Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Винокуров Иннокентий Иннокентьевич

ТУБЕРКУЛЕМЫ ЛЕГКИХ

В УСЛОВИЯХ РЕГИОНА КРАЙНЕГО СЕВЕРА,

НА ПРИМЕРЕ ЯКУТИИ

(патогенез, морфология, клиника, лечение)

14.01.16 - фтизиатрия

14.01.17 - хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Новосибирск - 2011

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-практический центр Фтизиатрия Министерства здравоохранения Республики Саха (Якутия)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор        Краснов Владимир Александрович

доктор медицинских наук                        Колпакова Татьяна Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор                Копылова Инна Федоровна

доктор медицинских наук                                Петренко Татьяна Игоревна

доктор медицинских наук                                Левин Арнольд Вольфович

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится  л____ __________ 2011  года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.01 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан л____ ___________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент                                        Н. Г. Патурина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Наряду с ухудшением эпидемиологической ситуации произошли значительные изменения клинических и морфологических проявлений туберкулеза органов дыхания. Вновь появились остропрогрессирующие формы заболевания, участились случаи выявления туберкулем, трудно поддающиеся лечению. Это обусловлено тем, что в последние годы как среди контингента с распространенными, так и с малыми формами туберкулеза, отмечается стойкая тенденция к росту числа больных с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МишинаВ.аЮ., 2000; КрасноваВ.аА. и соавт., 2004; ЕрохинаВ.аВ., 2009; KirаA. et al., 2006).

Частота развития и клинические проявления туберкулем легких во многом определяются особенностями эпидемической ситуации и уровнем инфицированности населения (ВасильеваА.аВ., 1987). Установлено, что у жителей средней полосы России в 30 - 40а% случаев туберкулемы выявляются без выраженных клинических проявлений (ПоляковаИ.аС., 2000; ЖингельаИ.аП., 2001). Вместе с тем, у жителей Крайнего Севера впервые выявленные туберкулемы определялись при наличии клинических признаков заболевания и рентгенологически характеризовались прогрессированием на фоне значительных склеротических изменений легочной ткани (ГаврильеваС.аС., 1997; БашаринаК.аГ., 2003).

На современном этапе развития медицины общепринятые клинико-рентгенологические критерии прогнозирования течения туберкулеза без учета пато - и морфогенеза становятся мало информативными. В этой связи с целью определения оптимальных режимов химиотерапии и сроков хирургического лечения больных с туберкулемами легких необходима разработка новых методов прогнозирования течения туберкулеза (ЧеркашинааИ.аИ., 1991; ТестоваВ.аВ., 1992; ШкаринаА.аВ. и соавт., 2008).

До настоящего времени нет общепризнанных подходов относительно тактики лечения больных с туберкулемами легких. Одни авторы утверждают, что туберкулемы относятся к формам туберкулеза, не требующим активного лечебного вмешательства, с благоприятным прогнозом, склонным к регрессии и длительной стабилизации (Дорошенков.аЕ. и соавт., 1990; ChanаE. еt al., 2000). Другие подчеркивают потенциальную опасность туберкулем для больных ввиду высокой вероятности их прогрессирования в дальнейшем и считают необходимым их удаление  хирургическим путем (ПерельманаМ.аИ., 1990; ВалиеваР.аШ., 2000; ДиденкоаГ.аВ., 2007).

Одной из причин противоречивости мнений в отношении  лечебной тактики больных с туберкулемами является то, что в решении данного вопроса не всегда учитываются патогенетические, морфологические  варианты развития туберкулем в каждом конкретном случае. При этом разные варианты патогенеза туберкулем остаются сложной и недостаточно изученной формой легочного туберкулеза. В частности, до настоящего времени не определено влияние изменений эпидемической ситуации и особенностей течения туберкулеза на варианты морфогенеза типов туберкулем легких.

С момента издания классического научного труда профессора М.аМ.аАвербаха (1969) прошло более сорока лет и работы, посвященные фундаментальным исследованиям туберкулем легких, встречаются в литературе редко (КазакаТ.аИ., 2003). Всё это делает проблему туберкулём в целом во фтизиатрии актуальной и  является поводом к изучению особенностей патогенетических, морфологических вариантов развития туберкулем в природно-климатических и социально-эпидемических условиях региона Крайнего Севера у больных коренного и пришлого населения,  к разработке новых подходов к тактике лечения больных с туберкулемами легких.

Цель исследования. Обосновать необходимость индивидуализированного подхода к химиотерапии и хирургическому лечению больных с учетом особенностей пато-, морфогенеза и клинического течения туберкулем легких в условиях региона Крайнего Севера.

Задачи исследования.

1.        Выявить частоту туберкулем легких среди больных туберкулезом в различных природно-экономических зонах региона Крайнего Севера.

2.        Выяснить особенности патогенеза, течения туберкулем легких и причины их формирования из других форм туберкулеза у жителей Крайнего Севера.

3.        Изучить варианты морфогенеза и особенности клинических проявлений туберкулем легких у больных коренного и пришлого населения  региона Крайнего Севера.

4.        Определить частоту бактериовыделения и выявления лекарственной устойчивости возбудителя у больных с разными морфологическими типами туберкулем.

5.        Изучить иммуногенетические и биохимические изменения у больных с различными вариантами развития и клинического течения туберкулем.

6.        Разработать на основе экспериментальных и клинико-морфологических данных оптимальные подходы к химиотерапии и хирургическому лечению больных с учетом особенностей течения туберкулем легких и изучить отдаленные результаты.

Научная новизна. Впервые изучена распространенность туберкулем легких в разных природно-климатических зонах Крайнего Севера. Значительно реже туберкулемы впервые диагностировались у жителей в центральных (животноводческих) и заполярных (оленеводческих) зонах региона, где эпидемиологические показатели по туберкулезу были в 2 раза выше, чем в промышленных. В этих зонах региона туберкулемы (индуцированные) формировались у больных туберкулёзом на фоне лечения.

Установлено, что в условиях Крайнего Севера в патогенезе туберкулем у больных коренного населения преобладает лимфогенный путь, с высокой частотой реактивации постпервичной инфекции в бронхопульмональных лимфатических узлах (60,5а%) или в легких и характеризуется формированием множественных, крупных туберкулем на фоне выраженного пневмосклероза. Тогда как у пришлого населения в патогенезе туберкулем легких преобладает лимфогематогенное распространение инфекции с преимущественным развитием индуцированных туберкулем без фиброзных изменений в паренхиме легкого.

Впервые изучено в условиях Крайнего Севера влияние особенностей  течения туберкулеза на морфогенез различных типов туберкулем, что позволило определить у жителей региона формирование преимущественно туберкулем гомогенного типа (71,3а%) с клиническими проявлениями болезни.

Впервые в условиях Севера, как у коренного, так и пришлого населения определена взаимосвязь формирования типов туберкулем с иммуногенетическими, биохимическими, клиническими проявлениями болезни, прогрессированием туберкулезного процесса, бактериовыделением и развитием лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Впервые разработан новый метод введения противотуберкулезных препаратов во внутреннюю грудную вену с одновременным воздействием гальванического тока в проекции пораженных сегментов легкого, позволяющий значительно повысить концентрацию лекарственных препаратов в зоне воспаления (в 2 раза по сравнению со стандартным лечением) и сократить сроки подготовки больных к хирургическим вмешательствам (на 2 месяца).

Впервые предложен новый в техническом решении, доступный и эффективный метод герметизации культи главного бронха путем прикрытия механического шва пластическим материалом на ножке из мембранозной части бронха,  погружая и герметично укрепляя культю узловыми швами, тем самым, снижая риск развития бронхиального свища.

Впервые в зависимости от особенностей вариантов пато- и морфогенеза туберкулем определены показания к применению органосохраняющих видов хирургического вмешательства с ревизией и удалением пораженных внутригрудных лимфатических узлов, что позволяет в 6,3 раза снизить вероятность развития послеоперационных осложнений. 

Впервые дано клинико-морфологическое обоснование применения  индивидуализированного режима химиотерапии и показаний к хирургическому лечению больных с туберкулемами легких, что существенно позволяет повысить эффективность лечения (до 98,7а%) и снизить вероятность реактивации туберкулеза в последующем (ОШа=а7,02; 95а% ДИ: 1,47 - 45,9).

Теоретическая и практическая значимость. Решение поставленных в диссертации задач является важным этапом в изучении особенностей  патогенетических, морфологических вариантов развития туберкулём у коренного и пришлого населения региона Крайнего Севера в современных социально-эпидемических условиях, и обосновании принципиально нового подхода к лечению больных.

Совокупность полученных результатов: особенностей патогенеза, морфогенеза, клинико-лабораторных проявлений туберкулем - иммуногенетических, биохимических, бактериологических позволило обосновать необходимость создания клинико-морфологической классификации туберкулем легких  на основе классификации М. М. Авербаха (1969).

Изучение особенностей вариантов морфогенеза туберкулем, продолжительности проводимой химиотерапии, позволило выделить две группы больных, нуждающихся в хирургическом лечении:

Цабольные, у которых туберкулемы (индуцированные) сформировались в результате лечения из других форм туберкулеза, направляются в хирургическое отделение после курса антибактериальной терапии и определения показаний к оперативному вмешательству.

Цабольные, с впервые диагностированными туберкулемами легких, при отсутствии признаков активного туберкулеза (постпервичного генеза), направляются в хирургическое отделение сразу после выявления заболевания.

Предложен эффективный метод герметизации культи главного бронха после пульмонэктомии путем прикрытия механического шва пластическим материалом на ножке из мембранозной части, что существенно ускоряет  процесс прочного заживления культи и снижает риск развития бронхиального свища в раннем послеоперационном периоде.

Внесен важный вклад в обоснование использования индивидуализированных схем химиотерапии больных  с учетом особенностей пато-и морфогенеза, течения туберкулем легких, введения противотуберкулезных препаратов во внутреннюю грудную вену с гальванизацией пораженного участка легкого, что позволяет своевременно применять хирургические вмешательства как один из этапов лечения, и снизить риск реактивации туберкулеза в последующем.

Положения, выносимые на защиту.

1.        В период эпидемического неблагополучия и нестабильности по туберкулезу формирование туберкулем легких в регионе Крайнего Севера происходит преимущественно как проявление индуцированного патоморфоза туберкулезного воспаления, снижается частота новых случаев среди впервые выявленных больных коренного и пришлого населения.

2.        У больных из числа коренного населения Якутии в патогенезе туберкулем преобладает реактивация постпервичных туберкулезных изменений в лимфатической системе - бронхопульмональных лимфатических узлах и легких с прогрессированием процесса лимфогенным путем. Морфологически характеризуется продуктивной тканевой реакцией, выраженным пневмосклерозом, при этом имеет затяжное, волнообразное течение.

3.        У больных из числа пришлого населения в патогенезе туберкулем преобладает индуцированный путь их образования, из других форм туберкулёза, формировавшихся с образованием инфильтратов в интактном легком, без вовлечения бронхопульмональных лимфатических узлов. При этом доминирует на первоначальном этапе экссудативный тканевой процесс с переходом в продуктивный, без развития фиброзных изменений легочной ткани и плевры.

4.        Особенностью морфогенеза туберкулем легких в условиях региона Крайнего Севера является преимущественное развитие множественных, крупных гомогенных типов туберкулем на фоне выраженного пневмосклероза, в глубине паренхимы легкого. У больных якутской популяции наличие в HLA-фенотипе антигенов А3, В17, Cw2, DR2 детерминирует повышенный риск развития туберкулем гомогенного типа и типа заполненных каверн.

5.        Высокая частота выявления множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) микобактерий туберкулеза отмечается у больных с  туберкулемами гомогенного типа и заполненных каверн, редко - у больных со слоистыми туберкулемами. Развитие МЛУ не выявлено у больных с инфильтративно-пневмоническими типами туберкулем.

6.        Разработанный метод введения противотуберкулезных препаратов во внутреннюю грудную вену, с одновременным воздействием гальванического тока в проекции пораженных сегментов легкого, позволяет повысить концентрацию лекарственных препаратов в зоне воспаления (в 2 раза по сравнению со стандартным лечением) и сократить сроки подготовки к хирургическому лечению.

7.        Индивидуализированный подход к режиму химиотерапии и показаниям к хирургическому лечению с учетом клинических, патогенетических, морфологических особенностей туберкулем позволил сократить продолжительность лечения больных в 1,5 раза, снизить частоту реактиваций туберкулеза в отдаленные сроки наблюдения в 6,0 раз.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на научно-практической конференции фтизиатров Сибири и Дальнего Востока (Якутск, 1992); на XI съезде фтизиатров России (Санкт-Петербург, 1992); на научно-практической конференции фтизиохирургов России (Москва, 1994); на Московской международной конференции хирургов (Москва, 1997); на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной пятидесятилетию основания Якутского филиала института туберкулеза (ЯФИТ) АМН СССР (Якутск, 2000); на межрегиональной научно-практической конференции Современное состояние хирургической службы Республики Саха (Якутия) (Якутск, 2006); на республиканских научно-практических конференциях: Результаты и перспектива интенсификации комплексных научно-организационных и лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению сельского населения от туберкулеза (Якутск, 2008); Наука и образование (Якутск, 2009).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практику терапевтических и хирургических отделений Государственного учреждения Научно-практический центр Фтизиатрия Министерства здравоохранения Республики Саха (Якутия), в межрайонных и городских противотуберкулезных диспансерах Республики Саха (Якутия), в виде методических рекомендаций и пособий для практических врачей.

Пособия для врачей Влияние HLA Цфенотипа на клиническое течение и лечение туберкулеза легких у больных якутской популяции (2007) и Клинико-морфологическое обоснование хирургического лечения туберкулем легких (2007) используются в практике медицинской службы УФСИН России по Республике Саха (Якутия) как метод раннего выявления, прогнозирования и лечения больных с туберкулемами легких.

Новые медицинские технологии по методам обработки культи бронха у больных с осложненными гнойными заболеваниями легких и плевры (патенты на изобретения RU 2246266 C1 и RU 2310397 C1 от 2005, 2007 гг. ) внедрены в клиническую практику Национального центра медицины Государственного учреждения Республиканская больница № 1 МЗ Республики Саха (Якутия) и Центра экстренной медицинской помощи Государственного учреждения Республиканская больница № 2 МЗ Республики Саха (Якутия).

Новый метод введения лекарственных средств у больных с гнойными заболеваниями легких и пневмонии (патент на изобретение RU 2022572 C1 от 1994 г.) внедрен в Центре экстренной медицинской помощи Государственного учреждения Республиканская больница №  2 МЗ Республики Саха (Якутия).

Результаты работы и вытекающие из них практические рекомендации внедрены в учебную программу факультета последипломного обучения Северо-Восточного Федерального Университета им. М. К. Амосова. Монография Туберкулемы легких в условиях региона Якутии (2008) используется как учебное пособие для студентов Медицинского института СВФУ им. М. К. Аммосова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 11 статейаЦав ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных научных результатов, монография Туберкулемы легких в условиях региона Якутии (2008). Опубликованы пособия для  врачей Влияние HLA - фенотипа на клиническое течение и лечение туберкулеза легких у больных якутской популяции (2007), Клинико-морфологическое обоснование хирургического лечения туберкулем легких (2007), методические рекомендации Метод герметизации  культи бронха (2007).

Получены  3 патента на изобретение:  патент на изобретение RU 2022572 C1 от 1994 г. Бюл. № 21.; патент на изобретение RU 2246266 C1 от 2005 г. Бюл. № 5.; патент на изобретение RU 2310397 C1 от 2007аг. Бюл. №а32.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 269астраницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 217 отечественных и 92аиностранных источника. Работа иллюстрирована 42 рисунками и содержит 63 таблицы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика клинического материала

Объектом исследования явились эпидемическая ситуация по туберкулезу в регионе Крайнего Севера, больные с туберкулемами легких, экспериментальные животные. Проведенные клинические и экспериментальные исследования одобрены локальным комитетом по биомедицинской этике Учреждения РАМН Якутский научный центр комплексных медицинских проблем Сибирского отделения РАМН.

В основу клинического раздела работы положен анализ результатов наблюдений 360 больных с туберкулемами легких, находившихся в клиниках ГУ Научно-практического центра Фтизиатрия МЗ Республики Саха (Якутия) в 1987аЦа2007 гг. Среди больных мужчин было 255а(70,8%), женщин - 105а(29,2а%). Преобладали лица среднего (от 36 до 60 лет - 53,3аа2,6а%) и молодого  (до 35 лет - 31,1аа2,4а%) возраста, больные пожилого возраста (60алет и старше) составили 15,6аа1,9а%.

Из 360 больных 218 (60,6аа2,6а%) были коренными жителями Крайнего Севера, 142 (39,4аа2,4а%) - пришлые. К коренному населению Крайнего Севера были отнесены якуты, эвенки, эвены, юкагиры и чукчи. Пришлое население составляли лица некоренной национальности, заболевшие туберкулезом легких в течение первых 5 лет проживания в условиях Севера.

Среди 360 обследованных больных с туберкулемами легких у 55а(15,3а%) на фоне проводимой химиотерапии отмечалось развитие кавернозного и фиброзно-кавернозного туберкулеза. Лишь у 3 (0,8а%) больных наступило клиническое излечение туберкулем с обратным развитием казеозного очага в фиброзную ткань. У 302 (83,9а%) больных с туберкулемами легких были применены различные виды хирургического вмешательства.

У оперированных больных были резецированы 453 туберкулемы. По диаметру казеозные очаги  у 81а(17,9а%) пациента  были  малых размеров (доа2,0 см), у 232 (51,2а%) - среднего (до 4,0 см)  и у 140 (30,9а%) - крупные (4,0асм и более).

Методы исследования

Для решения поставленных задач была разработана общая схема исследований (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема исследования

Задачи, методы исследований представлены в таблице 1.

Изучена частота выявления туберкулем легких среди жителей региона в период высокой заболеваемости населения туберкулезом (1987, 1997 гг.) и относительной ее стабилизации (1997, 2007 гг.) в 3 -х природно-экономических зонах Якутии, типичных для региона Крайнего Севера. Это заполярная (оленеводческая), центральная (животноводческая) и южная (промышленная) зоны.

Таблица 1

Основные задачи и методы исследования

Задачи исследования	Методы исследования	Исследуемые позиции	Материалы и объем исследований
Выявить частоту туберкулем легких у жителей различных природно-экономических зон региона Крайнего Севера	Эпидемиологический - по возрасту, - по полу, - по социальным  условиям, - по уровню заболеваемости населения - по частоте туберкулем в структуре клинических форм  туберкулеза	Эпидемиологические показатели: -заболеваемость; -распространенность; -клиническая структура заболевания; -социальные, демографические и этнические факторы	ЦаСтатистические отчеты по туберкулезу в Респу-блике Саха (Якутия); Цагосударственная социально-демографическая статистика за 1987, 1997 и 2007 годы; Ца1 этап - 1987, 1997 гг. Ца2 этап - 1997, 2007 гг.
Выявить особенности патогенеза, течения туберкулем легких и причины их формирования из других форм туберкулеза  у жителей Крайнего Севера.	Клинический, рентгенологический,  абораторный, морфологический, статистический	Результаты комплексного подхода: клинического, рентгенологического, абораторного исследования генеза туберкулеза у больных.	360 больных с туберкулемами легких: 218 больных -коренные, 142 больных -пришлые
Изучить варианты морфогенеза и особенности клинических проявлений туберкулем легких у больных коренного и пришлого населения региона Крайнего Севера	Клинический, рентгенологический, абораторный, морфологический, статистический	Клиническая рентгенологическая картина в динамике, морфогенез туберку-лем, результаты гистологического исследования резекционного  материала.	302 больных, резек-ционный материал: 177 больных -коренные 125 больных -пришлые
Определить частоту бактериовыделения и выявления  лекарственной устойчивости возбудителя у больных с различными  морфологическими типами туберкулем	Эпидемиологический абораторный (бактериологический, микроскопиический), рентгенологический морфологический	Клиническая и рентгенологическая картина в динамике, результаты бактериологического исследования и микроскопия, типирования микобактерий туберкулеза	302 больных с туберкулемами легких 177 больных -коренные 125 больных -пришлые
Изучить иммуногенети-ческие и биохимические изменения у больных с различными вариантами развития и клинического течения туберкулем.	Клинический, абораторный (биохи- мический,  иммуноге- нетический, морфоло- гический, статистический).	Частота выявления лей- коцитарных антигенов в системе HLA; состояние  процесса ПОЛ (содержа-ние малонового диальде-гида, гистамина, серото- нина, гаптоглобина); по-казатели клеточного и гуморального иммунитета	189 здоровых и больных с туберкулемами  легких: 89 здоровых -коренные  100 больных -коренные 165 больных с туберкуле-мами  легких: 99 больных -коренные 66 больных -пришлые
Разработать на основе экспериментальных и клинико-морфологических данных оптимальные  подходы к химиотерапии и хирургическому лечению больных с учетом течения туберкулем легких и изучить отдаленные результаты	Клинический, лабораторный, рентгенологический, экспериментальный, статистический	Отдаленные результаты комплексной оценки влия-ния хирургического лечения и метода введения пре-  паратов на туберкулезный  процесс; экспериментальной работы по новому методу введения специфических препаратов	20 собак экспериентальных 125 больных с туберкулемами  легких: 56 больных (основная) 69 боьных (контрольная) 302  больных проопериро-ванных: 151 больных (основная) 151 больных (контрольная) 19 больным применен но- вый метод обработки культи главного бронха 10 больных (основная) 9 больных(контрольная)

У 302 больных путем динамического клинико-рентгенологического наблюдения причин возникновения туберкулем, а также гистологических исследований операционного материала изучены морфологические варианты туберкулем. Анатомические типы туберкулем легких определялись в соответствии с предложенной классификацией М.аМ.аАвербаха (1969). Морфометрические исследования выполнялись на гистологических срезах - определяли фиброзные изменения в легочной ткани при помощи окуляр-микрометра, при гистохимическом исследовании для выявления коллагеновых волокон срезы окрашивали по методу Ван-Гизона, в качестве обзорной применена окраска гематоксилином и эозином по стандартной методике. Микросъемку проводили при помощи фотомикроскопа AXIOSKOP фирмы OPTON с окуляром 10, объективами 10, 20, 40.

Микросъемки проводились в патологоанатомическом отделении Национального центра медицины МЗ Республики Саха (Якутия), под руководством  д. м. н., профессора В.аА.аАргунова.

С целью определения наличие взаимосвязи между морфологическими вариантами развития туберкулем и носительством в фенотипе HLA - антигенов иммуногенетические исследования проведены у 189 здоровых лиц и больных (якутской популяции):

Основная - 89 здоровых лиц из числа коренного населения (якутской популяции);

Контрольная - 100 больных из числа коренного населения (якутской популяции) с туберкулемами легких;

У больных обеих групп определена частота выявления лейкоцитарных антигенов в системе HLA. Серологическая идентификация антигенов в микролимфоцитологическом тесте проводилась с использованием панели анти-HLA сыворотки НИИ гематологии и трансфузиологии г. Санкт-Петербурга. С помощью типирующих реагентов выявляли распределение HLA-антигенов локусов А, В, С и DR.  Иммуногенетические исследования проведены в отделении генетики человека Национального центра медицины МЗ Республики Саха (Якутия) под руководством д. м. н. М.аА.аНововициной.

У 165 больных с туберкулемами легких коренного и пришлого населения исследованы изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от особенностей развития и клинического течения типов туберкулём.

Основная - 99 больных  из числа коренного населения с различными типами туберкулем;

Контрольная - 66 больных  из числа пришлого  населения с  различными типами туберкулем.

Исследованы изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от типов туберкулем. В качестве клеточных тестов иммунитета использованы определение лимфоцитов и их субпопуляционного состава путем фенотипирования по кластером дифференцировки (СД) методом иммунофлюоресценции (СД3+, СД4+, СД8+, СД19+) производства Сорбент, МедБиоСпектр (Россия). Гуморальный иммунитет оценивали по определению концентрации циркулирующих иммуноглобулинов (А, М, G) турбидиметрическим методом  по Mancini,аG., (1970). Иммунологические исследования проводились в отделении иммунологии ГУ НП - Фтизиатрия МЗ Республики Саха (Якутия) под руководством канд. мед. наук, с. н. с. Ю.аА.аХохолова.а

У 100 больных с туберкулемами легких коренного населения (якутской популяции) исследована зависимость между особенностями HLA - фенотипа индивидуума и динамикой изменений биохимических показателей  крови при различных вариантах развития казеозного очага. Из больных туберкулемами легких с различными вариантами фенотипов были отобраны лица с наиболее достоверной частотой встречающимися фенотипами HLA. Эти больные в зависимости от носительства HLA - фенотипа антигенов  распределены на 2 группы:

Основная - 50 больных якутской популяции с носительством в HLA - фенотипе антигенов А3, В17, Cw2, DR2, у которых туберкулемы формировались в основном из инфильтративного, диссеминированного и кавернозного туберкулеза;

Контрольная - 50 больных якутской популяции с носительством в HLA - фенотипе антигенов А1, В15, Cw5, DR2, у которых туберкулемы образовывались из очагового туберкулеза и округлого пневмонического фокуса.

У обеих групп больных биохимические исследования проводились при поступлении в стационар и после 1, 2, 3 месяцев лечения. Определение особенностей генотипа больного и распространенности специфического процесса позволило разработать больным не только тактику проведения этиотропной терапии, но и установить оптимальные сроки хирургического лечения при различных клинико-морфологических вариантах туберкулем.

В целях изучения состояния процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли содержание малонового диальдегида (МДА) в крови по методу SatonаK. (1978). Содержание гистамина в крови выявляли по методу Shore et. al. (1959), серотонина - по методу Г.аФ.аОксенкруга (1969), гаптоглобина - по методу Korlnek J.(1963).  Состояние специфического иммунитета определяли по показателю циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноферментного анализа (ИФА), реакции непрямой гемагглютинации (РНГА). Биохимические и иммунологические исследования проводились в отделении биохимической лаборатории ГУ НП - Фтизиатрия МЗ Республики Саха (Якутия) под руководством заведующего отделением Е.аИ.аЕрмолаевой.

Экспериментально-клинические исследования

Экспериментальные исследования

Выполнены экспериментальные исследования по разработке нового метода введения противотуберкулезных препаратов с целью повышения их концентраций в легочной ткани. Экспериментальные исследования проведены на кафедре анатомии с курсом патологической анатомии человека Медицинского института Северо-Восточного федерального университета им.аМ.аК.аАммосова. Экспериментальная работа  проводилась  на  взрослых беспородных собаках под руководством д-ра мед. наук, профессора К.аГ.аБашарина.

Методика экспериментальной работы

Наркоз проводился путем введения 10а% раствора гексенала в плевральную полость из расчета 1,0 г. сухого вещества на 1/3 веса животного - собаки) с интубацией трахеи и вентиляцией легкого наркозным аппаратом Н-8. Разрез кожи и подкожной жировой клетчатки производится отступя от края грудины на 2,0 см  по ходу 5Цго межреберья, длиною 2 - 3 см. Тупо расслаиваются межреберные мышцы по ходу волокон и осторожно отделяется внутренняя грудная вена от жировой клетчатки. Вена берется на  лигатуру-держалку и  пунктируется  иглой,  через которую в просвет вены вводится проводник для катетера. После введения катетера в вену по проводнику рана ушивается послойно узловыми швами. Катетер фиксируется к коже. На рану сверху накладывается асептическая повязка. После  всех этих манипуляций подопытное животное (собака) выводится из наркоза.

В зависимости от метода введения противотуберкулёзного препарата подопытные животные (собаки) были распределены на 2 группы:

Основная группа - 10 собак, получавших изониазид при введении препарата во внутреннюю грудную вену с воздействием гальванического тока в проекции верхних сегментов легкого.

Контрольная) группа - 10 собак, с введением изониазида в вену передних конечностей с воздействием гальванического тока в проекции верхних сегментов легкого.

Собакам внутривенно вводили 10а% раствор  изониазида шприцом в дозе 30 мг/кг в сочетании с 100 мг витамина В6. У животных обеих групп определяли концентрацию изониазида в ткани (ГребенникаЛ.аП., 1961) и в крови легкого (КаневскаяаC.аС., 1973).

Определение концентрации изониазида после введения во внутреннюю грудную вену у 20 собак как основной, так и контрольной групп  через 6, 12 и 24 часа брали кусок легочной ткани путем резекции с применением ушивающего аппарата УО - 40 под общим наркозом и искусственной вентиляцией легкого аппаратом Н-8. После каждого экспериментального вмешательства собаки выводились из наркоза. Все подопытные животные (собаки) остались живыми.

Полученные положительные результаты экспериментальных исследований на собаках по введению специфических препаратов во внутреннюю грудную вену послужили основанием для применения данного метода в клинической практике.

Клинические исследования

У 125 больных изучено влияние нового метода введения противотуберкулезных препаратов на сроки формирования туберкулем. В зависимости от способа введения противотуберкулезных препаратов больные распределены на 2 группы. В каждую обследуемую группу были включены больные из числа коренного и пришлого населения  в равном количестве.

Основная - 56 больных, которым химиопрепараты вводили во внутреннюю грудную вену с одновременным воздействием гальванического тока в проекции пораженных сегментов легкого.

Контрольная - 69 больных, которым химиопрепараты вводили в локтевую вену с применением гальванического тока  в проекции пораженных сегментов легкого.

У 19 больных с множественными туберкулемами легких, осложненными пневмотораксом и эмпиемой плевры, с целью повышения эффективности заживления культи при плевропульмонэктомии нами был разработан новый метод обработки культи главного бронха. Больные в зависимости от метода обработки культи бронха распределены на 2 группы:

Основная - 10 больных с множественными туберкулемами легких, которым проведены операции плевропульмонэктомия с применением нового метода обработки культи главного бронха.

Контрольная - 9 больных с множественными туберкулемами легких, которым проведены операции плевропульмонэктомия с применением общепринятого метода обработки культи главного бронха. 

У 302 больных с туберкулемами легких проведен анализ отдаленных  результатов (за 6 лет) клинического выздоровления и случаев реактивации туберкулеза. Применен принципиально новый подход в тактике лечения больных, где учтены особенности вариантов развития и клинического течения типов туберкулем, что позволило более рационально использовать режимы химиотерапии и определить оптимальные сроки хирургического вмешательства. Больные в зависимости от проводимой тактики лечения распределены на 2 группы:

Основная - 151 больных, в лечении у которых применена индивидуализированная тактика химиотерапии и хирургического лечения с учетом особенностей вариантов развития и клинического течения  туберкулем.

В данной группе больных с туберкулемами формирующихся из очагового туберкулеза и округлого инфильтрата, хирургическое лечение применялось сразу по выявлению, на фоне одновременно проводимой интенсивной фазы химиотерапии. В случае развития туберкулем из инфильтративного, диссеминированного и кавернозного туберкулеза сроки хирургического лечения и интенсивность применения химиотерапии были индивидуализированными с учетом особенностей клинического течения типов туберкулем. У этих больных также были использованы разработанные новые методы введения лекарственных препаратов во внутреннюю грудную вену с одновременной гальванизацией пораженных сегментов легкого, также применен новый метод обработки культи главного бронха при пульмонэктомии.

Контрольная - 151 больной, у которых  тактика лечения проводилась без учета вариантов формирования и клинического течения типов туберкулем. Всем больным, независимо от типа формирующихся туберкулем, проводилось лечение по общепринятым во фтизиатрии режимам и с общепринятыми показаниями  к хирургическому лечению.

Научный инструментарий также представлен информационными технологиями с использованием прикладных программ MS OFFICE 2003, Visio 2003, SPSS 15,0. Статистический анализ применялся для оценки эпидемиологических, клинических и лабораторных показателей. Использовалась для исследования объемом 360 клинических и 20 экспериментальных наблюдений, включающих показатели клинического, лабораторного, рентгенологического, функционального состояния больных. Эпидемиологические данные были представлены сборниками годовых показателей (1987, 1997, 2007). Использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова; проверка равенства генеральных дисперсий с помощью критерия Кохрэна; статистически значимые различия средних величин между группами определяли по t-критерию Стьюдента, Пирсона, точного теста Фишера (ТТФ); анализ таблиц сопряженности; корреляционный анализ. Критическое значение уровня значимости р принималось меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Своеобразие климатических и социальных условий проживания в регионе Крайнего Севера оказывает существенное влияние на течение туберкулеза и  на состояние эпидемической ситуации по туберкулёзу в целом.

Установлено, что в 1997 году по сравнению с 1987 годом в условиях Крайнего Севера, в частности в Якутии, отмечалось ухудшение эпидемиологической ситуации с повышением показателя заболеваемости населения по туберкулезу в среднем на 3,2а% (с 53,6 до 78,9 на 100а000 населения). При этом заболеваемость коренного населения возросла на 19,3а%, пришлого - на 34,1а%. Вместе с тем, несмотря на относительно замедленный темп повышения эпидемиологических показателей у коренного населения, заболеваемость туберкулезом была в 2,1 раза выше, чем у пришлого (110,4 и 52,8 на 100 000 населения соответственно; pа<а0,001).

Ухудшение эпидемической ситуации в регионе сопровождалось увеличением частоты выявления среди контингента больных  распространенных форм туберкулеза. Так, в 1997 году по сравнению с 1987 годом удельный вес диссеминированного туберкулеза среди всех клинических форм туберкулеза увеличился в 2,2 раза (с 5,4 до 12,1а%; ра<а0,01), фиброзно-кавернозного  в  2,3 раза (с 0,8 до 1,8а%; pа<а0,01). При этом частота выявления очаговых форм среди больных с впервые выявленным  туберкулезом оставалась на прежнем уровне и составляла соответственно 29,4 и 29,3а% случаев (p > 0,05).

Установлено наличие  значимой связи между увеличением контингента больных с распространенным туберкулезом и снижением частоты выявления туберкулем легких. Так, с повышением удельного веса больных с диссеминированным и фиброзно-кавернозным туберкулезом частота выявления туберкулем снизилась в 2 раза (с 7,8 % до 3,5%; p < 0,01). Однако со снижением показателя впервые выявленных больных с туберкулемами легких значительно повышается частота их развития в более поздние сроки клинического наблюдения за больными с указанными формами туберкулеза.

В последние годы в регионе достигнута относительная стабилизация эпидемической ситуации по туберкулезу с тенденцией понижения показателей заболеваемости. Так, в 2007 году показатель заболеваемости туберкулезом в регионе по сравнению с 1997 годом снизился на 16,3а% (с 78,5 до 65,7 на 100а000 населения; pа>а0,01). При этом на фоне стабильности показателя заболеваемости туберкулезом у пришлого населения значительный темп его снижения отмечался у коренного (на 27,7а%; pа<а0,01).

С достижением относительной стабилизации эпидемиологической ситуации наблюдается снижение удельного веса больных с впервые выявленным диссеминированным (с 12,1а% до 9,6а%; pа<а0,05) и фиброзно-кавернозным (c 1,8 % до 0,7а%; p < 0,01) туберкулезом легких. При этом отмечено, что со снижением выявления распространенных форм туберкулеза возрастала частота продуктивных проявлений специфического процесса. Клиническое течение туберкулеза характеризовалось малыми признаками и отсутствием выраженных воспалительных изменений. В большинстве (65,9а%; pа<а0,001) случаев определялись округлые  инфильтраты, занимающие не более двух сегментов легкого. Для них была характерна тенденция к ограничению и рассасыванию при длительном, затяжном течении специфического воспаления. Преобладание продуктивного воспаления сопровождалось сравнительно частыми случаями формирования из клинических форм туберкулеза множественных, крупных казеозных очагов. Возможно, с этими причинами связано то, что с улучшением эпидемиологической ситуации значительно повышается частота выявления больных с туберкулемами легких среди впервые выявленных клинических форм туберкулеза (с 3,5а% до 4,1а% случаев; pа>а0,05).

Установлено, что уровень распространения туберкулем легких в отдельных природно-экономических зонах региона Крайнего Севера находится в зависимости от состояния эпидемиологической ситуации и тесно связан с социально-производственными условиями населения (табл. 2).

Таблица 2

Частота впервые выявленных туберкулем легких

у населения разных природно-экономических зон Крайнего Севера

в 1987, 1997, 2007 г.г.

Территория	Частота впервые выявленных туберкулем (%)
	1987	1997	2007
Якутия в целом, в том числе: Южная (промышленная) Центральная (животноводческая) Заполярная (оленеводческая)	7,8 3,3 6,8 7,2	3,5 3,1 2,0 1,7	4,1 3,2 4,7 4,9

В 1997 году по сравнению с 1987 годом в регионе Крайнего Севера больные с туберкулемами легких редко выявлялись в центральной и заполярной зонах, где эпидемиологические показатели по туберкулезу были в 2араза выше, чем в промышленной зоне. В этих природно-экономических зонах региона в основном проживало коренное население, занимающееся животноводством, промыслом пушнины, рыбы и оленеводством. При этом среди коренного населения больные с туберкулемами, имеющие неудовлетворительные жилищно-бытовые условия, встречались в 2,2 раза чаще, чем среди пришлого и составили соответственно 22,1а% и 10,2а% случаев (ра<а0,001). Тяжелые производственные условия были отмечены у 46,7а% больных коренного и у 19,6а% больных пришлого населения. Следовательно, высокая заболеваемость туберкулезом и социальная неустроенность определили сравнительно низкую частоту выявления сформированных видов туберкулем среди коренного населения, проживающего в местах, где слабо развита экономическая инфраструктура производства.

Представляет интерес анализ динамики определения туберкулем среди впервые выявленных клинических форм туберкулеза легких у больных по половым признакам, как среди коренного, так и среди пришлого населения в период эпидемической нестабильности. Следует отметить, что за отдельные годы (1987, 1997 и 2007 г.г.) наблюдения темп снижения частоты выявления туберкулем из числа впервые выявленных  у пришлого населения достоверно выше, чем у коренного. Так, в 2007 году по сравнению с 1987 годом частота выявления туберкулем легких у пришлого населения  снизилась в 2,0 раза (с 5,6а% до 2,8а% соответственно; pа<а0,01), у коренного в 1,8 раз (с 8,8а% до 4,9а% соответственно; pа<а0,05). За эти годы удельный вес выявления туберкулем легких снизился среди мужчин пришлого населения в 2,1, среди мужчин коренного в 1,7, среди женщин пришлого в 2,3, а среди женщин  коренного в 2,2 раза.

Снижение удельного веса впервые выявленных туберкулем у жителей, как пришлого, так и коренного населения свидетельствует о том, что в период эпидемической нестабильности формирование туберкулем совершается чаще не как самоизлечение, а как исход лечения больных с различными клиническими формами туберкулеза. При этом показатель впервые диагностированных  туберкулем легких  не является истинным показателем их распространенности среди населения, а указывает лишь частоту выявления сформированных туберкулем.

В этой связи для расчета истинного показателя (ИП) распространенности туберкулем легких среди населения  разработана формула, представленная как сумма 2-х слагаемых:

ИП = ПВВТ + ПИТ,

где ПВВТ - показатель впервые выявленных туберкулем; ПИТ - показатель индуцированных (терапевтических) туберкулем, т. е. туберкулем, сформированных в результате лечения впервые выявленных больных с разными формами туберкулеза легких.

Установлено, что в период ухудшения эпидемической ситуации по туберкулезу повышение распространенности туберкулем среди населения региона происходит преимущественно за счет формирования индуцированных туберкулем, составляя 12,5а% и 11,7а% случаев соответственно в 1997 и 2007 гг. (табл. 3). При этом значительно снижается частота впервые выявленных туберкулем легких (от 7,8а% до 4,1% случаев; ра<а0,01).

Таблица 3

Распространенность туберкулем легких среди населения

региона Крайнего Севера в зависимости от эпидемической ситуации по туберкулезу  (1987, 1997, 2007 гг.)

Показатели распространенности туберкулем  (%)	Годы
	1987	1997	2007
Истинный показатель туберкулем (ИП)	14,1	16,0	15,8
Показатель впервые выявленных туберкулем (ПВВТ)	7,8	3,5	4,1
Показатель индуцированных туберкулем (ПИТ)	6,3	12,5	11,7

Следует подчеркнуть, что разницы частоты выявления туберкулем и случаев развития индуцированных туберкулем как среди коренного, так пришлого населения были достоверными и зависели во многом от эпидемической ситуации. Так, в 2007 г. истинный показатель (ИП) распространенности туберкулем легких у коренного населения региона Крайнего Севера составил 14,1а% случаев. При этом показатель впервые выявленных туберкулем (ПВВТ) - 4,9а% (у 17 больных из 346 впервые выявленных), показатель индуцированных туберкулем (ПИТ) - 9,2а% (уа32абольных из 346 впервые выявленных).

У пришлого населения эти показатели составили соответственно - 18,5а%; 2,8а% и 15,7а% случаев. При этом у больных из числа коренного населения различия показателей формирования индуцированных и впервые выявленных туберкулем были статистически достоверными, составляя 9,2 и 4,9а% случаев (ра<а0,05). У пришлого населения показатель формирования индуцированных туберкулем в 5,6 раза выше, чем показатель впервые выявленных туберкулем (15,7% и 2,8а% случаев соответственно; ра<а0,01).

По уровню соотношений показателя впервые выявленных туберкулем (ПВВТ) и показателя индуцированных туберкулем (ПИТ) можно предположить, насколько выражено проявление патоморфоза туберкулеза у больных, как среди коренного населения, так и среди пришлого. При кажущемся снижении частоты выявления туберкулем у больных пришлого населения в период адаптации организма к экстремальным условиям Крайнего Севера формирование туберкулем происходит преимущественно как проявление индуцированного патоморфоза туберкулезного процесса.

Определенный интерес вызывает изучение и определение  иммуногенетических показателей у здоровых лиц коренного населения (якутской популяции) и у больных с различными типами туберкулем легких. У больных с туберкулемами определялись достоверно чаще, чем у здоровых лиц  два HLAа - фенотипа: носители антигенов А1, В15, Cw5, DR2 (36,0а% против 8,9а% у здоровых лиц; ра<а0,01) и антигенов А3, В17, Cw2, DR2 (49,0а% против 7,8% у здоровых лиц; ра<а0,01). Все эти антигены встречались при высоких коэффициентах относительного риска заболевания (RRа=а4,04).

При определении в HLA-фенотипе антигенов А1, В15, Сw5, DR2 у больных коренного населения (якутской популяции) формировались преимущественно (75,6а%аа2,7а%; pа<а0,001) туберкулемы слоистого типа. Эти туберкулемы образовывались из единичных очагов и в 56,3а% случаев находились  в  фазе стабилизации. У больных с антигенами А3, В17, Cw2, DR2 в большинстве случаев определялись гомогенные типы (68,5а%аа2,1а%; pа<а0,001) и типы заполненных каверн (20,4а%аа1,2а%; pа<а0,001). У этих групп больных из 54 туберкулем в 48 (88,9а%) случаях формировались из инфильтративного и кавернозного форм туберкулеза.

Важно заметить, что характерный для конкретного региона фон специфического процесса существенно влияет на варианты развития туберкулем легких. Изучение развития туберкулем показало, что у 59 (33,3а%) больных коренного населения они сформировались из округлого туберкулезного инфильтрата. Обширный инфильтрат со свежими очагами обсеменения явился основой образования туберкулем у 61 (34,5а%) больного. Уа49 (27,7а%) больных туберкулемы сформировались в  результате обострения туберкулезного очага. Формирование туберкулем из кавернозного туберкулеза наблюдалось у 8 (4,5а%) больных (табл. 4).

Таблица 4

Основной фон специфического процесса при формировании

туберкулем легких  у жителей Крайнего Севера

Группа больных	Число больных	Фон специфического  процесса
		очаговый		инфильтративный		кавернозный
	абс.	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Коренные Пришлые	177 125	49 14	27,72,6** 11,22,8	120 108	67,81,8 86,43,1*	8 3	4,51,6** 2,41,4
Всего	302	63	20,92,3	228	75,52,5	11	3,61,1

* - различия достоверны (pа<а0,05) между группами; **- различия достоверны (pа<а0,001) между группами

Среди пришлого населения у 83 (66,4а%) больных туберкулемы легких сформировывались из обширных туберкулезных инфильтратов, у 25 (20,0а%) из округлого инфильтрата. Туберкулезный очаг с обострением специфического воспаления был исходной формой развития туберкулемы у 14 (11,2а%) больных. У 3 (2,4а%) больных туберкулемы образовались в результате облитерации дренирующего бронха каверны и заполнения ее казеозными  массами.

Таким образом, основным фоном специфического процесса в патогенезе туберкулем легких у больных, как коренного, так и пришлого населения в 75,5а% случаев был инфильтративный туберкулез легких. При этом у пришлого населения формирование туберкулем из обширного туберкулезного инфильтрата было в 2,0 раза чаще, чем у коренного (66,4а% и 34,5а% соответственно; pа<а0,01).

Изучение особенностей развития туберкулем и результатов их морфологических исследований показало, что у жителей Крайнего Севера в патогенезе туберкулем легких в целом преобладает лимфогематогенное распространение туберкулезной инфекции с вовлечением в специфический процесс преимущественно лимфатической системы (табл. 5). Эти особенности развития болезни характеризовались относительно высокими показателями поражения бронхопульмональных лимфатических узлов (51,0а%; pа<а0,01) и сравнительно высокой частотой развития двусторонних, множественных  туберкулем (36,1а%; pа>а0,05).

Таблица 5

Патогенетические варианты формирования туберкулем легких

у жителей Крайнего Севера

Группа больных	Число больных	Генез туберкулеза
		имфогенный		гематогенный		имфогемато-генный
	абс.	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Коренные Пришлые	177 125	107 13	60,41,5** 10,40,7	4 20	2,30,2 16,00,2**	66 92	37,32,1 73,62,3*
Всего	302	120	39,71,3	24	8,00,6	158	52,32,6

* -различия достоверны (pа<а0,05) между группами; ** -различия достоверны (pа<а0,01) между группами

Вместе с тем, в условиях Крайнего Севера, несмотря на преимущественно лимфогематогенную природу, установлено некоторое своеобразие влияния течения фоновой формы туберкулеза на формирование  туберкулем легких у больных коренного и пришлого населения.

Из таблицы 5 следует, что у больных из числа коренного населения (результаты клинико-рентгенологических и морфологических исследований развития  туберкулем) преобладал лимфогенный генез туберкулем легких. Уа107 (60,4а%; pа<а0,01) больных очаги постпервичного туберкулеза лёгких и пораженные внутригрудные лимфатические узлы становились источником инфекции. При этом в лимфатических узлах определялся выраженный полиморфизм туберкулезных изменений, наряду с фиброзными рубцами отмечены образования очагов свежего казеозного некроза и расплавления соединительнотканных волокон, в результате инфильтрации их лимфоидными и эпителиоидными клетками. Наряду с этими изменениями наблюдался выраженный  склероз в паренхиме и корне легкого. Следует заметить, что при лимфогенном генезе туберкулемы чаще (71,0а%; pа<а0,001) были односторонними и находились в 56,3а% (pа<а0,05) случаев в средне-нижних отделах легкого.

Морфологические исследования изменений специфического процесса в резецированных участках легкого показали, что торпидное течение туберкулеза у коренного населения обусловлено своеобразием проявлений реактивности организма и ткани легкого на рецидив первичной туберкулезной инфекции. Туберкулезный  процесс  в легочной ткани распространялся преимущественно по лимфатическим путям, сопровождаясь развитием специфических лимфангитов, влияющих в последующем значительным образом на интенсивность формирования продуктивного воспаления, что при затяжном, волнообразном течении болезни  приводило к развитию интерстициального склероза вокруг альвеол легкого.

Среди пришлого населения у 92а(73,6а%аа2,3а%; pа<а0,01) больных с туберкулемами легких было отмечено лимфогематогенное происхождение туберкулеза легких (табл. 5). У данной группы больных туберкулемы с очагами обсеменения чаще всего располагались в глубине паренхимы легкого. При этом поражения бронхопульмональных лимфатических  узлов не отмечалось.

Морфологические исследования туберкулем показали, что у 89 (71,2аа2,1%; pа<а0,001) больных из числа пришлого населения развитие туберкулем легких протекало на фоне выраженных экссудативных изменений в легких с преобладанием лимфоидных, эпителиоидных клеток, что способствовало сравнительно быстрому их рассасыванию и формированию продуктивного воспалительного процесса. Это сопровождалось  не только  восстановлением структуры, но и функциональных возможностей пораженных альвеол, что способствовало рассасыванию специфических изменений без развития фиброза в ткани легкого. При этом у 102а(81,6а%) больных формирование туберкулем  происходило  в пределах анатомической структуры одного или двух сегментов легкого и сопровождалось рассасыванием очагов отсева.

Установлено, что у жителей Крайнего Севера преимущественно выявлялись туберкулемы гомогенного типа (71,3а% случаев; ра<а0,01). Среди морфологических структур наиболее часто определялись солитарные гомогенные (60,3а%), солитарные слоистые (15,7а%) и гомогенные конгломератные (11,0а%) типы туберкулем. Инфильтративно-пневмонические типы, типы заполненных каверн и слоистые конгломератные типы встречались реже, составляя соответственно 2,9а%; 3,9а% и 6,2а% случаев (табл.6).

Таблица 6

Частота различных морфологических типов  туберкулем легких

в условиях Крайнего Севера

Типы туберкулем	Количество очагов
	абс.	%
Слоистый  (солитарный, конгломератный) Гомогенный (солитарный, конгломератный) Инфильтративно-пневмонический Тип заполненной каверны	99 323 13 18	21,9 1,0 71,3 3,2** 2,9 0,7 3,9 1,5
Всего	453	100,0

** - различия достоверны (pа<а0,01) между типами туберкулем

Представляет интерес изучение различных морфологических типов туберкулем легких у больных, как коренного, так и пришлого населения. Так, гомогенные типы туберкулем чаще диагностировались у больных из пришлого, чем у коренного населения. Туберкулемы слоистого типа преимущественно определялись у больных коренного населения. Инфильтративно-пневмонические типы туберкулем чаще наблюдались у больных из пришлого населения. У пациентов из коренного населения туберкулемы типа заполненной каверны встречались в 5,2 раза чаще, чем у пришлого населения.

В условиях региона Крайнего Севера частота выявления первичных туберкулем среди оперированных была высокой, составляя 13,9а%аа1,0а% случаев. Из 42 наблюдаемых подростков и детей с первичной туберкулемой легких у 37 (88,1аа3,4а%; pа<а0,001) больных туберкулемы образовывались из первичного туберкулезного комплекса - его легочного компонента. Внутригрудные лимфатические узлы стали причиной рецидива туберкулеза и развития туберкулем у 5 (11,9аа0,8а%; pа>а0,05).

Морфологические исследования показали, что из 453 удаленных туберкулем их прогрессирование определялось в 58,3а%аслучаев (табл. 7). Среди 264 туберкулем с прогрессирующим течением  удельный вес солитарных гомогенных типов составил 70,5а% случаев, конгломератных гомогенных - 13,6а%, солитарных слоистых - 8,3а%. Инфильтративно-пневмонический тип, тип заполненной каверны и слоистый конгломератный тип составили соответственно 0,4а%; 3,0а% и 4,2а% случаев.

Таблица 7

Частота прогрессирующего туберкулеза среди различных типов туберкулем по данным морфологических исследований резецированных казеозных очагов

Типы туберкулем	Количество очагов		Из них  в фазе прогрессирования
	абс.	%	абс.	%
Слоистый солитарный Слоистый конгломератный Гомогенный солитарный Гомогенный конгломератный Инфильтративно-пневмонический Тип заполненной каверны	65 34 258 65 13 18	100 100 100 100 100 100	22 11 186 36 1 8	33,8аа2,7 32,3аа2,0 72,1аа3,1* 55,4аа2,8 7,8аа0,8 44,4аа2,4
Всего	453	100	264	58,3аа2,5

*-различия достоверны (ра<а0,05) между типами туберкулем

Установлено, что в условиях Крайнего Севера из 302 больных у 240 (79,50а%; pа<а0,001) туберкулемы легких выявлялись с клиническими признаками  заболевания. В ряде случаев проявлением было острое развитие и течение заболевания, соответствующее клинической картине инфильтративного туберкулеза. Лишь у 62 (20,5а%; pа>а0,05) больных туберкулемы были обнаружены случайно в результате профилактических осмотров.

Следует заметить, что в регионе Крайнего Севера формирование туберкулем легких нередко сопровождалось развитием экссудативного плеврита. Так, из 302 больных с туберкулемами легких у 119 (39,4а%) отмечено образование экссудативного выпота в плевральной полости. По характеру выпота у 104 (87,4аа3,9а%; pа< 0,01) больных с туберкулемами легких был выявлен серозный и серозно-фибринозный плеврит. У 15а(12,6а%аа1,1а%) больных плеврит имел гнойный характер. Получена тенденция, свидетельствующая, что у больных коренного населения серозно-фибринозный плеврит  встречался в 2,1а(ра=а0,09, ТТФ), а гнойный - в 3,0 раза чаще, чем у пришлого (ра=а0,08, ТТФ).

Обращает на себя внимание то, что у больных частота выявлений МБТ в мокроте была связана с вариантами развития морфологических типов туберкулем легких (табл. 8). Так, выявление в мокроте МБТ методом посева у больных с инфильтративно-пневмоническим типом туберкулем была в 1,6а(ра=а0,38, ТТФ), с гомогенным типом в 3,6а(ра=а0,00001, ТТФ), с типом заполненной каверны в 6,3а(ра=а0,00001, ТТФ) раза чаще, чем у больных со слоистым типом.

Таблица 8

Частота выявления МБТ методом посева в мокроте  больных в зависимости от вариантов формирования  типов туберкулем

Группа больных с туберкулемами	Число больных		Из них с положительными посевами мокроты на МБТ
	абс.	%	абс.	%
Гомогенного типа Слоистого типа Инфильтративно-пневмонического типа Типа заполненных каверн	177 97 10 18	100 100 100 100	80 12 2 14	45,2аа2,3 12,4аа1,2 20,0аа1,7 77,8аа2,5**
Всего	302	100	108	35,81,8

**-различия достоверны (р < 0,01) между группами больных

Интерес представляет частота выявления в мокроте лекарственно-устойчивых штаммов МБТ у больных с туберкулемами легких в зависимости от морфологических типов туберкулем (табл. 9). У больных с туберкулемами гомогенного типа лекарственно-устойчивые штаммы МБТ выявлялись в 3,6араза чаще, чем  с туберкулемами слоистого типа (pа<а0,01).

Таблица 9

Частота выявления лекарственно-устойчивых штаммов МБТ  методом посева в мокроте у больных с различными типами туберкулем легких

Группа больных с туберкулемами	Число больных с положительными посевами в мокроте на МБТ	В том числе
		с чувствительными		с  устойчивыми
	абс.	абс.	%	абс.	%
Гомогенного Слоистого Инфильтративно- пневмонического Заполненных каверн	80 12 2 14	54 11 2 2	67,5аа1,7 13,9аа2,2 100,0аа1,2 85,7аа1,9	26 1 Ц 2	32,5аа1,0** 8,3аа0,5 Ц 14,3а а2,1
Всего	108	79	73,1аа2,0	29	26,9аа2,4

  **-различия достоверны (р < 0,01) между группами больных

Сравнительный анализ результатов бактериологических исследований показал, что частота выявления лекарственно-устойчивых штаммов МБТ в посевах резецированной туберкулемы была в 1,7 раза чаще, чем в посевах мокроты и составила 44,4а% и 26,9а% случаев (pа<а0,01; табл. 10 и 9). Следовательно, у больных с туберкулемами легких в 17,5а% случаев отмечается скрытая лекарственная устойчивость.

Таблица 10

Частота выявления лекарственно-устойчивых штаммов МБТ в резецированном операционном материале методом посева у больных

с различными типами туберкулем легких

Группа  больных  с туберкулемами	Число больных с положительными посевами  операционного материала на МБТ	В том числе
		с чувствительными		с устойчивыми
	абс.	абс.	%	абс.	%
Гомогенного Слоистого Инфильтративно- пневмонического Заполненных каверн	162 44 9 17	75 33 9 12	46,3аа0,9 75,0аа2,1 100,0 70,6аа1,0	87 11 Ц 5	53,7аа2,3* 25,0аа1,4 Ц 29,4аа1,6
Всего	232	129	55,6аа2,1	103	44,4аа2,7

*- различия достоверны (ра<а0,05) между группами больных

По результатам посева резецированных туберкулем монорезистентные штаммы МТБ выявлены у 61а(59,2а%) больного, полирезистентные у - 24а(23,3а%) и МЛУ у - 18а(17,5а%). При этом чаще МЛУ микобактерий туберкулеза выявлялись у больных с туберкулемами типа заполненных каверн (40,0а%) и гомогенного типа (17,2а%).

На основании клинико-рентгенологических, иммуногенетических, биохимических, бактериологических и морфологических исследований у больных с учётом особенностей вариантов развития и клинического течения туберкулем впервые разработано и применено клинико-морфологическое обоснование показаний к хирургическому лечению:

1.        Туберкулемы (гомогенного типа и типа заполненных каверн), формирующиеся из инфильтративного, диссеминированного, кавернозного туберкулеза по морфологическим особенностям нередко протекают с  прогрессированием, с высокой частотой развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, что существенно снижает вероятность излечения их консервативными средствами и диктует необходимость применения раннего хирургического лечения по абсолютным показаниям независимо от размера и степени активности туберкулем.

2.        Туберкулемы (слоистого и инфильтративно-пневмонического типов), формирующиеся из очагового туберкулеза и округлого инфильтрата по характеру анатомического строения могут находиться в течение продолжительного времени в стабильном состоянии, без прогрессирования туберкулезного процесса и развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. При этом абсолютными показаниями к хирургическому лечению являются туберкулемы крупного и среднего размеров с наличием распада, относительными показаниями Цатуберкулемы малого и среднего размеров без распада.

На основании клинико-рентгенологических, иммуногенетических, морфологических и бактериологических исследований, клинического течения туберкулем разработана клинико-морфологическая классификация туберкулем легких, которая позволяет прогнозировать особенность течения  заболевания, применить оптимальный вариант  лечения больных (рис. 2).

 

 

Рис.2  Клинико-морфологическая  классификация туберкулем легких

Внедрение в практическую медицину тактики клинико-морфологического обоснования показаний к хирургическому лечению больных с туберкулемами легких требовало проведения организационных мероприятий, определяющих очередность госпитализации больных в хирургическое отделение. В зависимости от особенностей вариантов формирования туберкулем, интенсивности и продолжительности проводимой химиотерапии, больных, нуждающихся в хирургическом лечении, распределили на две категории:

Первая категория - это больные с впервые выявленными разными формами туберкулеза, у которых туберкулемы легких формируются в процессе противотуберкулезного лечения, направляются в хирургическое отделение после курса химиотерапии и определения показаний к оперативному вмешательству. Исключение могут составить больные с легочным кровотечением или кровохарканием, когда возникает необходимость предпринимать хирургические вмешательства по жизненным показаниям.

Вторая категория - это больные, выявленные с уже сформировавшимися туберкулемами легких, в том числе и первичного генеза, которые при отсутствии признаков активного туберкулеза, могут быть направлены в хирургическое отделение сразу после выявления заболевания.

Наиболее подробное изучение и получение новых данных об особенностях патогенеза, морфогенеза и клинических вариантов течения различных типов туберкулем легких позволили разработать основные принципы выявления и отбора больных к хирургическому лечению:

1.        Впервые выявленные больные с формированием туберкулем легких при отсутствии клинико-рентгенологических признаков активного туберкулезного процесса могут быть направлены на хирургическое лечение без предшествующей антибактериальной терапии. В большинстве случаев этот контингент больных составляют лица со слоистыми и инфильтративно-пневмоническими типами туберкулем легких.

2.        Больные с инфильтративными, диссеминированными и кавернозными формами туберкулеза должны учитываться хирургами и фтизиатрами как контингент лиц с наиболее вероятным  развитием туберкулем гомогенного типа и типа заполненных каверн. У этих групп больных  консультация хирурга должна проводиться планово на этапах проводимой интенсивной химиотерапии с учетом распространенности и течения специфического процесса.

С целью оптимизации лечения больных туберкулёзом, разработан и апробирован новый метод введения противотуберкулезных препаратов, способствующий повышению их концентрации в легочной ткани. При введении во внутреннюю грудную вену концентрация изониазида  в легочной ткани увеличивается не только за счет  поступления с потоком крови в малый круг кровообращения, но и за счет повышения их содержании в венозной системе (межреберные вены и лимфатические сосуды) грудной клетки, что является благоприятным условием для применения физиотерапевтических средств воздействия.

Больные, которым применялся метод капельного введения  препарата во внутреннюю грудную вену с одновременным воздействием гальванического тока в проекции пораженных сегментов легкого, в 64,3а% случаев оперировались в первые 2 месяца от начала интенсивной химиотерапии (pа<а0,01). Тогда как, у больных контрольной группы хирургические вмешательства в большинстве (56,5а%) случаев проводились на 3 - 4  месяца лечения (pа<а0,05).

Новый метод введения лекарственных средств позволяет избежать развития лекарственных токсических реакций, повысить терапевтическую концентрацию в очаге поражения и ускорить восстановительные процессы легких (патент на изобретение RU 2022572 C1 от 15.11.1994).

Впервые разработан новый метод обработки культи главного бронха после операций удаления легкого у больных с множественными туберкулемами легких, осложненных пневмотораксом и эмпиемой плевры. Метод герметизации культи главного бронха состоит из 3-х последовательных этапов операций (рис. 3).

Больным (основная группа - 10 больных) с множественными туберкулемами легких, осложненными пневмотораксом и эмпиемой плевры, произведены операции удаления легкого с обработкой культи главного бронха путем прошивания его механическим швом. Затем техника выполнения оперативного вмешательства была следующей:  хрящевую часть бронха резецируют по краю сшивающего аппарата, оставляя мембранозную его часть в виде лоскута на ножке. В последующем мембранозным лоскутом плотно прикрывают культю бронха, герметично укрепляя сквозными узловыми швами.

Результаты бронхоскопических исследований показали, что у больных с применением метода герметизации культи бронха на 2 сутки после операции отмечался более ровный и спокойный шов без воспалительной инфильтрации. Полное сращение культи главного  бронха с формированием соединительной ткани определялось на 30 сутки после операции (патент на изобретение  RU 2а310  397  C1 от 20.11.2007 г.). 

Рис. 3.Этапы операции герметизации культи главного бронха

Больным контрольной группы - 9 человек с множественными туберкулемами легких, осложненными эмпиемой плевры были произведены операции удаления легкого с применением общепринятой техники обработки культи главного бронха. При этом у 2 больных в ранние сроки клинического наблюдения отмечено было развитие несостоятельности культи бронха. В обоих случаях бронхиальный свищ был устранен путем повторной ампутации культи главного бронха.

Известно, что биохимические показатели и сила иммунного ответа организма больного отражают генетически предрасположенную его реактивность на туберкулезную инфекцию. В этой связи становится актуальным определение критериев прогнозирования течения туберкулеза и сроков его лечения, отражающих генотип больного.

Больные в зависимости от вида носительства в HLA - фенотипе лейкоцитарных антигенов распределены на 2 группы. У группы больных якутской популяции с носительством в HLA - фенотипе антигенов А3, В17, Cw2, DR2 формирование туберкулем происходило из инфильтративного, диссеминированного и кавернозного туберкулеза. При этом до лечения у этих групп больных было выявлено повышенное содержание в крови малонового диальдегида (МДА), гистамина и гаптоглобина при низком уровне  серотонина.

Вместе с тем, на 3-м месяце проводимой химиотерапии у больных, по сравнению с данными до лечения, отмечалось значительное снижение содержания МДА (с 2,44 0,11 до 1,02 0,20 нмоль/мл; р < 0,01), гистамина (са1,96 0,02 до 0,31 0,03 мкмоль/л; р < 0,01) и гаптоглобина (с 2,58 0,13 до 1,01 0,11 г/л; р < 0,01). Одновременно со снижением показателей содержания МДА, гистамина и гаптоглобина был повышен уровень серотонина (са1,01аа0,02 до 2,09 0,10 мкмоль/л; р < 0,01).

Следовательно, несмотря на наличие симптомов интоксикации, изменения биохимических показателей крови свидетельствовали  о том, что у больных якутской популяции с носительством данного фенотипа антигенов более характерен вялотекущий туберкулез с формированием множественных туберкулем.

У группы больных якутской популяции с носительством в HLA - фенотипе антигенов А1, В15, Cw5, DR2, где формирование туберкулем происходило из округлого пневмонического фокуса и очагового туберкулеза, до начала лечения отмечалось незначительное содержание в крови МДА (2,01аа0,12 нмоль/мл; pа<а0,01), гистамина (1,60аа0,04 мкмоль/л; pа<а0,01) и гаптоглобина (2,32аа0,21 г/л; pа<а0,01) при сравнительно высоком уровне серотонина (1,91аа0,01 мкмоль/л; pа<а0,05).

Таким образом, у больных якутской популяции с наличием в фенотипе антигенов А1, В15, Cw5, DR2 преобладал продуктивный процессе с формированием преимущественно единичных туберкулем без очагов обсеменения.

В зависимости от HLA-фенотипов и патогенетических механизмов  клинического течения туберкулеза нами условно определены два типа генетически обусловленных вариантов формирования туберкулем легких.

1-й тип генетически обусловленных вариантов развития туберкулем легких у больных коренного населения (якутской популяции) связан с наличием в HLA-фенотипе антигенов А3, В17, Cw2, DR2 и характеризуется  формированием туберкулем из распространенного туберкулеза. В течение туберкулеза преобладал экссудативный воспалительный процесс, сопровождающийся развитием деструкции легочной ткани и выделением в мокроте микобактерий туберкулеза. Вместе с тем, при умеренно выраженном образовании специфических антител исход клинического течения туберкулеза был благоприятным - и характеризовался формированием крупных и множественных туберкулем легких с мелкими очагами обсеменения.

2-й тип генетически обусловленных вариантов развития туберкулем у больных коренного населения (якутской популяции) определен наличием в HLA-фенотипе антигенов А1, В15, Cw5, DR2 и характеризовался преобладанием клеточного иммунитета над гуморальным. Высокие показатели клеточного при умеренном гуморальном иммунитете и их нормализация в результате лечения больных определяли благоприятный исход заболевания - формированием единичных туберкулем с полиморфными очагами диссеминации, которые чаще всего располагались перибронхиально.

С учетом вариантов развития и клинического течения морфологических типов туберкулем легких нами разработана схема индивидуализированного лечения больных, как у коренного, так и у пришлого населения (на основе  приказа МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г.)

Противотуберкулезное лечение больных, где формирование туберкулем (гомогенного типа и типа заполненных каверн) происходит из инфильтративного, диссеминированного и кавернозного туберкулеза, следует проводить по I или II (б) режиму химиотерапии: 4 Цмя основными препаратами и 2 - 3 резервными в зависимости от распространенности туберкулеза и специфики лекарственной устойчивости по региону. Продолжительность лечения до 2 месяцев (табл. 11).

Таблица 11

Этапы индивидуализированного лечения больных

с формирующимися туберкулемами легких из инфильтративного,

диссеминированного и кавернозного туберкулеза

Схема химиотерапии	1-й этап лечения по I или II (б) режиму  химиотерапии (2 мес. до операции) Н, R, Z, E (Pt) [Cap]/ [K] [Fq] 2-й этап лечения по I или IVрежиму химиотерапии (4 мес. после операции)
Тактика хирургического ечения	Первая консультация хирурга проводится совместно с участковым фтизиатром в момент выявления туберкулеза Вторую консультацию хирурга следует проводить  на 3 - 4 месяцы химиотерапии Наиболее оптимальными сроками хирургического лечения больных считаются 3 - 4 месяцы антибактериальной терапии

Примечания: Н - изониазид,  R - рифампицин,  Z - пиразинамид, Е - этамбутол, Pt - протионамид, Cap - капреомицин, Fq Ц  из группы фторхинолов.

Второй этап лечения соответствует I или IV режиму химиотерапии, проводимый в зависимости от вида лекарственной устойчивости больного, продолжительностью до 4 месяцев. Основным преимуществом данного режима специфического лечения является его способность преодолевать начальную устойчивость и препятствовать развитию вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Первый этап противотуберкулезного лечения у больных, где образования туберкулем (слоистого и инфильтративно-пневмонического типов) начинается из очагового туберкулеза и округлого пневмонического фокуса, следует проводить по третьему (III) режиму химиотерапии, в основном, 4 Цмя препаратами, продолжительностью до 2 месяцев (табл. 12).

Таблица 12

Этапы индивидуализированного лечения больных

с формирующимися туберкулемами легких из очагового туберкулеза и

округлого пневмонического фокуса

Схема химиотерапии	1-й этап лечения по (III) режиму химиотерапии (2 мес. до операции) Н, R, Z, E 2-й этап лечения по (III) режиму химиотерапии (4 мес. после операции) Н, R
Тактика хирургического ечения	Первая консультация хирурга проводится совместно с участковым фтизиатром в момент выявления округлого инфильтрата или очагового туберкулеза Повторную консультацию хирурга следует проводить первые 3амесяца антибактериального лечения больных Наиболее оптимальными сроками хирургического лечения считаются  2 - 3  месяцы  интенсивной химиотерапии

Примечание: Н - изониазид,  R - рифампицин,  Z - пиразинамид, E Ц  этамбутол

Второй этап лечения менее интенсивный и соответствует третьему (III) режиму химиотерапии в фазе продолжения (до 4 месяцев). При этом проводимая химиотерапия преследует цель воздействовать на ослабленную бактериальную популяцию и излечить больных, оперированных по поводу единичных туберкулем.

Следовательно, правильная оценка генетически обусловленных патогенетических механизмов формирования вариантов течения специфического процесса, как при распространенных, так и при ограниченных формах туберкулем, позволяет проводить больным адекватную интенсивную химиотерапию со своевременным применением патогенетического и хирургического методов лечения.

У больных, к которым применена индивидуализированная тактика лечения с учетом особенностей вариантов развития и течения типов туберкулем легких, эффективность хирургического вмешательства была более высокой, чем у больных, оперировавшихся по общепринятой тактике, и составила соответственно 98,7а% и 91,4% случаев соответственно. При этом у больных с индивидуализированной тактикой лечения реактивация туберкулеза наблюдалась в 6,0 раз реже, чем у больных, у которых не учитывались варианты развития и течения туберкулем легких (1,3а% и 8,6% случаев соответственно; pа<а0,001).

Анализ отдаленных результатов хирургического лечения показал, что из 302 больных, оперированных по поводу туберкулем легких, утрата трудоспособности наблюдалась у 13а(4,3а%) больных. Из них стойкая утрата трудоспособности с переходом на I группу инвалидности отмечена преимущественно у больных, которым применена тактика лечения без учета вариантов развития и течения туберкулем, составив 1,3а% случаев.

Индивидуализированная тактика лечения больных с туберкулемами позволяет применять хирургическое вмешательство в течение первых месяцев интенсивной химиотерапии с высокой эффективностью  выздоровления, что значительно ускоряет сроки реабилитации. Так, у больных, у которых при выборе тактики лечения учитывались особенности вариантов развития и течения типов туберкулем легких, продолжительность временной нетрудоспособности сократилась в 1,6 раза, чем в контрольной группе и составила соответственно 159,0 и 252,1 дней (pа<а0,01). При этом у больных продолжительность нетрудоспособности предоперационного периода сократилась в 2,3 раза, чем у больных, к которым применена традиционная тактика лечения туберкулем, составляя  69,5 и 160,4 дней (pа<а0,001).

Установлено, что в условиях региона Крайнего Севера хирургические вмешательства по поводу туберкулем легких  чаще сопровождались удалением утолщенной плевры и освобождением легкого от массивных фиброзных сращений. Из 302 больных оперированных полная облитерация плевральной полости отмечена у - 102а(33,8а%), выраженные фиброзные сращения у - 213а(70,5а%).

При этом наиболее применяемыми видами хирургических вмешательств из 310 операций явились: 193а(62,3а%) - резекция одной или двух долей легкого, 61а(19,7а%) - комбинированные резекции, 27а(8,7а%) - сегментарная резекция, 19а(6,1а%) - пульмонэктомия. Послеоперационные осложнения наблюдались преимущественно у больных, проходивших лечение без учета вариантов развития и течения туберкулем, составивших 4,4а% случаев. Наиболее частыми операционными осложнениями отмечены: образование остаточной полости у 4 (1,3а%) больных, развития бронхиального свища у 2а(0,6а%)  и ателектаза легких у 2а(0,6а%).

Следует заметить, что при слоистом и инфильтративно-пневмоническом типах туберкулем наиболее применяемыми видами хирургического вмешательства была резекция одного сегмента или комбинированная резекция сегментов легкого, которая составила 65,3а% случаев (ра<а0,а01). При этом удаляемый участок легкого представлял собой плотное, округлое образование с мелкими очагами, расположенными в пределах анатомической структуры двух сегментов легкого. Несмотря на ограниченные резекции, вероятность развития остаточной полости была высокой за счет выраженного фиброза окружающей легочной ткани. Поэтому в целях профилактики развития остаточной полости в большинстве случаев хирургические операции завершались разрушением легочной  связки.

При туберкулемах гомогенного типа и типа заполненной каверны в 80,5а% случаев проводилась резекция доли или двух долей легкого. Резекция двух сегментов была отмечена лишь в 15,5а% случаев. При этом освобождение легкого из массивных сращений всегда осуществлялось острым путем и, как правило, сопровождалось резекцией утолщенной плевры. Несмотря на полное выделение легкого от спаек, отмечалась его ригидность за счет фиброза и снижения эластичности паренхимы.

Применение тактики хирургического вмешательства больных с учетом особенностей вариантов развития и клинического течения типов туберкулем позволяет не только значительно сократить продолжительность предоперационной химиотерапии, но и более рационально проводить основные этапы лечения.

Следует отметить, что при определении тактики проведения химиотерапии в послеоперационном периоде,  ориентировались на результаты патоморфологических исследований удаленных туберкулем легких. Для установления продолжительности химиотерапии послеоперационного периода учитывали режим, фазу и длительность предыдущего противотуберкулезного лечения, результаты морфологических исследований с верификацией типов туберкулем, посева мокроты и операционного материала на лекарственную чувствительность микобактерий туберкулеза. При этом больные с туберкулемами гомогенного типа и типа заполненных каверн химиотерапию продолжали в условиях стационара противотуберкулезных учреждений. Больные с туберкулемами слоистого и инфильтративно-пневмонического типов противотуберкулезное лечение получали в условиях дневного стационара.

Таким образом, индивидуализированный подход к тактике проведения химиотерапии и хирургических операций больных с туберкулемами легких, учитывающий особенности вариантов формирования и клинического течения типов казеозного очага, значительно повышает эффективность лечения и сокращает продолжительность временной нетрудоспособности, снижает случаи реактивации туберкулеза.

ВЫВОДЫ

1.        Туберкулема легких в структуре клинических форм туберкулеза на Крайнем Севере в 1987, 1997, 2007 годы составляла 7,8а%, 3,5а% и 4,1а%. Частота выявления туберкулем по Центральной и Заполярной природно-экономическим зонам соответствует общей частоте выявления туберкулем по Якутии. В Южной зоне удельный вес выявления туберкулем стабильно ниже, чем в Центральных и Заполярных зонах. При этом как у коренного, так и пришлого населения за эти годы частота выявления туберкулем снизилась в 2араза.

2.        В эти же годы ведущими клиническими формами туберкулеза легких были инфильтративная (52,0а%, 52,1а%, 54,7а%) и диссеминированная (5,4а%, 12,1а%, 9,6а%), исходом которых в 6,3а%, 12,5а%, 11,7а% случаев были (индуцированные) туберкулемы. Частота развития индуцированных туберкулем у больных коренного населения была ниже, чем у пришлого. Однако впервые выявленные туберкулемы чаще определялись у коренного населения.

3.        У больных из коренного населения в патогенезе туберкулем легких отмечена высокая частота реактивации постпервичной инфекции в бронхопульмональных лимфатических узлах, в легком с формированием множественных, крупных туберкулем с наличием  пневмосклероза. У пришлого населения чаще диагностировались индуцированные виды туберкулем,  сформировавшиеся  из разных форм туберкулёза, без выраженных фиброзных изменений в зоне поражения.

4.        Изучение пато-морфогенеза туберкулем у жителей Крайнего Севера выявило наиболее частое формирование  гомогенного типа (71,3а%) туберкулем. У коренного населения они формировывались из округлого (33,3а%) и обширного (34,5а%) инфильтратов, из туберкулезного очага (27,7а%), каверны (4,5а%). Среди пришлого населения исходной формой туберкулем преимущественно был обширный инфильтрат (66,4а%).

5.        Частота обнаружения микобактерий туберкулёза в мокроте у больных с туберкулемами легких составила 35,8а%, из операционного материала - 76,8а% случаев. Лекарственная устойчивость МБТ чаще выявляется у больных с туберкулемами гомогенного типа и типа заполненных каверн при исследовании мокроты. Скрытая лекарственная устойчивость - чаще в операционном материале. У больных с туберкулемами легких МЛУ выявляется в 17,5а% случаев, при этом чаще с туберкулемами типа заполненных каверн (40,0а%) и гомогенного типа (17,2а%).

6.        У больных якутской популяции региона Крайнего Севера носительство в фенотипе HLA - антигенов ассоциируется с повышенным риском развития туберкулем гомогенного и слоистого типов (pа<а0,01). Динамики показателей МДА, гаптоглобина с высоким уровнем биогенных аминов свидетельствует о высоком потенциале образования фиброза, что позволяет прогнозировать отграничение туберкулезного воспаления  и развитие туберкулем.

7.        Разработанный метод введения противотуберкулезных препаратов  во внутреннюю грудную вену с одновременным воздействием гальванического тока в проекции пораженных сегментов легкого, на основе стандартной терапии, повышает  концентрацию препарата в зоне воспаления в 2 раза и позволяет сократить сроки подготовки больных к операции и проводить ограниченные резекции легких.

8.        Разработанный новый в техническом решении, доступный и эффективный метод герметизации культи главного бронха путем прикрытия пластическими аутотканями из мембранозной части бронха, погружая и укрепляя культи узловыми швами, снижает риск развития бронхиального свища.

9.        Определены с учетом особенностей вариантов пато-морфогенеза туберкулем легких показания к применению органосохраняющих видов хирургического вмешательства с ревизией и удалением пораженных внутригрудных лимфатических узлов, что позволило снизить на 6,3 раза вероятность развития послеоперационных осложнений. 

10.        Клинико-морфологическое обоснование применения  индивидуализированного режима химиотерапии и показаний к хирургическому лечению больных с туберкулемами легких  повышает эффективность лечения (до 98,7а%), сокращает продолжительность лечения до 1,5 раз и снижает  риск реактивации туберкулеза в 6,0 раз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.        При прогнозировании вариантов развития туберкулем и подборе индивидуализированной интенсивной химиотерапии, показаний к хирургическому лечению следует широко применять разработанную новую  клинико-морфологическую классификацию туберкулем легких, где определены особенности морфогенеза и клинического течения типов туберкулем легких.

2.        С целью определения истинного показателя (ИП) распространенности туберкулем легких среди населения следует для расчета применить формулу, представленной как сумма 2-х слагаемых:

ИП = ПВВТ + ПИТ,

где, ПВВТ - показатель впервые выявленных туберкулем; ПИТ - показатель индуцированных (терапевтических) туберкулем, т. е. туберкулем, сформированных в результате лечения впервые выявленных больных с разными формами туберкулеза легких.

3.        Впервые выявленные больные с кавернозными, инфильтративными и диссеминированными формами туберкулеза легких должны рассматриваться фтизиатрами и хирургами как контингент лиц, имеющих высокую вероятность развития туберкулем гомогенного типа и типа заполненных каверн. Консультация больных участковым фтизиатром и хирургом проводится при выявлении туберкулеза и на 3 - 4 месяцах интенсивной химиотерапии.

4.        К больным с сформированными туберкулемами легких без признаков прогрессирования туберкулеза хирургическое лечение следует применять по выявлению заболевания на фоне одновременно проводимой интенсивной химиотерапии.

5.        Для больных, у которых образование туберкулем легких происходит из инфильтративного, диссеминированного и кавернозного туберкулеза,  хирургическое лечение целесообразно проводить на 3 - 4 месяцы интенсивной химиотерапии.

6.        В целях повышения эффективности проводимой химиотерапии  больных в случаях формирования туберкулем легких из инфильтративного, диссеминированного и кавернозного туберкулеза следует применять метод капельного введения специфических препаратов во внутреннюю грудную вену с одновременной гальванизацией грудной клетки в проекции пораженных сегментов легкого с первых дней лечения, что позволяет избежать развития лекарственных токсических реакций, увеличить концентрацию препарата в кровеносном русле, и  сократить сроки подготовки больных к операции и проводить  ограниченные резекции легких.

7.        При осложненных формах туберкулеза с развитием эмпиемы плевры следует применять новый метод герметизации культи главного бронха путем прикрытия пластическим материалом из мембранозной части бронха, погружая и укрепляя культи узловыми швами, тем самым, снижая риск развития бронхиального свища. Метод в техническом решении, простой, доступный и эффективный. 

8.        При определении тактики послеоперационной химиотерапии следует учитывать режим, фазу и длительность предыдущей  химиотерапии, результаты патоморфологических исследований типов туберкулем, посева мокроты и операционного материала на лекарственную чувствительность микобактерий туберкулеза. При этом у больных, оперированных по поводу туберкулем гомогенного типа и типа заполненных каверн, химиотерапию целесообразно проводить в условиях стационара терапевтических отделений, а больных со слоистыми и инфильтративно-пневмоническими типами в условиях дневного стационара.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Винокуров И. И. Туберкулемы легких в условиях региона Якутии: эпидемиология, патогенез, морфология, клиника, лечение (монография).аЦаЯкутск, 2008.аЦа168 с.
2. Афанасьев Н.аХ., ВинокуроваИ.аИ., СамсоновааК.аП. Эффективность коллапсохирургических вмешательств у больных деструктивным туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. Ц 1997. Ц № 2. Ц С. 37 Ц 38.
3. ВинокуроваИ.аИ., ЭминовааЛ.аМ., НиколаеваЮ.аЯ. Особенности формирования, клинического течения и тактики хирургического лечения деструктивных форм туберкулеза легких на Севере // Пробл. туберкулеза. Ц 1997. Ц № 2. Ц С. 30 Ц 32.
4. КравченкоаА.аФ., ВинокуроваИ.аИ., ИвановаЮ.аС., О-Жи-ХоаЕ.аА.  Случай множественных операций при туберкулезе легких // Пробл. туберкулеза и болезней легких. Ц 2003. Ц № 5. Ц С. 48 Ц 49.
5. ВинокуроваИ.аИ., АргуноваВ.аА., НиколаеваЮ.аА., ПлотниковааН.аВ. Клинико-морфологические особенности туберкулем легких в условиях Крайнего Севера // Пробл. туберкулеза и болезней легких. Ц 2006. Ц № 7. Ц С.а44 Ц 46.
6. ВинокуроваИ.аИ. Способ герметизации культи бронха // Вестник Российской АМН. Ц 2009. Ц № 2. Ц С. 12 Ц 14.
7. ВинокуроваИ.аИ. Клинико-морфологическое обоснование хирургического лечения туберкулем легких // Пробл. туберкулеза и болезней легких. Ц 2009. Ц № 4. Ц С. 28 Ц 31.
8. ВинокуроваИ.аИ. Особенности морфогенеза туберкулем легких в условиях региона Крайнего Севера // Вестник Российской АМН. Ц 2009. Ц №а8. Ц С. 37 Ц 39.
9. ВинокуроваИ.аИ., КравченкоаА.аФ., ПрокопьеваЛ.аФ. Вопросы повышения хирургического оздоровления больных туберкулезом легких и его влияние на эпидемиологию туберкулеза // Наука и образование. Якутск. Ц 2009. № 2. Ц С. 58 Ц 62.
10. ВинокуроваИ.аИ. Особенности морфологических проявлений туберкулем легких в условиях региона Крайнего Севера // Бюллетень СО РАМН. Ц 2010. № 1. Ц С. 83 Ц 87.
11. ВинокуроваИ.аИ. Особенности морфологических проявлений осложненных деструктивных форм туберкулеза легких в условиях Крайнего Севера и их хирургического лечения // Бюллетень СО РАМН. Ц 2010. Ц № 1. Ц С. 79 Ц 82.
12. ВинокуроваИ.аИ. Патогенез туберкулем легких в условиях региона Крайнего Севера // Туберкулез и болезни легких. Ц 2010. Ц № 2. Ц С. 24 Ц 27.
13. ВинокуроваИ.аИ., БашаринаК.аГ., ЧуркинаВ.аА. Введение антибактериальных препаратов во внутреннюю грудную вену с одновременной гальванизацией грудной клетки - как новый метод интенсивной химиотерапии при лечении туберкулеза легких //Актуальные вопросы здоровья населения Республики Саха (Якутия)а: сб. науч. тр. - Якутск, 1993. - С. 90 - 91.

14.        Винокуров аИ.аИ., ПавловааВ.аТ., К. П. СамсоновааК.аП. Особенности иммунологических показателей клинико-анатомических типов туберкулем легких у жителей Севера // Проблемы туберкулеза на Крайнем Севере в новых социально-экономических условияха: сб. науч. тр. - Якутск, 1995. - С. 28 - 29.

15.        ВинокуроваИ.аИ., АфанасьеваН.аХ., НиколаеваЮ.аЯ. К вопросу о дифференциальной диагностике округлых образований легких // Проблемы туберкулеза на Крайнем Севере в новых социально-экономических условияха: сб. науч. тр. - Якутск, 1995. - С. 45 - 46.

16.        ВинокуроваИ.аИ., АфанасьеваН.аХ., СамсоновааК.аП. Эффективность хирургического лечения деструктивных форм туберкулеза на Севере // Проблемы туберкулеза на Крайнем Севере в новых социально-экономических условияха: сб. науч. тр. - Якутск, 1995. - С. 72 - 74.

17.        ВинокуроваИ.аИ., КравченкоаА.аФ., СамсоновааК.аП. К вопросу о хирургическом лечении больных туберкулезом обоих легких // Актуальные вопросы здоровья населения Республики Саха (Якутия)а: сб. науч. тр. - Якутск, 1997. - С. 105 - 106.

18.        ВинокуроваИ.аИ., ЭминовааЛ.аМ., Спиридонова В.аС. Клинико-рентгенологические и иммунологические особенности течения деструктивных форм туберкулеза легких // Актуальные вопросы здоровья населения Республики Саха (Якутия)а: сб. науч. тр. - Якутск, 1997. - С. 106 - 107.

19.        АфанасьеваН.аХ., ВинокуроваИ.аИ. К вопросу совершенствования организации хирургического лечения больных туберкулезом легких в условиях Якутии //Борьба с туберкулезом на Крайнем Севереа: сб. науч. тр. - Якутск, 2000. - С. 214 - 215.

20        АфанасьеваН.аХ., ВинокуроваИ.аИ. Ошибки при выборе методов хирургического вмешательства больным туберкулезом легких // Борьба с туберкулезом на Крайнем Севереа: сб. науч. тр. - Якутск, 2000. - С. 215 - 216.

21.        ВинокуроваИ.аИ. Иммуногенетические аспекты клинического течения и лечения туберкулезного плеврита в Якутии // Борьба с туберкулезом на Крайнем Севереа: сб. науч. тр. - Якутск, 2000. - С. 105 - 107.

22.        КорниловаА.аА., ХонаИ.аВ., ВинокуроваИ.аИ. Организация компьютерного мониторинга туберкулеза в Республике Саха (Якутия) // Борьба с туберкулезом на Крайнем Севереа: сб. науч. тр. - Якутск, 2000. - С. 56 - 59.

23.        КравченкоаА.аФ., ВинокуроваИ.аИ., ЧуркинаВ.аА., ГурьеваБ.аД.Значение хирургических методов оздоровления больных туберкулезом органов дыхания // Вопросы формирования здоровья и патологии человека на Севереа: сб. науч. тр. - Якутск, 2002. - С.202 - 204.

24.        ИвановаЮ.аС., КравченкоаА.аФ., ВинокуроваИ.аИ. Разработка мониторинга хирургического оздоровления больных туберкулезом легких // Актуальные вопросы оказания хирургической помощи сельскому населениюа: сб. науч. тр. - Якутск, 2003. - С. 41 - 42.

25.        ВинокуроваИ.аИ., АфанасьеваН.аХ. Особенности эпидемиологии и патогенеза туберкулемы легкого в регионе Якутии // Проблемы туберкулеза в Якутииа: эпидемиология, организация и лечениеа: сб. науч. тр. - Якутск, 2004. - С. 70 - 78.

26.        ВинокуроваИ.аИ. Этапы внедрения новых хирургических технологий во фтизиатрии Якутии // Проблемы туберкулеза в Якутии: эпидемиология, организация и лечениеа: сб. науч. тр. - Якутск, 2004. - С. 66 - 69.

27.        ВинокуроваИ.аИ., ХохоловаЮ.аА.Клиническое значение HLA - фенотипа при туберкулезе легких у больных якутской популяции // Проблемы туберкулеза в Якутииа: эпидемиология, организация и лечениеа: сб. науч. тр. - Якутск, 2004. - С. 131 - 138.

28.        ВинокуроваИ.аИ. Влияние особенностей вариантов формирования и течения типов туберкулем легких на хирургическое лечение больных // Проблемы туберкулеза в Якутииа: эпидемиология, организация и лечениеа: сб. науч. тр. - Якутск, 2007. - С. 157 - 161.

29.        ВинокуроваИ.аИ., АфанасьеваН.аХ., Л. Ф., ПрокопьеваЛ.аФ., ИвановаЮ.аС. Пути повышения хирургического оздоровления больных и его влияние на эпидемиологию туберкулеза легких в Якутии // Проблемы туберкулеза в Якутии: эпидемиология, организация и лечениеа: сб. науч. тр. - Якутск, 2007. - С. 162 - 167.

30.        ВинокуроваИ.аИ., ЭминовааЛ.аМ., СамсоновааК.аП. Клиническое значение генетических маркеров у больных туберкулезом легких // Человек, окружающая среда и туберкулез. - Якутск, 1997. - С. 94 - 95.

31.        ВинокуроваИ.аИ., АргуноваВ.аА., АфанасьеваН.аХ. Влияние патогенетических механизмов течения туберкулеза на тактику лечения больных с туберкулемами легких // Якут. мед. журн. - 2005. - № 2. - С. 22 - 24.

32.        ВинокуроваИ.аИ., СтрельцоваВ.аП. К вопросу о показаниях к хирургическому лечению деструктивных форм туберкулеза легких на Севере // Научно-практическая конференция фтизиохирургов России. - Москва, 1994. - С. 16 - 17.

33.        ВинокуроваИ.аИ., БашаринаК.аГ., ЧуркинаВ.аА. Тактика хирургического лечения деструктивных форм туберкулеза легких на Севере // Материалы республиканской научно-практической конференции медицинского института Якутского государственного университета. - Якутск, 1998. - С. 26 - 27.

34.        ВинокуроваИ.аИ., КравченкоФ. Ближайшие перспективы развития фтизиохирургии Республики Саха (Якутия) // Республиканская научно-практическая конференция медицинского института ЯГУ. - Якутск, 2006. - С. 6 - 7.

35.        ВинокуроваИ.аИ., АргуноваВ.аА. Клинические проявления туберкулем легких в Якутии //Межрегиональная научно-практическая конференция. - Якутск, 2006. - С. 43 - 45.

36.        ВинокуроваИ.аИ., КравченкоаА.аФ., АргуноваВ.аА.аХирургическое лечение осложнений туберкулеза легких в Якутии // Межрегиональная научно-практическая конференция. - Якутск, 2006. - С. 47 - 49.

37.        VinocurovаI.аI., EminovaаL. Immunogenetic aspects of flowing and surgical treatment of heavy forms of consumption in the North // Surgery of tuberculosisа: Abstracts Moscow International Conference. - Мoscow, 1997. - P. 50 - 51.

Пат. 2022572 C1. Способ лечения туберкулеза легких / ВинокуроваИ.аИ., ЧуркинаВ.аА., СлепцовааЛ.аИ., БашаринаК.аГ., АфанасьеваН.аХ., ГазизовааМ.аТ. - 1994. - Бюл. 21.

Пат. 2246266 C1. Способ герметизации культи бронха / ВинокуроваИ.аИ., КравченкоаА.аФ., СамсоновааК.аП., АфанасьеваН.аХ., ПрокопьеваЛ.аФ., ХохоловаЮ.аА. - 2005. Ц Бюл. 5.

Пат. 2310397 C1.Способ герметизации культи бронха / Винокуров И.аИ, ПрокопьеваЛ.аФ., ПоповаА.аА, АфанасьеваН.аХ. - 2007. - Бюл. 32.

Список сокращений

HLA                 - человеческий лейкоцитарный антиген

МДА                 - малоновый диальдегид

ПОЛ                 - перекисное окисление липидов

ПТП                 - противотуберкулёзные препараты

МБТ                 - микобактерии туберкулёза

МЛУ                 - множественная лекарственная устойчивость

ИРИ                 - иммунорегуляторный индекс

СОЭ                 - скорость оседания эритроцитов

РНГА         - реакция непрямой гемагглютинации

ТТФ                 - точный тест Фишера

ЦИК                 - циркулирующие иммунные комплексы

ИФА                Циммуноферментный анализ

Ig                 - иммуноглобулин

H                 - изониазид

R                Црифампицин

Z                 - пиразинамид

E                 - этамбутол

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине