Тромбоэмболические осложнения у больных с фибрилляцией предсердий: факторы, влияющие на риск их развития и эффективность антитромботической терапии 14.01.05 - кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

На правах рукописи

Гиляров Михаил Юрьевич

Тромбоэмболические осложнения у больных с фибрилляцией предсердий: факторы, влияющие на риск их развития и эффективность антитромботической терапии

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва Ц 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Явелов Игорь Семенович

Доктор медицинских наук, профессор Сизова Жанна Михайловна

Доктор медицинских наук, профессор Панченко Елизавета Павловна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится л______________________2011 г. на заседании Диссертационного совета Д 208. 040. 05 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова по адресу: 119435, ул. Б. Пироговская, 6, стр. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан л________________________2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых распространенных нарушений ритма сердца, по частоте встречаемости уступая только экстрасистолии [Кушаковский М.С., 2007].

Одним из грозных осложнений ФП является ишемический инсульт, возникающий вследствие тромбоэмболии. По данным многочисленных исследований частота возникновения инсульта у пациентов с ФП составляет в среднем 5% в год, что в 5 - 7 раз больше, чем у пациентов с СР. Частота инсультов при ФП значительно увеличивается с возрастом [Lakshminarayan K., 2008].

Помимо возраста на риск возникновения инсульта влияет еще целый ряд факторов: пол, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ХСН и ряда других.

Хотя гендерные различия имеются, как в течении, так и в эффективности терапии, внимание им стали уделять внимание относительно недавно.

В настоящее время вопрос влияния фактора пола на эффективность и безопасность терапии при ФП, несмотря на достаточное количество статей, не может считаться достаточно изученным.

На сегодняшний день наиболее эффективным средством профилактики ТЭО при ФП являются антагонисты витамина К (АВК) и, в частности, варфарин [ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation, 2010].

Однако, несмотря на свою высокую эффективность, варфарин является достаточно сложным препаратом, терапия им требует постоянного контроля показателей свертывания крови и подбор эффективной и безопасной дозы остается непростой задачей для врача.

На величину эффективной дозы варфарина влияет большое количество факторов, в том числе и генетических. С одной стороны, величина эффективной дозы определяется скоростью метаболизма варфарина в печени под воздействием системы цитохромов. С другой - чувствительностью фермента витамин к эпоксидредуктазы к варфарину. В ряде работ показано, что некоторые полиморфизмы гена изоформы CYP2C9 цитохрома Р450 могут приводить к замедлению метаболизма варфарина [Булытова Ю.М., 2009; Сироткина О.В., 2004; Taube J., 2000; Sconce E. A., 2005], а полиморфизмы гена VKORC1 - к изменению чувствительности к варфарину [Сычев Д.А., 2006; Байдак Д.В., 2007; Загорская В.Л., 2008; Crawford D. C., 2007].

Определение этих полиморфизмов позволяет более точно подобрать эффективную дозу варфарина при использовании этих данных в алгоритмах подбора дозы. Однако алгоритмы эти могут сильно зависеть от конкретной популяции, на основании данных о которой они созданы и в которой применяются, поэтому локализация схем подбора дозы представляется достаточно важной задачей.

Несмотря на то, что хорошо известны показания к применению АВК, схемы назначений, принципы контроля за эффективностью лечения и возникающие осложнения от передозировки или недостаточных доз препаратов, в клинической практике часто приходится сталкиваться с неадекватным применением АВК. Причинами таких осложнений могут являться некачественный и нерегулярный лабораторный контроль, ограниченная компетентность врачей, недооценка последствий неадекватной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии больными, плохая переносимость препаратов и т.д.

Таким образом, на сегодняшний день, ФП и связанные с ней тромбоэмболические осложнения являются важной клинической и медико-социальной проблемой, которая пока далека от разрешения, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Провести комплексную оценку клинических, социальных и генетических факторов, влияющих на механизмы возникновения ТЭО, эффективность и безопасность варфарина и ацетилсалициловой кислоты для оптимизации алгоритма подбора антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий.

Задачи исследования

Изучить влияние носительства полиморфизмов генов, связанных с развитием тромбофилий на частоту возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП.
Изучить влияние полиморфизмов генов системы цитохрома Р450 на эффективную дозу варфарина у пациентов с ФП.
Изучить влияние полиморфизмов гена, кодирующего 1 субъединицу витамин-К-эпоксидредуктазы на эффективную дозу варфарина у пациентов с ФП.
Выявить клинические факторы, влияющие на величину эффективной дозы варфарина у пациентов с ФП.
Разработать алгоритм определения эффективной дозы варфарина на основании выявленных клинических и генетических факторов с помощью создания линейной регрессионной модели.
Оценить влияние половых факторов на характер, исходы и безопасность антитромботической терапии при ФП.
Выявить клинические и социальные факторы, влияющие на характер, исходы и безопасность длительной антитромботической терапии у больных с ФП.
Оценить влияние врачебного контроля на характер и исходы антитромботической терапии у больных с ФП

Научная новизна

Работа является комплексным научным исследованием ряда факторов риска ТЭО (помимо общеприняты) и факторов влияющих на выбор и исходы антитромботической терапии у пациентов с ФП неклапанной этиологии в реальной клинической практике.

Впервые проведено комплексное исследование факторов, влияющих на частоту ТЭО у пациентов с ФП, включая генетические, у жителей Москвы и Московской области.

Впервые проведено комплексное исследование влияния генетических факторов на величину эффективной дозы варфарина у жителей Москвы и Московской области.

Впервые в отечественной практике разработано уравнение расчета эффективной дозы варфарина на основании клинических, генетических факторов и характера сопутствующей терапии.

Впервые проанализировано влияние половых различий на характер и исходы проводимой антитромботической терапии у пациентов с ФП.

Впервые проведен анализ соответствия проводимой в клинической практике антикоагулянтной и ангтиагрегантной терапии у больных с постоянной формой ФП российским и международным рекомендациям.

Впервые выявлены наиболее часто встречающиеся причины нерациональной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии а также выделены группы больных, не приверженных к антитромботической терапии и определены факторы, влияющие на соблюдение режима приема варфарина.

Практическая значимость

Результаты исследования имеют практическое значение для определения дополнительных факторов риска развития ТЭО, помимо общепризнанных (сахарный диабет, возраст более 75 лет, ХСН, артериальная гипертензия, наличие ТЭО в анамнезе).

Показана роль генетических и клинических факторов, влияющих на величину эффективной дозы варфарина. На основании полученных данных создан алгоритм определения дозы варфарина, необходимой для достижения целевых значений МНО.

Выявлены половые особенности в характере и исходах ФП, а также проводимой антитромботической терапии.

Выявлены факторы, влияющие на выбор и исходы антитромботической терапии в реальной клинической практике, а также на соблюдение режима приема варфарина.

Отдельно оценены факторы, влияющие на выбор и приверженность к антитромботической терапии у пациентов старшей возрастной группы (75 и более лет).

Положения, выносимые на защиту

У пациентов с ФП носительство генов, ассоциированных с тромбофилиями является дополнительным фактором риска развития ТЭО.
Прием амиодарона и носительство полиморфизмов генов цитохрома Р450 и гена VKORC1 влияет на величину эффективной дозы варфарина. Другие клинические факторы не влияют на ее величину.
Прием амиодарона и носительство полиморфизмов генов цитохрома Р450 и VKORC1 может быть положено в основу линейной регрессионной модели и последующего создания алгоритма для определения величины эффективной дозы варфарина.
Половые факторы не влияют на характер антитромботической терапии и приверженность к ней, но влияют на ее исходы.
Антитромботическая терапия в обычной практике назначается недостаточно. Факторы, связанные с пациентом (возраст, образование, занятость, семейное положение и место жительства) минимально влияют на выбор антитромботической терапии. Основная роль как в выборе, так и в поддержании правильного режима приема принадлежит врачу.
Риск развития кровотечений не зависит от социальных показателей и значительно возрастает у пациентов с исходно выявленным уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу клиники кардиологии УКБ № 1 и клиники факультетской терапии УКБ № 1 им. В. Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и использованы при подготовке Национального руководства по кардиологии и монографии Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (г. С.-Петербург, 2010 г.), III Всероссийском съезде аритмологов (г. Москва, 2009 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась 28. 12. 2010 на совместном заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета, кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, кафедры терапии и профзаболеваний медико-профилактического факультета, клиники кардиологии и клиники факультетской терапии им. В. Н. Виноградова ГОУ ВПО Первого Московского государственного университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и библиографии, включающей 362 источника (44 отечественные и 318 иностранных публикаций). Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 23 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включен 377 человек, 164 мужчины и 213 женщин, средний возраст 67,4±9,53, находившиеся на стационарном и амбулаторном лечении с 2005 по 2008 г.). Характеристика пациентов и основные факторы риска инсульта представлены в таблице 6.

Диагноз фибрилляции предсердий устанавливался на основании данных ЭКГ, снятой в стандартных 12-ти отведениях или по результатом суточного мониторирования, при котором фиксировался эпизод ФП длительностью не менее 1 минуты.

Всем больным за время госпитализации проводилось стандартное обследование, включавшее в себя общеклиническое обследование, регистрацию ЭКГ, Эхо-КГ, суточное мониторирование ЭКГ, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, в том числе липидный спектр, коагулограмму.

Выявлялись факторы риска тромбоэмболических осложнений, а так же противопоказаний к назначению АСК и варфарина.

Всем пациентам подбиралась адекватная гипотензивная, антиангинальная, ритм-урежающая терапия, которую больным было рекомендовано продолжать принимать в дальнейшем.

Отдельное внимание уделялось выявлению перенесенного инсульта. Помимо сбора анамнеза и анализа медицинской документации на предмет правильности и адекватности постановки диагноза, проводилась консультация невропатолога, а в ряде случаев - МРТ головного мозга.

Таблица 1. Характеристика всех пациентов, участвовавших в исследовании

Показатель	Группа в целом	Мужчины	Женщины	р
Пол
-мужчины, n(%)	164(43.5%)	164(100%)	-	-
-женщины, n(%)	213(56.5%)	-	213(100%)	-
Возраст, годы	67,4±9,53	65,2±9,75	69,1±9,04	<0,001
Форма ФП
-пароксизмальная	102(27,0%)	39(23,8%)	63(29,6%)	0,256
-персистирующая	128(34,0%)	59(36,0%)	69(32,4%)
-постоянная	147(39,0%)	66(40,2%)	81(38,0%)
Возраст>75 лет	81(21,5%)	25(15,2)	56(26,3)	0,01
Курение, n(%)	132(35%)	91(55,5%)	41(19,2%)	<0,001
Артериальная гипертензия, n(%)	306(81,2%)	133(81,1%)	173(81,22%)
Сахарный диабет, n(%)	81(15,9%)	30(18,3%)	30(14,1%)	0,269
ХСН, n(%)	198(52,5%)	86(52,4%)	112(52,6%)	0,978
Инсульт/ТИА в анамнезе, n(%)	47(12,5%)	16(9,8%)	31(14,6%)	0,163
CHADS2, баллы	1,96	1,87	2,03	0,406
0 баллов, n(%)	25(6,6%)	11(6,7%)	14(6,6%)	-
1 балл, n(%)	123(32,6%)	55(33,5%)	68(31,9%)	-
2 балла, n(%)	122(32,4%)	55(33,5%)	67(31,5%)	-
3 балла, n(%)	72(19,1%)	32(19,5%)	40(18,8%)	-
4 балла, n(%)	21(5,6%)	10(6,1%)	11(5,2%)	-
5 баллов, n(%)	12(3,2%)	1(0,6%)	11(5,2%)	-
6 баллов, n(%)	2(0,5%)	0(0%)	2(0,9%)	-
CHADS2≥2 балла, n(%)	245(65%)	104(63,4%)	141(66,2%)	0,575
ИМТ, кг/м2	28,5±4,63	28,5±4,22	28,5±4,98	0,917
евое предсердие, мл	112,1±43,92	109,9±43,61	113,9±44,36	0,409

Больным с гипертонической болезнью АСК или варфарин назначались после подбора адекватной гипотензивной терапии и достижения целевого уровня АД.

Решение о назначении варфарина или АСК принималось лечащим врачом. В случае назначения варфарина доза его подбиралась эмпирически, без использования номограмм. Целевой считалась доза препарата, при которой МНО в двух последовательных анализах, взятых с интервалом 2-4 дня, находилось в пределах целевых значений (2,0-3,0).

2.3. Структура и план исследования.

Работа состояла из нескольких фрагментов, представлявших собой одномоментные и проспективные исследования:

А. Поперечные (одномоментные) исследования:

1. Исследование влияния носительства генов тромбофилий на частоту инсульта у пациентов с ФП.

В исследование включены пациенты с ФП, согласно критериям включения и исключения. Для изучения оценки распространенности генов, ассоциированных с тромбофилиями, было обследовано 178 человек. Данные по частоте носительства полиморфизма G1691A в гене фактора V были получены у 156 пациентов (средний возраст 67,8±9,40 лет, 46,8% - мужчины), по частоте носительства полиморфизма C677T в гене МТГФР - у 153 пациентов (средний возраст 67,4±9,41 лет, 47,7% - мужчины) и по частоте носительства полиморфизма 675 4G/5G в гене PAI-1а-158 пациентов (средний возраст 67,5±9,50 лет, 48,1% - мужчины).

Диагноз перенесенного инсульта выставляли на основании анамнеза и подтверждающих медицинских документов, консультации невропатолога и, при необходимости в сомнительных случаях, МРТ головного мозга.

2. Исследование влияния полиморфизмов генов цитохрома Р450 и 1 субъединицы витамин-К-эпоксидредуктазы на дозировку варфарина у пациентов с ФП.

Генетические исследования проводилось на базе лаборатории НИИ физико-химической медицины, в лаборатории генетики человека (зав. лабораторией: к.б.н. Генерозов Э. В.).

Фрагменты генов, содержащих области анализируемых полиморфизмов получали в ходе ПЦР-амплификации при помощи олигонуклеотидных пар праймеров ("Promega" США):

Для идентификации точечных однонуклеотидных замен в гене применяли реакцию точечного минисеквенирования с использованием олигонуклеотидных зондов.

Полученный супернатант использовали для масс-спектрометрического анализа.

По наличию в масс-спектрах продуктов реакции пиков, соответствующих ионам определенной ожидаемой молекулярной массы судили о нуклеотидном контексте в данном положении. Определение нуклеотидной последовательности в реакции секвенирования проводили путем расчета разниц масс между двумя соседними пиками спектра.

Для изучения распространенности полиморфизмов гена CYP2C9 и полиморфизма 3673 G>A гена VKORC1 было обследовано 170 пациентов (50,6% - мужчины, средний возраст - 67,1±9,6 лет) с фибрилляцией предсердий, проживающих в Москве и Московской области, которые находились на лечении в клинике кардиологии УКБ № 1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Для оценки влияния носительства различных аллелей гена VKORC1 было обследовано 105 пациентов с ФП, для оценки влияния носительства полиморфизма гена CYP2C9 на величину дозы варфарина было обследовано 111 пациентов с ФП, проходивших лечение в клинике кардиологии УКБ № 1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова и получавших варфарин (полные результаты генетического анализа получены у 107 пациентов). Варфарин назначался лечащим врачом по его усмотрению. Подбор дозы до достижения целевых значений МНО (2,0 - 3,0) осуществлялся без применения номограмм эмпирическим путем. Стабильной считалась доза, при которой целевые значения МНО определялись в 2-х последовательных анализах с разбросом не более 20%. Включенные в исследование пациенты не имели выраженной патологии печени, которая определялась по повышению уровня печеночных ферментов в 2 раза выше верхней границы нормы.

Б. Проспективные исследования

1. Исследование влияния гендерных факторов на характер и исходы антитромботической терапии при фибрилляции предсердий.

В работу вошло 377 человек (213 женщин и 164 мужчины) с постоянной, персистирующей или пароксизмальной формой ФП в возрасте от 27 до 89 лет (средний возраст 67,49,53 лет), госпитализированных в Клинику кардиологии и отделение кардиологии Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова с октября 2003 года по сентябрь 2006 года (таблица 1).

Данные проспективного наблюдения получены у 205 человек (119 женщин и 86 мужчин).Период наблюдения составил от 1 года до 3,5 лет.

Антитромботическая терапия назначалась лечащими врачами.

Через год наблюдения оценивался характер антитромботической терапии, приверженность к ней, контроль МНО, частота тромбоэмболических осложнений и осложнений антитромботической терапии.

2. Исследование факторов, влияющих на характер и исходы длительной антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

В открытое проспективное исследование было включено 84 человека (46 женщин и 38 мужчин) с постоянной формой ФП неклапанного генеза, имевших хотя бы один из следующих факторов риска (таблица 2):

1.перенесенные ИИ/ТИА/системные эмболии в анамнезе

2.артериальная гипертония

3.недостаточность кровообращения

4.сахарный диабет

5.возраст старше 75 лет

Таблица 2. Характеристика обследованных пациентов

	n	%
Средний возраст, лет	68,0±10,47	-
Мужчины	38	45,2
Женщины	46	54,8
Длительность аритмии, годы	5,5±1,2	-
Инсульт/ТИА в анамнезе	12	14,3
Возраст>75 лет	27	32,1
Сахарный диабет	13	15,5
Артериальная гипертензия	75	89,3
Сердечная недостаточность	55	65,5
CHADS2, баллы	2,3±1,22	-
CHADS2, ≥2 баллов	62	73,8
CHA2DS2-VASc, баллы	4,3±1,99
CHA2DS2-VASc, ≥2 баллов	76	90,5

Срок наблюдения составил 1 год. Связь с больными осуществлялась с помощью телефонных контактов, контрольное годовое обследование проводилось амбулаторно, при необходимости больные были госпитализированы. Оценивалась частота конечных точек, изменения в антитромботической терапии, показатели антикоагуляции. В случае, если у больного амбулаторно проводилось изменение в назначенном лечении аспирином или варфарином, выяснялись причины отмены или замены назначенных препаратов.

Для исследования факторов, определяющих выбор антитромботической терапии, причин ее изменений врачам стационара и поликлиник, в которых в дальнейшем наблюдались пациенты, было предложено анонимно ответить на вопросы анкеты о причинах не назначения и замены варфарина, об оценке риска кровотечений и приверженности лечению.

На протяжении года терапии у больных, принимающих варфарин, регистрировались значения МНО, при этом оценивалась частота измерений.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

Статистическая обработка проводилась при помощи статистической программы SPSS 10/11. Большинство данных в таблицах и графиках представлены в формате среднее значение стандартное отклонение (М). Частотные переменные представлены в виде абсолютной частоты и в виде процентов.

Для проверки характера распределения интервальных переменных использовали графический метод (построение гистограмм) и непараметрический тест Колмогорова-Смирнова. В зависимости от типа и распределения переменных, а также от количества наблюдений применялись методы параметрической и непараметрической статистики. Так, для оценки значимости различий между двумя независимыми выборками использовали Т-тест Стъюдента или критерий Манна-Уитни, для оценки достоверности различий между двумя связанными выборками - Т-тест Стъюдента или критерий Уилкоксона. При оценке достоверности различий частоты качественных показателей применяли критерий 2 или двухсторонний точный критерий Фишера.

В генетических исследованиях частоты встречаемости полиморфизмов сравнивалась с рассчитанными на основании равновесия Харди-Вайнберга с помощью критерия χ2.

Связь признаков анализировали с помощью таблиц сопряженности с применением статистического критерия 2, корреляционного и регрессионного анализа. При корреляционном анализе использовали в зависимости от характера распределения и количества наблюдений коэффициент корреляции Пирсона или коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для определения риска возникновения ТЭО в зависимости от носительства генов тромбофилий применялся метод биноминальной логистической регрессии.

Для определения независимых предикторов величины дозы варфарина применяли метод линейной логистической регрессии с пошаговым анализом значимых факторов, определенных предварительно с помощью однофакторного анализа.

Значимость различий, корреляций, а также коэффициентов и констант в уравнениях вероятности при регрессионном анализе считали существенной при р<0,05.

Результаты исследований

1. Влияние носительства генов тромбофилий на частоту инсульта у пациентов с ФП.

Для изучения оценки распространенности генов, ассоциированных с тромбофилиями, было обследовано 178 человек. Данные по частоте носительства полиморфизма G1691A в гене фактора V были получены у 156 пациентов (средний возраст 67,8±9,40 лет, 46,8% - мужчины), по частоте носительства полиморфизма C677T в гене МТГФР - у 153 пациентов (средний возраст 67,4±9,41 лет, 47,7% - мужчины) и по частоте носительства полиморфизма 675 4G/5G в гене PAI-1а-158 пациентов (средний возраст 67,5±9,50 лет, 48,1% - мужчины).

Частота выявления различных генотипов в обследованной популяции представлена в таблице 3. По данным обследования встречаемость генотипов G1691A гена фактора V, C677T гена МТГФР достоверно не отличались от рассчитанных по равновесию Харди-Вайнберга.

Встречаемость имевшего клиническое значение генотипа 4G/4G в гене PAI-1 достоверно не отличалось от рассчитанной по равновесию Харди-Вайнберга (р=0,359).

Таблица 3. Встречаемость различных генотипов в обследованной популяции в сопоставлении с рассчитанной по равновесию Харди-Вайнберга.

Ген/генотип	Число пациентов (%)			р
	Полученное		Ожидаемое
G1691A
GG	150(96.2%)	150(96.2%)		1,0
AG	6(3.8%)	6(3.8%)
AA	0(0%)	0(0%)
C677T
CC	62(40.5%)	67(44,0%)		0,166
CT	79(51.6%)	68(44,7%)
TT	12(7.8%)	17(11,3%)
675 4G/5G
5G/5G	17(10.8%)	26(16,2%)		0,124
4G/5G	93(58.9%)	76(48,1%)
4G/4G	48(30.3%)	57(35,8%)

Носительство мутантных генов не оказывало достоверного влияния на риск развития инсульта у пациентов с ФП. В тоже время, можно отметить, что в подгруппах с повышенным риском развития инсульта (среди курящих, женщин и среди лиц с числом баллов по шкале CHADS2 более 3) наблюдалась тенденция к усилению влияния носительства мутантных генов, связанных с тромбофилиями по сравнению с группой в целом.

В общем, носительство плохих генотипов генов тромбофилий было достаточно слабым фактором развития инсульта, даже в том случае, когда у пациента имелось несколько таких полиморфизмов. Влияние сочетанного носительства генов тромбофилий мы попытались оценить путем присвоения баллов за носительство плохих генотипов - AG при G1691A в гене фактора V, TT при C677T в гене МТГФР и 4G/4G при 675 4G/5G в гене PAI-1. За каждый, имеющий клиническое значение полиморфизм присваивался 1 балл. Всего в анализ влияния сочетаний полиморфизмов вошло 180 человек. Пациенты, не имевшие никаких значимых генотипов получили 0 баллов (112 человек; 62.2%), 1 балл был у 62 больных (34,4%) и 2 балла - у 6 пациентов (3,3%). Пациентов, имевших все три полиморфизма, в обследованной группе не было. В данной группе пациентов было зарегистрировано 22 инсульта/ТИА. Среднее количество баллов в группе пациентов, перенесших инсульт, составило 0,64±0,727, а в группе без инсульта - 0,38±0,525 и достоверно не различалось (р=0,109).

Частота инсульта зависела от количества имевшихся у пациента полиморфизмов (рисунок 1). В группе пациентов, имевших 2 полиморфизма частота инсультов составила 50%, что было достоверно выше, чем группе пациентов имевших 1 полиморфизм (12,9%; p=0,049) или в группе пациентов, не имевших таких полиморфизмов (9,8%; p=0,022).

Частота инсультов между пациентами, имевшими 1 полиморфизм и не имевшими полиморфизмов, статистически не различалась.

Если ОР развития инсульта у пациентов, имевших 0 баллов принять за единицу, тогда у пациентов, имевших 1 балл он составит 1,31 (95%ДИ 0,56-3,09; p=0,61), а у пациентов, имевших 2 балла - 5,1 (95% ДИ 1,91-13,52; p=0,022). ОР развития инсульта между пациентами, имевшими 1 и 2 балла составил 3,88 (95% ДИ 1,39-10,84; p=0,049).

Помимо влияния носительства некоторых известных полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями, нами была проанализирована связь между наличием инсульта у родителей пациентов и острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) у них самих. Всего данные наследственного анамнеза были проанализированы у 173 пациентов.

В группе пациентов, чьи родители перенесли инсульт, частота ОНМК составила 29,7%, а в группе пациентов, в наследственном анамнезе которых не было указаний на перенесенный инсульт, частота ОНМК была 8,1% (таблица 13).

Таким образом, ОР ОНМК у лиц, чьи мать или отец страдали инсультом составил 3,7 (95% ДИ 1,73-7,80; p=0,001).

Следует отметить, что среднее число баллов, присваиваемых за количество полиморфизмов, достоверно не различалось между пациентами с отягощенным и не отягощенным наследственным анамнезом: 0,41±0,551 и 0,43±0,566 соответственно (р=0,841).

Не различалась и частота выявления отягощенного наследственного анамнеза в группах с различным числом полиморфизмов генов, ответственных за различие тромбофилий.

2. Исследование влияния полиморфизмов генов цитохрома на дозировку варфарина у пациентов с ФП.

Частота выявления различных генотипов в обследованной популяции представлена в таблице 4.

Полученные данные статистически достоверно не отличались от рассчитанных по равновесию Харди-Вайнберга.

Дозировка варфарина, необходимая для достижения целевых значений МНО существенно различалась, в зависимости от наличия или отстутствия соответствующего полиморфизма (рисунок 2).

Наибольшая средняя доза варфарина требовалась для достижения целевых значений МНО у носителей дикого гена (4,921,82 мг). У носителей гетерозиготного полиморфизма CYP2C9*1/*2 она составила 3,681,57 мг (р=0,027 по сравнению с диким генотипом), у носителей гетерозиготного полиморфизма CYP2C9*1/*3 - 3,581,72 (р=0,018 по сравнению с диким генотипом) и при сочетании двух полиморфизмов доза была наименьшей - 3,130,88 мг (р=0,134 по сравнению с диким генотипом). В последнем случае, хотя различия и были наиболее выраженными, достоверной разницы не было получено из-за малого количества таких пациентов.

Таблица 4. Частота выявления различных генотипов CYP2C9 в обследованной популяции.

Генотип	Число пациентов (%)		р
Генотип	Полученное	Ожидаемое	р
R144С
СС	136(88,9)	136(89,2)	>0,05
СТ	17 (11,1)	16(10,8)	>0,05
ТТ	0	0	>0,05
I359L
АА	136(88,9)	136(89,2)	>0,05
АС	17 (11,1)	16(10,8)	>0,05
СС	0	0	>0,05
Суммарные данные
Дикий 1/1	118 (77,1)	130 (76,6)	>0,05
СYP2C9 1/2	14 (9,2)	19 (11,1)	>0,05
CYP2C9 1/3	18(11,8)	21 (12,6)	>0,05
Сочетание СYP2C9 1/2 и CYP2C9 1/3	3 (2,0)	3 (1,6)	>0,05

3. Исследование влияния полиморфизмов генов 1 субъединицы витамин-К-эпоксидредуктазы на дозировку варфарина у пациентов с ФП.

Частота выявления различных генотипов в обследованной популяции представлена в таблице 5.

По данным обследования встречаемость генотипа AA составила 20,6%, AG - 45,9% и GG - 33,5%. Полученные данные достоверно не отличались от рассчитанных по равновесию Харди-Вайнберга.

Дозировка варфарина, необходимая для достижения целевых значений МНО различалась, в зависимости от генотипа (рисунок 3).

Наибольшая доза варфарина, необходимая для поддержания целевого уровня МНО требовалась обладателям генотипа GG - 5,72±1,81 мг/сут.

Таблица 5. Встречаемость различных генотипов VKORC1

Генотип	Число пациентов (%)		р
Генотип	Полученное	Ожидаемое	р
AA	35 (20,6)	32 (18,8)	0,645
AG	78 (45,9)	84 (49,4)
GG	57 (33,5)	54 (31,8)

Она была достоверно выше, чем у обладателей генотипа AG (4,13±1,76 мг/сут; p=0,001) и АА (3,93±1,66 мг/сут; p=0.0001).

Целевая доза варфарина у обладателей генотипа АА была ниже, чем у обладателей генотипа АG, но достоверных различий получено не было (р=0,26).

4. Другие факторы, влияющие на дозировку варфарина

Помимо носительства генетических полиморфизмов была оценено влияние на дозировку варфарина и других факторов: пола, возраста, площади поверхности тела и применяемой терапии, курения, отклонений в печеночных тестах (таблица 6). Во всех подгруппах оценивалась встречаемость полиморфизмов гена CYP2C9 и VKORC1 в связи с их выраженным влиянием на величину дозы варфарина для исключения случайных различий.

Таблица 6. Доза варфарина, необходимая для достижения целевого МНО у различных групп пациентов.

Группа	Кол-во пациентов (%)	Доза варфарина, мг	р
Мужчины	52 (48,6)	4,811,85	0,335
Женщины	55 (51,4)	4,471,83	0,335
Возраст>75 лет	24 (22,4)	4,111,92	0,108
Возраст<75 лет	83 (77,6)	4,791,80	0,108
Амиодарон	26 (24,3)	3,921,75	0,021
Без амиодарона	81 (75,7)	4,871,82	0,021
Статины	45 (42,1)	4,561,88	0,725
Без статинов	62 (57,9)	4,691,82	0,725
Курящие	53 (49,5)	4,911,78	0,122
Некурящие	54 (50,5)	4,361,89	0,122
Отклонения в анализах	62 (57,9)	4,851,97	0,304
Без отклонений	45 (42,1)	4,481,81	0,304

Не было получено значимых корреляций между величиной поддерживающей дозы варфарина и ростом (r=0,17; p=0,08), весом (r=0,01; p=0,917), индексом массы тела (r=-0,107; p=0,273), а также площадью поверхности тела (r=0,068; p=0,245).

Не было выявлено статистически достоверного влияния на дозировку варфарина пола, возраста, индекса массы тела, приема статинов, курения и малых отклонений в печеночных пробах.

В группе пациентов, получавших амиодарон, доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений МНО была достоверно ниже (3,921,75 мг), чем у пациентов не получавших амиодарона (4,871,82; p=0,021).

5. Алгоритм определения дозы варфарина

На основании полученных данных была построена линейная регрессионная модель, где в качестве факторов, влияющих на дозировку варфарина, были использованы характер полиморфизма гена CYP2C9, характер полиморфизма гена VKORC1 и факт приема амиодарона.

Для повышения точности прогноза показатели были приведены к линейному виду на основании полученных в исследовании средних значений дозы варфарина для каждого из генотипов с вычислением новых переменных: Доза_CYP2C9, где генотипу CYP2C9*1/*1 соответствовало значение переменной 4,92, CYP2C9*1/*2 - 3,68, CYP2C9*1/*3 - 3,58, а их сочетанию CYP2C9*2/*3 - 3,13 и Доза_VKORC1, где генотипу AA соответствовало значение 3,93, генотипу AG - 4,13 и генотипу GG - 5,72.

Пациентам, получавшим амиодарон, присваивалось значение переменной Амиодарон равное 1, а не получавшим - равное 0.

В итоговом виде уравнение регрессии выглядит следующим образом:

Доза варфарина = 1,02 Доза_VKORC1 + 0,99 Доза_CYP2C9 - 0,83 Амиодарон - 4,61

6. Исследование влияния гендерных факторов на характер и исходы антитромботической терапии при фибрилляции предсердий.

Женщины, включенные в исследование, были достоверно старше мужчин (средний возраст женщин 69,1±9,04 лет, мужчин - 65,2±9,75 лет), среди них было больше лиц, имевших возраст старше 75 лет (р=0,01). Риск развития инсульта по шкале CHADS2 у женщин был выше, чем у мужчин (2,03±1,26 и 1,87±1,04 баллов соответственно), однако различия эти были недостоверны. Доля пациентов, которым было показано назначение варфарина (т. е. с 2 и более баллами по шкале CHADS2) достоверно не разлилась среди обоих полов (63,4% среди мужчин, 66,2% среди женщин).

Однако, если использовать в качестве меры риска новую шкалу CHA2DS2-VASc, которая рассматривает женский пол, как один из факторов риска инсульта, картина получается несколько иная.

Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc у женщин был 3,5±1,58, а у мужчин - 2,2±1,27 (р=0,0002). Доля лиц с числом баллов 2 и более также была выше среди женщин - 93,9%, чем среди мужчин - 64,0% (р=0,00001).

Также имелась тенденция к повышению частоты инсультов/ТИА в анамнезе среди женщин.

91,1% процент женщин и 87,2% мужчин получали антитромботическую терапию. Из них 46% женщин и 48,2% мужчин получали АСК и 45,1% женщин и 39% мужчин получали варфарин. 8,9% женщин и 12,8% мужчин антитромботическая терапия не проводилась.

Из 205 пациентов, вошедших в проспективное наблюдение 6 выбыли. Из оставшихся 107 женщин рекомендованный прием антитромботической терапии к окончанию периода наблюдения продолжило 76 (71,0%), из 92 мужчин - 65 (70,7%).

32 женщины (29,9%) принимали варфарин, из них 28 (87,5%) регулярно контролировали МНО, 2 (6,3%) женщины проверяли МНО не чаще 1 раза в 2-3 месяца, 2 (6,3%) - принимали варфарин в подобранной при госпитализации дозе без контроля МНО (таблица.

У 4 (12,5%) пациенток возникли геморрагические осложнения (носовые кровотечения, кровоточивость десен), что привело к отмене препарата.

Среди мужчин варфарин принимали 25 (27,2%) пациентов. Из них 20 (80,0%) регулярно контролировали МНО и доза препарата подбиралась в зависимости от этого показателя. Четверо (16%) мужчин проверяли МНО не чаще 1 раза в 2-3 месяца, один (4,0%) больной принимал варфарин в подобранной при госпитализации дозе без контроля МНО.

У одного (4,0%) пациента возникли геморрагические осложнения (носовые кровотечения, кровоточивость десен), что потребовало отмены препарата. Показатели МНО при этом не превышали целевых значений. ТЭО зафиксировано не было.

31 (29,0%) пациентка антитромботической терапии не получала, среди них - две женщины перенесли ОНМК (причем одна больная за период наблюдения перенесла инсульт дважды). Среди мужчин не получали антитромботической терапии 15 (16,3%; р=0,042 по сравнению с женщинами), среди них - двое больных перенесли за период наблюдения ОНМК.

Достоверных различий в тщательности контроля МНО между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Геморрагические осложнения антитромботической терапии (носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровохарканье, желудочно-кишечные кровотечения, не потребовавшие введения компонентов крови) чаще фиксировались в группе женщин, хотя достоверных различий выявлено не было.

Частота геморрагических осложнений среди больных, получающих антитромботическую терапию, в целом составила 6,1% у женщин и 1,3% у мужчин, р>0,05.

К концу срока наблюдения количество больных, принимавших антикоагулянтную или антиагрегантную терапию, снизилось в обеих группах, а число пациентов, не получавших никакой антитромботической терапии, увеличилось до 16,3% у мужчин и 29,0% у женщин.

7. Исследование факторов, влияющих на характер и исходы длительной антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

7.1 Выбор антитромботической терапии у больных c фибрилляцией предсердий, включенных в исследование.

До поступления в стационар 19 (22,6%) пациентов получали варфарин, 44 (52,4%) получали АСК, а 21 (25%) пациент не получал никакой антитромботической терапии (Таблица 7).

Среди пациентов, получавших варфарин достоверно (р=0,019) преобладали женщины.

Место жительства, уровень образования, занятость пациента и курение не влияли на характер антитромботической терапии, назначенной до поступления в стационар.

В группе пациентов, получавших варфарин, достоверно чаще преобладали одинокие люди (р=0,039.

Варфарин достоверно (р=0,035) чаще назначался пациентам, имевшим более 2-х баллов по шкале CHADS2.

Всего в стационаре варфарин был назначен 54 больным (64,3%), АСК - 30 больным (35,7%). Все пациенты, ранее принимавшие варфарин до включения в исследование, продолжили его принимать и далее, из 44 пациентов, принимавших АСК до поступления в стационар, 26 был назначен варфарин, а 18 продолжили прием АСК, из 21 пациента, не получавшего антитромботической терапии до поступления в стационар, 9 был назначен варфарин, а 12 - АСК (рисунок 4).

Таблица 7. Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от характера антитромботической терапии до поступления в стационар

Показатель	Варфарин (n=19)	р 1-2	АСК (n=44)	р 2-3	Без терапии (n=21)	р 1-3
Показатель	1	р 1-2	2	р 2-3	3	р 1-3
Возраст, лет	69,7±10,43	0,559	67,6±10,36	0,866	67,4±11,06	0,789
Мужчины, %	21,1	0,055	47,7	0,304	61,9	0,012
Женщины, %	78,9	0,055	52,3	0,304	38,1	0,012
р, к группе в целом	0,019	-	0,666	-	0,128	-
Жители г. Москвы, %	94,7	0,150	77,3	0,308	90,5	1,000
Другой регион, %	5,3	0,150	22,7	0,308	9,5	1,000
р, к группе в целом	0,280	-	0,072	-	0,502	-
Высшее образование, %	63,2	1,000	65,9	0,780	71,4	0,738
Среднее образование, %	36,8	1,000	34,1	0,780	28,6	0,738
р, к группе в целом	0,784		1,000		0,790
Работающие, %	31,6	0,758	25,0	0,382	38,1	0,747
Неработающие, %	68,4	0,758	75,0	0,382	61,9	0,747
р, к группе в целом	1,000		0,348		0,411
Живущие в семье, %	52,6	0,073	77,3	1,000	81,0	0,091
Одинокие, %	47,4	0,073	22,7	1,000	19,0	0,091
р, к группе в целом	0,039		0,339		0,405
Курящие, %	15,8	0,230	31,8	1,000	33,3	0,281
Некурящие, %	84,2	0,230	68,2	1,000	66,7	0,281
р, к группе в целом	0,249		0,629		0,781
CHADS2≥2 баллов, %	84,2	0,026	68,2	0,572	76,2	0,186
CHADS2<2 баллов, %	15,8	0,026	31,8	0,572	23,8	0,186
р, к группе в целом	0,035		0,321		1,000

Следует отметить, что до поступления в стационар в антитромботической терапии АВК нуждались 73,8% пациентов, если оценивать риск по шкале CHADS2 и 90,5%, если оценивать риск по новой шкале CHA2DS2-VASc. В стационаре эти диспропорции были существенно изменены, доля пациентов получающих варфарин (64,3%) стала достоверно выше, чем до поступления (22,6%; p=0,00001). Однако полностью добиться соответствия проводимой антитромбоцитарной терапии требованиям даже более мягкой шкалы CHADS2 не удалось.

Пациенты, которым в стационаре был назначен варфарин были достоверно старше, чем получившие АСК (70,2±9,52 лет и 64,0±11,06 года соответственно, р=0,019). Они имели достоверно большее количество баллов по шкале CHADS2 (2,6±1,33 и 1,8±0,83 соответственно; p=0,006) и по шкале CHA2DS2-VASc (4,8±1,91 и 3,3±1,79 соответственно; p=0,001).

18 пациентов, получивших АСК, имели более 2-х баллов по шкале CHADS2, однако терапия варфарином им назначена не была. Причины, по которым варфарин не был назначен, приведены на рисунке 5 (у одного пациента могло быть несколько причин).

Всего антитромботическая терапия соответствовала рекомендациям ACC/AHA/ESC 2006 г. [132] и ACCP 2008 г. [304] лишь в 66,7% случаев.

Шанс быть неправильно назначенным для варфарина был 6,6 раза ниже, чем для АСК (95% ДИ 2,42-17,99; p=0,0002).

В связи с недооценкой врачами риска развития инсульта при пароксизмальной ФП мы оценили связь проводимой антитромботической терапии в стационаре на всем массиве обследованных пациентов (377 человек). Данные представлены на рисунке 6.

В группе пациентов с постоянной ФП было существенно больше больных, получавших варфарин (р<0,01 по сравнению как с постоянной, так и с персистирующей формой ФП) и меньшее число пациентов, которым антитромботическая терапия не была назначена (р<0,01 по сравнению как с постоянной, так и с персистирующей формой ФП).

Следует отметить, что у пациентов с постоянной формой ФП количество баллов по шкале CHADS2 было достоверно больше - 2,18±1,21 по сравнению, как с пароксизмальной (р=0,041), так и с персистирующей формой ФП (р=0,006).

Антитромботическая терапия у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формой ФП реже соответствовала рекомендациям (39,2 и 41,4% соответственно; р=0,787), чем у пациентов с постоянной формой ФП (67,3%; р=0.0001 по отношению как к персистирующей, так и к пароксизмальной формам ФП).

7.2 Частота геморрагических осложнений в течение года наблюдения.

Всего за время наблюдения было отмечено 11 кровотечений. Большие кровотечения развились у 4 (7,4%) пациентов, принимавших варфарин. У пациентов, принимавших АСК больших кровотечений не было. Малые кровотечения развились у 3 (10,0%) пациентов, принимавших АСК и у 4 (7,4%) пациентов, принимавших варфарин.

Достоверных различий в частоте, как больших, так и малых кровотечений между пациентами, получавшими варфарин и АСК, не отмечено.

В связи с небольшим количеством обследованных больных и малой частотой кровотечений не было обнаружено влияния пола, возраста, социальных характеристик на частоту геморрагических осложнений.

Анемия была значимым фактором риска развития кровотечений. Относительный риск развития кровотечения у пациентов с исходным гемоглобином ниже 10 г/дл составил 4,1; 95% ДИ 1,40-12,12; p=0,044 по сравнению с пациентами, у которых анемия не выявлялась.

7.3 Приверженность больных к назначенной антитромботической терапии

Исходно из 84 больных, включенных в исследование, 54 был назначена терапия варфарином и 30 пациентам - АСК. Через 1 год наблюдения из 54 больных продолжал принимать варфарин 41 пациент. 2 пациента умерли. Из 11 пациентов, прекративших прием, у 10 варфарин был заменен аспирином и 1 больной после отмены варфарина не получал никакой антитромботической терапии. Кажущийся комплайенс составил 78,8% (умершие не включены).

Таблица 33. Сравнительная характеристика пациентов, имевших и не имевших геморрагические осложнения.

	Без кровотечений	С кровотечениями	р
Возраст, лет	67,2±10,44	73,4±9,43	0,069
Мужчины, %	42,5	69,2	0,212
Женщины, %	57,5	30,8	0,212
Варфарин, %	63,0	61,5	0,739
АСК, %	37,0	38,5	0,739
CHADS2, баллы	2,3±1,22	2,4±1,29	0,669
Риск по Beyth R. J., баллы	1,0±0,83	1,2±0,75	0,401
Жители г. Москвы, %	83,6	90,9	0,687
Другой регион, %	16,4	9,1	0,687
Высшее образование, %	67,1	63,6	1,000
Среднее образование, %	32,9	36,4	1,000
Работающие, %	30,1	27,3	1,000
Неработающие, %	69,9	72,7	1,000
Живущие в семье, %	69,9	90,9	0,174
Одинокие, %	30,1	9,1	0,174
Курящие, %	31,5	9,1	0,166
Некурящие, %	68,5	90,9	0,166
Врачебный контроль, % контроля	56,2	54,5	1,000
Без контроля, %	43,8	45,5	1,000
Эрозивный гастрит, да, %	5,5	18,2	0,174
Эрозивный гастрит, нет, %	94,5	81,8	0,174
Hb≤10 г/дл, %	5,5	27,3	0,044
Hb>10 г/дл, %	94,5	72,7	0,044
Омепразол, да, %	41,1	27,3	0,514
Омепразол, нет, %	58,9	72,7	0,514

Однако из пациентов, принимавших варфарин, значительная часть не контролировала МНО (т. е. делала это реже, чем раз в месяц и/или не корректировала дозу препарата). С учетом этих фактов правильно принимали варфарин 27 пациентов и реальный комплайенс, таким образом, составил 51,9% (умершие не включены).

Из 30 пациентов, которым была назначена АСК, продолжали принимать ее через 1 год 26 пациентов, 4 пациента прекратили прием препарата (рисунок 7). Комплайенс составил 86,7%.

Относительный риск несоблюдения режима приема препарата у пациентов, получавших варфарин был в 3,6 раза выше, чем у пациентов, получавших АСК (95% ДИ 1,39-9,37; p=0,003).

Самой частой причиной прекращения терапии варфарином (у 6 больных) были геморрагические осложнения. В двух случаях (18,2%) развитие больших кровотечений (в обоих случаях - макрогематурия), в 4 случаях (36,4%) - малые геморрагические осложнений.

Второй по распространенности причиной, обусловившей отмену варфарина, было самостоятельное решение пациента. Трое больных (27,2%) самостоятельно прекратили прием препарата, из них двое перешли на прием АСК, а один полностью прекратил прием антитромботических препаратов. У 2 больных (18,2%) варфарин был заменен врачами поликлиники на АСК. При этом у ни у одного из этих пяти больных не было зарегистрировано кровотечений, обострения заболеваний - потенциальных источников кровотечений или развития состояний, служащих провопоказанием к продолжению терапии антикоагулянтами.

При сравнении пациентов, не соблюдавших и соблюдавших режим приема варфарина обращала на себя внимание достоверно более низкая частота врачебного контроля за проводимой терапией в группе пациентов, не соблюдавших режим приема варфарина по сравнению с пациентами с высокой приверженностью к лечению (64,0 и 70,4% соответственно). Риск несоблюдения режима приема варфарина у пациентов со слабым врачебным контролем был в 2,1 раза выше, чем у пациентов с более тщательным контролем со стороны врача (95% ДИ 1,13-3,81).

Закономерно, что у пациентов, соблюдавших режим приема варфарина, было достоверно выше среднее МНО за период наблюдения (1,8±1,01 и 1,1±0,96 соответственно; p=0,004). Доля измерений МНО, находившихся в целевом диапазоне 2,0-3,0 также была достоверно выше - 66,8% и 36,7% соответственно, р=0,013.

Риск того, что МНО будет находиться в пределах целевых значений менее 65% времени у пациентов со слабым врачебным контролем был в 3,4 раза выше, чем у пациентов с более тщательным контролем со стороны врача (95% ДИ 1,74-6,53).

Учитывая неоднозначность рекомендаций, высокую значимость эффективности и безопасности назначения антитромботической терапии у пожилых больных, пациенты, 75 лет и старше были выделены в отдельную подгруппу.

В группе пациентов 75 лет и старше достоверно преобладали женщины (74,1% и 45,6% соответственно; р=0,027).

Величина среднего МНО достоверно не различалась. В целевом диапазоне 2,0-3,0 МНО недостоверно чаще было в группе пациентов, моложе 75 лет (59,1±30,79% и 49,1±31,49%; p=0,360). Доля лиц, у которых МНО находилось в целевом диапазоне 65 и более % времени достоверно не различалась.

У пациентов 75 лет и старше было достоверно больше баллов по шкале CHADS2 (3,4±1,15), чем у лиц, моложе 75 лет (1,8±0,89; р=0,001).

Причем, даже если не принимать в расчет возраст 75 лет и старше, дающий 1 дополнительный балл по шкале CHADS2, то и в этом случае сумма баллов у лиц старшей возрастной группы была выше - 2,4±1,15 и 1,8±0,89 соответственно; р=0,022.

Также у них был достоверно выше риск кровотечений по шкале Beyth R. J., 1998 [67] - 1,5±0,64 и 0,8±0,78; p=0,001.

Более пожилые пациенты чаще (хотя и недостоверно) оставались без врачебного контроля, чем молодые (59,3% и 36,8% соответственно; p=0,09), они недостоверно чаще не соблюдали режим приема варфарина (63,0% и 45,2% соответственно; p=0,823).

Характер антитромботической терапии, назначенной до стационара, существенно не различался между двумя группами. В клинике же пациенты 75 лет и старше достоверно чаще получали варфарин (81,5% и 56,1% соответственно; p=0,043).

7.4 Результаты анкетирования врачей

Основной причиной неназначения варфарина, по данным опроса врачей стационара, являются предполагаемые трудности контроля МНО по месту жительства (так ответили 50% опрошенных врачей стационара). Факторы, повышающие риск кровотечений, такие как кровотечение в анамнезе, наличие потенциальных источников, возраст старше 75 лет, были указаны как основная причина не назначения варфарина в 15% случаев каждый.

Основной причиной замены варфарина на другой препарат, по результатам опроса врачей поликлиники, было отсутствие возможности контроля МНО (60%). Второй по значимости причиной были указаны кровотечения в анамнезе, которые служат основной причиной замены варфарина по мнению 25% опрошенных.

Принципиальной разницы в ответах на вопрос о причинах недостижения целевых значений МНО среди врачей стационарного и поликлинического звена не было. Основной причиной была указана сложность подбора индивидуальной поддерживающей дозы - 40% и 50% соответственно. По мнению 30% врачей поликлиники, нарушение пациентом рекомендаций по приему варфарина обуславливает недостижение целевого МНО, среди врачей стационара эта цифра меньше - 10%, но недостоверно.

Как наиболее значимый фактор риска кровотечений врачи поликлиники указали геморрагические осложнения в анамнезе (55%), что недостоверно отличалось от 10% среди опрошенных врачей стационаров. Среди последних наиболее значимым фактором (в 55% случаев) было указано наличие заболеваний - потенциальных источников кровотечения.

На вопрос о возобновлении терапии варфарином после эпизода малого кровотечения, 95% опрошенных врачей стационара ответили положительно и только 5% отрицательно, что достоверно отличалось от ответов врачей поликлиники, в 50% случаев указавших, что они не возобновят терапию варфарином после эпизода малого кровотечения.

Риск того, что на амбулаторном этапе терапия варфарином не будет возобновлена после эпизода малого кровотечения был в 10 раз выше, чем на стационарном этапе (95% ДИ 1,41-71,00; p=0,003).

ВЫВОДЫ

Сочетанное носительство любых двух из трех полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями (AG при G1691A в гене фактора V, TT при C677T в гене МТГФР и 4G/4G при 675 4G/5G в гене PAI-1) достоверно (р=0,024) повышает риск развития ТЭО у пациентов с ФП в 5,1 раз по сравнению с пациентами не имевшими таких мутаций и в 3,88 раза по сравнению с пациентами, имеющими какой-либо один из этих полиморфизмов (р=0,037).
Носителям дикого генотипа гена CYP2C9*1/*1 требовалась достоверно большая доза варфарина (4,921,82 мг), необходимая для достижения целевых значений МНО, чем носителям генотипа CYP2C9*1/*2 (3,681,57 мг; p=0,027) и CYP2C9*1/*3 (3,581,72 мг; p=0,018).
Носителям генотипа GG полиморфизма 3673 G>A гена VKORC1 требовалась достоверно более высокая доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений МНО (5,72±1,81 мг), чем носителям генотипа AG (4,13±1,76 мг/сут; p=0,001) и АА (3,93±1,66 мг/сут; p=0.0001).
В группе пациентов, получавших амиодарон, доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений МНО была достоверно ниже (3,921,75 мг), чем у пациентов не получавших амиодарона (4,871,82; p=0,021).
Значимых различий в характере и осложениях антитромботической терапии между мужчинами и женщинами выявлено не было. Приверженность к лечению и процент целевых значений МНО также достоверно не различались.
Предложенный нами алгоритм определения эффективной дозы варфарина выглядит следующим образом:

Доза варфарина = 1,02 Доза_VKORC1 + 0,99 Доза_CYP2C9 - 0,83 Амиодарон - 4,61

Где генотипу CYP2C9*1/*1 соответствовало значение переменной Доза_CYP2C9 = 4,92, CYP2C9*1/*2 = 3,68, CYP2C9*1/*3 = 3,58, а их сочетанию CYP2C9*2/*3 = 3,13. У переменной Доза_VKORC1 генотипу AA соответствовало значение 3,93, генотипу AG = 4,13 и генотипу GG = 5,72. Пациентам, получавшим амиодарон, присваивалось значение переменной Амиодарон равное 1, а не получавшим - равное 0.

Причинами отказа от назначения варфарина были: наличие менее 2 баллов по шкале CHADS2, возраст старше 80 лет, эрозивный гастрит, обострение геморроя, анемия с уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл, не постоянная форма ФП, предполагаемые трудности контроля МНО после выписки и нежелание пациента принимать варфарин. Место жительства пациента, занятость, семейное положение и образование не оказывали влияния на характер и осложнения проводимой антитромботической терапии. У пациентов с исходным гемоглобином ниже 10 г/дл ОР кровотечений был в 4,1 раза выше, по сравнению с пациентами, у которых анемия не выявлялась (р=0,044).
В реальной клинической практике тщательный врачебный контроль за проводимой антитромботической терапией является наиболее значимым фактором, влияющим на ее безопасность и эффективность. Риск несоблюдения режима приема варфарина у пациентов со слабым врачебным контролем был в 2,1 раза выше (р=0,044), а МНО находится в пределах целевых значений менее 65% времени (р=0,001) по сравнению с пациентами, находящимися под тщательным врачебным наблюдением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение носительства полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями целесообразно в условиях клинической неопределенности. Т. е. в случае, когда у пациента имеется 0 или 1 балл по шкале CHADS2 или CHA2DS2-VASc и возможен выбор между назначением АСК или варфарина.
Для выявления лиц с повышенной чувствительностью к варфарину и более точного определения дозы варфарина, необходимой для достижения целевых значений МНО у пациентов с высоким риском кровотечений целесообразно использовать алгоритм, основанный на результатах оценки носительства полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1.
Пациентам с исходным уровнем гемоглобина ниже 10 г% назначение варфарина возможно лишь по особым показаниям под строгим врачебным контролем в связи с высокой опасностью кровотечений.
Необходим тщательный врачебный контроль за пациентами, принимающими АВК, в идеале - в условиях специализированной лантитромботической клиники.
Малые кровотечения не должны служить причиной отказа от приема варфарина и других АВК.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Сулимов В. А., Гиляров М. Ю. Применение нового отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана для устранения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий.// Российский кардиологический журнал .- 2002.- № 6.- С. 49-55.
Новикова Н. А., Гиляров М. Ю., Сорокина Е. Г. Некоторые особенности течения и фармакотерапии нарушений ритма сердца у женщин. Проблемы женского здоровья. 2007, Т. 2, № 2, С. 20-26.
Новикова Н. А., Сорокина Е. Г., Саркисова Н. Д., Калашников В. Ю., Гиляров М. Ю. Особенности клинического течения фибрилляции предсердий у женщин. Врач, 2007, № 9, С. 2-4.
Гиляров М. Ю., Новикова Н. А., Сулимов В. А., Сучкова С.А., Сыркин А. Л. Сравнительная характеристика эффективности и безопасности электрической кардиоверсии и медикаментозной кардиоверсии нибентаном у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий. Вестник Российской Академии медицинских наук, 2007, № 5, С. 22-26.
Новикова Н. А., Гиляров М. Ю., Полтавская М. Г., Сыркин А. Л. Диагностика и лечение нарушений ритма сердца: общие принципы. Учебное пособие., М., МИА, 2007.-72 с.
Гилярова М. Ю., Генерозова Э. В., Магомадоваа М. У. , Морошкинаа С. Ю., Погодаа Т. В., Саркисоваа Н. Д., а Сулимова В. А., Сыркин А. Л. Факторы, влияющие на дозировку варфарина у пациентов сафибрилляцией предсердий. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2008, Т. 1, № 5, С. 65-68.
Новикова Н.А., Саркисова Н. Д., Сорокина Е. Г., Гиляров М. Ю. Приверженность больных фибрилляцией предсердий к антикоагулянтной терапии. Вестник аритмологии, 2008, приложение А Материалы VIII Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца Кардиостим, С. 55.
Новикова Н.А., Саркисова Н. Д., Сорокина Е. Г., Гиляров М. Ю. Антитроомботическая терапия у мужчин и женщин с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2008, приложение А Материалы VIII Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца Кардиостим, С. 55.
Новикова Н.А., Саркисова Н. Д., Гиляров М. Ю. Выбор антитромботической терапии у больных разного возраста и приверженность к терапии варфарином пациентов с фибрилляцией предсердий старше 75 лет. Врач, 2009; № 3, С. 11-14.
Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Полиморфизм гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы: распространенность и влияние на дозировку варфарина у жителей Московского региона. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2009; Т. 2 , № 3, С. 36-40.
Новикова Н.А., Сорокина Е. Г., Гиляров М. Ю., Саркисова Н. Д. Риск тромбоэмболических осложнений и антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий у женщин. Проблемы женского здоровья, 2009, Т. 4, № 2, С. 33 Ц 37.
Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Генетически обусловленные тромбофилии и их влияние на риск развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2009, № 56, С. 26 Ц 30.
Новикова Н.А., Сорокина Е. Г., Гиляров М. Ю., Саркисова Н. Д. Влияние гендерных факторов на характер антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2009, № 58, С. 21 Ц 26.
Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Влияние полиморфизма гена VKORC1 на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Анналы аритмологии, 2009, Приложение Материалы III Всероссийского съезда аритмологов, С. 39.
Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Вдияние полиморфизма гена CYP2C9 цитохрома на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Анналы аритмологии, 2009, Приложение Материалы III Всероссийского съезда аритмологов, С. 39.
Гиляров М. Ю., Сулимов В. А. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: старые проблемы и новые решения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010, Т. 6, № 1, С. 85 Ц 89.
Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Полиморфизм гена VKORC1 и дозировка варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2010, приложение А Материалы IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца Кардиостим: С. 59.
Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Полиморфизм гена CYP2C9 цитохрома и дозировка варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2010, приложение А Материалы IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца Кардиостим: С. 59.
Благова О. В., Гиляров М. Ю., Недоступ А. В., Новикова Н. А. Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца. Под ред. В. А. Сулимова, М., ГЭОТАР-Медиа, 2011.- 448 с.
Гиляров М. Ю., Сулимов В. А. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: новые данные и новые горизонты. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2011, Т. 7, № 1, С. 75-81.
Гиляров М. Ю., Новикова Н. А., Саркисова Н. Д., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Геморрагические осложнения длительной антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике. Врач, 2011, № 3, С. 71-73.
Гиляров М. Ю., Новикова Н. А., Саркисова Н. Д., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Оценка полноты соблюдения режима антитромботической терапии больными с фибрилляцией предсердий. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2011, Т. 4, № 1, С. 71-75.
Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Алгоритм подбора дозы варфарина с учетом носительства полиморфизмов генов цитохрома CYP2C9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы. Вестник аритмологии, 2011, № 63, С. 28-31.

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Blog