Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Кошкин Сергей Владимирович
УРОГЕНИТАЛЬНЫЙ ХЛАМИДИОЗ:
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА,
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ,
ВОПРОСЫ ПРОГНОЗА И ЛЕЧЕНИЯ
14.00.11 Ц кожные и венерические болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава и ФГУ Кировский НИИ гематологии и переливания крови Росмедтехнологий
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Дацковский Борис Маркович
доктор медицинских наук, профессор Зайцева Галина Алексеевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Халдин Алексей Анатольевич
доктор медицинских наук, профессор Масюкова Светлана Андреевна
доктор медицинских наук, профессор Резайкина Анна Васильевна
Ведущее учреждение:
Российский университет дружбы народов, г. Москва
Защита диссертации состоится л__ ____________2008г. в ___ часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.115.01 ФГУ Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи по адресу 107076, Москва, ул.Короленко, д.3, корп.4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЦНИКВИ Росмедтехнологий по адресу 107076, Москва, ул.Короленко, д.3, корп.6
Автореферат разослан л__ _____________2008г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат медицинских наук Н.К. Иванова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Урогенитальные инфекции (УГИ) являются сложной медико-социальной проблемой современности, что обусловлено их широким распространением, тяжестью вызываемых последствий и влиянием на репродуктивное здоровье населения (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1990,1996,1999; Машкиллейсон А.Л. и cоавт.,1995; Глазкова К.М., 1997, 2003; Кисина В.И., 1997, 2003; Тихонова Л.И.,1999; Дубенский В.В., 2003; Кубанова А.А. и соавт., 2004; Наволоцкая Т.И. и соавт., 2005; Хунснутдинова Т.А. и соавт., 2005). По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 330 млн. больных УГИ, наиболее частым возбудителем которых является Chlamydia trachomatis (Gerbase A.C. et al., 1998). Социально значимым является то, что УГИ, чаще встречаясь у молодых людей, преимущественно у женщин, служат причиной бесплодия у 17-20% супружеских пар.
Урогенитальный хламидиоз (УГХ) характеризуется слабо выраженной симптоматикой, то есть существует в виде персистентного и/или латентного состояния и, чаще всего, приводит к возникновению хронических форм заболевания. Хламидиоз может встречаться в виде моноинфекции, либо в комбинации с другими инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), а также в ассоциации с другой бактериальной микрофлорой. Настораживает рост числа ВИЧ-инфицированных, выявленных среди больных УГИ. При этом всё чаще регистрируется половой путь передачи ВИЧ-инфекции. По мнению российского эксперта ВОЗ А.И.Громыко (1999г.), эпидемия УГИ может способствовать дальнейшему распространению ВИЧ-инфекции. В системе борьбы с ИППП наибольшее эпидемиологическое значение приобретают контингенты повышенного риска как потенциальные источники распространения инфекции.
Исследованиями последних лет (Дубенский В.В., 1999; Кисина В.И., 2003; Никулин Н.К. и соавт., 2003) показано, что воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные хламидийной инфекцией, не только приводят к нарушению репродуктивного здоровья мужчин и женщин, но и могут сопровождаться внутриутробным инфицированием плода. Множественные экстрагенитальные поражения (офтальмии, фарингиты, артрозоартриты) приводят к инвалидизации больных, являясь также причиной больших экономических потерь.
Разнообразие клинической картины хламидиоза (от полного отсутствия симптоматики до тяжелых полиорганных поражений) не исключает роль иммунных механизмов в развитии заболевания. Действительно, имеются сведения об изменениях параметров различных звеньев иммунитета у больных УГХ, в частности, о снижении иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, показателей фагоцитарного звена, активности систем комплемента и лизоцима, нарушениях продукции цитокинов (Гомберг М.А., Соловьев А.М., 1996; Бутов Ю.С. и соавт.,1997; Гольбрайх Е.Б. и соавт., 1998; Черешнев В.А., Кеворков Н.Н.. и соавт., 2000; Глазкова Л.К., Герасимова Н.М., 2004).
В настоящее время, бесспорно установлено, что различная видовая и индивидуальная чувствительность к инфекциям в значительной степени обусловлена наследственными механизмами. Исследованиями отечественных и зарубежных авторов показано, что различия в характере иммунного реагирования на антигенное воздействие в ряде случаев зависят от групповой и резус-принадлежности индивида, типа гаптоглобина, HLA-фенотипа.
В последние годы в результате интенсивного изучения проблемы ''HLA и болезни" были выявлены достоверные ассоциации между антигенами гистосовместимости системы HLA и развитием некоторых заболеваний, в том числе, инфекционных. Расшифровка механизмов участия молекул HLA-комплекса в процессинге и презентации Т-клеткам пептидов различных видов антигенов (бактериальных, вирусных, опухолевых) делает доказанным влияние генов гистосовместимости на характер иммунного реагирования организма, что, в свою очередь, определяет чувствительность к тому или иному патогену. Имеющиеся данные литературы об особенностях HLA-фенотипа у больных хламидиозом немногочисленны и не дают ответа на многие вопросы. Сочетание антигенов в фенотипической и гаплотипической комбинациях не было оценено, также не были исследованы специфичности DR-локуса. К сожалению, в литературе отсутствуют данные об особенностях фенотипа женщин, больных УГХ. Практически отсутствуют сведения о характере распределения других генетических маркеров, в частности, эритроцитарных антигенов системы АВО, типов гаптоглобина у данной категории больных. Можно полагать, что полученные результаты помогут изучить клинический полиморфизм УГХ с позиций эндогенной детерминированности основных характеристик заболевания, установить иммуногенетические маркеры предрасположенности к УГХ и повышенного риска развития его осложнений, появится возможность оценить характер иммунореактивности больных УГХ в зависимости от фенотипических характеристик генетических маркеров.
К числу важных задач относится поиск адекватных схем терапии с учетом этиологического фактора, клинических проявлений, продолжительности болезни, иммунологических показателей и иммуногенетической характеристики больных. Только комплексный подход в лечении УГХ с учётом всех возможных патогенетических факторов приведет к эрадикации возбудителя и клиническому излечению пациента.
Цель исследования. Разработка критериев прогнозирования индивидуальной предрасположенности к урогенитальному хламидиозу, особенностей его течения, в том числе, характера иммунных изменений у больных с применением методов тканевого типирования, определением типов гаптоглобина, эритроцитарных антигенов системы АВО; оценка эпидемиологической значимости урогенитального хламидиоза в структуре инфекций, передаваемых половым путем; оптимизация методов диагностики и терапии.
Задачи исследования.
1.Изучить динамику заболеваемости, этиологическую структуру и особенности клинического течения урогенитальных инфекций в Кировской области за последние 13 лет.
2.Усовершенствовать способ пробоподготовки при ПЦР - идентификации возбудителя урогенитального хламидиоза и микоплазмоза у больных с выраженным экссудативным воспалением.
3.Изучить уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 1 бета) у больных урогенитальным хламидиозом в зависимости от HLA - фенотипа.
4.Проанализировать значение групповой принадлежности индивида по эритроцитарным антигенам системы АВ0 в развитии урогенитального хламидиоза.
5.Установить особенности распределения типов гаптоглобина у больных урогенитальным хламидиозом.
6.Исследовать характер распределения антигенов HLA класса I, их внутрилокусных и межлокусных сочетаний у больных с различными клиническими вариантами урогенитального хламидиоза.
7.Провести исследование частоты встречаемости антигенов HLA класса II у больных урогенитальным хламидиозом для установления HLA-маркеров, обусловливающих предрасположенность к инфекции и особенности её течения.
8.Дать оценку показателей иммунной системы у больных различными клиническими формами урогенитального хламидиоза с учетом ассоциативных связей с антигенами гистосовместимости.
9.Проанализировать заболеваемость урогенитальным хламидиозом у ВИЧ-инфицированных заключенных.
10.Оценить эффективность лечения больных урогенитальным хламидиозом в зависимости от HLA-фенотипа.
Научная новизна исследования. Впервые проведено изучение клинического полиморфизма урогенитального хламидиоза в Кировской области с учетом половой принадлежности больных. Выявлены антигены, ассоциирующиеся с предрасположенностью к возникновению урогенитального хламидиоза и особенностями его клинического течения. Впервые установлен характер распределения типов гаптоглобина среди изучаемых больных.
Установлено наличие ассоциативной связи показателей клеточного, гуморального звеньев иммунной системы и факторов неспецифической резистентности с HLA-фенотипом у больных урогенитальным хламидиозом.
Впервые проведено обследование ВИЧ-инфицированных заключенных на наличие УГИ с анализом их поведенческих реакций. Дана оценка эффективности различных методов исследований для диагностики хламидиоза, микоплазмоза, предложены способы повышения их чувствительности. Новизна подтверждена патентами на изобретение № 2257897 от 10.08.2005г. и №2274449 от 20.04.2006г.
Проанализирована зависимость результатов комбинированной антибактериальной терапии больных урогенитальным хламидиозом, осложненного хроническим простатитом, от HLA-фенотипа больных. Выявлена комбинация антигенов, в определенной степени детерминирующая резистентность к указанному лечению.
Практическое значение работы. Практическая ценность полученных результатов определяется тем, что детальный анализ структуры заболеваемости урогенитальными инфекциями в Кировской области за последние 13 лет даёт возможность определить основные элементы стратегии и тактики в диагностике, лечении, профилактике этой патологии. Проведение превентивных реабилитационных мероприятий позволит уменьшить частоту осложнений.
Разработаны клинико-лабораторные критерии формирования групп риска по развитию урогенитального хламидиоза. Выявленные ассоциации между антигенами HLA-комплекса и клиническими вариантами урогенитального хламидиоза могут быть использованы для прогнозирования характера течения инфекции, риска развития осложнений и индивидуализации комплекса лечебно-профилактических мероприятий.
Впервые научно обоснована и доказана необходимость проведения противовоспалительной терапии при заборе материала на урогенитальные инфекции у больных с выраженными симптомами уретрита и цервицита.
Отмечена высокая заболеваемость ИППП, в том числе УГХ, у ВИЧ-инфицированных заключенных. Данный контингент, являясь группой повышенного поведенческого риска, требует особого внимания в проведении первичной (устранение факторов риска) и вторичной (ранняя диагностика и лечение) профилактики ИППП и ВИЧ-инфекции как в период пребывания в тюрьме, так и после освобождения.
Основные положения, выносимые на защиту.
1.Установлены генетические маркеры системы HLA, обусловливающие предрасположенность к возникновению урогенитального хламидиоза и варианты его клинического течения. Иммуногенетическое типирование является адекватным методом прогнозирования риска развития осложнений урогенитального хламидиоза.
2.Выявлены антигены и их сочетания, с повышенной частотой регистрирующиеся у больных с различными типами иммунных сдвигов. Полученные результаты позволяют глубже осмыслить роль антигенной дифференцировки тканей в индивидуальных особенностях противоинфекционного иммунитета, оценить значение отдельных антигенов и их комбинаций в поддержании иммуногомеостаза и механизмах его нарушения.
3.Выявлена ассоциативная связь групп крови системы АВ0 и типов гаптоглобина с вариантами течения урогенитального хламидиоза и активностью специфической антителопродукцией.
4.Полимеразная цепная реакция является специфичным и высокочувствительным методом для диагностики урогенитального хламидиоза, однако при выраженном экссудативном воспалении чувствительность метода снижается, что может быть причиной ложноотрицательного результата. Предварительное проведение противовоспалительной терапии для снятия выраженных экссудативных явлений позволяет повысить выявляемость C.trachomatis в ПЦР.
5.Полученные результаты обследования ВИЧ-инфицированных заключенных на наличие урогенитальных инфекций с анализом поведенческих реакций позволили составить социальный портрет подобного контингента больных, что является важным фактором для проведения у них лечебно-профилактических мероприятий в отношении урогенитальных и ВИЧ-инфекций.
Внедрение результатов работы в практику. Материалы исследований используются в практической деятельности врачей-дерматовенерологов г. Кирова и Кировской области; в учебном процессе кафедр дерматовенерологии, инфекционных болезней, семейной медицины Кировской государственной медицинской академии, кафедры дерматовенерологии филиала Кировской государственной медицинской академии в г. Сыктывкаре; кафедры терапии института последипломного образования Кировской государственной медицинской академии.
Апробация диссертационного материала. Результаты клинических наблюдений и исследований доложены и обсуждены на VII Российском съезде дерматологов и венерологов (г. Казань, 1996), Международном конгрессе по иммунореабилитации (г. Дагомыс, 1998), IV Международном конгрессе Иммунореабилитация и реабилитация в медицине (Испания, 1999), 5th Nordic-Baltic congress on infection diseasis (Санкт-Петербург, 2002), 17th Meeting of the International Society of Haematologie (Graz, 2003), World Congress of Nephrology (Berlin, 2003), на заседании круглого стола по проблемам ВИЧ-инфекции на I Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2003), IV и V научно-практических конференциях Терапия социально-значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии (г. Москва, 2004-2005), научно-практической конференции Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины (г. Киров, 2005), конференции по организации венерологической помощи в учреждениях федеральной службы исполнения наказаний (г. Киров, 2004), ежегодных областных конференциях дерматовенерологов (г. Киров, 2000Ц2006), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов Достижения и перспективы развития дерматовенерологии (г. Екатеринбург, 2006), Х Всероссийской конференции дерматовенерологов Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях (г. Москва, 2006), II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2007).
Структура и объем работы.Диссертация включает следующие разделы и главы: Введение, Обзор литературы, Методы и объем исследований, 4 главы собственных исследований, обсуждение результатов исследований, Выводы, Практические рекомендации, Список литературы. Материал диссертации изложен на 284 страницах машинописного текста, содержит 80 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 332 отечественных и 134 иностранных источников.
По теме диссертации опубликовано 77 печатных работ, получено 2 патента на изобретение.
Личный вклад автора. Автором лично выполнялось клинико-диагностическое обследование больных и их лечение, определялся комплекс необходимых иммунологических и иммуногенетических исследований. Автор самостоятельно провел анализ и статистическую обработку результатов, сделал обобщение, научно обосновал выводы, разработал практические рекомендации, оформил патенты на изобретения.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования.Обследовано 3114 пациентов, обратившихся в дерматовенерологический кабинет поликлиники НИИ микробиологии МО РФ в 1994-2006гг. по поводу заболеваний мочеполовых органов. Клиническое обследование пациентов включало изучение анамнеза заболевания, данных объективного обследования, общепринятых в дерматовенерологии, результатов трансректального УЗИ предстательной железы.
Все больные были обследованы на УГИ с использованием следующих методик: прямой иммунофлюоресценции (ПИФ), полимеразной цепной реакции (ПЦР) и бактериологического анализа. Методом световой микроскопии исследовали нативные препараты и мазки, окрашенные метиленовым синим по Граму и Романовскому - Гимзе. Культуральный метод использовали для выявления Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Реакцию ПИФ с использованием коммерческих наборов ХлаМоноСкрин (Ниармедик, Россия) и Хламисет (лOrion Diagnostica, Финляндия) применяли для диагностики урогенитального хламидиоза. ПЦР использовали для диагностики урогенитальных хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза. Исследования выполняли на амплификаторе ДНК Терцик-МС-2 НПФ ДНК-Технология (г. Москва) с отечественными диагностическими наборами ООО Литех.
Специфические антитела к C.trachomatis классов IgG, IgA в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием набора Иммунокомб Chlamydia trachomatis IgG, IgA (Израильские тест-системы Иммунокомб Orgenics).
В работе использовали современные методы оценки иммунной реактивности и тканевого типирования. Подсчет количества CD3, CD4, CD8, CD20 лимфоцитов в периферической крови осуществляли в реакции непрямой иммунофлюоресценции с МКА, производимыми ООО Сорбент (г. Подольск, Московской обл.). Уровень иммуноглобулинов классов G, A, M выявляли методом радиальной иммунодиффузии по G.Mancini, используя моноспецифические сыворотки производства ФГУП НПО Микроген МЗ РФ (г.Нижний Новгород). Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали, используя в качестве фагоцитируемого объекта инертные частицы латекса размером 0,8 по методу С.Г.Потаповой и соавт. (1977). О состоянии кислородзависимого метаболизма нейтрофилов судили по результатам спонтанного НСТ-теста (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979). Комплементарную активность сыворотки крови оценивали микрометодом по 100% гемолизу эритроцитов барана (Л.М. Вавилова и соавт., 1984), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - методом осаждения полиэтиленгликолем (Белокриницкий Д.В., 1987).
Концентрацию сывороточных бета-лизинов и лизоцима измеряли ускоренным фотонефелометрическим способом, основанным на регистрации степени лизиса B.subtilis при исследовании бета-лизинов и M.lysodeicticus при исследовании лизоцима (Бухарин О.В., Васильев Н.В., 1974, 1977). Уровень цитокинов (ИЛ-1, ИФН-, TNF) определяли методом ИФА с использованием набора реагентов Procon (ООО Протеиновый контур г. Санкт-Петербург).
Эритроцитарные антигены системы АВ0 исследовали, пользуясь методами, рекомендованными Приказом №2 от 9 января 1998г. Об утверждении инструкции по иммуносерологии и Приказом №363 от 25 ноября 2002г. Об утверждении инструкции по применению компонентов крови. Тип гаптоглобина у обследованных лиц устанавливали методом электрофореза в крахмальном геле с окраской бензидином (А.К. Туманов, 1968).
Идентификацию HLA-антигенов локусов А и В проводили в двухступечатом микролимфоцитотоксическом тесте (P.Terasaki et al., 1970) панелью типирующих сывороток производства ЗАО Гисанс (г. Санкт-Петербург). Молекулярное типирование HLA-аллелей локуса DR проводилось методом ПЦР с набором отечественных сиквенс-специфических праймеров (НПФ ДНК-Технология, Москва). Используемый метод включает в себя серию амплификаций различных участков HLA-генов II класса и называется PCR-mSSP (polimerase-chain reaction sequence specific primers mixed). Набор реагентов позволяет выявлять 14 аллелей гена DRB1 (DRB1*01, 04, 07, 08, 09, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18).
Статистический анализ полученных результатов исследований проводили с помощью персонального компьютера с использованием пакета прикладных программ для Microsoft-Excel, версия 11.0 для Windows xp, программы Biostat, применяя методы общей статистики (М - средняя арифметическая величина, mx - средняя ошибка средней, процентное распределение), сравнения двух величин по t-тесту Стьюдента. Частоту встречаемости изучавшихся HLA-антигенов определяли как процентное соотношение индивидов, несущих антиген, к общему числу обследованных в группе (Зарецкая Ю.М., 1983). Для установления существенности различий в характере распределения антигенов в сравниваемых группах определяли критерий согласия (χ2) c поправкой на непрерывность вариаций Yates (Лакин Г.Ф., 1980). Для определения степени ассоциации вариантов течения хламидийной инфекции с иммуногенетическими параметрами вычисляли критерий относительного риска (RR) (Woolf B., 1955). Этиологическую (EF) и превентивную (PF) фракции рассчитывали по формулам, предложенным Svejgaard A. (1994). Вычисление популяционно-генетических характеристик осуществляли с использованием программы Antigen, разработанной сотрудниками лаборатории иммуногематологии Кировского НИИ гематологии и переливания крови.
Научное сотрудничество при проведении исследований осуществлялось с клинической лабораторией Кировского областного кожно-венерологического диспансера (главный врач - Плюснин П.В.), лабораторией молекулярной диагностики НИИ микробиологии МО РФ (директор института - генерал-лейтенант Пименов Е.В.), лабораторией иммуногематологии Кировского НИИ гематологии и переливания крови (заведующая лабораторией - профессор Зайцева Г.А.).
Результаты исследования. Изучена динамика заболеваемости, этиологическая структура и особенности клинического течения УГИ в Кировской области за последние 13 лет. Обследовав 3114 человек на основные УГИ (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз), у 1420 выявили различные инфекции, что составило 45,6% (Табл.1).
Таблица 1
Заболеваемость урогенитальными инфекциями
Годы | Число обследованных | Выявлено больных с УГИ | |||||||
общее кол-во | мужчины | Женщины | |||||||
общее кол-во | муж. | жен. | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
1994 | 78 | 58 | 20 | 42 | 53,8 | 31 | 53,4 | 11 | 55,0 |
1995 | 206 | 149 | 57 | 94 | 45,6 | 67 | 44,9 | 27 | 47,4 |
1996 | 247 | 161 | 86 | 126 | 51,0 | 82 | 50,1 | 44 | 51,2 |
1997 | 303 | 208 | 95 | 126 | 41,5 | 111 | 53,4 | 15 | 15,8 |
1998 | 226 | 156 | 70 | 96 | 42,4 | 74 | 47,4 | 22 | 31,4 |
1999 | 231 | 183 | 48 | 125 | 54,1 | 100 | 54,6 | 25 | 52,0 |
2000 | 277 | 227 | 50 | 133 | 48,0 | 107 | 44,1 | 26 | 52,0 |
2001 | 447 | 276 | 171 | 229 | 51,2 | 146 | 52,8 | 83 | 48,5 |
2002 | 356 | 237 | 119 | 138 | 38,7 | 83 | 35,0 | 55 | 46,2 |
2003 | 208 | 138 | 70 | 87 | 41,8 | 52 | 37,7 | 35 | 50,0 |
2004 | 186 | 137 | 49 | 82 | 44,1 | 51 | 37,2 | 31 | 63,3 |
2005 | 195 | 153 | 42 | 75 | 38,5 | 47 | 30,7 | 28 | 66,7 |
2006 | 154 | 121 | 33 | 67 | 43,5 | 42 | 34,7 | 25 | 75,8 |
Всего | 3114 | 2204 | 910 | 1420 | 45,6 | 993 | 43,9 | 427 | 50,0 |
Как видно из представленных данных, уровень заболеваемости УГИ в Кировской области остается стабильно высоким в течение всего периода наблюдения.
В структуре выявленных возбудителей УГИ обнаружено значительное преобладание C.trachomatis (p<0,001) и U.urealyticum (p<0,001), по сравнению с регистрацией M.hominis. При сравнении двух групп обследованных (мужчин и женщин) установили, что достоверно чаще УГХ регистрируется у мужчин (p<0,01), а урогенитальный микоплазмоз и уреаплазмоз - у женщин (p<0,05; p<0,01 соответственно).
Полученные результаты, по-видимому, объясняются тем, что уреаплазмы являются условно-патогенными комменсалами урогенитального тракта и степень инфицированности зависит от гормонального фона, иммунного статуса и других физиологических особенностей организма человека. В то же время хорошо известно, что ИППП, в том числе УГХ, редко протекают в виде моноинфекции, в большинстве случаев выделяются сопутствующие патогенные или условно-патогенные микроорганизмы, при этом в ассоциации патогенность каждого ассоцианта усиливается.
Отражением происходящих воспалительных процессов в органах мочеполовой системы является лейкоцитоз в отделяемом уретры, цервикального канала и секрете предстательной железы. С целью выявления хламидий обследовали 2056 мужчин и 781 женщину. Патоген обнаружен у 604 (29,4%) и 180 (23,0%) человек соответственно. У 436 (72,1%) пациентов с УГХ выявлены признаки воспаления в уретре, то есть одной из причин уретрита явилась хламидийная инфекция. Из 180 женщин с УГХ только у 14 (7,7%) отсутствовали признаки воспаления в уретре и цервикальном канале.
Среди общего числа обследованных у 920 больных наблюдались выраженные клинические проявления уретрита и цервицита. По результатам ПИФ у 223 (24,2%) больных был выявлен антиген C.trachomatis. В то же время, при исследовании в ПЦР УГХ подтвержден у 369 (40,1%) больных. Таким образом, ПЦР показала значительное превосходство в чувствительности у больных УГХ с выраженным воспалением (t=7,4; p<0,001) (табл.2). Следует отметить, что из 223 больных УГХ с положительным результатом ПИФ у 30 (13,5%) методом ПЦР патоген не был обнаружен. У 146 (15,9%) больных C.trachomatis была выявлена ПЦР при отрицательном результате в тесте ПИФ.
Известно, что выраженное экссудативное воспаление может повлиять на качество выявления возбудителя в ПЦР, поскольку присутствие гнойного отделяемого в исследуемом материале ингибирует реакцию и может быть причиной ложноотрицательного результата (Дмитриев Г.А., 2003; Norbert W.Tietz, 1997). Поэтому, при положительном результате ПИФ и отрицательном ПЦР сложно утверждать, что C.trachomatis отсутствует в образце. При отрицательном результате ПИФ и положительном ПЦР можно считать результаты положительными, принимая во внимание более высокую специфичность ПЦР (97%-100%). Ложноположительные результаты ПЦР могут возникнуть только при несоблюдении требований к стерильности инструментов, забору и доставке материала в лабораторию, а также к качеству лабораторного исследования.
Таблица 2
Сравнение методов исследования для диагностики УГХ
Методы исследования | Обследовано больных | Выявлено больных с УГХ | Показатели достоверности | ||
абс. | % | T | Р | ||
ПИФ | 920 | 223 | 24,2 | 7,4 | <0,001 |
ПЦР | 920 | 369 | 40,1 | ||
У 1452 мужчин и 601 женщины из числа обследованных хламидии не были обнаружены. Однако, при этом у 788 (54,36%) мужчин и 308 (65,0%) женщин зарегистрированы воспалительные процессы в нижних отделах мочеполового тракта.
С целью повышения информативности ПЦР нами предложен метод терапевтической пробоподготовки к её проведению посредством предварительного применения 3-дневной противовоспалительной терапии (400мг офлоксацина + 75мг диклофенака в сутки) для снятия выраженных экссудативных явлений. Из 46 пациентов с выраженными симптомами уретрита (количество лейкоцитов 30-50 и более в поле зрения) УГХ был диагностирован ПЦР у 16 (34,8%). Пациентам с неустановленным этиологическим фактором была проведена противовоспалительная терапия, в результате чего количество лейкоцитов в отделяемом уретры уменьшилось до 10-20 в поле зрения, и по данным повторной постановки ПЦР, хламидиоз выявлен ещё у 9 (19,6%) больных.
Таким образом, удалось подтвердить влияние экссудативного воспаления на чувствительность ПЦР в диагностике УГХ и показать целесообразность проведения пробоподготовки, с помощью которой процент выявляемости C.trachomatis увеличился с 34,8% до 54,3%. Новизна предложенного метода исследования подтверждена патентом на изобретение №2257897 от 10.08.2005.
В ИФА специфические антихламидийные антитела в сыворотке крови были исследованы у 146 больных УГХ в возрасте от 22 до 35 лет (105 мужчин и 41 женщина). Специфические Ig A исследованы у 88 больных, Ig G - у 132, одновременно Ig A и Ig G - у 74 пациентов. У 56 больных УГХ зарегистрирован диагностический титр антихламидийных антител класса G, что составляет 42,4%. Специфические антитела класса G отсутствовали у 40 (30,3%) пациентов (табл.3).
Таблица 3
Распределение больных УГХ по титрам специфических IgG-антител
| Больные | Титр IgG | |||||||
1:4-1:16 | 1:32-1:64 | 1:128-1:512 | Отсутствует | |||||
(диагностический) | ||||||||
абс. | % | абс. | % | Абс. | % | абс. | % | |
n= 132 | 36 | 27,3 | 37 | 28,0 | 19 | 14,4 | 40 | 30,3 |
Диагностический титр Ig A обнаружили у 45 (51,1%) больных. Специфические антитела класса Ig A отсутствовали у 11 (12,5%) (табл.4).
Таблица 4
Распределение больных УГХ по титрам специфических IgА-антител
Больные | Титр IgА | |||||||||
1:4 | 1:8 | 1:16 | 1:32 | Отсутствует | ||||||
(диагностический) | ||||||||||
абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
n= 88 | 32 | 36,4 | 18 | 20,5 | 22 | 25,0 | 5 | 5,7 | 11 | 12,5 |
Одновременно выявили антитела классов G и A в диагностическом титре у 19 пациентов, что составляет 25,7%. У 5 (6,8%) наблюдавшихся в сыворотке крови не регистрировались антитела ни того, ни другого класса. Анализируя полученные результаты (диагностический титр IgG=42,4%, IgА=51,1% у больных с подтвержденным диагнозом УГХ), можно сделать вывод, что метод ИФА имеет сравнительно невысокую информативность.
Многообразие клинических форм течения УГХ позволяет предполагать наличие иммунологических сдвигов у больных. С целью дать оценку иммунологической реактивности организма больных с различными клиническими формами УГХ изучили иммунологические показатели у 317 наблюдавшихся (207 мужчин и 110 женщин) в возрасте от 18 до 55 лет. Клинические проявления заболевания отмечались у 257 обследованных (у 209 - симптомы уретрита, цервицита, аднексита; у 48 - симптомы хронического простатита), у 60 больных инфекция носила бессимптомный, скрытый характер. В качестве группы сравнения служили региональные нормативные показатели клеточного, гуморального иммунитета и факторов неспецифической резистентности 300 здоровых доноров крови. Результаты исследования показали, что при УГХ наблюдаются изменения различных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что согласуется с данными литературы (табл.5) .
Таблица 5
Иммунологические показатели в общей группе больных урогенитальным хламидиозом
Показатели | Контрольная группа (n=300) | Больные (n=317) | Р |
Le | 6,10,1 | 5,50,1* | <0,001 |
имфоциты, % | 30,40,8 | 34,90,51* | <0,001 |
CD3+, % | 52,90,56 | 51,50,45* | <0,05 |
CD3+, абс. | 0,940,03 | 0,90,021 | >0,05 |
CD20+, % | 30,30,37 | 270,32* | <0,001 |
CD20+, абс. | 0,560,02 | 0,50,11 | >0,05 |
CD4+, % | 49,90,7 | 47,40,52* | <0,01 |
CD8+, % | 21,960,4 | 23,60,39* | <0,01 |
CD4+/CD8+ (ИРИ) | 2,350,06 | 2,20,05 | >0,05 |
ФАН, % | 66,61,1 | 64,80,83 | >0,05 |
ФИ | 7,80,12 | 8,70,13* | <0,001 |
НСТ, % | 14,10,6 | 15,90,44* | <0,05 |
ЦИК, ед.опт.пл. | 0,0780,002 | 0,080,002 | >0,05 |
Компл., усл.ед. | 5,080,05 | 5,10,03 | >0,05 |
β-лизины % | 20,90,5 | 24,10,39* | <0,001 |
изоцим мг/мл | 6,940,1 | 6,90,07 | >0,05 |
IgG г/л | 10,980,1 | 11,60,15* | <0,001 |
IgA г/л | 2,30,06 | 2,90,072* | <0,001 |
IgM г/л | 1,80,07 | 2,00,1 | >0,05 |
Выявленные изменения затрагивали в основном одни и те же показатели при разных клинических вариантах течения инфекции и не зависели от половой принадлежности больных. Однако, у пациентов с клиническими проявлениями УГХ иммунологические измененения были более выражены. В частности, это касается уровня IgG в крови обследованных больных, повышение которого было наибольшим у больных с четкой клинической симптоматикой (рис.1). Такие изменения отражают реакцию иммунной системы на инфекционный агент.
Рис.1 Уровень IgG при различных клинических формах УГХ.
Хорошо известно, что гиперпродукция цитокинов ведет к возникновению системной воспалительной реакции и может служить причиной развития ряда патологических состояний (Шестаков С.Г. и соавт., 2003; Ю.В.Раскуратов, И.В.Шебунова, 2004). Нами исследовано содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО- в сыворотке крови 80 больных хламидиозом (44 мужчин, 36 женщин). Кроме того, у 27 больных определяли ИФН-. Уровень ФНО-α в сыворотке крови оказался повышен у 40,0% больных, ИЛ-1 - у 7,5%, ИФН- - у 14,8% (табл.6).
Таблица 6
Распределение больных по уровню цитокинов в сыворотке крови
ИЛ-1 (пкг/мл) n=80 | ФНО- (пкг/мл) n=80 | ИФН- (пкг/мл) n=27 | |||
50 | > 50 | 50 | > 50 | 50 | >50 |
74 (92,5%) | 6 (7,5%) | 48 (60,0%) | 32 (40,0%) | 23 (85,2%) | 4 (14,8%) |
Проанализировали клиническую значимость уровня ФНО- у 44 мужчин с УГХ. Среди них выделили 2 группы: I группа (20 человек) - с уровнем ФНО- > 50 пкг/мл, II группа (24 человека) - с активностью ФНО- 50 пкг/мл. В первой группе у 6 (30,0%) больных уровень ФНО- варьировал от 50 до 100 пкг/мл, у 9 (45,0%) - от 100 до 200 пкг/мл, у 1 (5%) - от 200 до 300 пкг/мл, у 4 (20,0%) - превышал 300 пкг/мл. Из этой группы у 19 (95%) пациентов выявлен хронический простатит в стадии обострения. У 24 мужчин второй группы показатели ФНО- не превышали нормы (ФНО- 50пкг/мл). У 16 человек (66,7%) они не достигали 1пкг/мл, у 6 (25,0%) - колебались от 1 до 10 пкг/мл, у 2 (8,3%) - от 20 до 50 пкг/мл. Среди больных этой группы у 14 (58,3%) выявлен хронический простатит. При статистической обработке данных установлено достоверное преобладание больных хроническим простатитом в первой группе (t=3,3; p<0,01).
Аналогичным образом 36 женщин, больных УГХ, были разделены на 2 группы: I группа (12 больных) - с показателями ФНО- > 50 пкг/мл, II группа (24 больных) - с показателями ФНО- 50 пкг/мл. У женщин I группы ФНО- в 3 случаях (25,0%) составил 50 - 100 пкг/мл, в 5 (41,7%) - 100 - 200 пкг/мл, в 4 (33,3%) - более 300 пкг/мл. У всех пациенток данной группы диагностированы ВЗОМТ (аднексит). Полученные данные согласуются с результатами исследований Захаровой М.А. (2000), которой установлено, что поражение верхних отделов мочеполового тракта при УГХ у женщин сопровождается значительным повышением уровня ФНО- в крови.
Из 24 женщин (второй группы) у 15 (62,5%) больных уровень ФНО- не превышал 1 пкг/мл, у 7 (29,2%) составил 1 -10 пкг/мл, у 2 (8,3%) - > 20 пкг/мл. При этом у 16 (66,7%) выявлен цервицит, у 3 - уретрит, у 2 - аднексит; персистентная форма хламидийной инфекции диагностирована у 3 обследованных. При сравнении двух групп больных по частоте встречаемости ВЗОМТ с учетом показателей ФНО- зарегистрировано достоверное преобладание больных с ВЗОМТ в I группе (t=16,4; p < 0,01). Следовательно, активность ФНО- является является информативным показателем выраженности воспалительной реакции у больных УГХ. Определение указанного цитокина позволяет оценить интенсивность воспалительного процесса у больных и локализацию очага воспаления (верхние или нижние отделы мочеполового тракта). Полученные данные следует учитывать при проведении комплекса лечебно-профилактических мероприятий.
В результате определения групп крови системы АВ0 у 130 больных нам не удалось выявить различий в характере их распределения в общей группе обследованных больных от такового в популяции здоровых лиц. Полученные данные отличаются от результатов исследований Е.А. Ивашкова и соавт. (2002), которые установили, что частота обнаружения урогенитальной хламидийной инфекцииа коррелирует с 0(I) группой крови и отрицательным резус-фактором индивидуума. В то же время, нами констатировано, что среди мужчин с клиническими проявлениями УГХ чаще, чем у здоровых, встречается группа крови В(III), а у мужчин без клинической симптоматики - группа крови AB (IV) (табл.7).
Таблица 7
Характер распределения групп крови у пациентов-мужчин
Группы крови | Больные с клиническими проявлениями (n=69) | Больные без клинических проявлений (n=14) | t | P | ||
абс. | % | абс. | % | |||
О(I) | 26 | 37,7 | 6 | 42,9 | 0,4 | >0,05 |
А(II) | 20 | 29,0 | 2 | 14,3 | 1,4 | >0,05 |
В(III) | 20 | 29,0 | 1 | 7,1* | 2,5 | <0,05 |
АВ(IY) | 3 | 4,3 | 5 | 35,7* | 2,4 | <0,05 |
Учитывая ещё один важный аспект изучения проблемы, а именно, способность индивида к антителопродукции в зависимости от специфики антигенного состава тканей, изучили характер распределения групп крови у больных УГХ с различным титром специфических противохламидийных антител класса IgG. Установлено, что диагностические титры названных антител чаще регистрируются у больных с группой крови В (III), слабый специфический гуморальный ответ- с группой крови А (II) (табл.8).
Таблица 8
Характер распределения групп крови у больных УГХ
с различным уровнем специфических Ig G
Группы крови | Титры Ig G | t | P | |||
1:32 - 1:512 (n=28) (диагностический) | Ig G отсутствуют (n=35) | |||||
абс. | % | Абс. | % | |||
О (I) | 10 | 35,7 | 11 | 31,5 | 0,4 | >0,05 |
А (II) | 6 | 21,4 | 16 | 45,7* | 2,1 | <0,05 |
B (III) | 11 | 39,3 | 6 | 17,1* | 2,0 | <0,05 |
АВ (IV) | 1 | 3,6 | 2 | 5,7 | 0,4 | >0,05 |
Выявлены особенности и в распределении типов гаптоглобина, которые были определены у 140 больных: они заключались в снижении представительства типа Hp 2-1 как в общей группе обследованных (табл.9), так и среди больных с клиническими проявлениями хламидийной инфекции (табл.10).
Таблица 9
Распределение типов гаптоглобина в общей группе больных УГХ
| Типы гапто- глобина | Контрольная группа (n=624) | Больные (n=140) | t | P | ||||
абс. | % | абс. | % | |||||
1 - 1 | 45 | 7,3 | 18 | 12,9 | 1,9 | >0,05 | ||
2 - 1 | 253 | 40,5 | 44 | 31,4 | 2,1 | <0,05 | ||
2 - 2 | 326 | 52,2 | 78 | 55,7 | 0,7 | >0,05 | ||
Таблица 10
Распределение типов гаптоглобина у больных УГХ
(мужчин и женщин) с клиническими проявлениями
| Типы гапто- глобина | Контрольная группа (n=624) | Больные (n=117) | t | P | ||||
абс. | % | абс. | % | |||||
1 - 1 | 45 | 7,3 | 15 | 12,8 | 1,7 | >0,05 | ||
2 - 1 | 253 | 40,5 | 36 | 30,8* | 2,1 | <0,05 | ||
2 - 2 | 326 | 52,2 | 66 | 56,4 | 0,8 | >0,05 | ||
В доступной литературе не встретилось данных по изучению типа гаптоглобина у больных УГХ. Основываясь на результатах выполненного исследования, можно полагать, что Hp 2-1 выполняет определенную протекторную роль в отношении индивидуальной чувствительности к возбудителю.
Более полному выяснению биологической роли тканевых антигенов во многом способствовали работы по изучению генетического контроля иммунного ответа, в которых было установлено, что продукты HLA-комплекса осуществляют эффективную кооперацию всех звеньев иммунной системы. Таким образом, изучение антигенного полиморфизма тканей имеет существенное значение для понимания и расшифровки причин различной противомикробной устойчивости организма, разнообразия клинических форм и вариантов течения инфекции, выраженной вариабельности иммунного ответа.
Для установления HLA-маркеров, обусловливающих предрасположенность к УГХ и особенности его течения, исследовали характер распределения антигенов HLA класса I и их внутрилокусных и межлокусных сочетаний у 189 больных (табл.11). Среди наблюдавшихся больных были выделены группы в зависимости от клинических проявлений инфекции и половой принадлежности больных. Группу сравнения при расчёте иммуногенетических параметров класса I составили 795 практически здоровых донора.
Таблица 11
Особенности распределения некоторых HLA-антигенов и их сочетаний у больных УГХ
HLA-антигены и их сочетания | Частота выявления | |||||||
контрольная группа (n=795) | больные (n=189) | χ2 | RR | EF | PF | |||
абс. | % | абс. | % | |||||
А2 | 374 | 47,0 | 71 | 37,6 | 5,9 | 0,7 | - | 0,9 |
В16 | 61 | 7,7 | 27 | 14,3 | 7,4 | 2,0 | - | - |
В17 | 56 | 7,0 | 24 | 12,7 | 5,8 | 1,9 | - | - |
А1-В16 | - | 0,2 | - | 1,9 | - | 6,4 | - | - |
А2-В7 | - | 3,8 | - | 1,5 | - | 0,4 | - | - |
Установлена положительная ассоциативная связь УГХ с антигенами HLA-комплекса В16, В17, сочетанием А1-В16. Присутствие в фенотипе индивида названных генетических признаков повышает риск развития УГХ в 1,9-6,4 раза. Полученные нами данные отличаются от результатов исследования Якубовича А.И. и соавт. (2000), которые выявили, что у больных УГХ достоверно чаще, по сравнению с контролем, встречаются антигены HLA-А28 и В27.
Предполагаем, что это можно объяснить, в первую очередь, популяционными особенностями в распределении HLA-антигенов. Нельзя полностью исключить влияния климатических и социальных условий, эпидемиологической обстановки. В названной работе не было оценено сочетание у больных антигенов в фенотипической и гаплотипической комбинациях, не были исследованы специфичности DR-локуса. Кроме того, в литературе отсутствуют данные об особенностях фенотипа женщин, больных УГХ.
В нашем исследовании отрицательная ассоциативная связь УГХ выявлена с антигеном А2, что согласуется с данными упомянутых авторов. Обнаружено также достоверное снижение частоты встречаемости сочетания А2-В7, то есть указанные продукты HLA-комплекса обеспечивают определенную резистентность к заболеванию.
Среди мужчин, как и в общей группе, чаще регистрировались антигены HLA-В16 и В17. У них чаще встречались сочетания В22-В35, А9-В17, тогда как у женщин - В8-В17, В12-В13, В12-В16, А1-В16, А1-В35, А19-В17. Выявлены ассоциации клинических проявлений УГХ с HLA-фенотипом (табл.12). Так, повышенный риск развития уретрита у мужчин ассоциируется с антигенами HLA-А1, В16, сочетаниями А1-В13, А1-В16, А9-В17, риск развития простатита - с антигенами В17 и В35, сочетаниями А2-В17, А3-В35, А10-В35. Выраженность клинических проявлений УГХ у женщин коррелирует с антигенными сочетаниями В8-В17, В12-В16, А1-В35. При персистирующей форме УГХ зарегистрировано увеличение частоты встречаемости лишь одного антигена В13 и сочетания В13-В15. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования риска развития УГХ и возможных вариантов его клинического течения.
Таблица 12
Сводные данные об особенностях распределения HLA-антигенов и их сочетаний в разных группах больных УГХ
Группы больных | HLA-антигены и их сочетания | Частота выявления % () - снижение ()-увеличение | χ2 | p | RR | EF | PF | |
больные | контрольная группа | |||||||
Группа I (общая) N=189 | А2 | 37,6 () | 47,0 | 5,9 | < 0,05 | 0,7 | - | 0,9 |
В16 | 14,3 () | 7,7 | 7,4 | < 0,01 | 2,0 | - | - | |
В17 | 12,7 () | 7,0 | 5,8 | < 0,05 | 1,9 | - | - | |
А1-В16 | 1,9 () | 0,2 | - | - | 6,4 | - | - | |
А2-В7 | 1,5 () | 3,8 | - | - | 0,4 | - | - | |
Группа II (мужчины) N=133 | В16 | 13,5 () | 7,7 | 4,3 | < 0,05 | 1,9 | - | - |
В17 | 12,8 () | 7,0 | 4,4 | < 0,05 | 2,0 | - | - | |
В7-В35 | 1,5 () | 4,8 | 3,8 | > 0,05 | 0,3 | - | 0,7 | |
В22-В35 | 3,8 () | 0,6 | 7,7 | < 0,01 | 6,2 | 3,1 | - | |
А2-В12 | 0,7 () | 3,9 | - | - | 0,2 | - | - | |
А9-В17 | 1,9 () | 0,2 | - | - | 9,7 | - | - | |
А10-В16 | 1,5 () | 0,3 | - | - | 1,4 | - | - | |
Группа III (женщины) N=56 | В8-В17 | 3,6() | 0,4 | 4,5 | < 0,05 | 9,8 | 3,2 | - |
В12-В13 | 5,3() | 0,5 | 9,7 | < 0,01 | 11,1 | 4,8 | - | |
В12-В16 | 5,3() | 0,8 | 6,7 | < 0,01 | 7,4 | 4,5 | - | |
А1-В16 | 3,0() | 0,2 | - | - | 10,3 | - | - | |
А1-В35 | 2,5() | 0,4 | - | - | 6,4 | - | - | |
А19-В17 | 2,5() | 0,1 | - | - | 8,5 | - | - | |
Группа IV (мужчины с клиническими проявлениями) n=115 | А1 | 32,2 () | 22,9 | 4,2 | < 0,05 | 1,6 | - | - |
В12 | 7,8 () | 15,2 | 5,1 | < 0,05 | 0,5 | - | 0,8 | |
В16 | 15,6 () | 7,7 | 7,1 | < 0,01 | 2,2 | 8,5 | - | |
В22-В35 | 4,3 () | 0,63 | 9,6 | < 0,01 | 7,1 | 3,6 | - | |
А1-В13 | 1,8 () | 0,2 | - | - | 9,2 | - | - | |
А2-В12 | 0,6 () | 3,9 | - | - | 0,2 | - | - | |
А9-В17 | 1,9 () | 0,2 | - | - | 9,7 | - | - | |
Группа V (мужчины с уретритом) n=61 | А1 | 37,7 () | 22,9 | 6,1 | < 0,01 | 2,0 | - | - |
В16 | 16,4 () | 7,7 | 4,6 | < 0,05 | 2,4 | 9,5 | - | |
А1-В13 | 3,1 () | 0,2 | - | - | 8,0 | - | - | |
А1-В16 | 3,1 () | 0,2 | - | - | 8,0 | - | - | |
А9-В17 | 1,2 () | 0,2 | - | - | 6,1 | - | - | |
Группа VI (мужчины с простатитом) n=54 | А2 | 29,6 () | 47 | 6,9 | < 0,01 | 0,5 | - | 0,9 |
В12 | 3,7 () | 15,2 | 6,4 | < 0,05 | 3,3 | 2,5 | - | |
В17 | 18,5 () | 7,0 | 7,8 | < 0,01 | 3,0 | 1,2 | - | |
В35 | 46,3 () | 24,8 | 11,0 | < 0,01 | 2,6 | 2,8 | - | |
А2-В17 | 4,0 () | 0,4 | - | - | 8,3 | - | - | |
А3-В35 | 14,7 () | 5,8 | - | - | 2,8 | - | - | |
А10-В35 | 4,4 () | 0,5 | - | - | 6,5 | - | - | |
Группа VII (мужчины и женщины без клинических проявлений) n=27 | В13 | 29,6 () | 10,3 | 8,1 | < 0,01 | 3,7 | 2,1 | - |
В13-В15 | 7,4 () | 0,5 | 8,9 | < 0,01 | 8,0 | 6,9 | - | |
Группа VIII (женщины с клиническими проявлениями) n=47 | В8-В17 | 4,3() | 0,4 | 5,7 | < 0,01 | 7,7 | 3,9 | - |
В12-В16 | 6,4() | 0,8 | 8,5 | < 0,01 | 6,0 | 5,6 | - | |
А1-В35 | 3,4() | 0,4 | - | - | 8,8 | - | - | |
А10-В16 | 3,1() | 0,3 | - | - | 2,9 | - | - | |
Подобно антигенам HLA-класса I распределение аллелей класса II изучали у 46 больных (36 мужчин, 10 женщин). Группой сравнения служили 103 здоровых донора той же популяции населения. Анализ полимофизма аллелей DRB1* у больных выявил ряд специфичностей, имеющих отклонения в частоте встречаемости по сравнению со здоровыми как в сторону увеличения, так и снижения. С повышенной частотой у больных идентифицировались специфичности DRB1*13, DRB1*16, однако эти различия оказались недостоверными. Установлено достоверное снижение частоты специфичности DRB1*12 , т.е. можно полагать, что индивиды с наличием этого аллеля обладают определенной резистентностью к заболеванию УГХ.
Таблица 13
Частота встречаемости HLA-специфичностей класса II
у больных УГХ
DRB1* | Частота встречаемости | χ2 | RR | EF | PF | |||
контрольная группа (n=103) | больные (n=46) | |||||||
абс. | % | абс. | % | |||||
01 | 32 | 31,1 | 12 | 26,1 | 0,7 | 0,8 | - | 0,8 |
04 | 21 | 20,4 | 10 | 21,7 | 0,0009 | 1,1 | - | - |
07 | 31 | 30,1 | 9 | 19,6 | 2,4 | 0,6 | - | 0,9 |
08 | 3 | 2,9 | 1 | 2,2 | 0,7 | 0,7 | - | 0,4 |
09 | 2 | 1,9 | 1 | 2,2 | 0,3 | 1,2 | - | 0,5 |
10 | 2 | 1,9 | 0 | - | 3,0 | 0,4 | - | - |
11 | 26 | 25,2 | 12 | 26,1 | 0,009 | 1,1 | - | - |
12 | 5 | 4,9 | 0 | - | 4,1 | 0,2 | - | - |
13 | 14 | 13,6 | 11 | 23,9 | 1,7 | 2,0 | - | - |
14 | 2 | 1,9 | 0 | - | 3,0 | 0,4 | - | - |
15 | 38 | 36,9 | 12 | 26,1 | 2,2 | 0,6 | - | 0,9 |
16 | 2 | 1,9 | 2 | 4,4 | 0,1 | 2,4 | 2,5 | - |
17 | 15 | 14,6 | 11 | 23,9 | 1,3 | 1,8 | - | - |
Как было сказано выше, у больных УГХ отмечаются изменения отдельных показателей иммунитета и их сочетанные нарушения. При этом дисбаланс иммунитета у больных УГХ обусловлен особенностями HLA-фенотипа. Так, лабораторные признаки недостаточности клеточного звена иммунитета ассоциировались с антигеном В17 (табл.14).
Таблица 14
Частота встречаемости HLA-антигенов и их комбинаций у больных УГХ со снижением активности клеточного звена иммунитета (ИРИ 1,3)
| Антигены и их комбинации | Частота встречаемости | χ2 | RR | EF | PF | |||
контрольная группа (n=795) | больные (n=27) | |||||||
абс. | % | абс. | % | |||||
В7 | 230 | 28,9 | 3 | 11,1 | 5,0 | 0,3 | - | 0,9 |
В17 | 56 | 7,1 | 6 | 22,2 | 6,6 | 3,8 | 1,6 | - |
А1-В8 | - | 5,1 | - | 9,7 | - | 2,0 | - | - |
А1-В17 | - | 1,5 | - | 9,4 | - | 0,8 | - | 0,7 |
А2-В16 | - | 0,5 | - | 5,7 | - | 10,0 | 5,2 | - |
А9-В12 | - | 2,4 | - | 9,2 | - | 4,1 | 6,9 | - |
А19-В15 | - | 0,4 | - | 3,7 | - | 9,6 | 3,3 | - |
Этот же антиген, а также антиген В16, чаще, чем у здоровых, регистрировались в группе больных со снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови: IgG<8,0 г/л; IgA<1,0 г/л; IgM<1,0 г/л (табл.15).
Таблица 15
Частота встречаемости HLA-антигенов и их комбинаций у больных УГХ со снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови
Антигены и их комбинации | Частота встречаемости | χ2 | RR | EF | PF | |||
контрольная группа (n=795) | Больные (n=35) | |||||||
абс. | % | абс. | % | |||||
В16 | 61 | 7,7 | 8 | 22,9 | 8,3 | 3,6 | 1,6 | - |
В17 | 56 | 7,1 | 7 | 20,0 | 6,3 | 3,3 | 1,3 | - |
В7-В17 | 4 | 0,5 | 2 | 5,7 | 6,5 | 10,1 | 5,2 | - |
В8-В17 | 3 | 0,4 | 2 | 5,7 | 8,3 | 11,2 | 5,3 | - |
В22-В35 | 5 | 0,6 | 3 | 8,6 | 9,6 | 7,1 | 5,9 | - |
А2-В17 | - | 0,5 | - | 3,0 | - | 6,2 | 2,5 | - |
А9-В17 | - | 0,2 | - | 3,8 | - | 9,8 | 2,5 | - |
А19-В17 | - | 0,3 | - | 3,6 | - | 10,3 | 3,7 | - |
Здесь уместно отметить, что повышение частоты антигенов HLA-В16 и В17 зафиксировано нами в общей группе больных УГХ (табл.11), а также среди больных, имевших симптомы хламидийного уретрита и простатита (табл.13). Кроме того, HLA-В16 и В17 ассоциировались с низким (<1:4) титром специфических IgG в сыворотке крови больных, то есть названные антигены были расценены нами как факторы, влияющие на активность специфической антителопродукции.
Ослабление активности поглотительной стадии фагоцитарной реакции оказалось свойственно больным, в фенотипе которых присутствовал антиген А9. Указанный антиген был определен у 50% больных с низким значением ФАН (табл.16).
Таблица 16
Частота встречаемости HLA-антигенов и их комбинаций
у больных УГХ со сниженным значением ФАН (<40%)
Антигены и их комбинации | Частота встречаемости | χ2 | RR | EF | PF | |||
контрольная группа (n=795) | Больные (n=20) | |||||||
абс. | % | абс. | % | |||||
А2 | 374 | 47,0 | 4 | 20,0 | 6,9 | 0,3 | - | 0,9 |
А9 | 216 | 27,2 | 10 | 50,0 | 4,0 | 2,7 | 3,1 | - |
А9-А10 | 11 | 1,4 | 2 | 10,0 | 4,6 | 8,0 | 8,7 | - |
А9-В5 | - | 0,8 | - | 6,3 | - | 8,3 | 5,5 | - |
Как видно из представленных данных, антиген HLA-В7 проявил себя как протектор в отношении развития у больных УГХ нарушений клеточных факторов иммунитета (табл.14), частота антигена А2 снижена среди больных с ослаблением активности фагоцитарной реакции нейтрофилов (табл.16).
Таблица 17
Частота встречаемости HLA-антигенов и их комбинаций
у больных УГХ с сочетанными нарушениями
иммунологических показателей (не менее 3-4)
Антигены и их комбинации | Частота встречаемости | χ2 | RR | EF | PF | |||
контрольная группа (n=795) | больные (n=23) | |||||||
абс. | % | абс. | % | |||||
В12-В16 | 6 | 0,8 | 2 | 8,7 | 7,5 | 8,6 | 6,0 | - |
А2-В7 | - | 3,8 | - | 0,6 | - | 0,2 | - | 0,7 |
А2-В17 | - | 0,5 | - | 1,7 | - | 3,4 | 1,2 | - |
А9-В5 | - | 0,8 | - | 3,9 | - | 5,0 | 3,1 | - |
А9-В16 | - | 1,3 | - | 6,7 | - | 5,4 | 5,4 | - |
А11-В15 | - | 0,5 | - | 4,3 | - | 8,9 | 3,8 | - |
У обследованных больных были обнаружены отличия в распределении внутрилокусных и межлокусных сочетаний антигенов: недостаточность клеточного звена иммунитета более свойственна носителям сочетаний антигенов А2-В16, А9-В12; снижение в крови уровня иммуноглобулинов основных классов ассоциируется с сочетаниями В7-В17, В8-В17, В22-В35, А2-В17, А9-В17, А19-В17; ослабление активности фагоцитарной функции нейтрофилов - с А9-А10 и А9-В5; сочетанные иммунные нарушения - с комбинациями В12-В16, А2-В17, А9-В5, А9-В16, А11-В15 (табл.17). Обращает внимание, что внутрилокусные комбинации В8-В17, В12-В16, В22-В35 чаще встречались у больных УГХ с разными клиническими вариантами течения болезни (табл.13). Так, частота В8-В17 и В12-В16 повышена в группе пациентов-женщин, в том числе у тех, кто имел выраженную клиническую симптоматику УГХ; сочетание В22-В35 - в общей группе пациентов мужчин и у мужчин с клиническими проявлениями УГХ.
Практическая значимость выявленных ассоциаций заключается в возможности использования результатов HLA-типирования для прогнозирования предрасположенности к УГХ и его осложнениям.
Учитывая данные литературы о возможной связи HLA-фенотипа с ответом на проводимое лечение при различных заболеваниях, мы проанализирован характер распределения HLA-антигенов у больных УГХ с хроническим простатитом (ХП), по-разному реагировавших на специфическую терапию. При этом резистентность к комбинированной антибактериальной терапии констатирована у 65,2% больных , имевших в фенотипе HLA-В35, Cw4. У аналогичных больных, не имевших названных антигенов, клинико-лабораторная ремиссия достигнута в 84,0% наблюдений. Следовательно, больные УГХ с диагностированным хроническим простатитом, являющиеся носителями антигенов HLA-B35,Cw4, нуждаются, как правило, в проведении повторных курсов лечения.
В последние годы большое внимание уделяется изучению закономерностей эпидемиологии многих инфекционных заболеваний, включая такие ИППП, как ВИЧ-инфекция, гонорея, хламидиоз, сифилис. Несмотря на ускоренное развитие социальных программ, пропаганду защищенного секса, появление новейших методов исследований для диагностики и разработку современных схем терапии, заболеваемость данными ИППП, в частности, сифилисом остается в России стабильно высокой (в 2006г. - 71,2 на 100 000 населения). Достаточно хорошо известен факт сочетанного инфицирования бледной трепонемой и другими возбудителями УГИ: гонококком, хламидиями, микоуреаплазмой, трихомонадами и др. (Аковбян В.А., Резайкина А.В., Тихонова Л.И., 1998). Подобные сочетания могут приводить к более тяжелому течению сифилиса: увеличению частоты язвенных проявлений, обильной папулезной сыпи на коже туловища и конечностей, множественным эрозивным поражениям слизистых, более частым и ранним поражениям нервной системы.
Весьма актуальным является вопрос о так называемом лэпидемическом синергизме между УГИ и ВИЧ-инфекцией. Нами впервые проведено обследование на наличие УГИ и анкетирование с целью составления социального портрета и определения поведенческих реакций 60 ВИЧ - инфицированных заключенных (рис.2).
Рис.2 Схема факторов, влияющих на инфицирование ВИЧ
Данный контингент, являясь группой повышенного поведенческого риска, требует особого внимания в проведении первичной (устранение факторов риска) и вторичной (ранняя диагностика и лечение) профилактики ИППП и ВИЧ - инфекции как в период пребывания в тюрьме, так и после освобождения. Различные ИППП были выявлены у 63,3% обследованных ВИЧ-инфицированных заключенных, в том числе хламидийная инфекция - у 20,0%. Учитывая то, что урогенитальные инфекции способствуют передаче ВИЧ-инфекции и повышают восприимчивость к ней, следует рассматривать своевременное выявление и лечение УГХ в группах повышенного риска как необходимый элемент стратегии профилактики ВИЧ-инфекции.
Основная роль в комплексном лечении хронического УГХ принадлежит адекватной терапии. Несмотря на глубокое изучение проблемы, большое количество лекарственных препаратов, используемых для лечения, вопросы терапии УГХ по-прежнему остаются актуальными. Особую сложность представляет лечение хронического УГХ, осложненного хроническим простатитом. Эффективность терапии оценивалась нами по данным микробиологического и клинического исследований. Этиологическое излечение (эрадикация C.trachomatis) при использовании комбинированной терапии было зарегистрировано у 96,8% пациентов, излечение уретрита у всех больных, в 89,9 % достигнута клинико-лабораторная ремиссия хронического простатита.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что УГХ является сложной медико-социальной проблемой. C.trachomatis может явиться причиной воспалительных заболеваний как нижних, так и верхних отделов мочеполового тракта. Несмотря на использование высокочувствительных методов исследований для диагностики (ПЦР), не всегда удается установить наличие патогена в исследуемом материале. Заболевание сопровождается изменением различных звеньев иммунитета.
Oсновываясь на полученных результатах, сопоставленных с данными литературы, можно заключить, что определение тканевых антигенов является в настоящее время весьма адекватным методом оценки иммунологической реактивности организма, доступным для практического использования. Он позволяет прогнозировать повышенную предрасположенность к развитию УГХ и тяжесть его течения с формированием групп риска по развитию вторичного иммунодефицитного состояния.
Результаты иммуногенетического анализа полезно учитывать при обследовании больных УГХ, принимая во внимание, что влияние неблагоприятных антигенов реализуется только при действии соответствующих провоцирующих факторов внешней среды. Своевременно устранив их, можно свести до минимума возможность проявления генетически обусловленной предрасположенности к заболеванию и развитию вторичного иммунодефицита.
Выявленные ассоциации свидетельствуют, что состояние противоинфекционной устойчивости определяется влиянием тканевых структур на гуморальные и клеточные механизмы защиты, факторы неспецифической резистентности, активность антителопродукции. При этом открывается возможность индивидуального подхода к профилактике осложнений УГХ и проведению адекватной терапии.
ВЫВОДЫ
1.Урогенитальный хламидиоз является социально значимым заболеванием в связи с широким распространением и влиянием на репродуктивное здоровье населения. C.trachomatis относится к числу наиболее частых возбудителей урогенитальных инфекций, которые, по результатам 13-летнего наблюдения, характеризуются стабильно высоким уровнем заболеваемости в Кировской области как среди мужчин (43,9%), так и среди женщин (50,0%). В структуре этиологических факторов урогенитальных инфекций на долю C.trachomatis приходится 28,2%, U.urealyticum - 31,1% , M.hominis - 19,7%. Мужчины чаще болеют УГХ (29,4%), женщины - урогенитальным уреаплазмозом (41,5%) и микоплазмозом (23,5%).
2.Полимеразная цепная реакция при диагностике урогенитального хламидиоза имеет преимущество в чувствительности перед реакцией прямой иммунофлюоресценции. У больных с выраженными симптомами уретрита и цервицита C.trachomatis обнаруживается с помощью ПЦР у 40,1% пациентов и лишь у 24,3% - при использовании реакции прямой иммунофлюоресценции. При выраженном экссудативном воспалении возможен ложноотрицательный результат ПЦР. Проведение терапевтической пробоподготовки, включающей предварительное применение 3-дневной противовоспалительной терапии для снятия выраженных экссудативных явлений, позволяет повысить выявляемость C.trachomatis ПЦР до 54,3% (патент №2257897 на изобретение от 10.08.2005).
3.Установлено, что у 40,0% больных отмечается повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови, у 7,5% - уровня ИЛ-1. Наиболее часто повышение уровня ФНО-α регистрируется у больных с симптомами хронического простатита (у 95,0%) и у женщин с клиническими проявлениями аднексита (у 100%). Повышение уровня ФНО-α у мужчин ассоциируется с наличием антигенов HLA-В17, В35, а у женщин с антигенными сочетаниями В8-В17, А1-В35.
4.В группе мужчин с клиническими проявлениями урогенитального хламидиоза чаще, чем в популяции здоровых лиц, встречаются индивиды с группой крови B (III), среди мужчин с отсутствием клинической симптоматики - с группой крови AB (IV). У больных с группой крови В (III) чаще регистрируются диагностические титры специфических IgG антител, с группой крови А (II) - наблюдается слабый гуморальный иммунный ответ.
5. Обнаружено снижение частоты типа гаптоглобина 2-1 как в общей группе обследованных, так и среди больных с клиническими проявлениями хламидийной инфекции. Это дает основание полагать, что гаптоглобин 2-1 выполняет протекторную роль в отношении индивидуальной чувствительности к возбудителю.
6.Установлена положительная ассоциативная связь урогенитального хламидиоза с антигенами HLA-класса I В16, В17, сочетанием А1-В16. Присутствие в фенотипе индивида антигена В17 повышает риск развития заболевания в 1,9, антигена В16 - в 2,0, сочетания А1-В16 - в 6,4 раза. Отрицательная ассоциативная связь выявлена с антигеном А2 и сочетанием А2-В7, то есть указанные продукты HLA-комплекса обеспечивают определенную резистентность к заболеванию. Повышенный риск развития уретрита у мужчин ассоциируется с антигенами HLA-А1, В16, сочетаниями А1-В13, А1-В16, А9-В17, риск развития простатита - с антигенами В17 и В35, сочетаниями А2-В17, А3-В35, А10-В35. Выраженность клинических проявлений урогенитального хламидиоза у женщин коррелирует с антигенными сочетаниями В8-В17, В12-В16, А1-В35, А10-В16. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования возможных вариантов клинического течения инфекции.
7.Выявлено достоверное снижение частоты встречаемости специфичности DRB1*12 у больных урогенитальным хламидиозом. Следовательно, индивиды с наличием этого аллеля обладают резистентностью к развитию заболевания.
8.Установлено, что у больных урогенитальным хламидиозом, носителей антигена В17 и сочетаний антигенов А2-В16, А9-В12, А19-В15 наблюдается снижение показателей клеточного звена иммунной системы. У больных, носителей антигенов В16, В17 и сочетаний В7-В17, В8-В17, В22-В35, А9-В17, А19-В17отмечается снижение уровня иммуноглобулинов основных классов, А9 и сочетаний А9-А10, А9-В5 - активности фагоцитарной функции нейтрофилов.Сочетанные иммунные нарушения чаще выявляются у больных с комбинациями антигенов В12-В16, А2-В17, А9-В5, А9-В16, А11-В15.
9.Различные инфекции, передаваемые преимущественно половым путем, выявлены у 63,3% обследованных ВИЧ-инфицированных заключенных, в том числе, хламидийная инфекция - у 20,0%. Учитывая социологические особенности этого контингента , а также то, что урогенитальный хламидиоз способствует передаче ВИЧ-инфекции и повышает восприимчивость к ней, следует рассматривать своевременное выявление и лечение больных урогенитальным хламидиозом в группах повышенного риска как необходимый элемент стратегии профилактики ВИЧ-инфекции.
10. Этиологическое излечение (эрадикация C.trachomatis) при использовании комбинированной антибактериальной терапии зарегистрировано у 96,8%, излечение уретрита у всех пациентов, клинико-лабораторная ремиссия хронического простатита достигнута у 89,9% больных У 65,2% больных урогенитальным хламидиозом с наличием хронического простатита, имеющих в фенотипе антигены HLA-B35, Cw4, констатируется резистентнсоть комплексной терапии, в то время как при отсутствии этих антигенов у 84,0% больных достигается клинико-лабораторная ремиссия. Больные урогенитальным хламидиозом с диагностированным хроническим простатитом, являющиеся носителями HLA-B35, Cw4, нуждаются, как правило, в проведении повторных курсов лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.У больных с выраженными симптомами уретрита и цервицита перед забором материала для исследования на урогенитальные инфекции рекомендуется проводить 3-дневную противовоспалительную пробоподготовку (400 мг офлоксацина + 75 мг диклофенака в сутки), что повышает выявляемость возбудителя хламидийной и микоплазменной инфекций (патенты на изобретение №2257897 от 10.08.2005 и № 2274449 от 20.04.2006).
2.Определение уровня провоспалительного цитокина ФНО- в сыворотке крови больных урогенитальным хламидиозом помогает в оценке активности хронического простатита у мужчин и ВЗОМТ у женщин.
3.Метод HLA- типирования может быть использован для прогнозирования характера течения урогенитального хламидиоза и развития возможных осложнений. Антигенами, обусловливающими предрасположенность к заболеванию, являются HLA-В16, А1-В16; антиген А2 и аллель DRВ1*12 играют определенную протекторную роль в отношении возбудителя урогенитального хламидиоза.
4.У больных урогенитальным хламидиозом, имеющих в фенотипе антиген HLA-В17, риск развития простатита возрастает в 3 раза, у носителей сочетания А2-В17 - в 8,3 раза, что диктует необходимость проведения дополнительного обследования таких больных для диагностики простатита.
5.Больные урогенитальным хламидиозом с хроническим простатитом, являющиеся носителями антигенов В35, Сw4, обладают резистентностью к проводимой терапии. Этим больным требуется пролонгировать курс лечения.
6.Целесообразно иметь ввиду, что риск заражения урогенитальным хламидиозом здорового полового партнера возрастает в 2,0-6,4 раза при наличии в фенотипе антигена В16 или сочетания А1-В16.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Кошкин С.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных с урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Научно-практическая конференция Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины: Тезисы докладов. - Киров, 1995. - С. 97-98.
2.Кошкин С.В. Информативность методов определения специфических антител при хламидийной инфекции / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Фетюкова И.В., Кожанова М.Л. // Научно-практическая конференция Актуальные проблемы офтальмологии: Тезисы докладов. - Киров, 1996. - С. 177-178.
3.Кошкин С.В. Диагностика урогенитальных инфекций / Кошкин С.В., Зонов О.А. // Научно-практическая конференция Актуальные вопросы охраны среды обитания и здоровья человека: Тезисы докладов. - Киров, 1995. - С. 66-67.
4.Кошкин С.В. Результаты иммунологического мониторинга больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // VII Российский съезд дерматологов и венерологов: Тезисы докладов. - Казань, 1996. - С. 114-115.
5.Кошкин С.В. Состояние иммунологической реактивности организма у больных хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // International journal on immunorehabilitation. - 1996. - С. 113.
6.Кошкин С.В. Антигены HLA комплекса у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // International journal on immunorehabilitation. - 1997. - №4. - С. 113.
7.Кошкин С.В. Иммуногенетические маркеры крови у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Научно-практическая конференция Новое в диагностике и лечении заболеваний, передающихся половым путем, и болезней кожи: Тезисы докладов. - Москва, 1997. - С. 171-172.
8.Кошкин С.В. Серологические методы диагностики урогенитального хламидиоза / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Фетюкова И.В., Кожанова М.Л., Рылов А.В. // Юбилейная научная конференция, посвященная 70-летию НИИ микробиологии МОРФ: Тезисы докладов. - Киров, 1998. - С.123-124.
9.Кошкин С.В. Иммуногенетические аспекты хламидийной инфекции / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // International journal on immunorehabilitation. - 1998. - С. 53.
10. Кошкин С.В. Специфические антитела класса IgG у больных хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Фетюкова И.В., Кожанова М.Л. // Научная конференция Гомеостаз и инфекционный процесс: Тезисы докладов. - Саратов, 1998. - С. 37.
11. Кошкин С.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика болезней, передающихся преимущественно половым путем, в Кировской области / Кошкин С.В., Мальцева О.Н., Зонов О.А., Парфенова О.Н. // Международная конференция Сексуальное здоровье человека на рубеже веков: Тезисы докладов. - Москва, 1999. - С. 214.
12. Кошкин С.В. Иммунологические показатели у больных с разной тяжестью течения урогенитального хламидиоза / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Дрождина М.Б. // IV Международный конгресс "Иммунореабилитация и реабилитация в медицине": Тезисы докладов. - Испания, 1999. - С. 69.
13. Кошкин С.В. Социальные и клинические аспекты болезней, передающихся преимущественно половым путем / Кошкин С.В., Зонов О.А., Мальцева О.Н., Дрождина М.Б. // Журнал "Вятский медицинский вестник". - 1999. - №3 (4). - С. 23-25.
14. Кошкин С.В. Тактика обследования мужчин с урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зонов О.А., Чермных Т.В., Дрождина М. Б. // VI научная конференция молодых ученых Вопросы трансфузионной и клинической медицины: Тезисы докладов. - Киров, 1999. - С. 109.
15. Кошкин С.В. Некоторые показатели цитокинового статуса у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Зонов О.А., Дрождина М.Б. // International journal on immunorehabilitation. - 2000. - С. 41.
16. Кошкин С.В. Результаты исследования некоторых иммуногенетических параметров у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Научно-практическая конференция Актуальные проблемы дерматологии и венерологии: Тезисы докладов. - Москва, 2000. - С. 73-74.
17. Кошкин С.В. Частота и характер нарушений иммунитета у больных урогенитальным хламидиозом, осложненным хроническим простатитом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Кардовская Е.А. // Аллергология и иммунология. - 2000. - Т.1, №2. - С. 100.
18.Кошкин С.В. Значимость ПИФ и ПЦР-диагностики при различном клиническом течении урогенитального хламидиоза / Кошкин С.В.,О.А.Зонов, А.В.Рылов, А.А.Воробьев, И.И.Парамонов. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2001. - № 1. - С. 100-101.
19. Кошкин С.В. Диагностическое значение уровня ФНО- в крови больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Г.А.Зайцева. // International journal on immunorehabilitation. - 2001. - № 1. - С. 122.
20. Кошкин С.В. О необходимости иммунологического обследования больных с урогенитальной инфекцией / Кошкин С.В., Г.А. Зайцева. // YIII Всероссийский съезд дерматовенерологов: Тезисы научных работ. - М., 2001. - С. 32-33.
21. Кошкин С.В. Влияние хламидийной урогенитальной инфекции на течение распространенного псориаза / Кошкин С.В., О.А. Зонов, А.В. Рылов. // YIII Всероссийский съезд дерматовенерологов: Тезисы научных работ. - М., 2001. - С. 5-6.
22. Кошкин С.В. Анализ заболеваний, передаваемых половым путем / Чермных Т.В., Кошкин С.В. // YII итоговая научно-практическая конференция Молодежь и медицинская наука в XXI веке. - Киров, 2001. - С. 154-155.
23. Кошкин С.В. Заболеваемость ИППП в Кировской области / Кошкин С.В., Чермных Т.В. // Научно-практическая конференция Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога: Тезисы докладов. - М, 2001. - С. 59-60.
24. Кошкин С.В. О состоянии заболеваемости ИППП в Кировской области в 1990-2000 гг. / Кошкин С.В., Чермных Т.В. // YII междисциплинарный симпозиум Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика: Тезисы докладов. - М., 2002. - С. 77-78.
25 Кошкин С.В. Urogenital infections in patients with syphilis / Koshkin S.V., Chermnykh T.V. // 5-th Nordic-Baltic congress on infectious diseases Towards optimal diagnostics and management: Abstract book. - S.-Petersberg, 2002. - P.32.
26. Кошкин С.В. Сравнение методов прямой иммунофлуоресценции и полимеразной цепной реакции в диагностике хламидиоза / Кошкин С.В., О.А. Зонов, А.В. Рылов, И.В. Парамонов, А.А. Воробьев. // V Международная конференция МАКМАХ, журнал Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - М., 2002. - Т.4, прилож.1. - С. 27.
27.Кошкин С.В. Различные способы улучшения пробоподготовки при ПЦР-диагностике хламидиоза / Кошкин С.В., Зонов О.А. // IY Российская конференция Современные проблемы антимикробной химиотерапии: Тезисы докладов. - М., 2002. - С. 43.
28. Кошкин С.В. Характер иммунного реагирования у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Г.А. Зайцева, В.М. Эльсатари. // International journal on immunorehabilitaton. - 2002. - С. 82.
29. Кошкин С.В. Применение лактобацилл для профилактики антибиотико-ассоциированного бактериального вагиноза / Кошкин С.В., Зонов О.А., Рылов А.В., Устюжанинова Т.П. // Международный конгресс Практикующий врач: Тезисы докладов. - Сочи, 2002. - С. 65.
30. Кошкин С.В. Частота встречаемости урогенитальных инфекций у больных сифилисом / Кошкин С.В., Чермных Т.В. // Научно-практическая конференция молодых ученых и студентов Молодежь и медицинская наука в XXI веке: Тезисы докладов. - Киров, 2003. - С. 44.
31. Кошкин С.В. Сифилис и урогенитальные инфекции / Кошкин С.В., Чермных Т.В. // Пироговская научная конференция молодых ученых и студентов: Тезисы докладов. - М., 2003. - №2 (28). - С. 219-220.
32.Кошкин С.В. Иммунный статус больного вторичным сифилисом с отрицательными серологическими реакциями / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Чермных Т.В. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2003. -№ 6. - С. 53-54.
33. Кошкин С.В. The role of cytokines in immunopatogenesis of urogenital chlamydiosis / Koshkin S.V., Zaitceva G.A. // 17 Meeting of the International Society of Haematologie: Abstract Book. - Graz, 2003. - Р. 14-15.
34. Кошкин С.В. Значимость своевременного обследования больных сифилисом на урогенитальные инфекции / Кошкин С.В., Чермных Т.В. // I Российский Конгресс дерматовенерологов: Тезисы докладов. - С.-Петербург, 2003. - С. 190-191.
35. Кошкин С.В. К проблеме инфекций, передающихся половым путем, у ВИЧ-инфицированных заключенных / Кошкин С.В., Чермных Т.В., Захаров Р.В., Суслов Н.М. // I Российский Конгресс дерматовенерологов: Тезисы докладов. - С.-Петербург, 2003. - С. 191.
36. Кошкин С.В. О мерах профилактики ИППП среди ВИЧ-инфицированных заключенных / Кошкин С.В., Чермных Т.В., Захаров Р.В., Суслов Н.М., Широнина Н.Л. // I Российский Конгресс дерматовенерологов: Тезисы докладов. - С.-Петербург, 2003. - С. 192.
37. Кошкин С.В. Иммуногенетические показатели у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // I Российский Конгресс дерматовенерологов: Тезисы докладов. - С.-Петербург, 2003. - С. 192.
38.Кошкин С.В. Ways of improvement of diagnosis for mixed infections of upper urinary tract / Zonov O.A., Koshkin S.V. // World congress of nephrology: Abstact Book. - Berlin, 2003. - P. 367.
39.Кошкин С.В. Иммуногенетическая предрасположенность к урогенитальному хламидиозу / Кошкин С.В., Г.А. Зайцева. // International journal on immunorehabilitaton. - 2003. - Т.5, №2. - С.286-287.
40. Кошкин С.В. Особенности течения псориаза у больных с хламидийной инфекцией / Кошкин С.В., Зонов О.А., Чермных Т.В. // Научно-практическая конференция Актуальные проблемы дерматовенерологии, XXI век: Тезисы докладов. - Казань, 2003. - С. 46-47.
41. Кошкин С.В. Урогенитальные инфекции у ВИЧ-инфицированных заключённых / Кошкин С.В., Чермных Т.В., Захаров Р.В., Смирнов С.В., Широнина Н.Л. // Научно-практическая конференция Актуальные проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путём. Новые лекарственные препараты в дерматовенерологической практике: Тезисы докладов. - М., 2003. - С. 60-61.
- 42.Кошкин С.В. Клиническая значимость иммунологических исследований у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // V Съезд иммунологов и аллергологов СНГ: Журнал Аллергология и иммунология. - 2003. - Т.4, №2. - С. 118.
43. Кошкин С.В. Особенности иммунного статуса у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Г.А. Зайцева. // IV Всемирный конгресс по астме. IX международный конгресс по клинической патологии: Журнал Аллергология и иммунология. - 2004. - Т.6, №1. - С. 150.
44. Кошкин С.В. Иммунологическая характеристика больных хламидиозом с уретрогенным хроническим простатитом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // III Всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии: Журнал Аллергология и иммунология. - 2004. - Т.5, №1. - С. 124.
45. Кошкин С.В. Влияние хламидийной инфекции на течение псориаза / Кошкин С.В., Чермных Т.В., Зонов О.А. // Всероссийская конференция Современные направления развития диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов: Тезисы докладов. - Н.-Новгород, 2004. - С. 69.
46.Кошкин С.В. Некоторые показатели иммунитета у ВИЧ-инфицированных заключенных с урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Чермных Т.В., Захаров Р.В. // Всероссийская конференция Современные направления развития диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов: Тезисы докладов. - Н.-Новгород, 2004. - С. 68.
47. Кошкин С.В. Клиническое наблюдение больного скрытым сифилисом с сопутствующими ИППП и болезнью Рейтера / Кошкин С.В., Чермных Т.В., Борская Ю.О. // Журнал Вестник последипломного медицинского образования. - 2004. - № 2. - С. 49-50.
48. Кошкин С.В. Медико-социальные аспекты инфекций, передающихся половым путем, у подростков / Кошкин С.В., Чермных Т.В., Мамаева Т.А., Зайцева Я.С., Борская Ю.О. // Всероссийская конференция с международным участием Бехтеревские чтения на Вятке. Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: Тезисы докладов. - Москва-Киров, 2004. - С. 139-141.
49. Кошкин С.В. Influence of urogenital chlamydiosis on the course of psoriasis / O.A.Zonov, S.V.Koshkin, T.V.Chermnykh // 13th Congress of the European Academy of Dermatology and Venerology: Abstract Book. - Florence, Italy, 2004. - P.331.
50. Кошкин С.В. Вегетирующие папулы у больной вторичным сифилисом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Чермных Т.В., Коврова О.С. // Журнал Клиническая дерматология и венерология. - 2004. - № 4. - С.20-23.
51. Кошкин С.В. Случай злокачественного течения сифилитической инфекции / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Чермных Т.В. // Журнал Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 1. - С. 68-70.
52. Кошкин С.В. Красный фагеденический шанкр у больного первичным сифилисом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Чермных Т.В. // Журнал Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 2. - С. 59-61.
53. Кошкин С.В. Характер распределения групп крови системы АВ0 и типов гаптоглобина у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Научно-практическая конференция, посвященная памяти профессора Машкиллейсона А..Л.: Тезисы докладов. - М., 2005. - С. 129-130.
54. Кошкин С.В. Иммунологические показатели у больных персистирующим урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Научно-практическая конференция, посвященная памяти профессора Машкиллейсона А..Л.: Тезисы докладов. - М., 2005. - С. 128-129.
55. Кошкин С.В. Особенности иммунного статуса у больных урогенитальным хламидиозом, ассоциирующиеся с HLA-фенотипом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Журнал Аллергология и иммунология. - 2005. -Т.6, №2. - С.192.
56. Кошкин С.В. Различия в эффективности комплексной терапии у больных урогенитальным хламидиозом в зависимости от HLA-фенотипа / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Зонов О.А. // Журнал Аллергология и иммунология. - 2005. -Т.6, №2. - С.261.
57. Кошкин С.В. Необходимость применения микофлюкана после антибактериальной терапии ВЗОМТ / Кошкин С.В., Зонов О.А. // III Всероссийский конгресс по медицинской микологии Успехи медицинской микологии: Тезисы докладов. - М., 2005. - Т.6. - С. 160-161.
58. Кошкин С.В. Диагностика урогенитального микоуреаплазмоза у пациентов с симптомами уретрита / Кошкин С.В., Зонов О.А., Чермных Т.В. // Российская научно-практическая конференция Санкт-Петербургские дерматовенерологические чтения: Тезисы докладов. - С-Петербург, 2005. - С. 80-81.
59. Кошкин С.В. Выявление урогенитальных инфекций у пациентов, обследованных в дерматовенерологическом кабинете (1994-2003гг.) / Кошкин С.В., Зонов О.А., Чермных Т.В. // Межрегиональная конференция дерматовенерологов, посвященная тысячелетию г.Казани Актуальные вопросы дерматовенерологии: Тезисы докладов. - Казань, 2005. - С. 136-138.
60. Кошкин С.В. Диагностика урогенитального хламидиоза у пациентов с воспалительными явлениями со стороны мочеполового тракта / Кошкин С.В., Зонов О.А., Чермных Т.В. // Межрегиональная конференция дерматовенерологов, посвященная тысячелетию г.Казани Актуальные вопросы дерматовенерологии: Тезисы докладов. - Казань, 2005. - С. 134-136.
61. Кошкин С.В. Способ повышения чувствительности метода ПЦР-диаг-ностики хламидийной урогенитальной инфекции у больных с выраженным экссудативным воспалением / Кошкин С.В., Зонов О.А., Зонова Ю.А. // Патент на изобретение №2257897 от 10.08.2005.
62 Кошкин С.В. Способ повышения чувствительности метода ПЦР-диагностики микоплазменной урогенитальной инфекции у больных с выраженным экссудативным воспалением / Кошкин С.В., Зонов О.А., Зонова Ю.А. // Патент на изобретение №2274449 от 20.04.2006.
63 Кошкин С.В. Иммунологические показатели у больных урогенитальным хламидиозом в зависимости от HLA-фенотипа / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Журнал Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, №1. - С. 107.
64 Кошкин С.В. Результаты HLA-типирования мужчин, больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Журнал Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, №1. - С. 108.
65 Кошкин С.В. Особенности HLA-фенотипа у мужчин с клиническими проявлениями хламидийного уретрита / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Журнал Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, №1. - С. 108.
66. Кошкин С.В. Активность ФНО- у мужчин, больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Журнал Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, №3. - С. 393.
67. Кошкин С.В. Диагностика хламидиоза у пациентов с воспалительными явлениями в нижних отделах мочеполового тракта / Кошкин С.В. // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. 23, № 2. - С. 112-116.
68. Кошкин С.В. Частота встречаемости урогенитальных инфекций у пациентов, обратившихся в дерматовенерологический кабинет в 1994-2003гг. / Кошкин С.В. // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. 23, № 1. - С. 112-115.
69. Кошкин С.В. Значение иммуногенетических параметров в развитии урогенитального хламидиоза / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // IX Всероссийская конференция дерматовенерологов: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2006. - С. 29-30.
70. Кошкин С.В. Использование метода ИФА для диагностики урогенитального хламидиоза / Кошкин С.В. // V конференция иммунологов Урала: Журнал Иммунология Урала. - 2006. - №1. - С.164-165.
71. Кошкин С.В. Эффективность антибактериальной терапии у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В. // IV научно-практическая конференция, посвященная памяти профессора Машкиллейсона А..Л.: Тезисы докладов. - М., 2006. - С. 126-128.
72. Кошкин С.В. Особенности распределения HLA-антигенов у больных урогенитальным хламидиозом с выраженными иммунологическими нарушениями / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Чермных Т.В. // X Всероссийская конференция дерматовенерологов Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях: Тезисы докладов. - М., 2006. - С. 69.
73. Кошкин С.В. Частота встречаемости HLA-антигенов класса класса II у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., // X Всероссийская конференция дерматовенерологов Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях: Тезисы докладов. - М., 2006. - С. 69.
74.Кошкин С.В. Значение антигенов HLA-классов I и II при различных клинических вариантах урогенитального хламидиоза / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Журнал Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - № 5. - С. 34-36.
75. Кошкин С.В. Связь показателей иммунного статуса с HLA-фенотипом у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В., Зайцева Г.А. // Журнал Аллергология и иммунология. - 2007. - Т.8, №2. - С. 215-217.
76. Кошкин С.В.Диагностическая значимость активности сывороточного ФНО- у больных урогенитальным хламидиозом /Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Чермных Т.В.// II Всероссийский конгресс дерматовенерологов: Тезисы докладов. - С.-Петербург, 2007. - С.133.
77. Кошкин С.В. Характер иммунологических изменений у больных урогенитальным хламидиозом с различной активностью ФНО- / Кошкин С.В., Зайцева Г.А., Чермных Т.В., Дрождина М.Б., Рябова В.В.// II Всероссийский конгресс дерматовенерологов: Тезисы докладов. - С.-Петербург, 2007. - С.133-134.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВЗОМТ ИППП ИРИ ИФА HLA ПИФ ПЦР УГИ УГХ ФАН ФИ ХП ЦИК | воспалительные заболевания органов малого таза инфекции, передающиеся преимущественно половым путем иммунорегуляторный индекс иммуноферментный анализ человеческие лейкоцитарные антигены реакция прямой иммунофлюоресценции полимеразная цепная реакция урогенитальные инфекции урогенитальный хламидиоз фагоцитарная активность нейтрофилов фагоцитарный индекс хронический простатит циркулирующие иммунные комплексы |
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине