Geum.ru
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Коновалова Ольга Викторовна

ТЯЖЕЛЫЕ ФОРМЫ ГЕСТОЗА. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития России (ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России)

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор  САВЕЛЬЕВА Галина Михайловна

Официальные оппоненты:

Серов Владимир Николаевич - Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор (ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России, главный научный сотрудник).

Петрухин Василий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор

(ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ МО, руководитель акушерского физиологического отделения).

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится л____ ___________ 2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России по адресу: 127006 Москва ул. Долгоруковская д. 4.

Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан _____ ________________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                М.М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время гестоз остается одной из актуальных проблем акушерства. Частота этого осложнения беременности практически не снижается на протяжении последних двадцати лет и составляет по данным разных авторов 7-26,4% [Шалина Р.И. и соавт. (2007), Meads C.A. et al. (2008)].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные гестозу, он является наиболее тяжелым осложнением беременности, родов и послеродового периода, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, с недостаточно изученным патогенезом и отсутствием достоверных методов прогнозирования [Савельева Г.М. и соавт. (2000), Сидорова И.С. и соавт. (2008), Chaouat G.et al.(2003), Rippman E.T. (2004)].

Диагностика гестоза на стадии клинических проявлений, как правило, не представляет затруднений, но она часто бывает запоздалой. В связи с этим в настоящее время остается актуальным поиск ранних предикторов развития данного осложнения беременности и разработка на основании этих данных профилактических мероприятий [Yu C.K.H et al. (2008)]. Эффективность профилактических мер находится в прямой зависимости от срока гестации, когда проявляются симптомы, предшествующие гестозу.

На протяжении последних 20 лет было опубликовано немало сообщений о высокой прогностической ценности изменения кровотока в маточных артериях по данным допплерографии во II триместре беременности для развития гестоза [Медведев М.В., Юдина Е.В. 1998]. В настоящее время акцент прогнозирования гестоза сместился на I триместр беременности, поскольку именно на ранних сроках происходит формирование, закладка органов и систем плода, основополагающие процессы плацентации и развития фето-плацентарного кровообращения, что в большинстве случаев определяет течение беременности и ее исход [Поздняков И. М. и др. (2008), Сухих Г.Т. и др. (2008), Nicolaides K.H et al. (2006), Spencer K. et al. (2008), Poon L.C et al. (2009)].

Redman C.W.G. (1991), Granger J.P. (2001), Levine R.J. et al. (2006), Scott F. et al. (2009) утверждали, что существуют плацентарные белки, принимающие участие в плацентации или в ряде процессов, ведущих к нарушению формирования плаценты, плацентарной ишемии и выделению воспалительных факторов. Подобный процесс приводит к активации тромбоцитов и эндотелиальной дисфункции, развитию впоследующем клинических симптомов гестоза. К выявляемым белкам относятся ассоциированный с беременностью плазменный протеин-А (PAPP-A), плацентарный фактор роста, активин-А, ингибин-А и др. [Roberts J.M. (1993), Granger J.P. (2001), Akolekar R. (2011)].

Все вышесказанное способствует нарушению кровотока в маточных артериях, роль которого также, как и плацентарного белка, для прогнозирования гестоза окончательно не установлена.

Ранняя информация о возможных осложнениях течения беременности на основании показателей, отражающих нарушение плацентации, может способствовать ранней диагностике их, разработке профилактических мероприятий, а, следовательно, и снижению развития тяжелых форм гестоза, улучшению перинатальных исходов.

Все вышесказанное предопределило цель исследования: выявление ранних предикторов гестоза для предотвращения развития его тяжелых форм.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

  1. Сопоставить течение гестоза тяжелой степени со временем проявления его первых клинических симптомов.
  2. Уточнить основные факторы риска развития тяжелых форм гестоза.
  3. Установить прогностическую ценность состояния кровотока в маточных сосудах по данным допплерометрии и уровня ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А (РАРР-А) в I триместре беременности, условно называемых нами показатели нарушения плацентации.
  4. Показать значимость лечебно-профилактических мероприятий у пациенток с измененными показателями нарушения плацентации в I триместре в снижении тяжелых форм гестоза.
  5. Оценить влияние лечебно-профилактических мероприятий, проводимых в I триместре, на перинатальные исходы.

Научная новизна

  • Ранняя манифестация (до 30 недель) симптомов гестоза сопряжена с более тяжелой его формой проявления, досрочным родоразрешением и, как следствие, относительно высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью.
  • Научно обоснована возможность определения риска развития тяжелых форм гестоза в I триместре беременности на основании клинико-анамнестических данных и показателей, отражающих нарушение плацентации: повышение значений пульсационного индекса в маточных артериях и снижение уровня ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А.
  • Доказана целесообразность проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на устранение гемодинамических нарушений, с целью профилактики тяжелых форм гестоза и снижения перинатальных осложнений.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило:

  • рекомендовать при наблюдении за беременными выявлять факторы риска развития тяжелых форм гестоза: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилия, нарушение жирового обмена, беременность после ЭКО; эндокринопатии;
  • считать целесообразным определение в группе высокого риска развития гестоза объективных критериев (изменение значений пульсационного индекса в маточных артериях и уровня ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А (PAPP-A));
  • при выявлении признаков нарушения плацентации использовать разработанную схему лечебно-профилактических мероприятий, способствующих снижению частоты тяжелых форм гестоза и улучшению перинатальных исходов;
  • использовать широко применяемые в поликлинических условиях методы обследования, не требующие дополнительных финансовых затрат, что определило экономическую эффективность работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Неблагоприятные исходы и осложнения тяжелого гестоза у матерей и их детей в 1,3-2,6 раза чаще наблюдаются при раннем его развитии (до 30 недель) по сравнению с поздним (после 30 недель).
  2. К факторам высокого риска развития тяжелых форм гестоза относятся: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь, связанных с осложненным течением беременности; возраст старше 33 лет; курение; заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилия, нарушение жирового обмена, беременность после ЭКО; эндокринопатии.
  3. В группе пациенток высокого риска развития тяжелых форм гестоза имеет место прогностическая значимость следующих показателей нарушения плацентации (ПНП): изменение показателей кровотока в маточных артериях (ПИ>2,25) и РАРР-А<0,69 МоМ, при которых риск развития гестоза увеличивается в 10,4 раза (ОШ=10,42, чувствительность метода - 76%, специфичность-88,9%).
  4. Проведение лечебно-профилактических мероприятий в отношении развития гестоза у пациенток с измененным кровотоком в маточных артериях и значениями PAPP-A позволило снизить частоту гестоза в 1,8-2,9 раза и перинатальную заболеваемость 2,6-3,8 раза.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенной работы внедрены в практику Центра планирования семьи и репродукции, Перинатального Медицинского Центра, родильного дома № 3 г. Москвы, а также используются в педагогическом процессе на лекциях и практических занятиях со студентами, ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.

ичный вклад автора. Автором лично проанализировано 148 историй родов, осложнившихся тяжелым гестозом. На проспективном этапе автором самостоятельно проведены часть ультразвуковых исследований у пациенток группы риска развития тяжелых форм гестоза, а также частично ведение беременности и родоразрешение данных пациенток. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично. Автор лично осуществил статистический анализ полученных результатов. Автор внедрил в практику результаты своего исследования.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Международной конференции Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы (г. Москва, май 2009 г.); объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, кафедры акушерства и гинекологии фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, НИЛ Здоровье женщины, матери и ребенка, врачей Центра планирования семьи  и репродукции.

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 166 страницах, иллюстрированы 27 таблицами и 21 рисунком. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, приложения указателя литературы, включающего 70 отечественных и 148 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пациенты и методы исследования

Работа выполнена в два этапа: I (ретроспективный) этап - посвящался оценке особенностей течения тяжелого гестоза в зависимости от срока манифестации его клинических симптомов; II (проспективный) этап - определению ранних прогностических критериев развития гестоза на основании гемодинамики в маточных артериях и биохимического маркера в I триместре беременности.

В общей сложности проанализировано течение беременности у 487 пациенток. Дизайн исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1

Дизайн исследования

Этапы работы

Группы исследования

Количество наблюдений

Итого

I этап

(ретроспективный)

Беременные с ранним началом гестоза (до 30 недель гестации)

90

148

Беременные с поздним началом гестоза (после 30 недель гестации)

58

II этап

(проспективный)

Пациентки с физиологическим течением беременности и родов

147

147

Беременные группы риска развития тяжелых форм гестоза:

Беременные с неизмененными показателями допплерометрии в маточных артериях и уровнем PAPP-A в 10-13 недель (1-я группа)

86

192

Пациентки с измененными показателями маточной гемодинамики или уровня сывороточного белка в 10-13 недель (2-я группа)

54, из них - 33 с ЛПМ

Беременные с измененными показателями допплерометрии в маточных артериях и PAPP-A в 10-13 недель гестации (3-я группа)

52, из них - 41 с ЛПМ

Методы исследовани

На ретроспективном этапе критерием включения были беременные с развившимся гестозом тяжелой степени (12 и более баллов).

Критерий исключения - многоплодная беременность.

С целью уточнения факторов риска развития тяжелых форм гестоза был проведен анализ анамнестических данных обследованных пациенток: оценивались возраст, паритет, характер экстрагенитальной и гинекологической патологий. В процессе изучения историй родов было выявлено, что значительное количество осложнений сопряжено в большей мере с ранним началом (до 30 недель) гестоза тяжелой формы. С учетом этого все обследуемые были разделены на 2 группы: с ранним и поздним началом (таблица 1).

На проспективном этапе выявлены ранние предикторы гестоза у 192 беременных группы высокого риска развития тяжелых форм гестоза в 10-13 недель гестации на основании: допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях (КМА) и определения уровня биохимического маркера РАРР-А.

Критериями включения пациенток явились ранняя постановка на учет по беременности, одноплодная беременность, нормальный кариотип плода и согласие беременной на обследование в течение всего периода гестации.

Критерием исключения были пациентки с многоплодной беременностью, измененным кариотипом плода и уровнем биохимического маркера в сыворотке крови более 2,0 МоМ.

При изложении полученных результатов беременных, у которых в I триместре гестации определяли кровоток в маточных артериях и биохимический маркер PAPP-A, условно обозначили группа обследованных, которые были разделены на 3 группы на основании выявленных изменений в 10-13 недель (таблица 1). У пациенток 2-й и 3-й групп проводились лечебно-профилактические мероприятия (ЛПМ) в отношении развития тяжелых форм гестоза и были выделены соответствующие подгруппы: 1 подгруппа - без лечебно-профилактических мероприятий и 2 подгруппа - на фоне ЛПМ.

Изначально у 147 пациенток с физиологическим течением беременности и родов определены нормативы кровотока в маточных артериях в 10-13 недель для сравнения полученных нами результатов.

Объем лечебно-профилактических мероприятий у беременных группы высокого риска развития гестоза подбирался индивидуально и соответствовал выявленным изменениям. Основой ЛПМ являлась минимизация факторов риска, связанных с образом жизни, и лечение экстрагенитальной патологии. В ранние сроки беременности использовались немедикаментозные воздействия: рациональное питание, белковая диета, режим bed-rest, назначение седативных фитосборов. Лекарственная терапия была направлена на улучшение условий плацентации и включала гормональную поддержку процесса плацентации (утрожестан, дюфастон), восстановление равновесия между про- и антиоксидантами (витамин Е); назначение антикоагулянтной (фраксипарин, клексан) и антиагрегантной (курантил) терапии под контролем показателей гемостаза.

При выполнении ретроспективного и проспективного этапов работы использовались различные методы, представленные в таблице 2.

Особое внимание на проспективном этапе уделялось допплерометрическому исследованию кровотока в маточных артериях и определению уровня биохимического маркера РАРР-А в 10-13 недель, отражающих нарушение плацентации.

Таблица 2

Методы исследования и этапы работы

Методы

исследования

I этап

(ретроспективный)

II этап

(проспективный)

Общеклинические

148

339

Клинико-лабораторные

148

192

Функциональные:

-допплерометрия маточных артерий в 10-13 нед

-кардиотокография

-нейросонография

-

-

56

355

339

14

Специальные:

-определение уровня РАРР-А

-

192

ВСЕГО

352

1431

Исследование кривых скоростей кровотока (КСК) в маточных артериях осуществляли по общепринятой методике. По мнению Gomez O. et al. (2005), Detti L. et al. (2006), Pilalis A. et al. (2007) наиболее информативным допплерометрическим индексом является пульсационный (ПИ), поскольку при его расчете используется среднее значение скорости кровотока, что дает возможность более точно оценивать форму кривой кровотока и количественно анализировать КСК при нулевом диастолическом кровотоке, когда систоло-диастолическое отношение и индекс резистентности теряют математический смысл [Detti L. (2006)]. В своем исследовании мы ориентировались на значения именно этого индекса.

Обсчет биохимического маркера РАРР-А производился с помощью международной сертифицированной компьютерной программы расчета риска осложнений беременности - PRISKA (Prenatal Risk Assessment). Полученные результаты выражались не в абсолютных числах, а в МоМ (multiples of median) - относительная величина уровня маркера, равная измеренной концентрации маркера, деленной на медиану (норму) для данного срока беременности [Spencer K.(2008)]. Нормальными значениями концентраций биохимических маркеров для любого срока беременности считаются 0,5 - 2,0 МоМ [Некрасова Е.С.(2007), Meloni Р. (2009)].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью методов непараметрической статистики. Оценка достоверности различий между показателями в двух выборках проводилась на основании критерия Манн-Уитни. Корреляционный анализ был проводен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для оценки информационной ценности прогностических критериев гестоза использовался ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic analysis), для которого в настоящее время разработаны специальные компьютерные программы. Наилучшей среди них, по мнению специалистов, является MedCalc (9.1.0.1) для Windows [Stephan C. et al., 2003], которую мы применили в нашей работе. С целью оценки влияния различных факторов на частоту возникновения гестоза вычислялось отношение шансов (OR). Для отношения шансов рассчитывался 95 % доверительный интервал. Достоверными (р<0,05) признавались значения, если нижняя граница доверительного интервала больше 1.

Вычисления выполнялись с помощью программных пакетов Microsoft Excel 2007 и Statistiсa 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Ретроспективное исследование позволило установить, что в настоящее время у большинства пациенток (у 2/3) гестоз тяжелой формы начинается рано - до 30 недель и сопряжен с наибольшим количеством осложнений, как для матери, так и для плода.

Количество беременных в возрасте старше 30 лет при раннем начале гестоза составило - 62(68,9%), при позднем - в 1,4 раза меньше (28 - 48,3%).

При анализе акушерского анамнеза выявлено, что у повторнородящих с началом гестоза до 30 недель в анамнезе в 2,3 раза чаще выявлялись гестоз тяжелой степени и преэклампсия (у 14 - 15,6%), чем при развитии гестоза после 30 недель (у 4 - 6,9%). Аналогичная тенденция прослеживалась при анализе репродуктивных потерь в анамнезе. Следует отметить, что анте- и интранатальная гибели плодов в анамнезе были отмечены только у пациенток с ранним началом гестоза.

По данным Стрижакова А.Н. и соавт. (2001), Баева О.Р. и соавт. (2007), тяжелый гестоз в 75-80% развивается на фоне экстрагенитальных заболеваний, которые в нашем исследовании выявлялись у 78 (86,7%) пациенток при развитии тяжелого гестоза до 30 недель и у 46 (79,3%) - при его начале после 30 недель. Наиболее значимыми явились заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушение жирового обмена и заболевания мочеполовой системы, частота которых при раннем начале гестоза в 1,3-1,9 раза выше, чем при позднем начале гестоза. Более того их частота в 1,2-3 раза превышала общепопуляционные значения.

Наше исследование, как и ряд работ [Макацария А.Д. и соавт. (2006г.)] указывают на связь гестоза с наличием тромбофилии. Противоположные данные получены Clark P. et al. (2008), который не выявил связи фактора V Leiden с развитием данного осложнения беременности. В нашей работе различные формы тромбофилии были характерны для 12 (13,3%) беременных с ранним началом тяжелого гестоза, что в 3 раза чаще, чем в популяции. Следует отметить, что ни у одной пациентки с поздним началом гестоза тромбофилии не выявлено.

Анализ гинекологической патологии показал, что для пациенток с началом гестоза до 30 недель характерны заболевания, вызванные гормональными нарушениями. При этом, не выходя за рамки общепопуляционных значений, гиперандрогения и нарушение менструального цикла встречались в 3,9 и 7,2 раза соответственно чаще, по сравнению с беременными с поздним началом гестоза.

По литературным данным [Новицкая Н.А. (2005), Chen X.K. (2009)], обращает на себя внимание высокий процент гестоза (32,7-63,1%) у беременных после экстракорпорального оплодотворения. В нашем исследовании получено, что после ЭКО у 20 (76,9%) из 26 пациенток гестоз развился до 30 недель и только у 6 (23,1%) - после 30 недель.

Следовательно, проведенный анализ возраста, экстрагенитальной и гинекологической патологии свидетельствует о том, что для пациенток с ранним началом тяжелого гестоза характерно: возраст старше 30 лет, высокая частота соматической патологии, подразумевающей наличие эндотелиальной дисфункции и гинекологические заболевания, вызванные гормональным дисбалансом. Полученные данные указывали на неблагоприятный преморбидный фон, на котором наступила беременность и реальную возможность для осложненного ее течения.

В ходе проводимого исследования, были установлены первоначальные симптомы гестоза и сроки их манифестации в зависимости от фоновой патологии. Нами отмечено, что у большинства пациенток манифестирующим был гипертензивный синдром одновременно с отечным синдромом - у 54 (60%) при раннем и у 23 (39,7 %) - при позднем начале гестоза. Вторым по частоте манифестирущим синдромом был гипертензивный, который при раннем начале гестоза выявлялся у 20 (22,2%) пациенток, что в 1,8 раза чаще, чем при позднем (у 7 - 12,1). Вероятно, указанное связано с увеличением частоты гипертонии среди женского населения и с тем, что гестоз в общей сложности в 32,4% развивается на ее фоне [Sibai B.M. et al. (2003)].

Проведенный анализ клинического течения тяжелого гестоза показал, что у большинства пациенток (71,1%) с началом гестоза до 30 недель в 1,2 раза чаще, чем при позднем начале (56,9%) наблюдалась классическая триада. У остальных пациенток с ранним началом гестоза более характерно сочетание гипертензии и протеинурии (у 17 - 18,9%), а при позднем его развитии - гипертензии и отеков различной степени тяжести (у 16 - 27,6%).

При анализе частоты осложнений данной беременности выявлено, что у пациенток с ранним началом гестоза (у 34 - 37,7%) угроза прерывания беременности в I триместре наблюдалась в 1,7 раза чаще, чем при позднем начале (у 13 - 22,4%). Полученные нами результаты согласуются с данными Cnossen J.S. et al. (2008), который отметил, что среди беременных с угрозой прерывания в I триместре - у 46 % впоследствии выявлен гестоз различной степени тяжести.

Во II-III триместрах независимо от срока начала гестоза высока частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, встречаемость которой превышала общепопуляционные показатели, по данным разных авторов, в 1,5 - 3,7 раза [Савельева Г.М. и соавт.(2009)]. В нашем исследовании данное осложнение в 1,5 раза чаще наблюдалось у пациенток при раннем начале гестоза (у 7 - 7,8%), чем при позднем (у 3 - 5,2%) и определялось имеющейся экстрагенитальной патологией, ведущей к развитию васкулопатий, что также согласуется с данными литературы [Clark P. et al. (2008)].

Как известно, задержка роста плода (ЗРП) часто сопряжена с гестозом. У пациенток при развитии его до 30 недель высокая частота ЗРП обусловлена (у 54 - 60%) в основном ЗРП 2-3 степени (53,3%), которая  выявлялась в 2,6 раза чаще, чем при позднем начале (20,7%).

При клиническом проявлении гестоза, беременные были госпитализированы в стационар, где им проводилась комплексная терапия гестоза, отвечающая современным стандартам (магнезиальная, гипотензивная терапия и инфузия кристаллоидов). Однако, несмотря на лечение, в общей сложности у 73 (49,3%) беременных отсутствовал эффект от проводимой терапии. В большей степени терапия оказалась малоэффективной при раннем начале гестоза - у 50 (55,6%) беременных, а при позднем - в 1,4 раза меньше (у 23 - 39,7%), что потребовало досрочного оперативного родоразрешения.

Тяжесть гестоза, время его начала и низкая эффективность терапии во многом привели к увеличению частоты индуцированных преждевременных родов, которые отмечены у половины пациенток с ранним началом гестоза (у 44 - 48,9%), что в 2 раза чаще, чем при позднем (у 14 - 24,1%). При этом только при раннем начале 16 (17,8%) беременных родоразрешены до 32 недель (6 - при сроках гестации 28-30нед, 10 - в 30-32нед). Наши результаты также сопоставимы с данными литературы [Ohkuchi A. et al. (2007)].

Метод родоразрешения определялся не только тяжестью гестоза, но и развившимися осложнениями (ПОНРП, выраженная плацентарная недостаточность и гипоксия плода). Частота оперативного родоразрешения высока (79,7%) при тяжелом гестозе, но особенно при раннем его начале - у 76 (84,4%), что в 1,2 раза чаще, чем при позднем - у 42 (72,4%). По данным других исследователей, кесарево сечение проводится от 35% до 80% беременным с тяжелой формой гестоза [Айламазян Э.К. и соавт.(2008), Crispi F. et al. (2008)].

Индуцированные преждевременные роды у всех пациенток, независимо от сроков начала гестоза, завершились путем операции кесарева сечения. При своевременных родах процент оперативного родоразрешения также был высокий (при раннем начале гестоза - 69,6%, при позднем - 63,6%).

Анализ показаний к кесареву сечению у беременных с тяжелым гестозом показал, что независимо от срока родоразрешения, при раннем начале гестоза у большинства пациенток (у 50 - 65,8%) ведущим показанием было отсутствие эффекта от проводимой терапии гестоза и ухудшение состояния матери и/или плода, что в 1,2 раза чаще, чем при позднем начале (у 23 - 54,8%).

При анализе преждевременных родов достоверно значимой разницы между показаниями к оперативному родоразрешению при раннем и позднем начале гестоза выявлено не было.

При своевременных родах при раннем начале гестоза частота ПОНРП (12,5%) как показания к кесареву сечению, в 1,8 раза была выше, чем при позднем (7,1%).

Многие исследователи отмечают неблагоприятное влияние тяжелого гестоза на перинатальные исходы [Шаряпова О.Ш. (2008)]. Одни связывают это с непосредственным влиянием самой артериальной гипертензии на перинатальные исходы, другие - с большой частотой преждевременных родов и, соответственно, увеличением количества маловесных недоношенных детей.

Анализ состояния новорожденных показал, что только при начале гестоза до 30 недель отсутствие эффекта от проводимой терапии, тяжесть гестоза и вынужденное преждевременное родоразрешение привели к рождению 16 (18,6%) глубоко недоношенных детей при сроках гестации 28-34 недели. Только при раннем начале гестоза 10 (11,6%) новорожденных были с экстремально низкой массой тела при сроке гестации 32 недели и менее. Вышеуказанное определило высокую перинатальную смертность только у пациенток с ранним началом гестоза: 4 ребенка погибли антенатально (что связано с плацентарной недостаточностью и ПОНРП) и 4 - в раннем неонатальном периоде (с массой тела - 660г., 800г., 850г., 910г).

Вследствие высокой частоты преждевременных родов (48,9%) у беременных при развитии гестоза до 30 недель частота синдрома дыхательных расстройств (СДР) у новорожденных (у 30 - 71,4%) в 1,2 раза превышала таковую при позднем начале (у 8 - 57,2%) (рисунок 1). СДР тяжелой степени при раннем начале гестоза во многом определялся частотой новорожденных с экстремально низкой массой тела (10 - 11,6%) при сроке гестации 32 недели и менее в связи с тяжестью состояния. Более того, тяжелый СДР был выявлен в 35-36 недель гестации у 5 из 12 (41,7%) детей, в то время как при позднем начале - только в 33-34 недели у 1 из 4 (25%) новорожденных.

У трети (32,6%) детей, родившихся у матерей с ранним началом гестоза искусственная вентиляция легких применялась в 9,6 раз чаще (рисунок 1), чем при позднем начале гестоза (3,4%).

Проведенное исследование выявило, что только у матерей с развитием гестоза до 30 недель 10 (11,6%) детей родились в асфиксии тяжелой степени (рисунок 1), что обусловлено высокой частотой плацентарной недостаточности, задержки роста плода (ЗРП), недоношенностью. Причем помимо недоношенных (8 - 9,3%), были и доношенные (2 - 2,3%) новорожденные.

Одним из последствий гестоза являются гипоксически-ишемические поражения ЦНС. При этом они выявлялись не только у недоношенных, но и у доношенных. Тяжелые поражения ЦНС отмечены только при раннем начале гестоза у 4 (9,5%) недоношенных (рисунок 1). Поражения средней степени наблюдались у 14 (33,3%) недоношенных, что в 2,3 раза выше, чем при позднем начале (у 2 - 14,3%). Только при раннем начале гестоза средние поражения ЦНС выявлены у доношенных (6 - 13,6%). При позднем начале гестоза с той же частотой (6 - 13,6%) среди доношенных отмечены поражения ЦНС легкой степени.

Рис. 1. Перинатальные исходы при тяжелом гестозе с различными сроками его манифестации

Нами также было получено, что при раннем развитии гестоза в 2 раза чаще детям был необходим перевод на второй этап выхаживания, в основном по причине недоношенности.

Таким образом, в ходе первого этапа исследования выявлено, что осложнения и неблагоприятные исходы тяжелого гестоза у матерей и их детей в 1,3-2,6 раза чаще наблюдались при раннем его развитии (до 30 недель) по сравнению с поздним (после 30 недель). Проводимая интенсивная терапия тяжелого гестоза не позволяет пролонгировать беременность и незначительно улучшает перинатальные исходы из-за своей малоэффективности, что диктует необходимость раннего прогнозирования тяжелого гестоза. Основными клинико-анамнестическими факторами риска развития гестоза тяжелой степени являются: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 30 лет, заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушение жирового обмена, тромбофилия, эндокринопатии.

Первоначально на втором проспективном этапе исследования у 147 пациенток с физиологическим течением беременности и родов дополнительно определены нормативы кровотока в маточных артериях в 10-13 недель для сравнения полученных нами результатов).

Для выявления ранних предикторов тяжелого гестоза 192 беременные группы высокого риска развития гестоза на основании изменения кровотока в маточных артериях и биохимического маркера РАРР-А в 10-13 недель гестации (условно называемых нами показатели нарушения плацентации) были разделены на 3 группы в зависимости от полученных результатов исследования (таблица 1). У пациенток 2-й и 3-й групп с выявленными изменениями ПНП проводились лечебно-профилактические мероприятия (ЛПМ) и были выделены соответствующие подгруппы: 1 подгруппа - без лечебно-профилактических мероприятий и 2 подгруппа - на фоне ЛПМ.

Наблюдаемые пациентки входили в группу высокого риска развития гестоза, что подтверждается данными, представленными в таблице 3.

Было установлено, что с наибольшей частотой факторы риска развития тяжелого гестоза, выявленные нами на I этапе, встречались при сочетанном изменении ПИ и РАРР-А. При тщательном сборе анамнеза на проспективном этапе факторы риска развития гестоза были дополнены таким социальным фактором, как курение, который также наиболее часто выявлялся в 3-й группе. Частота осложнений беременности (угроза прерывания беременности) в I-II триместрах не зависела от выявления изменений кровотока в маточных артериях и биохимического маркера и от проводимых лечебно-профилактических мероприятий. Однако осложнения беременности во II-III триместрах, в частности частота развития гестоза, сроки его начала и степень тяжести, были сопряжены как с изменением и кровотока в МА и РАРР-А, так и с проведением ЛПМ.

Таблица 3

Клиническая характеристика обследованных в I триместре

Параметры

Неизмененный ПИ и PAPP-A

(1 группа)

(n=86)

Изменен ПИ или РАРР-А

(2 группа)

(n=54)

Изменены ПИ и РАРР-А

(3 группа)

(n=52)

Акушерский анамнез

Гестоз в анамнезе

4 (8,9%)

3 (12%)

4 (16,7%)*

ЗРП

2 (4,4%)

1 (4%)

2 (8,3%)*

Перинатальные потери

1 (2,2%)

2 (8%)

3 (5,8%)

Курение

4 (4,7%)

7 (13%)

10(19,2%)**

Экстраге-нитальная патология

Заболевания ССС

6 (7%)

10 (18,5%)

13 (25%)**

Тромбофилия

5 (5,8%)

8 (14,8%)

15 (28,8%)**

Заболевания ЩЗ

3 (3,5%)

5 (9,3%)

5 (9,6%)*

ИМТ>30 кг/м2

12 (14%)

12 (22,2%)

15 (28,8%)*

Гинеколо-гическая патология

Бесплодие

12 (14%)

12 (22,2%)

13 (25%)

Гиперандрогения

5 (5,8%)

5 (9,3%)

9 (17,3%)**

Нарушение менструального цикла

3 (3,5%)

6 (11,1%)

7 (13,5%)**

Примечание: достоверность различий по отношению к 1-й группе: * - p<0,05;

**- p<0,01

Гестоз чаще развивался у беременных с сочетанным изменением пульсационного индекса и РАРР-А (16 - 30,8%), причем у пациенток без лечебно-профилактических мероприятий - у 7 из 11, а при их проведении - у 9 из 41. При изменении одного из показателей у пациенток без ЛПМ гестоз отмечен у 7 из 21, а на их фоне - у 6 из 33, т.е. в общей сложности частота гестоза у беременных с лечебно-профилактическими мероприятиями в 1,8-2,9 раз ниже, чем без них как во 2-й, так и в 3-й группе. Самая низкая частота (3,5%) гестоза выявлена у пациенток с неизмененным ПИ и PAPP-A (1-я группа).

Наше исследование показало, что степень тяжести гестоза и сроки его проявления определялись наличием или отсутствием изменений кровотока в МА и биохимического маркера и тактикой ведения пациенток. Так, при неизмененном пульсационном индексе и PAPP-A был отмечен лишь гестоз легкой степени. Только при сочетанном изменении критериев нарушения плацентации беременность осложнилась тяжелым гестозом (у 3 - 18,8%). У пациенток этой группы частота гестоза средней степени (у 8 - 50%) в 1,6 раза была выше по сравнению с пациентками при изменении одного ПНП (у 4 - 30,8%). Проведение ЛПМ снизило частоту гестоза средней степени у беременных 2-й и 3-й групп в 2,6 и в 1,3 раза соответственно.

Masuyama H.et al. (2006), Crispi F.et al. (2008) отмечали, что изменения биохимических маркеров и показателей допплерометрии в первом триместре более выражены у пациенток с последующим развитием гестоза до 34 недель. В нашей работе получены аналогичные результаты - у беременных без изменения ПИ и РАРР-А отмечено позднее начало гестоз (после 30 недель). При изменении одного из ПНП без проведения лечебно-профилактических мероприятий у большинства беременных (у 4 из 7) выявлено раннее начало гестоза (до 30 недель), при их проведении - у 2 из 6. При сочетанном изменении показателей нарушения плацентации без ЛПМ у всех пациенток с гестозом отмечено его развитие до 30 недель. Проведение лечебно-профилактических мероприятий у пациенток 3-й группы позволило снизить частоту рано начинающегося гестоза в 2,3 раза (до 44,4%).

В ходе исследования выявлено, что раннее прогнозирование гестоза и проведение лечебно-профилактических мероприятий снижает частоту осложнений обусловленных им (задержка роста плода, ПОНРП) как при изменении одного из ПНП, так и при изменении обоих.

Следовательно, полученные данные свидетельствуют о зависимости частоты гестоза как от изменения показателей кровотока и PAPP-A, так и от тактики ведения пациенток.

Анализ состояния родившихся детей показал, что у пациенток с неизмененными КМА и РАРР-А оно определялось не только дополнительными осложнениями во время беременности и родов, а в первую очередь, наличием или отсутствием гестоза. Так, у этих пациенток большинство детей (74 - 92,5%) даже у матерей с гестозом родились в удовлетворительном состоянии. У пациенток с измененными показателями нарушения плацентации, перинатальные исходы зависели от степени их нарушения и проведения ЛПМ. Самые неблагоприятные последствия были выявлены у детей (5 из 11), родившихся у пациенток с сочетанными изменениями показателей нарушения плацентации, у которых не проводились лечебно-профилактические мероприятия: у 11,1% детей был СДР тяжелой степени; 11,1% - родились в асфиксии тяжелой степени и 11,1% - с тяжелыми гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС. При проведении же ЛПМ частота указанных осложнений была ниже в 2,6-3,8 раза.

При статистической обработке полученных результатов были сделаны окончательные выводы. Анализ распределения значений пульсационного индекса в маточных артериях в 10-13 недель показал, что у беременных, у которых во 2-3 триместрах развился гестоз, медиана значений (2,34; межквартильный интервал (IQR) 1,88-2,67) значительно превышала таковую, полученную у пациенток без последующего развития гестоза (1,84; IQR 1,48-2,18) (рисунок 3). Медиана значений биохимического маркера в 10-13 недель значительно ниже у пациенток с последующим развитием гестоза (0,61 МоМ; IQR 0,48-0,94), чем у пациенток без гестоза (1,23 МоМ; IQR 0,87-1,64). Большинство современных исследователей едины во мнении о снижении уровня PAPP-A на ранних сроках у пациенток, у которых во II-III триместре развитился гестоз [Akolekar R. et al. (2008), Spencer K et al. (2008)].

Как показали результаты как нашей работы, так и зарубежных исследователей [Spencer et al. (2007), Poon L.C. et al. (2009)], изолированное определение только одного показателя в качестве прогностического метода характеризуется низкой его точностью. Следует отметить, что при одновременной оценке показателей маточной гемодинамики и биохимического маркера РАРР-А по нашим данным, чувствительность метода составила 76% (95% ДИ: 56,7 - 88,1), а специфичность - 88,9% (95% ДИ: 82,3 - 92,8). Необходимо отметить, что данная модель обладает хорошей предсказательной способностью развития гестоза (LR+ 6,05; LR - 0,32).

Рис. 3. Значения пульсационного индекса в маточных артериях и биохимического маркера у пациенток с гестозом и без гестоза

С целью оценки влияния различных ранних предикторов на частоту возникновения гестоза вычислялось отношение шансов (OR) (рисунок 4.).

Рис. 4. Отношение шансов развития гестоза при наличии различных факторов риска

В качестве важных ранних факторов риска нами рассматривались наличие такой экстрагенитальной патологии, как заболевания ССС, щитовидной железы, тромбофилии и наличие ЗРП, перинатальных потерь в анамнезе (отношение шансов составило при этом 5,54 и 4,81 соответственно). Существенно увеличивал риск развития гестоза наличие данного осложнения в анамнезе (ОШ=5,08). Риск развития гестоза резко возрастал при одновременной оценке показателей маточной гемодинамики и биохимического маркера (отношение шансов составляет 10,42).

Следовательно, использование допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях и биохимического маркера в ранние сроки беременности, дает возможность прогнозирования гестоза. Это позволит проводить динамическое наблюдение за пациентками группы риска развития гестоза и осуществлять лечебно-профилактические мероприятия, которые будут способствовать снижению тяжелых его форм, а, следовательно, и улучшению перинатальных исходов.

ВЫВОДЫ

  1. Осложнения для матери и плода при гестозе тяжелой степени в большей мере определяются сроком гестации, при котором он проявляется. Манифестация клинических симптомов до 30 недель (в 60,8%) в 2 раза чаще, чем при начале гестоза после 30 недель приводит к необходимости досрочного прерывания беременности в связи с тяжестью состояния матери или плода.
  2. Основные клинико-анамнестические факторы риска развития гестоза тяжелой степени: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение; заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилия, нарушение жирового обмена; беременность после ЭКО; эндокринопатии.
  3. Предикторами развития тяжелых форм гестоза являются повышение пульсационного индекса в маточных артериях выше 2,25 и снижение биохимического маркера РАРР-А менее 0,69 МоМ в I триместре беременности.
  4. Определение в I триместре беременности показателей нарушения плацентации имеет существенную прогностическую ценность развития гестоза: чувствительность составляет 76%, специфичность - 88,9%.
  5. При изменении критериев нарушения плацентации у пациенток без проведения лечебно-профилактических мероприятий частота развития средне-тяжелого гестоза составляет 54,5%; их использование способствует снижению тяжелых форм гестоза в 2-3 раза.
  6. Уменьшение частоты гестоза в группе высокого риска на фоне лечебно-профилактических мероприятий в I триместре приводит к уменьшению перинатальной заболеваемости в 2,6-3,8 раза.

Практические рекомендации

1.        При обследовании пациенток с тяжелой формой гестоза в III триместре беременности необходимо обращать внимание на время проявления его первых клинических признаков: до и после 30 недель.

2.        Факторами риска развития тяжелых форм гестоза с ранней манифестацией симптомов следует считать: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилию, нарушение жирового обмена, беременность после ЭКО; эндокринопатии.

3.        В 10-13 недель гестации наряду с I пренатальным скринингом генетической патологии плода рекомендовано проведение допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях.

4.        При одновременном изменении кровотока в маточных артериях и уровня биохимического маркера целесообразно проведение лечебно-профилактических мероприятий, направленных на улучшение условий плацентации: лечение экстрагенитальной патологии; назначение антиоксидантов; антикоагулянтов и дезагрегантов под контролем показателей гемостаза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шалина Р.И., Коновалова О.В., Нормантович Т.О. Гестоз и возможность его прогнозиiv>