (1R*,2R*,3S*,6S*,7S*,9S*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло-[4.2.1.03,7]нонан-9-карбоновую кислоту (68) (схема 22). Для установления структуры соединений 62 и 68 нами было проведено ЯМР-исследование этих продуктов. Данные экспериментов ЯМР 2D COSY и NOESY позволили выполнить полное отнесение сигналов в спектрах соединений 62 и 68.
O Для эпимеризаO COOEt + ции эндо-эфиров Cl COOEt S S COOEt норборнанкарбоновых O O NaOH, кислот обычно примеH2O S COOEt NaOH, няют алкоксиды щелочH2O NaOH, O ных металлов в соот- NaOH, O H2O O O H2O ветствующем спирте.
S COOH S COOH При этом стереохими1NaOH, 68 CH2NCH2NH2O O O ческий результат послеO O довательного депротоS COOMe S COOMe нирования - протониСхема рования -углеродного атома сложноэфирной группы определяется большей термодинамических устойчивостью экзо-продуктов. Мы предполагаем, что в нашем случае применение сильного нуклеофила (гидроксид-аниона) должно приводить главным образом не к отрыву протона от -углеродного атома сложноэфирной группы, а к атаке карбонильного атома углерода с образованием интермедиата 70, в котором и возможно обращение конфигурации за счёт внутримолекулярного протонного обмена. Разность теплот образования интермедиатов 70 и 71 (АМ1, газофазное приближение) составляет 22,6 кДж/моль, что и может обуславливать преимущественное образование кислоты 68.
1. -OEt H OH 2. + H+ OH- H PhS O O H OEt O O H OEt O EtO O Схема Выводы 1. Экспериментальное исследование с привлечением кинетических и расчётных методов позволило проследить на широком круге вицинальных циклоалифатических дикарбоновых кислот влияние особенностей их строения на протекание реакций циклизации: ангидридизации, имидизации, лактонизации.
2. Получены кинетические закономерности ангидридизации ВДК.
Предложена модель, объясняющая более высокие скорости ангидридизации в уксусной кислоте, чем в других растворителях. Обнаружена высокая способность производных диэндо-норборнандикарбоновой кислоты к ангидридизации уже при температуре ниже 80 оС, открывающая новые синтетические возможности в использовании этих продуктов.
3. Исследование имидизации мономидов дикарбоновых кислот показало значительно более лёгкое протекание этого процесса для полициклических соединений ряда норборнана и бицикло[2.2.2]октана. На основании квантовохимических расчётов показано, что скорость реакции определяется стадией образования геминального диола.
4. На примере нитрования карбоновых кислот ряда бифенила и (1R*,2S*,4S*)-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты на основании кинетических, спектральных и расчётных данных предложена модель, объясняющая селективность и скорость реакции нитрования карбоксилсодержащих ароматических субстратов участием карбоксильной группы в стабилизации (дестабилизации) переходного состояния на стадии образования комплекса за счёт электростатического взаимодействия карбоксильной группы и нитрующего агента.
5. Обнаружено значительное протекание ипсо-нитрования у (1R*,2S*,3R*,4S*,5S*)-5-фенилбицикло[2.2.1]гептан-2,3- дикарбоновой кислоты, связанное с возможностью лёгкого образования соответствующего лактона.
6. Исследована стереоселективность алкилирования бензола 1R,2S)-4цикло-гексен-1,2-дикарбоновой и (1R,2R,3S,4S)бицикло[2.2.1]-гепт-5-ен-2,3дикарбоновой кислотами. Изучение влияния условий алкилирования, рассмотрение факта протекания лактонизации как критерия развитости заряда на атакуемом атоме углерода позволили предположить существование циклического интермедиата, включающего катионный центр, хлорид алюминия и карбоксильныю группу, ответственного за стереоселективность алкилирования ароматических соединений указанными реагентами.
7. На основании исследования реакции гидролиза сложных эфиров 2экзо-фенилтио-5-oкco-4-оксатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-эндо-карбоновой кислоты в условиях щелочного гидролиза предложен механизм реакции, где эпимеризация встраивается в последовательность стадий гидролиза.
8. Разработаны методы синтеза новых двуядерных и конденсированных ароматических, гетероциклических и карбоциклических аминокарбоновых-, аминодикарбоновых кислот, их производных.
9. Исследованы методы синтеза производных арилпиридазинона - перспективных продуктов для скрининговых исследований 10. Предложен подход к синтезу новых мономеров.
Основное содержание диссертации изложено в работах:
1. Овчинников К.Л., Е.Р.Кофанов, А.В.Колобов и др. Роль карбоксильной группы в реакции нитрования карбоновых кислот ряда бифенила // ЖОрХ.- 1999. -Т. 35, вып. 11. -С. 1685-1687.
2. Борисов П.В., Овчинников К.Л., Е Колобов А.В. и др. Квантовохимическое изучение реакции образования -лактонов из непредельных циклических дикарбоновых кислот. Известия вузов. Химия и хим. технология. - 2004. -Т. 47, вып. 6. -С. 33-35.
3. Колобов А.В., Русаков А.И., Соколов А.В., Кофанов Е.Р. Региоселективность реакции мононитрования 2-бифенилкарбоновой кислоты. Квантовохимические расчеты // Известия вузов. Химия и хим. технология. - 1996.
-T. 39, вып. 1-2. -С. 44-49.
4. Колобов А.В., Красовская Г.Г., Кофанов Е.Р.и др. Региоселективность реакции мононитрования 2-бифенилкарбоновой кислоты // Известия вузов. Химия и хим.технология. -1996. Т. 39, вып. 1-2. -С. 92-94.
5. Колобов А.В., Соколов А.В., Красовская Г.Г и др. Кинетика мононитрования бифенил-2-карбоновой кислоты // Кинетика и катализ. -1997.-Т. 38, №2.
-С. 1-4.
6. Колобов А.В., Борисов П.В., Панфилов С.Т. и др. О селективном получениии (1R*,2S*,4R*)-4-(4-нитрофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты // Известия вузов. Химия и хим. технология. -2007.- Т. 50, вып. 4. -С. 53-55.
7. Колобов А.В., Борисов П.В., Панфилов С.Т. и др. Алкилирование бензола (1R,2S,3R,4S)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислотой // Известия вузов. Химия и хим.технология. -2007.- Т. 50, вып. 4. -С. 59-61.
8. Колобов А.В., Овчинников К.Л., Красовская Г.Г., Кофанов Е.Р. Синтез амидов и имидов трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты // Известия вузов. Химия и хим. технология. -2006. -Т. 49, вып. 3. -С. 14-17.
9.Колобов А.В., Панфилов С.Т., Хохлев А.Л. и др. 6-Арил-2Н-пиридазин-3оны, 4-арил-5, 6, 7, 8-тетрагидро-2Н-фталазин-1-оны: Синтез и реакции N-алкилирования // Известия вузов. Химия и хим. технология. -2006. -Т. 49, вып. 3. -С. 24-28.
10.Колобов А.В., Панфилов С.Т., Красников С.В.и др. Новый путь получения карбоновых кислот ряда арилпиридазинона // Известия вузов. Химия и хим.
технология. -2007. ЦТ. 50, вып. 4. -C. 53-55.
11. Соколов А.В., Кофанов Е.Р., Колобов А.В., Овчинников К.Л. Квантовохимическое обоснование реакционной способности и региоселективности реакции нитрования производных бифенила // ЖОХ.-2001.-Т. 71.-№ 8.
-С.1342-1344.
12. Колобов А.В., Шетнев А.А., Плахтинский В.В., Красовская Г.Г. Синтез N(ариламинометил) имидов с использованием реакции Манниха // Известия вузов. Химия и хим. технология. -2007. -Т. 50, вып. 4. -C. 47-48.
13. Синтез ряда ароматических аминоангидридов / М.В.Дорогов, В.В.Плахтинский, Е.Р.Кофанов, Е А.В.Колобов и др. // Деп. в СИФ ОНИИТЭХИМа (Черкассы) 26. 02. 86, № 312 - Б.У. ВИНИТИ Депонированные рукописи.
-1986, №12.
14. Колобов А.В., Овчинников К.Л., Данилова А.С., Кофанов Е.Р. Синтез 5оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот и продуктов на их основе // Известия вузов. Химия и хим.технология. -2006. -Т. 49, вып. 3. -С. 3-6.
15. Колобов А.В., Калашян А.Р., Панфилов С.Т., Кофанов Е.Р. Синтез мономеров для полиамидов на основе итаконовой кислоты. // Башкирский химический журнал. -2006. -Вып.4. -С. 37-38.
16. Колобов А.В., Панфилов С.Т., Кофанов Е.Р. Синтез 2-экзо-(4-нитрофенилтио)-5-oкco-4-оксатрицикло [4.2.1.03,7] нонан-9-эндо-карбоновой кислоты // Известия вузов. Химия и хим. технология. -2007. -Т 50, вып.1. -C 15-18.
17. Овчинников К.Л., Колобов А.В., Красовская Г.Г., Кофанов Е.Р. Квантовохимическое изучение реакции образования имидов из амидов алифатических дикарбоновых кислот // Известия вузов. Химия и хим. технология.
-2006. -Т. 49, вып. 3. -С. 103-105.
18. А.с. 1622370 СССР. Способ получения 2,5-ди(4Т-аминофенил)-3,4-дифенилтиофена / Е.Р.Кофанов, А.В.Колобов, Г.С.Миронов и др. // Заявлено 1.03.1989; Зарегистрировано 22.09.1990.
19. Колобов А.В., Хохлев А.Л., Кофанов Е.Р. Синтез 1-(4-аминофенил)-1Hпиррол-2-карбоновой кислоты // Известия вузов. Химия и хим.технология.
-2007. ЦТ. 50, вып. 2. -С. 106.
20. Носова Г.И., Гофман И.В., Баклагина Ю.Г., Е Колобов А.В.и др. Синтез, свойства и структурные характеристики нового жесткоцепного полиимида на основе 4-(4Т-аминофенил)фталевой кислоты // ВМС.- 2000.- Т. 42, -№ 5.
-С.725-733.
21. Буданов Н.А., Колобов А.В., Русаков А.И., Кофанов Е.Р. Спектры ЯМР 1Н и 13С бифенил-2-карбоновой кислоты // Известия вузов. Химия и хим.технология. -1991.-Т. 34, вып. 8.-С. 18-24.
22. Колобов А.В., Панфилов С.Т., Борисов П.В. и др. N-Алкилирование (2,5диоксипирролидин-1-ил)-бензамидов // Известия вузов. Химия и хим. технология. -2004. -Т. 47, вып. 6. -С. 120-123.
23. Колобов А.В., Кофанов Е.Р.Химические свойства непредельных алициклических вицинальных дикарбоновых кислот и их производных // Известия вузов. Химия и хим. технология. - 2005. -Т. 48, вып.11. -С.3-10.
24. Пат. 2151141 РФ. 4Т-амино-3,4-бифенилдикарбоновая кислота / А.В.Колобов, Е.Р.Кофанов, К.Л.Овчинников и др. // Заявлено 23.02.1999; Зарегистрировано 20.06.2000.
25. Панфилов С.Т., Колобов А.В., Бегунов Р. С., Ноздрачева О.И. Синтез 2-(4аминофенил)-6-фенил-2Н-пиридазин-3-она // Известия вузов. Химия и хим.технология. -Т. 50, вып. 4. -C. 132-133.
26. Колобов А.В., Дмитриев Д.Е., Панфилов С.Т. и др. Хемоселективность взаимодействия этил(1R*,2R*,3S*,6R*,7S*,9S*)-5-оксо-2(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло[4.2.1.03,7] нонан-9-карбоксилата с гидроксидом натрия // Известия вузов. Химия и хим. технология. -2007. -Т. 50, вып. 4. -C. 61-63.