Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по биологии  

На правах рукописи

ФАТЕЕВА

КСЕНИЯ МИХАЙЛОВНА

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ПРИ ИНГИБИРОВАНИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У КРЫС В НОРМЕ И ПРИ ДЕЗАДАПТАЦИИ

03.03.01 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук

 

Ярославль - 2012

Работа выполнена на кафедрах фармакологии и нормальной физиологии с биофизикой Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Раков Андрей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия

Официальные оппоненты:

Мышкин Иван Юрьевич, доктор биологических наук, профессор, зав. кафедрой физиологии человека и животных ФГБОУ ВПО Ярославский государственный университет им.аП.Г.аДемидова

Петроченко Елена Петровна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории прикладной физиологии ФГБОУ ВПО Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского

Ведущая организация: 

ФГБУН Институт физиологииаим.аИ.П.аПавлова, Российской академии наук (ИФ РАН)

Защита состоится 30 мая 2012 г. в 15.30 на заседании совета по защите диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.307.02 при ФГБОУ ВПО Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского (150000, г. Ярославль, Которосльная наб., 46в, ауд. 203).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО Ярославский государственный педагогический университет имени К.Д. Ушинского

Автореферат разослан л___ апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук, доцент  И.А. Осетров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) наряду с симпато-адреналовой является одной из основных систем, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС), а сама ССС индикатором адаптационных реакций целостного организма (Меерсон, 1993; Агеев и др., 2008). Истощение адаптационных возможностей сердца при ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии приводит к развитию сердечной недостаточности. В таком состоянии организм обладает настолько сниженными функциональными резервами, что даже небольшие нагрузки (как физические, так и эмоциональные) могут нарушить его неустойчивое равновесие со средой (Арутюнов, Рылова, 2000; Крыжановский, 2002). Значительную роль в развитии хронической сердечной недостаточности играет повышение активности РААС.  Наиболее активный компонент РААС - ангиотензин II (АТII) вызывает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза альдостерона и усиление работы сердца (Лапина и др., 2008). Эффекты АТII обусловлены действием гормона на ангиотензиновые рецепторы, стимуляцией выброса норадреналина, повышением активности сосудодвигательного центра.

В случае длительного увеличения концентрации АТII, что наблюдается при сердечно-сосудистой патологии, будет происходить развитие гипертрофии и ремоделирование сосудов и миокарда,  что приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления, росту постнагрузки на сердце и усугублению клиники заболевания ССС, в том числе и хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Агеев и др., 2008; Лапина и др., 2008; Прибылова, Осипова, 2009; Cleland, McGowan, 1998; Ryden, 1999; Levine, 2000; Whorlow,аKrum, 2000).

Одним из инструментов для изучения роли РААС в регуляции функций ССС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые препятствуют образованию из ангиотензина I АТII. Ингибиторы АПФ представляют весьма разнородную группу, отличающуюся по физико-химическим (растворимости, индексу липофильности) и фармакологическим (биодоступности, лекарство-пролекарство, биотрансформации) свойствам, а, следовательно, и по проявлению своей активности в условиях различной патологии (Верткин, Талибов, 2007; Новиков, 2007). Их широко используют в клинике при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. подавляя активность РААС, они положительно влияют на функциональное состояние миокарда: снижают гипертрофию, риск развития аритмий (Леонова, 2003; Мареев, 2004; Cowie et al., 1999).

Одним из методов определения влияния РААС на сердечную деятельность может служить анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР), который позволяет оценить состояние регуляторных механизмов ССС  и широко применяется в физиологии и клинике (Баевский, Иванов, 2001). Однако механизмы РААС, оказывающей свое влияние на регуляцию сердечного ритма организма при подавлении ее активности различными по природе ингибиторами АПФ у животных, находящихся в различных состояниях, до сих пор до конца не изучены. В литературе имеются лишь единичные публикации о влиянии на показатели ВСР подавления активности РААС ингибиторами АПФ у лабораторных  животных и только в условиях нормы (Bernardi et al., 1998; Dias da Silva et al., 2006; Touma et al., 2009), поэтому актуальным является проведение сравнительного анализа воздействия различными по природе ингибиторами АПФ на ВСР в условиях нормы и дезадаптации на примерах кратковременного иммобилизационного стресса и экспериментальной модели ХСН.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ингибиторов АПФ в регуляции сердечного ритма у крыс в норме и при дезадаптации - иммобилизационном стрессе и  при экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Исследовать механизмы регуляции сердечной деятельности на разных моделях дезадаптации на основе анализа вариабельности сердечного ритма. 
  2. Установить особенности регуляции сердечного ритма при ингибировании активности РААС у наркотизированных животных с помощью различных по природе ингибиторов АПФ: эналаприла, квинаприла, периндоприла и лизиноприла.
  3. Изучить состояние системы регуляции сердечной деятельности у крыс при кратковременном иммобилизационном стрессе в условиях ингибирования РААС.
  4. Исследовать состояние механизмов регуляции сердечного ритма у крыс при экспериментальной ХСН и с помощью ингибиторов АПФ оценить участие РААС в нарушении адаптации сердечно-сосудистой системы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное исследование по выяснению роли РААС в регуляции сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях (наркоз, иммобилизационный стресс, экспериментальная ХСН), путем снижения ее активности различными по природе ингибиторами АПФ с применением статистических, геометрических методов и метода спектрального анализа ВСР.

У наркотизированных крыс однократное снижение активности РААС квинаприлом привело к выраженному увеличению тонуса парасимпатического отдела АНС. Остальные ингибиторы АПФ (эналаприл, периндоприл и лизиноприл) наоборот повышали активность симпатического отдела АНС.

Однократное ингибирование активности РААС у крыс, находящихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса, привело к возрастанию  активности симпато-адреналовой системы (особенно при введении эналаприла) и снижению тонуса парасимпатического отдела АНС.

Впервые показано, что  длительное снижение активности РААС путем использования различных ингибиторов АПФ у крыс с экспериментальной ХСН вызвало разнонаправленное изменение активности АНС. По сравнению с интактными животными лизиноприл и, особенно, эналаприл вызвали повышение тонуса парасимпатического отдела, а квинаприл и периндоприл Цсимпатического отдела АНС.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты, полученные в настоящем исследовании, дополняют знания о роли РААС в регуляции деятельности ССС, о значении снижения ее активности различными по природе ингибиторами АПФ, об особенностях влияния их на функционирование систем, регулирующих сердечную деятельность,  у наркотизированных животных и у крыс в условиях дезадаптации на примере иммобилизационного стресса и модели ХСН.

Полученные экспериментальные данные имеют существенное значение для медицины, т.к. позволяют сделать аргументированный выбор  ингибиторов АПФ при лечении различной патологии ССС. Исходя из наших данных, наибольшую стабильность в условиях экспериментальной патологии проявил липофильный квинаприл.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

  1. Ингибирование активности РААС у наркотизированных крыс только при воздействии квинаприла приводило к существенному повышению тонуса парасимпатического отдела АНС как по отношению к исходному состоянию животных, так и по сравнению с подавлением активности РААС другими ингибиторами АПФ (периндоприлом, лизиноприлом).
  2. Изучение показателей ВСР у бодрствующих иммобилизированных крыс указывает, что имело место повышение тонуса симпатического отдела АНС. Снижение активности РААС изучаемыми ингибиторами АПФ приводило к согласованному изменению показателей ВСР, свидетельствующее о незначительном повышении активности симпатоадреналовой системы.
  3. При моделировании ХСН у крыс повышался тонус парасимпатического отдела АНС. Длительное ингибирование активности РААС у животных с ХСН лизиноприлом, и особенно квинаприлом способствовало нормализации сердечного ритма.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на межвузовской конференции молодых ученых Герценовские чтения, Санкт-Петербург, 2009; 12-й и 13-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей Человек и его здоровье, Санкт-Петербург, 2009, 2010; VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: Механизмы функционирования висцеральных систем, Санкт-Петербург, 2009; ХХI съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова, Калуга, 2010; Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии И.П. Павлова РАН: Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды, Санкт-Петербург - Колтуши, 2010; Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 65-летию СНО ЯГМА Актуальные вопросы медицинской науки, Ярославль, 2011; III Съезда физиологов СНГ: Физиология и здоровье человека, Ялта, Украина, 2011.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ (в том числе 3 в журналах из перечня периодических изданий, рекомендуемых ВАК РФ).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, приложения и списка литературы, в котором содержится 137 отечественных и 120 зарубежных источников. Работа содержит 10 таблиц, 12 рисунков и 1 приложение.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на 270 белых беспородных крысах - самцах весом 180-200 г. С лабораторными животными работали в соответствии с действующими Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных и Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985). Всего проведено 3 серии экспериментов:

1 серия. Интактные животные под наркозом и при действии  ингибиторов АПФ.

В этой серии крыс (n=60), находившихся в состоянии наркоза (нембутал - 40 мг/кг веса внутрибрюшинно), иммобилизировали  на спине и регистрировали у них ЭКГ. Затем животные были разбиты на 4 группы (по 15 в каждой). Первой группе крыс вводили внутрижелудочно эналаприл  (1.7 мг/кг), второй - квинаприл (3.0 мг/кг), третьей - периндоприл  (0.3 мг/кг)  и четвертой - лизиноприл (0.8 мг/кг) в виде растворов объемом 1 мл. При определении дозы препаратов для крыс учитывали коэффициент пересчета 5.9, предложенный Т.А. Гуськовой (1990).

Через 1 час у крыс, находившихся в прежних условиях опыта (наркоз + иммобилизация), вновь  регистрировали ЭКГ. 

2 серия. Интактные животные в условиях кратковременного иммобилизационного стресса и при действии ингибиторов АПФ.

Эта серия опытов проводилась на 30 интактных бодрствующих крысах, находившихся в состоянии иммобилизации. Этим животным  внутрижелудочно вводили 1 мл физиологического раствора, после чего регистрировали  ЭКГ. Другим интактным бодрствующим крысам (n=60) вводились ингибиторы АПФ, предварительно разделив животных на 4 группы по 15 крыс в каждой группе также в тех же дозах в виде растворов объемом 1амл. Через 1ачас крыс иммобилизировали на спине и регистрировали у них ЭКГ.

3 серия. Животные с моделированной экспериментальной ХСН (контрольная группа) и крысы с ХСН, длительно получавшие ингибиторы АПФ.

В связи с тем, что эксперименты, связанные с моделированием ХСН и длительным введением ингибиторов АПФ, проводились через год на другой партии крыс, у которых значительно отличалась ЧСС от первой партии животных, на которых получены данные по ВСР в норме и при однократном ингибировании активности РААС, то нам пришлось выделить еще одну группу интактных крыс в количестве 30 животных.

В контрольной группе (30 крыс) производилась регистрация ЭКГ у крыс с ХСН в условиях иммобилизации животных на спине. С 31апо 100адень эксперимента крысам внутрижелудочно вводили физиологический раствор объемом 1амл.

Остальным группам (4 по 15 животных) вводились ингибиторы АПФ с 31апо 100адень эксперимента ежесуточно, внутрижелудочно с помощью зонда в тех же дозах и также в виде растворов объемом 1амл.

Для подавления активности РААС использовали различные ингибиторы АПФ, отличающиеся по химической структуре и физико-химическим свойствам. В частности, квинаприл, периндоприл и эналаприл являются липофильными пролекарствами, а лизиноприл - гидрофильным лекарством. Различной также является афинность препаратов и их активных метаболитов к тканевой РААС (Беленков и др., 2002, Хохлов и др., 2003).

Для регистрации ЭКГ использовалась двухканальная электрофизиологическая установка, связанная через АЦП (лL-CARD E-440) с компьютером Pentium II. Частота дискретизации составляла 4.0 кГц. ЭКГ записывалась во II-м стандартном отведении в течение 4-х минут с помощью программы L-GRAPH, поставляемой вместе с АЦП. Просмотр ЭКГ и первичная обработка ее проводилась с помощью программы RRMatch, а окончательный расчет показателей ВСР и их графическое отображение в программе CRGraph (Сальников и др., 2007; Григорьева, 2008).

При анализе ВСР использовали показатели временного анализа: минимальная - Mn (мс) и максимальная - Mх (мс) длительность всех интервалов  R-R, ЧСС, среднее квадратичное отклонение - SDNN (мс), коэффициент вариации - CV (%), квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов  R-R - RMSSD (мс); геометрического анализа: вариационный размах - MхDMn (мс), мода Ц Mо (мс), амплитуда моды - АMо (%), стресс-индекс - SI (усл. ед.); скаттерограммы: площадь скаттерограммы - EllSq (мс2), отношение ширины к длине скаттерограммы Ц EllAs (%) и спектрального анализа: мощность волн низкой частоты - LF (мс2), мощность волн высокой частоты - НF (мс2), общая мощность спектра TP (мс2), относительное значение мощности волн высокой Ц НF (%) и низкой - LF (%) частот, индекс вагосимпатического взаимодействия - LF/НF  (усл. ед.). При расчете геометрических показателей шаг гистограммы был равен 2 мс. У наркотизированных крыс диапазон LF составлял 0.02-0.15 Гц, у бодрствующих стрессированных животных - 0.02-0.75 Гц. Диапазон НF - 0.15-2.0 Гц у наркотизированных крыс и 0.75-3.0 Гц у бодрствующих (Сальников и др., 2007).

Хроническая сердечная недостаточность по тотальному типу моделировалась введением силиконового масла из расчета 1.5 мл/100 г веса в каждую плевральную полость. Через 30 дней в каждую плевральную полость вводилось еще по 1 мл масла на 100 г. веса крысы (Федоров и др., 2006; Румянцева и др., 2009).

Данные обрабатывались в программе Statistica 6.0. Рассчитывали среднюю арифметическую, среднее квадратичное отклонение, ошибку средней арифметической. В случае нормального распределения применяли критерий t Стьюдента, а непараметрического - критерий Уилкоксона. Различия считали достоверными при p < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование позволило определить особенности механизмов регуляции деятельности ССС у животных при указанных выше состояниях организма при однократном ингибировании активности РААС и выяснить, какие ингибиторы АПФ при их длительном воздействии на крыс с экспериментальной ХСН в большей степени способствуют нормализации работы ССС.

Временной анализ ВСР. ЧСС у крыс, находящихся в состоянии наркоза, составляла в среднем 338±10.7 уд/мин, у бодрствующих животных при кратковременном иммобилизационном стрессе  489±3.9 уд/мин, а у крыс с экспериментальной ХСН 458±5.0 уд/мин, т.е. у иммобилизированных интактных крыс она была достоверно в 1.4 раза больше по сравнению с наркотизированными животными и на 6.8 % больше по сравнению с животными с ХСН (рис. 1).

Рис. 1. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на частоту сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

Однократное ингибирование активности РААС показало, что у наркотизированных крыс липофильный эналаприл не повлиял на изменение ЧСС, а липофильные периндоприл и особенно квинаприл вызвали ее снижение соответственно на 13.9 % и 28.7 % (p<0.05). Возможно, это связано с большими индексами липофильности данных препаратов, а, следовательно, лучшим проникновением их через гематоэнцефалический барьер и стимулирующим воздействием на ядра блуждающего нерва. Причем, выявлены достоверные различия по этому показателю между лизиноприлом с квинаприлом и периндоприлом. Наши результаты согласуются с данными M. Bernardi и др. (1998), изучавших влияние каптоприла, лизиноприла, квинаприла и рамиприла на ВСР крыс, находящихся под эфирным наркозом.

У бодрствующих животных, находящихся в состоянии кратковременной иммобилизации на спине, ЧСС возросла только под воздействием эналаприла на 6.1 % (p<0.05). Остальные ингибиторы АПФ практически не повлияли на этот показатель, что согласуется с данными многих исследователей, изучавших влияние  их на сердечный ритм у людей (Kontopoulos et al., 1996; Flapan et al., 1997; Giles et al., 2001; Klein et al., 2003; Shehab et al., 2008; Pavithran et al., 2010; Kubo et al., 2011). При сравнении с другими ингибиторами АПФ ЧСС под воздействием эналаприла была достоверно выше, такой же результат у квинаприла по сравнению с периндоприлом.

У крыс с экспериментальной моделью ХСН происходило снижение ЧСС, что соответствует данным других авторов (Григорьева, 2008; Сальников, 2009; Radaelli et al., 2006; Cilliam et al., 2007). Длительное ингибирование активности РААС не привело к сколь-нибудь существенному изменению ЧСС по сравнению с контрольными животными (с ХСН) за исключением воздействия лизиноприла. При этом данный показатель уменьшился еще на 14.2 % (p<0.05). По отношению к здоровым интактным крысам ЧСС при применении данных ингибиторов АПФ так и не пришла к исходному уровню, а оставалась достоверно ниже под влиянием эналаприла на 5.8 %, квинаприла - на 7.8 %, периндоприла - на 6.2 % и лизиноприла - на 19.6 % (рис. 1). Достоверные отличия были выявлены между воздействиями на организм крыс с ХСН лизиноприла с другими ингибиторами АПФ.

Стандартное отклонение кардиоинтервалов (SDNN) у наркотизированных крыс в среднем было равно 2.66±0.225амс, у интактных стрессированных животных 1.49±0.071амс, а у крыс с моделированной ХСН 1.95±0.151амс. При этом данный показатель у стрессированных животных был в 1.8 раза меньше по сравнению с наркотизированными крысами (p<0.001) и в 1.3 раза меньше - с крысами с ХСН (p<0.01), что совпадает с данными других авторов (Григорьева, 2008; Inagaki, Kuwahara et al., 2004), указывающих на уменьшение SDNN при стрессе.

Рис. 2. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на стандартное отклонение кардиоинтервалов (SDNN) по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

Ингибирование АПФ оказало неоднозначное влияние на показатель SDNN у крыс, находящихся в различных состояниях (рис. 2). Так, у наркотизированных животных только под воздействием квинаприла произошло его несущественное увеличение в 1.3 раза (p>0.05), остальные же ингибиторы АПФ привели к уменьшению данного параметра особенно под влиянием эналаприла и лизиноприла соответственно в 1.6 и 2.3 раза (p<0.05). Причем, между эналаприлом и остальными ингибиторами АПФ различия были достоверными.

Другая картина наблюдалась у стрессированных крыс, у которых показатель SDNN понижался достоверно при действии эналаприла и квинаприла в среднем в 2.1 раза и недостоверно под влиянием периндоприла и лизиноприла в среднем в 1.4 раза. Различия между воздействием первых двух препаратов и последних двух были достоверными.

Развитие ХСН сопровождалось увеличением SDNN в 1.3 раза (p<0.05). При длительном введении крысам с ХСН эналаприла и лизиноприла SDNN несущественно возрос, а при использовании квинаприла и периндоприла  -уменьшился. Причем, достоверно только при введении периндоприла - в 1.3 раза по сравнению с интактными крысами и в 1.7 раза - с контролем. Достоверные различия этого показателя установлены между следующими группами: контрольные животные - крысы с использованием квинаприла; контрольная группа - периндоприл; эналаприл - периндоприл.

Квадратный корень из суммы квадратов разности последовательных интервалов R-R (RMSSD) у наркотизированных крыс существенно увеличился только при действии квинаприла как по отношению к интактным крысам (в 1.5 раза), так и по отношению к воздействию на них эналаприла (в 1.7 раза) и лизиноприла (в 1.8 раза). У стрессированных животных только эналаприл привел к достоверному снижению RMSSD в 1.8 раза по отношению к интактным крысам и в среднем в 1.6 раза по отношению к животным, находящихся под воздействием других ингибиторов АПФ. Параметр RMSSD у крыс с ХСН был в 1.3араза больше, чем у интактных животных (p<0.05). При длительном введении эналаприла он увеличился в 1.2 раза (p>0.05), квинаприла и периндоприла уменьшился в среднем в 1.4 раза (p<0.05), а лизиноприла - в 1.2 раза (p>0.05) по отношению к контрольным крысам с ХСН. Причем воздействие периндоприла было сильнее, чем эналаприла (рис. 3).

Полученные результаты временного анализа ВСР свидетельствуют о повышении  у наркотизированных крыс общей вариабельности сердечного ритма и тонуса парасимпатического отдела АНС при введении квинаприла и периндоприла и незначительном повышении активности симпатического отдела АНС при использовании эналаприла и лизиноприла. У иммобилизированных животных - о снижении вариабельности сердечного ритма и повышении активности симпато-адреналовой системы под воздействием эналаприла, в меньшей степени квинаприла и практически неизменной ВСР под влиянием периндоприла и лизиноприла.

У животных с экспериментальной ХСН отмечается увеличение общей вариабельности ритма, а, следовательно, и преобладание парасимпатических влияний на сердце, компенсирующих развившуюся патологию, что согласуется с исследованиями других авторов (Сахарчук и др., 1979; Григорьева, 2008; Сальников, 2009).

Геометрический анализ (вариационная пульсометрия). Вариационный размах (MxDMn) у наркотизированных крыс составлял 14.7±1.02амс, у крыс в состоянии иммобилизации 9.0±0.44амс, а у животных с ХСН 14.0±1.04амс и был при стрессе достоверно меньше как по сравнению с наркотизированными крысами, так и животными с ХСН.

Рис. 3. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на квадратный корень из суммы квадратов разности последовательных кардиоинтервалов (RMSSD) по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

У животных в состоянии наркоза показатель MxDMn по сравнению с исходным значением достоверно уменьшился при воздействии эналаприла в 1.4араза, лизиноприла в 1.8араза, а квинаприла и периндоприла практически не изменился (рис. 4). Значимые различия были выявлены между воздействием квинаприла по сравнению с эналаприлом и лизиноприлом (снижение в среднем в 2.1 раза). У стрессированных крыс ингибирование активности РААС привело к уменьшению данного параметра, причем наиболее значимому под влиянием эналаприла и квинаприла (в среднем в 1.7 раза). Это снижение также было достоверно по сравнению с периндоприлом и лизиноприлом в среднем в 1.4 раза (p<0.05).

У животных с экспериментальной ХСН показатель MxDMn был в 1.6араза больше по сравнению с интактными крысами (p<0.001). Ингибирование активности РААС сопровождалось увеличением вариационного размаха только при применении эналаприла в 2.0араза (p<0.01) по сравнению с интактными животными (при воздействии других ингибиторов АПФ этот показатель практически не изменялся), а по сравнению с контрольными - только при длительном введении эналаприла произошло его увеличение в 1.3 раза (p<0.01), а квинаприла и периндоприла - уменьшение в среднем в 1.4 раза (p<0.01), лизиноприла - практически не изменился. Достоверными были различия между воздействием эналаприла по сравнению с квинаприлом и периндоприлом (рис. 4).

Рис. 4. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на изменение вариационного размаха (MxDMn) по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

Амплитуда моды (АМо) в состоянии наркоза составляла 38.7±2.47а%, при иммобилизации - 48.8±1.57а%, а при ХСН - 44.9±2.04а% и у стрессированных животных он был в 1.3 раза больше по сравнению с наркотизированными крысами.

У наркотизированных животных снижение активности РААС ингибиторами АПФ практически не изменяло этот показатель за исключением лизиноприла (увеличение в 1.5 раза (p<0.001), и он был достоверно больше и по отношению к другим ингибиторам). У крыс, находящихся в состоянии иммобилизационного стресса, эналаприл, квинаприл и лизиноприл повышали АМо в среднем в 1.5 раза (p<0.01),  а периндоприл - в 1.1 раза (p>0.05). Достоверные различия выявлены между действием эналаприла и квинаприла по сравнению с периндоприлом и эналаприла по сравнению с лизиноприлом (рис. 5).

При экспериментальной ХСН АМо практически не отличалась от таковой у интактных крыс (p>0.05). В этом случае наибольшее влияние на увеличение АМо оказал только периндоприл как по отношению к интактным, так и к контрольным животным (в среднем на 18.1 %, p<0.01) и воздействию лизиноприла (в 1.5 раза, p<0.05).  Таким образом, произошло увеличение АМо у наркотизированных крыс только при использовании лизиноприла, у стрессированных - эналаприла, квинаприла и лизиноприла, а у крыс с ХСН - периндоприла, что указывает на повышение активности в этих случаях симпатического отдела АНС (Баевский, Иванов, 2001; Бабунц и др., 2002).

Рис. 5. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на изменение амплитуды моды (АМо) по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

У наркотизироанных крыс стресс-индекс (SI) составил 11013±1584аусл. ед., у иммобилизированных - 24991±1793аусл. ед., у животных с ХСН - 15997±1588аусл. ед. Таким образом, при иммобилизации данный показатель был достоверно в 2.3араза выше, чем в состоянии наркоза, и в 1.6араза выше по сравнению с контрольными крысами с ХСН, т.е. показывает высокую чувствительность SI к усилению тонуса симпатического отдела АНС, что имеет место при стрессе (Григорьева, 2008; Inagaki, Kuwahara et al., 2004).

Блокада АПФ у наркотизированных крыс сопровождалась повышением SI по сравнению с исходным состоянием (кроме блокады квинаприлом), но достоверно только под влиянием лизиноприла в 2.2 раза, а по отношению к воздействию квинаприла и периндоприла в 3.1 и 1.9 раза соответственно (рис. 6). При иммобилизационном стрессе все изученные ингибиторы АПФ увеличивали SI: при использовании эналаприла, квинаприла и лизиноприла в среднем в 2.0 раза (p<0.05), а периндоприла всего на 4.1 % (p>0.05).  При этом более выраженным действием обладали эналаприл по сравнению с периндоприлом и лизиноприлом, а квинаприл с периндоприлом (p<0.05). Повышение SI при ингибировании активности РААС свидетельствует об активации у наркотизированных и у бодрствующих стрессированных крыс симпато-адреналовой системы регуляции (Баевский, Иванов, 2001; Бабунц и др., 2002; Heart rate variability, 1996).

Рис. 6. Влияние снижение активности РААС ингибиторами АПФ на изменение стресс-индекса (SI) по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

При моделированной ХСН произошло уменьшение этого показателя на 36.0а% (p<0.01) по сравнению с интактными животными. Длительное ингибирование активности РААС оставило этот индекс на достаточно низких значениях при применении эналаприла и лизиноприла (меньше в среднем в 1.8 раза, p<0.05) и практически вернуло к исходным значениям при применении квинаприла и периндоприла по сравнению со здоровыми стрессированными животными, а по сравнению с контрольными крысами с ХСН SI достоверно увеличился только под воздействием периндоприла.

Анализируя полученные результаты, можно заключить, что у крыс с экспериментальной ХСН происходило увеличение показателей ВСР, а, следовательно, тонуса парасимпатического отдела АНС, что согласуется с данными ряда авторов, полученными в клинике при обследовании больных с ХСН (Malliani et al., 1994; Galinier et al., 1999; Flevari et al., 2006).

Корелляционная ритмография. Площадь скаттерограммы (EllSq) у интактных наркотизированных животных составляла 120.8±14.76амс2, у крыс в состоянии иммобилизации - 57.1±4.08амс2, а у контрольной группы крыс с ХСН - 100.4±14.22амс2. При этом при наркозе площадь скаттерограммы была в 2.1араза, а при ХСН в 1.8араза больше, чем у интактных стрессированных крыс (p<0.05).

Рис. 7. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на изменение площади скаттерограммы (EllSq) по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

У наркотизированных животных площадь скаттерограммы возрастала только на фоне действия квинаприла в 2.3араза (p<0.05), а эналаприла, периндоприла и лизиноприла она наоборот уменьшилась соответственно в 2.1 (p<0.05), 1.5 (p>0.05) и 3.5 (p<0.01) раза. При воздействии лизиноприла  EllSq была меньше по сравнению с другими ингибиторами АПФ в среднем в 4.0 (p<0.05) раза (рис. 7).

Во всех случаях при иммобилизации произошло уменьшение показателя EllSq достоверно под влиянием эналаприла и квинаприла (в среднем в 3.6 раза) и недостоверно - периндоприла и лизиноприла (в среднем в 1.6 раза).

У животных с ХСН по сравнению с интактными крысами при воздействии эналаприла и лизиноприла произошло увеличение площади скаттерограммы соответственно в 2.4 (p<0.05) и 1.6 (p>0.05) раза, а на фоне квинаприла и периндоприла она уменьшилась в 1.3 (p>0.05) и 1.7 (p<0.001) раза соответственно. При этом различия были значимыми между действием эналаприла по сравнению с квинаприлом и периндоприлом, периндоприлом и лизиноприлом.

Полученные результаты скаттерографии согласуются с данными временного и геометрического анализов.

Спектральный анализ ВСР. Мощность низкочастотного диапазона LF у наркотизированных животных составляла 0.39±0.083амс2, у интактных стрессированных - 0.30±0.040амс2аи у контрольных с ХСН - 0.62±0.123амс2, мощность высокочастотного диапазона HF - 0.28±0.043амс2, 0.21±0.019амс2аи 0.30±0.028амс2асоответственно, а общая мощность спектра (ТР) - 0.67±0.099амс2, 0.51±0.049амс2аи 0.92±0.141амс2асоответственно. При этом у интактных иммобилизированных крыс мощность LF и ТР была выше по сравнению с наркотизированными животными и крысами с ХСН (p<0.05).

Рис. 8. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на изменение мощности низких частот (LF) спектра по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

Результаты спектрального анализа указывают на то (рис. 8, 9), что у наркотизированных крыс только лизиноприл значимо уменьшал мощность LF и ТР из всех исследуемых ингибиторов АПФ (соответственно в 9.8 и 3.5 раза), а мощность HF увеличивал только квинаприл в 2.9 раза. Достоверные различия в мощностях спектра (LF, HF, TP) наблюдались только при воздействии лизиноприла по сравнению с эналаприлом, а по ТР еще и с периндоприлом. При этом индекс вагосимпатического взаимодействия (LF/HF) уменьшался более всего под влиянием лизиноприла (в 6.1араза, p<0.001), затем эналаприла и квинаприла (в среднем в 3.4араза, p<0.01) и менее всего периндоприла (в 1.4араза, p>0.05). Лизиноприл действовал сильнее, чем квинаприл и периндоприл (p<0.05).

Иммобилизационный стресс у интактных крыс приводил к достоверному уменьшению всех мощностей (LF, HF и ТР) спектра при использовании эналаприла и квинаприла, а лизиноприла - только мощности HF (рис. 8, 9). Так, мощность LF особенно сильно снижалась при воздействии эналаприла и квинаприла (в 6.5аи 15.9араз соответственно, p<0.05), тогда как снижение активности РААС другими ингибиторами АПФ уменьшали ее в среднем всего в 3.0араза (p>0.05). При этом различия между действием периндоприла и лизиноприла по сравнению с квинаприлом были достоверны. Мощность HF снижалась под влиянием эналаприла, квинаприла и лизиноприла в среднем в 2.7араза (p<0.05), а периндоприла практически не изменялась. Согласно этому уменьшилась и общая мощность спектра (ТР), особенно после введения эналаприла и квинаприла (в среднем в 6.3араза, p<0.05), под влиянием других ингибиторов АПФ снижение ТР составило в среднем всего в 2.3араза (p>0.05).

Рис. 9. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на изменение мощности высоких частот (HF) спектра по сравнению с исходным состоянием.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

Индекс LF/HF практически не изменился под влиянием эналаприла и лизиноприла, а под воздействием квинаприла и периндоприла достоверно уменьшился в среднем в 3.4 раза и при введении квинаприла был значимо меньше, чем при использовании эналаприла и лизиноприла.

Итак, полученные данные спектрального анализа при однократном ингибировании активности РААС у крыс, находящихся в состояниях покоя (при наркозе) и иммобилизационного стресса не всегда совпадают с данными временного и геометрического анализов. У наркотизированных животных результаты спектрального анализа совпадают с другими видами анализа ВСР только при воздействии квинаприла и периндоприла, указывающие на повышение тонуса парасимпатического отдела АНС, а эналаприла и лизиноприла свидетельствуют о прямо противоположном: по данным временного и геометрического анализов несколько увеличивается активность симпатического отдела АНС, а по данным спектрального анализа - возрастает тонус ее парасимпатического отдела.  Тоже самое наблюдается и при ингибировании активности РААС у стрессированных крыс. В этом случае результаты временного и геометрического анализов свидетельствуют о том, что происходит снижение общей ВСР и незначительное повышение активности симпато-адреналовой системы (особенно на фоне эналаприла и квинаприла), а данные спектрального анализа указывают, наоборот, на повышение тонуса парасимпатического отдела АНС (особенно на фоне квинаприла и периндоприла). Такое же несовпадение результатов спектрального анализа с другими видами наблюдалось и при изучении воздействия на организм стрессированных крыс β-адреноблокаторов (Сальников и др., 2007, 2009), которое авторы объясняют тем, что при стрессе на фоне блокады β-адренорецепторов, очевидно, происходит включение в регуляцию сердечным ритмом высших отделов ЦНС (гипоталамического и, возможно, коркового) и/или активация гуморальных механизмов (по-видимому, серотонин-, гистамин-, и холинергических) (Баевский, 2002). По-видимому, в наших экспериментах наблюдался тот же эффект.

Моделированная ХСН у крыс привела к достоверному повышению мощности LF в 2.1араза (p<0.05), недостоверному HF - в 1.4араза (p>0.05) и достоверному общей мощности спектра  - в 1.8араза (рис. 8, 9).

Мощность LF возрастала у стрессированных животных с ХСН при длительном воздействии эналаприла в 2.7 раза (p<0.05) и лизиноприла в 1.2 раза (p>0.05) по сравнению со здоровыми крысами, квинаприла практически не изменялась, а периндоприла уменьшалась в 2.0 раза (p>0.05). При этом она была достоверно меньше также и по сравнению с эналаприлом в 5.5 раз. По отношению к крысам с ХСН значимое снижение мощности LF произошло только на фоне квинаприла и периндоприла в среднем в 2.7 раза.

Изменение же мощности HF у иммобилизированных крыс с ХСН происходило при ингибировании активности РААС в основном в сторону ее снижения (только под влиянием эналаприла произошло повышение этого показателя в 1.9 раза, p>0.05), при воздействии квинаприла и периндоприла в среднем в 1.9 раза (p<0.001) по отношению к интактным животным и в среднем в 2.3араза (p<0.05) по сравнению с контрольными, а на фоне лизиноприла уменьшение HF в 1.8араза (p<0.05) было только по сравнению с контрольными крысами с ХСН. Причем квинаприл и периндоприл более сильно влияли на HF по отношению к эналаприлу.

Общая мощность спектра (ТР) имела схожую динамику изменений, как и мощность HF. Более всего она увеличивалась при использовании эналаприла в 2.4 раза (p>0.05) по сравнению с интактными животными и в 1.3 раза (p>0.05) по отношению к контрольным крысам, а под влиянием квинаприла и периндоприла достоверно уменьшилась в среднем в 1.5 раза и в среднем в 2.5 раза по отношению к интактным и контрольным группам животных соответственно. 

Индекс вагосимпатического взаимодействия достоверно увеличился как у контрольных животных по сравнению с интактными (в 1.8араза), так и при воздействии квинаприла (в 2.3 раза). При подавлении активности РААС другими ингибиторами АПФ изменения этого индекса не были достоверными, как по отношению к интактным, так и к контрольным крысам с ХСН. Наибольшее снижение LF/HF в 1.9 раза (p>0.05) вызывало по отношению к контролю только длительное применение периндоприла.

Такие же неоднозначные результаты получены и при снижении активности РААС у больных с сердечной патологией ингибиторами АПФ и блокаторами АТ1-репторов. Одни авторы указывают при этом на повышение мощности HF и снижении индекса LF/HF (Kamen et al., 1997; Kontopoulos et al., 1999; Binkley et al., 2000; Karasa et al., 2005; Kabutoya et al., 2008), другие отмечают, что эти вещества никак не влияют на показатели спектрального анализа (Guedon-Moreau et al., 1997; Inoko et al., 2001; Vaile et al., 2001; Krum et al., 2006; Okano et al., 2009).

В связи с тем, что изменения сердечного ритма при ингибировании РААС у крыс, находящихся в различных состояниях, было неоднозначным и не всегда данные временного и геометрического анализов совпадали с данными спектрального анализа, для более точного выяснения влияния РААС на ВСР мы применили показатель суммарной степени воздействия (ССВ) на сердечный ритм (Фатеев, Сальников, 2011). По мнению авторов, если значение показателя меньше нуля, это соответствует активации симпатического отдела АНС и катехоламинергической системы, а если больше нуля - активации парасимпатического отдела и, возможно, высших отделов ЦНС.

Итак, на основании изменения показателя ССВ можно более точно сделать выводы о том, в какой степени снижение активности РААС различными по природе ингибиторами АПФ влияет на сердечный ритм (рис. 10).

У наркотизированных крыс наиболее сильное влияние в сторону значительного увеличения тонуса парасимпатического отдела АНС при однократном применении оказал квинаприл. Причем это повышение ССВ было достоверно больше по сравнению с исходным состоянием. Остальные ингибиторы АПФ наоборот несколько повышали активность симпатического отдела АНС и катехоламинергической системы в регуляции сердечным ритмом (в большей степени липофильный эналаприл и гидрофильный лизиноприл).

Однократное ингибирование активности РААС у крыс, находящихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса, привело к еще большему возрастанию  активности симпато-адреналовой системы (особенно при использовании эналаприла) и снижению тонуса парасимпатического отдела АНС, хотя это повышение относительно интактных крыс было несущественным.

У крыс с экспериментальной ХСН происходило достоверное повышение тонуса парасимпатического отдела АНС по сравнению со здоровыми животными. Длительное ингибирование активности РААС у животных с ХСН показало, что эналаприл наиболее сильно повышал тонус парасимпатического отдела АНС по сравнению с интактными животными. Квинаприл и, особенно, периндоприл повышали активность симпатического отдела АНС. По отношению к контрольным крысам с ХСН значимое повышение активности симпато-адреналовой системы вызывал квинаприл и периндоприл, а эналаприл и лизиноприл практически не изменили ВСР крыс с ХСН (рис. 10).  Таким образом, в большей степени к нормализации сердечного ритма у крыс с ХСН приводило длительное воздействие квинаприла.

Рис. 10. Влияние снижения активности РААС ингибиторами АПФ на суммарную степень воздействия (CCВ) на сердечный ритм.

Достоверные отличия: p<0.05

* - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, ^ - эналаприл с остальными ингибиторами АПФ, # - квинаприл с остальными ингибиторами АПФ, > - периндоприл по сравнению с лизиноприлом.

ВЫВОДЫ

  1. В результате анализа данных ВСР установлено, что при различных моделях дезадаптации у крыс происходит разнонаправленное изменение активности автономной нервной системы. При кратковременном иммобилизационном стрессе отмечено значительное повышение активности симпатического отдела, а при моделировании тотальной ХСН - повышение тонуса парасимпатического отдела АНС.
  2. Однократное снижение активности РААС ингибиторами АПФ у наркотизированных животных показало, что только воздействие квинаприла приводило к существенному повышению общей вариабельности сердечного ритма и, следовательно, тонуса парасимпатического отдела АНС как по отношению к исходному состоянию животных, так и по сравнению с воздействием других ингибиторов АПФ. Эналаприл и особенно лизиноприл по данным анализа ВСР повышали активность симпато-адреналовой системы.
  3. Ингибирование активности РААС в условиях кратковременного иммобилизационного стресса не смогло оказать выраженного положительного влияния на механизмы регуляции сердечного ритма у крыс.
  4. У крыс с экспериментальной тотальной ХСН длительное ингибирование РААС эналаприлом значительно повышало активность парасимпатического отдела АНС. Лизиноприл и квинаприл  оказали незначительное влияние на систему регуляции сердечного ритма. Периндоприл, повышая активность симпато-адреналовой системы, тем самым снижал адаптационные возможности организма.
  5. Установлено, что снижение активности РААС ингибиторами АПФ у крыс с экспериментальными моделями дезадаптации оказывало разнонаправленное влияние на показатели ВСР.  Наиболее стабильное положительное влияние на регуляцию сердечного ритма оказал липофильный квинаприл.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОТРАЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ АВТОРА:

  1. Сидоров А.В., Григорьева М.В., Кузьмин Ф.А., Фатеева К.М. Вариабельность сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, длительно получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы кальциевых каналов // Вестник Костромского государственного университета им. Н. А. Некрасова. Ц  2011. - Т 17, № 1. - С.29-35. (авторских - 0.25 п.л.) (Журнал включен в перечень изданий рекомендованных ВАК РФ).
  2. Григорьева М.В., Сидоров А.В., Кузьмин Ф.А., Фатеева К.М. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих иммобилизированных и дезадаптированных крыс при воздействии эналаприла и верапамила // Ярославский педагогический вестник. - 2011 - Т. III (Естествознание), № 1. - С.109-113. (авторских - 0.2 п.л.). (Журнал включен в перечень изданий рекомендованных ВАК РФ).
  3. Фатеев М.М., Сидоров А.В., Григорьева М.В., Раков А.А., Фатеева К.М. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Ц  2011. - Т. 152, № 11. - С. 521-525. (авторских - 0.2 п.л.). (Журнал включен в перечень изданий рекомендованных ВАК РФ).
  4. Сидоров А.В., Григорьева М.В., Фатеева К.М. Воздействие эналаприла на вариабельность сердечного ритма у крыс // Материалы межвузовской конференции молодых ученых Герценовские чтения. - СПб., 2009. - С.108-109. (авторских - 0.03 п.л.).
  1. Сидоров А.В., Григорьева М.В., Фатеева К.М. Влияние эналаприла и бисопролола на вариабельность сердечного ритма иммобилизованных крыс // Материалы Двенадцатой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей Фундаментальная наука и клиническая медицина. - СПб., 2009. - С. 95-96. (авторских - 0.02 п.л.).
  2. Сидоров А.В., Григорьева М.В., Фатеева К.М. Влияние ингибиторов АПФ эналаприла и лизиноприла на вариабельность сердечного ритма у бодрствующих иммобилизированных крыс // Тез. докл. VII Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: Механизмы функционирования висцеральных систем. - СПб., 2009. - С.397. (авторских - 0.02 п.л.).
  3. Григорьева М.В., Воловенко В.Н., Сидоров А.В., Фатеева К.М.  Изменения в вариабельности сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической недостаточстью, длительно получавших эналаприл // Межвузовский сборник научных трудов с международным участием, посвященный 25-летию кафедры фармакогнозии и ботаники Изыскание и создание природных лекарственных средств - Ярославль, 2009. - С.109 - 111. (авторских - 0.1 п.л.).
  4. Сидоров А.В., Григорьева М.В., Фатеева К.М. Влияние ингибиторов АПФ: квинаприла и лизиноприла на вариабельность сердечного ритма иммобилизированных крыс // Материалы Тринадцатой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей Человек и его здоровье. - СПб., 2010. Ц  С.181-182. (авторских - 0.025 п.л.).
  5. Фатеев М.М., Григорьева М.В., Кузьмин Ф.А., Фатеева К.М. Воздействие блокатора кальциевых каналов верапамила и ингибитора АПФ квинаприла на сердечный ритм стрессированных крыс // Тез. докл. ХХI съезда Физиологического общества имени И.П. Павлова. - Москва - Калуга, 2010. - С.634-635. (авторских - 0.015 п.л.).
  6. Григорьева М.В., Кузьмин Ф.А., Фатеева К.М. Влияние блокатора кальциевых  каналов нифедипина  и ингибитора АПФ лизиноприла на вариабельность сердечного ритма иммобилизированных крыс // Тез. докл. Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии И.П. Павлова РАН: Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды. - СПб., 2010. - С.71-72. (авторских - 0.02 п.л.).
  7. Григорьева М.В., Кузьмин Ф.А., Фатеева К.М. Влияние блокатора кальциевых каналов нифедипина и ингибитора АПФ лизиноприла на вариабельность сердечного ритма иммобилизированных крыс // Мат. тез. Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 65-летию СНО ЯГМА Актуальные вопросы медицинской науки. - Ярославль, 2011. - С.21. (авторских - 0.015 п.л.).
  8. Фатеев М.М., Григорьева М.В., Сидоров А.В., Кузьмин Ф.А., Фатеева К.М. Воздействие ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов на сердечный ритм крыс, находящихся в различных состояниях // Научн. труды III Съезда физиологов СНГ: Физиология и здоровье человека. М.: Медицина-Здоровье, 2011. С. 35. (авторских - 0.01 п.л.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНС

ВСР

РААС

ССС

ХСН

ЦНС

ЧСС

R-R

RRNN

SDNN

CV

RMSSD

MхDMn

АMо

SI

EllSq

EllAs

LF

НF

TP

LF (%)

НF (%)

LF/НF

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

автономная нервная система

вариабельность сердечного ритма

ренин-ангиотензин-альдостероновая система

сердечно-сосудистая система

хроническая сердечная недостаточность

центральная нервная система

частота сердечных сокращений

кардиоинтервалы

средняя длительность всех интервалов  R-R

среднее квадратичное отклонение

коэффициент вариации

квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов  R-R

вариационный размах

мода

амплитуда моды

стресс-индекс, индекс напряжения (ИН)

площадь скаттерограммы

соотношение ширины основного облака (w) к длине основного облака (L)

низкочастотные колебания

высокочастотные колебания

общая мощность спектра

относительное значение мощности волн низкой частоты

относительное значение мощности волн  высокой частоты

отношение мощности волн низкой частоты (LF) к мощности волн высокой частоты (НF)  - индекс вагосимпатического взаимодействия 

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по биологии