Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

ВОЕННО - МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ЧЕРЕБИЛЛО

ВЛАДИСЛАВ ЮРЬЕВИЧ

ТРАНССФЕНОИДАЛЬНАЯ ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ

В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ АДЕНОМ ГИПОФИЗА

14.00.28 - нейрохирургия

14.00.04 - болезни уха, горла, носа

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2007

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова.

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

Заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор Парфенов Валерий Евгеньевич

Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Гофман Виктор Робертович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Олюшин Виктор Емельянович

доктор медицинских наук, профессор Верховский Александр Игоревич

доктор медицинских наук, профессор Ревской Юрий Константинович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Санкт-Петербургской государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова

Защита состоится л03 марта 2008 года в 10.00 на заседании диссертационного совета Д.215.002.04 при Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова.

194044, г.Санкт-Петербург, ул.Акад.Лебедева, дом.6.

Тел.292-32-06.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова.

Автореферат разослан 03 декабря 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор  В.К.Шамрей

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Аденомы гипофиза представляют собой одну из форм новообразований эндокринной системы у человека, проявляющуюся, в основном, признаками гиперсекреции тех или иных гормонов передней доли гипофиза или симптомами, связанными с непосредственным воздействием массы опухоли на окружающие структуры гипоталамо-гипофизарной области. 

Заболевание аденомой гипофиза в 75% случаев приходится на трудоспособный возраст - от 20 до 50 лет (Федоров С.Н., 1989; Вайншенкер Ю.И. с соавт., 1998). Согласно статистическим данным ежегодно в России и странах СНГ выявляется около 3 тысяч вновь заболевших человек. Учитывая многолетний характер течения заболевания, можно предположить, что число больных, требующих лечения или активного наблюдения составляет порядка 80 - 100 тысяч человек, часть из которых становится инвалидами вследствие несвоевременно начатого или неадекватного лечения (Федоров С.Н., 1989, 1994). Новообразования гипофиза по частоте занимают третье место среди всех опухолей центральной нервной системы и по данным разных авторов составляют от 6,7% до 18% всех опухолей головного мозга (Ревской Ю.К., 1973; Самотокин Б.А., Хилько В.А., 1985; Федоров С.Н., 1989; Лебедев К.А., 1990; Мелькишев В.Ф., 1997). Таким образом, задача ранней диагностики и адекватного лечения опухолей гипофиза относится к медико-социальным проблемам.

Оценивая проблему диагностики и лечения аденом гипофиза, необходимо отметить, что внедрение новой диагностической техники, в частности радиоиммунного метода определения гормонов в крови, компьютерной и магнитно-резонансной томографии позволяет диагностировать опухоли на стадии микроаденом, детально изучать топографо-анатомические особенности роста макроаденом, на основании полученных данных определять оптимальный объем оперативного вмешательства и адекватно планировать мишень для возможного послеоперационного воздействия (Гофман В.Р. с соавт., 1995; Панфиленко А.Ф., 1996; Cheung D.K. et al., 1992).

Существенно расширился арсенал методов лечебного воздействия, включающий в себя применение лучевых, медикаментозных и хирургических способов.

Цель любого из видов лечения опухолей гипофиза (хирургического вмешательства, лекарственной или лучевой терапии) Ч нормализовать секрецию гипофизарных гормонов, ликвидировать клинические проявления гиперсекреции этих гормонов, уменьшить размеры крупной опухоли, сдавливающей жизненно важные структуры головного мозга или полностью устранить ее, а также избежать отдаленных рецидивов, сохранив функцию передней доли гипофиза.

Достижения последних лет по развитию гормональной и лучевой диагностики,  совершенствованию методов хирургического лечения коренным образом изменили тактику ведения больных, особенно при больших инвазивных аденомах.

Однако, до сих пор дискутабельными, особенно в хирургической среде, являются показания к медикаментозной терапии (King L.W., 1983, Ozgen T., 1999,  Кадашев Б.А., 1989). Эффективность лучевой терапии при аденомах гипофиза широко обсуждается и все еще считается спорной, особенно из-за большого количества осложнений (Dowsett R.J., Fowble B., 1990, Tsang R.W. et al., 1996). До настоящего времени не разработаны стандарты и показания выбора хирургического доступа к аденомам гипофиза (Мелькишев В.Ф. с соавт., 1989, Гофман В.Р. с соавт., 1995, Кадашев Б.А. с соавт., 1998; Трунин Ю.К. с соавт., 1998,  J.F.Bonneville, 1989, R.Nistor, 1990, G.Mohr, 1990).

Применение увеличительной оптики, операционных микроскопов и эндоскопов, использование  микрохирургической техники при удалении опухолей гипофиза существенно улучшило результаты оперативных вмешательств, уменьшило летальность, количество рецидивов заболевания и интраоперационных осложнений (Трунин Ю.К. с соавт., 1989, 1998, 2001; Astrup J. et al., 1993; Cooke R.S., 1994; Haran R.P., Chandy M.J., 1997). Но анатомические особенности области вмешательства зачастую не позволяют в должной мере выделить, тотально и, что особенно важно, селективно удалить новообразование гипофиза. Достигнутые успехи еще не столь значительны, чтобы свидетельствовать о решении проблемы хирургического лечения опухолей гипофиза.

До настоящего времени при удалении аденом гипофиза остается высоким число рецидивов опухолевого роста и интраоперационных осложнений (Klibanski A., 1989, Кадашев Б.А., 1989). В первую очередь, это касается гигантских и инвазивных форм аденом гипофиза. G.Mohr, J.Hardy (1990) считают, что аденомы гипофиза с супраселлярным ростом более 2 см рецидивируют в 42% случаев. Б.А.Кадашев (1989) сообщает о летальности в группе гигантских аденом гипофиза в 13%, о числе рецидивов при выраженном экстраселлярном росте - 26,4%. Именно среди больных с гигантскими аденомами гипофиза велико число послеоперационных осложнений и неблагоприятных исходов. Более 50% пациентов становятся инвалидами вследствии зрительных и эндокринных нарушений (Мелькишев В.Ф., 1991, Улитин А.Ю., 1997). Не стоит забывать и о расстройстве репродуктивной функции, что наносит, порой, тяжелую моральную травму.  Все это указывает на необходимость дальнейшего совершенствования методов лечения, в первую очередь, этой группы больных (Пацко Я.В., 1987, Кадашев Б.А., 1989).

Учитывая возможность ранней диагностики микроаденом, все большую актуальность приобретает транссфеноидальный подход. Необходимо отметить, что показания к использованию этого доступа в хирургии как аденом гипофиза, так и прочих базальных экстрацеребральных опухолей значительно расширились. Минимальная травматичность трансназосфеноидального подхода делает его методом выбора при хирургическом лечении аденом с эндо- и инфраселлярным ростом, а также при их симметричном супраселлярном распространении (Банин А.В., 1972; Возняк А.М., 1998; Кадашев Б.А. с соавт., 1998; Трунин Ю.К. с соавт., 1998; Hattori K., Kuwayama A., 1993; Tindall G.T. et al., 1993). В литературе появляется все больше данных о транссфеноидальном удалении краниофарингиом, хордом, менингиом, ангиофибром, кист кармана Ратке, эпидермоидных кист (Коновалов А.Н., Махмудов У.Б., 1986; Шкарубо А.Н. с соавт., 1993; Трунин Ю.К. с соавт., 1994; Федоров С.Н., Кадашев Б.А., 1994; Трунин Ю.К., Шкарубо А.Н., 1998; Honegger J. et al., 1992, 1993). В зарубежных клиниках транссфеноидальный подход при удалении АГ является наиболее распространенным методом. Из всех работ, рассматривающих вопрос о хирургическом лечении аденом, в 70% речь идет о транссфеноидальном методе, в 12% - о транскраниальном и в 18% - о сочетании транссфеноидального и транскраниального подходов (Виноградова И.Н., Тяпина Р.С., 1987).

Несмотря на большое количество работ об эндоскопических транссфеноидальных вмешательствах на гипофизе объем анализируемого клинического материала крайне мал и редко превышает 20 пациентов. Более того, подчас сообщения имеют отрывочный и противоречивый характер. Некоторые авторы скептически относятся к целесообразности применения эндоскопической методики, указывая на определенные сложности и недостатки. По их мнению, эндоскопические манипуляции требуют от нейрохирурга другого типа координации движений рук и глаз, чем тот, с которым знакомы большинство хирургов (Cawley C.M., Tindall G.T., 1997).

Отсутствие единства во взглядах на тактику лечения аденом гипофиза, выбор доступа, отсутствие оптимального алгоритма и методики использования эндоскопической техники в транссфеноидальной хирургии, а также неоднозначность трактовки опубликованных в литературе результатов вмешательств обусловливают актуальность проведения углубленного клинического исследования в указанном направлении.

Цель работы. Повышение эффективности и качества лечения больных с аденомами гипофиза на основе применения современных дифференциально-диагностических критериев, минимально-инвазивного эндоскопического транссфеноидального доступа, оптимизации хирургической тактики и комбинированного лечения.

Задачи исследования.

1. Установить частоту встречаемости различных клинических признаков аденом гипофиза и их корреляцию с гормональной активностью опухолей.

2. Обосновать необходимость и целесообразность применения эндоскопической техники в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза.

4. На основе анализа ближайших и отдаленных результатов хирургических вмешательств сравнить эффективность лечения групп больных с применением интраоперационного эндовидеомониторинга и без него при транссфеноидальной хирургии, а также групп больных оперированных транскраниально и транссфеноидально.

5. Дать сравнительную оценку результатов использования комбинированного метода с применением холодовой дезинтеграции опухолевой ткани, оценить отдаленные результаты криодеструкции аденом гипофиза.

6. Оценить эффективность применения ультразвуковой дезинтеграции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза.

7. Сравнить имеющиеся в арсенале гемостатические средства и оптимизировать технику пластики дна седла при интраоперационной ликвореи.

8. Оценить эффективность препаратов для консервативного лечения пролактином и соматотропином.

9. Проанализировать результаты использования лучевой терапии для лечения аденом гипофиза.

10. Разработать оптимальный алгоритм диагностики и лечения аденом гипофиза.

Научная новизна.

В работе впервые, на большом клиническом материале проведен ретроспективный анализ применения интраоперационной эндоскопии в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза, установлены оптимальные методики использования эндоскопов.

Впервые в отечественной нейрохирургии проведено сравнительное исследование применения транскраниальных и транссфеноидальных доступов к аденомам гипофиза с применением интраоперационной эндовидеоскопии.  Разработан алгоритм выбора операционного доступа в зависимости от распространенности, размеров и инвазивности аденом гипофиза.

Исследована возможность применения ультразвуковой дезинтеграции, криодеструкции, других методов удаления аденом гипофиза при эндоскопическом транссфеноидальном доступе, проанализированы результаты, разработаны рекомендации.

В работе впервые в России проведен анализ гемостатических средств применяемых в транссфеноидальной хирургии, оптимизирована схема их применения, разработана техника пластики дна турецкого седла.

Проведен анализ нехирургических методов лечения аденом гипофиза в зависимости от гормональной активности опухолей. Новыми являются данные анализа эффективности медикаментозного лечения соматотропином аналогами соматостатина длительного действия, а также сравнительного анализа лечения пролактином различными агонистами дофамина.

Практическая значимость работы.

На основании клинической картины, гормональных исследований, данных лучевой диагностики разработаны дифференциально-диагностические критерии аденом гипофиза.

Показана необходимость применения интраоперационной эндовидеоскопии в транссфеноидальной хирургии опухолей гипофиза, оптимизирована техника эндоскопического доступа, разработаны показания.

Продемонстрирована эффективность ультразвуковой дезинтеграции, криодеструкции в хирургии высокоплотных аденом гипофиз. Разработан простой и эффективный метод пластики дна турецкого седла при интраоперационной ликвореи, что позволило значительно снизить число послеоперационных осложнений.

Доказана эффективность консервативных методов лечения аденом гипофиза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Аденома гипофиза  - неоднородная группа новообразований, состоящая из различных опухолей, имеющих разные клинические проявления, что обусловливает необходимость применения разнообразных методов диагностики и лечения.

2. Интраоперационный эндовидеомониторинг в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза позволяет значительно снизить число осложнений, повысить радикальность оперативного пособия, что позволяет уменьшить количество рецидивов.

3. Транссфеноидальные оперативные вмешательства с применением интраоперационного эндовидеомониторинга по сравнению с транскраниальными операциями при репрезентативно сравнимых группах пациентов, обладают значительно меньшей инвазивностью и травматичностью, имеют меньшее число осложнений и значимо меньшую летальность при сохранении тех же показателей радикальности и числа рецидивов. Аденомэктомия транссфеноидальным доступом остается преимущественным методом лечения опухолей гипофиза, за исключением инвазивных новообразований. 

4. Применение ультразвуковой дезинтеграции и криодеструкции позволяет повысить радикальность оперативного вмешательства при высокоплотных аденомах гипофиза, уменьшить число рецидивов.

5. Пластика турецкого седла, выполняемая в ходе транссфеноидального вмешательства под контролем интраоперационной эндовидеоскопии  позволяет практически исключить послеоперационную ликворею, ранее одно из самых грозных осложнений транссфеноидальной хирургии.

6. Современные аналоги соматостатина длительного действия и агонисты дофамина пролонгированного действия позволяют в значительном числе наблюдений отказаться от оперативного вмешательства при лечении аденом гипофиза. 

Внедрение в практику

Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия аденом гипофиза в течение последних 12 лет с успехом используется в практической работе клиники нейрохирургии Военно-медицинской академии, внедрена в практическую деятельность нейрохирургических отделений Краснодарской краевой больницы, центрального военного госпиталя имени Н.Н.Бурденко, больницы №37 г.Нижнего Новгорода, больницы №26 г.Санкт-Петербурга, ряда других стационаров. 

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на II, III и IV съездах Ассоциации нейрохирургов России (Нижний Новгород, 1998; Санкт-Петербург, 2002; Москва, 2006); на научно-практических конференциях Нижегородского межобластного нейрохирургического центра (Вологда, 1999; Кострома, 2000; Кинешма, 2001; Ярославль, 2002; Чебоксары, 2006); на Международных симпозиумах по минимально-инвазивным технологиям в нейрохирургии (Санкт-Петербург, 1997, 1999, 2001, 2004, 2005); на научной конференции "Актуальные проблемы военной  нейрохирургии" (Санкт-Петербург, 1996); на научной конференции Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии (Санкт-Петербург, 1997); на V международном симпозиуме Повреждения мозга (минимально-инвазивные способы диагностики и лечения) (Санкт-Петербург, 1999); на Всеармейской научно-практической конференции "Здоровье военносужащих и статистические методы его изучения" (Санкт-Петербург, 1999); на IX съезде оториноларингологов Украины (Киев, 2000); на научно-практической конференции, посвященной 50-летию нейрохирургии Башкортостана (Уфа, 2000); на IV Конгрессе Российского общества Ринологов (Ярославль, 2001);  на IV Всероссийском Конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001); на II Украинском конгрессе по минимально-инвазивной и эндоскопической хирургии (Киев, 2001); на научно-практическом симпозиуме Современные клеевые композиции в нейрохирургии (Санкт-Петербург, 2002); на II Российско-Американской научно-практической конференции Актуальные вопросы нейрохирургии, нейроанестезиологии и реаниматологии (Москва, 2003); на III Всероссийской научно-практической конференции Актуальные проблемы нейроэндокринологии (Москва, 2003); на  Поленовских чтениях (Санкт-Петербург, 2002, 2003, 2005, 2006); на Совместном обществе эндокринологов и нейрохирургов Урала (Екатеринбург, 2005); Российско-Французском совместном нейрохирургическом обществе (Каен, Франция, 2006); на Санкт-Петербургском обществе нейрохирургов (г.Санкт-Петербург, 2005, 2006, 2007); Санкт-Петербургском обществе эндокринологов (г.Санкт-Петербург, 2005, 2006); международной конференции Высокие медицинские технологии (Москва, 2006, 2007); на всероссийской научно-практической конференции с международным участием Высокотехнологические методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний (г.Санкт-Петербург, 2007); международном конгрессе стран Причерноморья (Ольгинка, 2007).

ичный вклад автора

Основные положения диссертации и ее содержание разработаны на основании анализа лечения 1162 пациентов с аденомами гипофиза, большинство из которых оперировано автором в клинике нейрохирургии ВмедА (из представленного в работе материала (757 операций): 644 (85,1%) выполнены лично автором, а остальные при его непосредственном участии). Конесервативное лечение и наблюдение за пациентами с аденомами гипофиза проводились диссертантом. Весь материал обобщен, проанализирован и описан диссертантом. 

Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны автором на основании многолетних (1996-2007г.г.) исследований. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации, наряду с личным участием в их проведении, автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, а также анализ полученных данных. Автор принимал личное участие в исследовании, как в клинике нейрохирургии ВМедА им С.М. Кирова, так и в других клиниках. Все материалы, использованные в диссертационной работе проанализированы и обобщены лично Черебилло В.Ю. По теме диссертации автором опубликовано 186 печатных научных работ, из которых 16 в рецензируемых ВАК журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 404 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 559 различных источников, из которых 408 зарубежных и 151 отечественных. Диссертация иллюстрирована 71 таблицей и 56 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализированы результаты клинического обследования и лечения 1162 больных с опухолями гипофиза, из них 757 пациентов были оперированы в клинике нейрохирургии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (671 трансназосфеноидальным доступом и 86 транскраниальным доступом). Для решения поставленных задач пациенты были разбиты на группы в зависимости от избранного метода лечения, вида операционного доступа, применяемой оперативной техники, схем консервативного лечения.

Пациенты, оперированные транссфеноидально, распределены на две группы в зависимости от использования во время операции эндоскопической техники (488 пациента прооперированы эндоскопически и 183 пациента без эндоскопа). Внутри этих эндоскопических групп, в зависимости от необходимости решения задачи исследования эффективности конкретной методики лечения (ультразвук, криодеструкция, гемостатики), мы выделяли подгруппы.

Неоперированные пациенты также разбиты на группы, в зависимости от гормональной активности опухоли, применяемых схем лечения, препаратов. Пациенты с пролактиномами (336 больных) были разбиты на две группы, в каждой из которых проводилось лечение агонистами дофамина: 141 пациент получал бромкриптин (парлодел), 195 пациентов достинекс (каберголин). Пациенты с соматотропиномами (69 больных) разбиты на три группы. В двух группах проводили лечение агонистами дофамина (24 пациента получали бромкриптин, 28 пациентов - достинекс), в одной (17 пациентов) - аналогами соматостатина (сандостатин-ЛАР).

Общая структура обследованных пациентов, в зависимости от преимущественного направления роста аденомы гипофиза и гормональной активности, приведена в таблице 1, а по размерам в таблице 2.

Таблица 1

Распределение больных по преимущественному

направлению роста аденом гипофиза и гормональной активности

Гормональная активность АГ Направление роста АГ	Пролактинома	Соматотропинома	Кортикотропинома	Гонадотропинома	Тиреотропинома	Смешанная пролактосомато-тропинома	Неактивная опухоль	Аденокарцинома	Все опухоли
Микроаденома	193	33	19	2		2			249
Эндоселлярная АГ	58	21	9	1		2	4		95
Эндосупраселлярная АГ	33	13	7	1	1	3	57		115
Эндоинфраселлярная АГ	55	52	16	2		7	23		155
Эндоинфрасупраселлярная АГ	78	17	21		1		102	1	220
Эндоинфрапараселлярная АГ	62	95	2			3	22		184
Эндосупраантеселлярная АГ	6	6				2	13		27
Эндосупраретроселлярная АГ	3					1	21		25
Эндосупраантеретроселлярная АГ	2						8		10
Эндосупраантеретропараселлярная АГ	2	2				1	6		11
Гигантская АГ	5	3		1			61	1	71
Всего	497	242	74	7	2	21	317	2	1162

Таблица 2

Распределение больных по размерам аденом гипофиза

Размеры опухоли	Все опухоли	%
До 10 мм	249	21,5
10-20 мм	153	13,1
20-30 мм	229	19,7
30-40 мм	293	25,2
40-50 мм	167	14,4
Более 50 мм	71	6,1
Всего	1162	100

Общая характеристика оперированных больных

757 пациентам произведено хирургическое  вмешательство  по удалению опухоли. Больные прошли полное клиническое обследование и стационарное лечение в клинике нейрохирургии  Военно-медицинской академии с установлением окончательного диагноза. Все пациенты обследовались до операции, через 3-7 дней после операции (перед выпиской), спустя 1,3,6 месяцев, 1 год после хирургического лечения.  До оперативного вмешательства проводилось полноценное обследование, включавшее все виды диагностики (общеклиническое и лабораторное обследование, осмотры специалистов, МРТ (КТ) хиазмально-селлярной области головного мозга, другие методы лучевой диагностики, исследование гормонального фона, в том числе с выполнением ряда проб. При необходимости предоперационное дообследование расширяли в зависимости от показаний.

Перед выпиской также проводилось полное клиническое обследование, которое при необходимости дополнялось лабораторным и рентгенологическими исследованиями. Через 3-6 месяцев и год после операции в обязательном порядке проводилось выполнение контрольной МРТ ХСО головного мозга, исследование гормонов крови, полей зрения и оценка имеющейся клинической симптоматики. При необходимости исследование после операции расширяли с привлечением смежных специалистов и дополнительных методов обследования.

Катамнез изучен у 637 (94,9%) больных в течение 1-15 лет после оперативного вмешательства. Среди оперированных больных было 265 (35%) мужчин и 492 (65%) женщины. Возраст пациентов варьировал от 10 до 78 лет. Средний возраст составил 39,6+5,8 лет. Соотношение мужчин к женщинам было 1:1,8.

По гормональной активности оперированные аденомы распределялись следующим образом: пролактином было 21,3%, соматотропином - 22,8%, кортикотропином - 9,8%, гонадотропином - 0,9%, тиреотропином - 0,3%, смешанных соматопролактином - 2,8%, неактивных аденом гипофиза - 41,8%. Аденокарциномы составили 0,3%.

Из оперированных больных большие и гигантские аденомы гипофиза имели место в 23,8% наблюдений (180 пациентов). К большим аденомам гипофиза относили те новообразования, один из размеров которых превышал 40 мм (109 пациентов), а к гигантским - если один из размеров опухоли был более 50 мм (71 пациент).

Оперативные вмешательства с использованием стандартного транссфеноидального транссептального доступа выполнены 183 пациентам. У 488 пациентов операции проведены с использованием модифицированного транссфеноидального доступа с использованием эндовидеомониторинга. При этом, в ряде случаев эндоскопическая техника применялась во время трансназального транссептального, а в ряде случаев - прямого эндоназального транссфеноидального подхода к гипофизу. Показанием для выбора эндоназального или транссептального подхода были анатомические особенности строения полости носа. Во время операции использовали эндоскопы с различными углами направления наблюдения в зависимости от задач удаления конкретных опухолевых узлов.

86 пациентов оперированы транскраниально с преимущественным использованием правостороннего субфронтального доступа (у правшей) в различных модификациях в зависимости от особенностей роста конкретной опухоли.

В зависимости от необходимости решения конкретной задачи исследования среди оперированных пациентов создавались подгруппы, различающиеся между собой только по воздействию определенного фактора (применение эндоскопии, использование ультразвукового дезинтегратора, криодеструкции, гемостатических средств и т.д.). Все остальные параметры в группах статистически не различались. Это позволило оценить воздействие только этого фактора на результаты хирургического вмешательства.

Общая характеристика неоперированных больных

Для исследования эффективности консервативного лечения нами были отобраны 405 пациентов с аденомами гипофиза разбитых на 5 групп. У всех пациентов была верифицирована по данным МРТ хиазмально-селлярной области опухоль гипофиза, сопровождающаяся клинической картиной гиперпролактинемического синдрома (336 пациентов, разбитых на 2 группы) и акромегалии (69 пациентов, разбитых на 3 группы), подтвержденными данными исследований гормонов крови.

Все пациенты обследовались также как и пациенты для оперативного вмешательства. И после всестороннего обследования делался вывод о возможности консервативной терапии. Применялись все виды диагностики (общеклиническое и лабораторное обследование, осмотры специалистов, МРТ (КТ) ХСО, другие методы лучевой диагностики, исследование гормонального фона). При необходимости дообследование расширяли в зависимости от показаний.

Пациентам проводилась консервативная терапия, результаты которой оценивали по контрольным исследованиям гормонов крови, регрессу клинических проявлений, контрольным магнитно-резонансным томограммам.

Пациенты с пролактиномами (336 больных) были разбиты на две группы, в каждой из которых проводилось лечение агонистами дофамина: 141 пациент получал бромкриптин (парлодел), 195 пациентов достинекс (каберголин).

Пациенты с соматотропиномами (69 больных) разбиты на три группы. В двух группах проводили лечение агонистами дофамина (24 пациента получали бромкриптин, 28 пациентов - достинекс), в одной (17 пациентов) - аналогами соматостатина (сандостатин-ЛАР).

Нами проанализированы результаты лучевой терапии у 98 пациентов с аденомами гипофиза. Среди этой группы пациентов лучевая терапия в качестве монотерапии (первого этапа лечения) проводилась у 26 больных, и в качестве послеоперационного лечения у 72 больных.

учевая терапия проводилась на базе кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии, в городском онкодиспансере и Центральном научно-исследовательском институте рентгенологии и радиологии. Использовалась традиционная гамма-терапия в стандартных дозировках от 37 до 50 Грей в зависимости от локализации и объема опухоли.

Кроме того, проведен анализ результатов лечения 22 пациентов, которым проводилось облучение протонным пучком. 

Исследование гормонального фона

Всем пациентам с подозрением на аденому гипофиза нами проводилось исследование гормонов крови радиоиммунологическим и иммуноферментным методом.

Исследования выполнялись на анализаторах фирм "Джонсон и Джонсон" (США), "Хоффман Ля Рош" (Швейцария), "Берингер Мангейм" (Германия) с использованием тест-систем и материалов фирм "Хоффман Ля Рош" (Швейцария), "Био-Рад" (США), "Берингер Мангейм" (Германия). Если были диагностированы синдромы галактореи-аменореи, акромегалии, болезнь Иценко-Кушинга, то даже однократное увеличение содержания гормонов считалось патологическим. 

Проводились исследования уровня пролактина и его фракций, ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ, СТГ, ИФР-1, тестостерона, эстрадиола, кортизола, Т3, Т4.

У ряда пациентов, для верификации диагноза, оценки эффективности проводимой терапии, проводили функциональные тесты, которые позволяли более точно верифицировать состояние активности процесса.

учевые методы исследования

Всем пациентам выполнялся комплекс лучевых методов исследования, включавший прицельную рентгенографию турецкого седла и клиновидной пазухи, рентгенографию черепа и околоносовых пазух, магнитно-резонансную томографию хиазмально-селлярной области. В ряде случаев выполнена компьютерная томография головного мозга. У части пациентов диагностика дополнена выполнением селективной церебральной ангиографии.

МРТ-исследование выполнено в 1075 (92,5%) случаях на установках с напряженностью магнитного поля от 0,5 до 1,5 Тл.

При характеристике АГ, визуализированных с помощью МР-томографии, использовали такие признаки как размеры и характер контуров опухоли, расположение опухоли и гипофиза по отношению к окружающим его структурам (кавернозному синусу, сонным артериям, хиазме, дну III желудочка, воронке гипоталамуса), смещение последних, однородность МР-сигнала от аденогипофиза. При характеристике макроаденом обращали внимание на наличие кровоизлияний в опухоль, последствия апоплексии, кистозную дегенерацию, наличие вторичных узлов, вовлеченность в структуру опухоли сосудов вилизиева круга и хиазмы.

По возможности исследование дополняли магнитно-резонансной ангиографией, которая позволяла оценить локализацию, наличие деформации и смещения сосудов вилизиева круга.  Выполнение МРА позволило в большинстве случаев отказаться от выполнения селективной церебральной ангиографии. С появлением и развитием магнитно-резонансной ангиографии рутинным ангиографическим исследованием мы стали пользоваться намного меньше, т.к. дополнительной информации получали немного, а инвазивная методика дигитальной селективной ангиографии обладала существенным риском для пациента. 

МРТ считали золотым стандартом рентгенологической диагностики аденом гипофиза. Кроме того, у части пациентов с целью дифференциальной диагностики, либо получения дополнительной информации выполнили и компьютерную, и магнитно-резонансную томографию. 

В послеоперационном периоде для оценки результатов операции предпочтение оказывали выполнению магнитно-резонансной томографии, особенно в условиях контрастирования парамагнетиками. Исследование выполняли в отсроченном периоде, через 3-6 месяцев после операции, т.к. информативность томографии в эти сроки несравненно выше.

При наличии, либо подозрении на послеоперационные осложнения, в неотложном порядке выполняли компьютерную и, или магнитно-резонансную томографию хиазмально-селлярной области головного мозга, по показаниям дополняя ее всем комплексом диагностических методов.

Методы статистической обработки

Данные комплексного обследования и результатов лечения пациентов всех групп были занесены в формализованные индивидуальные карты больных. Проведен анализ всех параметров полученных результатов из информационных карт. Статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования были выполнены на персональном компьютере с использованием пакетов прикладных программ Excel и STATISTICA for Windows. Проводился расчет относительных величин частоты признаков, оценивалась их точность и надежность, определялись границы 95% доверительных интервалов, уровни значимости различия частоты признаков в сравниваемых группах. Достоверность различий переменных в выборках оценивали по Т-критерию Стьюдента  (различия признавались существенными при Р < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Обсуждение обследованных групп пациентов с аденомами гипофиза.

Аденомы гипофиза это очень неоднородная группа пациентов, отличающаяся по гормональной активности, характеру клинических проявлений, распространенности и инвазивности опухолевого роста, выраженности неврологических и зрительных расстройств.

Несмотря на грубую инвалидизацию по зрительным фукциям, встречающуюся у каждого третьего пациента, выраженные гормональные нарушения, подавляющее большинство пациентов поступает в стационары в относительно компенсированном состоянии (81,1% больных выше 70 баллов по шкале Karnofsky D.A., и еще 12,5% выше 60 баллов). Лишь небольшой процент пациентов (около 6,5%) поступает в декомпенсированном состоянии. При этом у большинства пациентов, как правило, встречаются достаточно крупные новообразования. Такая компенсация общего состояния  связана это с особенностями роста опухоли (медленным доброкачественным течением, постепенной адаптацией головного мозга, возможностью распространения вне полости черепа).

У подавляющего количества пациентов (1022 больных, 87,9%) присутствовали различные неврологические симптомы. Из жалоб доминировали головная боль (84,9% больных). Очаговая симптоматика определялась в 213 (18,3%) наблюдениях и преимущественно была представлена страданием глазодвигательных нервов, тройничного и обонятельного нерва, а также диэнцефальными проявлениями.

Проводя анализ встречаемости неврологических расстройств в зависимости от гормонпродуцирующей функции опухоли, следует отметить, что грубые общемозговые симптомы (нарушения сознания, гидроцефальный синдром) были характерны преимущественно для неактивных опухолей, которые достаточно поздно диагностируются и, соответственно, сопровождаются более выраженными нарушениями. Интеллектуальные и поведенческие расстройства более характерны для СТГ-секретирующих аденом гипофиза. Частота встречаемости психопатологических симптомов у соматотропином в три раза больше, чем в среднем при всех опухолях гипофиза. Для этих же новообразований более характерны признаки инвазии в кавернозный синус с клинической картиной страдания глазодвигательных нервов и ветвей тройничного нерва. Для аденокарцином характерна высокая инвазивность и соответственно большой процент вовлеченности окружающих тканей, что проявляется всем комплексом неврологических нарушений.

Синдром эндокринных расстройств в различных вариантах определялся у 968 пациентов (83,3%), причем у 845 (72,7%) больных он был представлен в виде гиперпродукции гормонов, а у 173 больных (10,6%) в виде различных гипопитуитарных расстройств. Преобладали признаки нарушения половой и репродуктивной функции, метаболические нарушения и нарушения в психо-эмоциональной сфере. Обращала на себя внимание различная диагностика половых расстройств у мужчин и женщин. Если у женщин верификация диагноза занимала в среднем 5,60,1 месяца, то у мужчин она была в среднем в 6 раз выше и составляла 32,10,3 месяца. Гормональная оценка тропных гормонов гипофиза позволяла достаточно точно верифицировать характер опухоли, определить перспективы лечения. Важно очень внимательно относиться к первым гормональным расстройствам, что позволяет поставить диагноз на ранней стадии и, следовательно, максимально безопасно и радикально излечить пациента.

Помимо общемозговых и гормональных симптомов у 462 (39,8%) из обследованных больных выявлены офтальмологические нарушения. Снижение остроты зрения выявлено у 311 (26,8%) больных. При этом, снижение остроты зрения одного глаза при нормальной остроте зрения другого диагностировано у 92 (7,9%) пациентов. Двухстороннее снижение остроты зрения в различных вариантах встретилось в 219 (18,8%) наблюдениях. Односторонний амавроз выявлен у 7 (0,6%) пациентов, двусторонний амавроз у 2 (0,2%) больных. В 73 (6,3%) наблюдениях выявлено ограничение поля зрения с темпоральной стороны одного глаза, в 389 (33,4%) случаях по типу битемпоральной гемианопсии различной степени выраженности. У 163 (14%) больных на глазном дне определялись признаки частичной атрофии зрительных нервов. Застойные диски зрительных нервов выявлены у 3 (0,2%) пациентов. Наличие у более чем трети пациентов выраженных зрительных нарушений свидетельствует о поздней диагностике аденом гипофиза и должно являться объектом пристального изучения.

Оценивая результаты рентгенологической диагностики опухолей гипофиза сделать вывод, что магнитно-резонансная томография - это метод выбора для  диагностики как  микроаденом гипофиза, так и больших опухолей хиазмально-селлярной области. Для диагностики макроаденом чувствительность МРТ составляет 100%. Эффективность МР-диагностики микроаденом гипофиза значительно выше, чем при использовании КТ. С помощью парамагнитных контрастных веществ МР-томография позволяла визуализировать и определить сторону расположения микроаденом даже размером 1-3 мм. Чувствительность МРТ для диагностики микроаденом составила 96%.

У 249 (21,4%) пациентов диагностированы микроаденомы гипофиза. В 913 (78,6%) случаях выявлены макроаденомы. Среди макроаденом 95 (8,3%) имели эндоселлярный рост, а 818 (70,3%) - эндоэкстраселлярное распространение. Гигантские аденомы гипофиза отмечены в 71 случае (6,2%). Таким образом, для аденом гипофиза характерно экстраселлярное распространение, которое встречается в более чем 2/3 случаев. Относительно стертая картина заболевания приводит к поздней диагностике и верификации аденомы на стадии больших размеров. 65% аденом гипофиза имеют более 2 см в диаметре, а 45% - более 3 см

На основании клинического опыта, сравнивая КТ и МРТ, можно утверждать, что диагностическая ценность этих двух методик разная. Перед операцией предпочтительно выполнение МР - томографии хиазмально-селлярной области. Это исследование позволяет точнее дифференцировать ткань гипофиза и новообразования, определить размеры опухоли, соседство и степень инвазии ее по отношению к анатомическим структурам хиазмально-селлярной области, измерить расстояние до кавернозных частей ВСА, более четко дифференцировать кистозный компонент новообразования. Однако, после оперативных вмешательств, в первые 3 - 4 недели информативность методов снижается в значительной степени, так как оставшиеся микросвертки крови в ложе удаленной опухоли приводят к ложному толкованию результатов операции. Это является особенностью лучевой диагностики аденом гипофиза в послеоперационном периоде. Наиболее информативно проведение в послеоперационном периоде МР - томографии с внутривенным усилением через 3 и более месяцев, когда кровяные свертки в ложе удаленной опухоли полностью лизируются. В ранние сроки после операции показано выполнение КТ или МРТ хиазмально-селлярной области только при подозрении на какое-либо осложнение, возникшее или во время, или после оперативного вмешательства. Обязательным является в такой ситуации внутривенное контрастирование и при компьютерной, и при магнитно-резонансной томографии, т.к. только так можно дифференцировать содержимое послеоперационной полости. 

II. Обоснование возможности проведения эндовидеомониторинга при транссфеноидальном доступе и обсуждение результатов эндоскопических транссфеноидальных вмешательств.

Анализируя результаты анатомо-клинического исследования, следует отметить что, несмотря на узость и глубину операционного канала, в большинстве случаев при транссфеноидальном подходе возможно соосное введение эндоскопа (диаметром до 6 мм) и микроинструментария в полость клиновидной пазухи. При этом, как правило, обзору эндоскопа становятся доступны операционное поле, расположенное на расстоянии 6-7 см от грушевидного отверстия, а также рабочие концы микроинструментов. Конструктивные особенности эндоскопов обеспечивают мощное освещение поля, качественное изображение анатомических образований, а также достаточно большое увеличение (до 18-20 крат) интересующих хирурга структур. Таким образом, имеются весьма веские основания для применения эндовидеомониторинга при выполнении транссфеноидального доступа к гипофизу.

Очевидно, что удобство манипуляций в ране зависит от угла операционного действия и тесно связано с увеличением последнего. Максимальный угол операционного действия при транссфеноидальном доступе составляет 220 и зависит от типа строения черепа.

На основании результатов анатомического исследования нами установлено, что при введении эндоскопа в основную пазуху совместно с инструментами угол операционного действия становится меньше. Его величина в значительной степени обусловлена типом пневматизации клиновидной пазухи, достигая максимального значения (в среднем 190) при селлярном типе, обнаруженном в 75,6% наблюдений. В случае преселлярного (21,9%) варианта сфеноидального синуса угол операционного действия достоверно уменьшается, в среднем до 160. Такие различия объясняются возможностью выполнения достаточно обширной сфеноидотомии (высотой до 15-25мм) при селлярном варианте пазухи в отличие от преселлярного типа, где средняя высота образованного дефекта составляет только 10-12мм. Следует отметить и то, что конфигурация трепанационного окна передней стенки пазухи (с выраженным преобладанием высоты над шириной) обусловливает наилучшие условия для эндовидеомониторинга и хирургических манипуляций при расположении оптической системы и инструментов друг над другом в вертикальной плоскости.

Таким образом, наиболее благоприятная ситуация для выполнения доступа складывается при селлярном типе пневматизации. В этом случае в 100% наблюдений возможно выполнить доступ к турецкому седлу и качественно удалить аденому под непрерывным эндовидеомониторингом. Менее благоприятным следует считать преселлярный тип строения синуса, когда мануальные действия хирурга затруднены, и постоянный эндоскопический контроль основных этапов операции без расширения трепанационного окна осуществим лишь в 77,8% случаях. В остальных 22,2% наблюдений целесообразно выполнить резекцию части бугорка турецкого седла, либо блюменбахова ската, что дает возможность в 100% случаев визуализировать опухоль и манипулировать на ее структурах. В случае обнаружения раковинного типа пневматизации пазухи (2,4%) трансназосфеноидальный подход с эндовидеомониторингом технически еще более сложен и требует значительного расширения трепанационного дефекта с резекцией части костных масс клиновидной кости.

При расположении торца эндоскопа у входа в полость пазухи целесообразно выполнение панорамного обзора операционного поля. В дальнейшем для выбора оптимального направления оси операционного действия необходима детальная визуализация основных анатомических образований пазухи путем приближения дистального сегмента эндоскопа к интересующим структурам и адекватной ориентации угла направления наблюдения. Здесь используются такие преимущества эндоскопии, как возможность бокового обзора и эндомикроскопии, что позволяет существенно расширить поле обзора, уточнить особенности топографо-анатомического строения дна турецкого седла и окружающих его основных ориентиров, детально визуализировать каждое анатомическое образование под увеличением до 15 крат.

При изучении эндоскопической анатомии сфеноидального синуса выявлены такие основные ориентиры, как выпуклости дна турецкого седла, пещеристой части ВСА, каналов зрительных нервов, II пары тройничного нерва, опто-каротидные карманы, клиновидная площадка, впадина блюменбахова ската. Следует отметить, что выпуклости ВСА, каналов зрительных нервов представляют собой "опасные" зоны в полости синуса, повреждение которых чревато грозными осложнениями.

Располагаясь в области латеральной стенки клиновидной пазухи и образуя опто-каротидные карманы, выпуклости каналов ВСА и зрительных нервов ограничивают выпуклость дна турецкого седла по бокам. Площадка клиновидной кости и впадина блюменбахова ската, также являясь наиболее постоянными ориентирами, отделяют дно седла сверху и снизу от передней и задней черепных ямок соответственно. Менее часто визуализируются выпуклости II ветви тройничного нерва, локализующиеся в нижних отделах боковой стенки клиновидной пазухи под дном турецкого седла. Что касается перегородки клиновидных пазух, то нами установлено, что ее локализация достаточно вариабельна. Кроме основной, могут встречаться добавочные перегородки, а также внутрипазушные гребни и шипы, усложняющие эндоскопическую визуализацию полости синуса. В связи с этим, перегородку клиновидных пазух нельзя считать основным ориентиром, указывающим на оптимальное направления оси операционного действия по средней линии. Полноценный обзор полости пазухи и правильный выбор места трепанации дна турецкого седла в большинстве случаев возможны только после частичного или полного удаления перегородки.

Опыт транссфеноидальных вмешательств показывает, что эндоскопический контроль необходим для ориентации в полости носа, успешного выполнения подхода к передней стенке клиновидной пазухи, и особенно для навигации в полости пазухи и интраседельных манупуляций. Причем в случае сомнений вмешательство целесообразно выполнять как под эндоскопическим, так и флюороскопическим контролем.

Эндоскопический видеомониторинг помогает хирургу правильно определить локализацию опухоли, четко дифференцировать нормальную ткань гипофиза от патологической, и, таким образом, способствует селективному удалению ткани аденомы при снижении интраоперационной травматизации аденогипофиза. После резекции опухоли эндоскопическая визуализация эндо-, а иногда и супраселлярных структур целесообразна для полноценного контроля радикальности оперативного вмешательства и оценки качества гемостаза в ложе удаленной аденомы.

Помимо всего прочего, некоторые манипуляции инструментами в гипофизарной ямке (например, поэтапное удаление опухоли микрощипцами) можно выполнять исключительно под эндоскопическим контролем. При этом, в ряде случаев возможности эндовидеомониторинга являются альтернативой многократному применению боковой флюороскопии, позволяя достаточно четко определить безопасную глубину введения микроинструментария в полость турецкого седла, тем самым, сокращая время рентгеновского облучения хирургической бригады и пациента.

учшая визуализация структур ХСО, возможность селективного удаления опухоли при использовании эндоскопической техники дают возможность принципиально улучшить результаты оперативных пособий.

При анализе ближайших результатов оперативных вмешательств выявлено, что применение эндоскопической техники позволяет значимо повысить частоту регресса гормональных нарушений в послеоперационном периоде с 65% до 89% наблюдений. При этом нарушения цикла регрессировали у 74,3% пациенток, оперированных без эндоскопов и у 96,4% пациенток, оперированных эндоскопически, галакторея купировалась у 77,1% и у 93,5% пациентов, восстановление либидо и потенции отмечено у 68,2% и у 88,3% пациентов соответственно.

После эндоскопического оперативного вмешательства ни в одном наблюдении нарастания гипопитуитарных нарушений не отмечено. К сожалению в оперированной группе без применения эндоскопов у 11 пациентов (6%) отмечено появление гипопитуитарных нарушений, а у трех (1,6%) нарастание имевшихся расстройств. Таким образом, применение эндовидеомониторинга за счет эффекта эндомикроскопии, создаваемого увеличения в глубине операционной раны, возможности заглянуть за угол позволило более щадяще удалить новообразование, не травмируя гипофиз, структуры гипоталамуса и избежать гормональных нарушений.

учшая визуализация, освещение позволяют бережнее отнестись и к другим структурам ХСО. Так применение эндовидеомониторинга во время оперативного вмешательства позволяет улучшить качество зрительных функций у 90,2% оперированных пациентов, что значимо выше, чем в группе без эндоскопии (68%). Меньше процент и нарастания зрительных расстройств - этот показатель равен 1% в группе с эндовидеомониторингом, против 2,2% в группе без эндоскопов. 

Такая же тенденция просматривается и по другим принципиальным показателям результатов оперативных вмешательств.

Без применения эндоскопов осложнения отмечены у 30 пациентов (16,4%), а во второй группе у 52 пациентов (10,7%). Причем детальный анализ осложнений выявил существенное различие их структуры. В группе с применением эндовидеомониторинга преобладала интраоперационная ликворея, которая при данном типе оперативного пособия лишь формально может являться осложнением, поскольку особенности доступа и инвазивность некоторых аденом априори предусматривают ее развитие. Другие осложнения в этой группе встречались достаточно редко.

Так частота кровотечения из кавернозного синуса составила 1% в группе с применением эндовидеомониторинга, и 4,9% (Р<0,05) в группе без эндоскопов, что связано с более четкой ориентацией во время операции с помощью эндоскопической техники и возможностью щадящего отношения к синусу. Типичными являются и другие осложнения доэндоскопического периода. Из-за глубокого и узкого операционного канала без эндоскопа визуализация многих ориентиров бывает затруднительной, что в условиях нестандартной анатомической картины приводить к интраоперационным ошибкам. Поэтому в первой группе встречаются такие осложнения как повреждения площадки клиновидной кости (1%) и ранения внутренней сонной артерии (2,7%), что требует целого комплекса интраоперационных мероприятий для купирования данных осложнений. В период использования эндоскопической визуализации такие осложнения не встречались.

Значимо, практически в три раза, снизилась и летальность на фоне применения эндоскопической техники с 1,6%  до 0,6% (Р<0,05).

Анализируя частоту послеоперационных осложнений мы отмечаем статистически достоверное (Р<0,05) снижение их числа в группе пациентов с использованием интраоперационного эндовидеомониторинга (13,6%, против 3,9%). Наличие некоторого количества послеоперационных осложнений даже при достаточно хорошем эндоскопическом обзоре нельзя считать свидетельством какого-либо недостатка предлагаемой нами эндоскопической методики. Их анализ показывает, что все они развились исключительно на этапе удаления опухоли, и их можно объяснить только стремлением к более радикальному удалению инвазивных узлов аденомы и возрастанием, таким образом, "агрессивности" вмешательства, что подтверждается и результатами контрольных обследований.

При анализе данных контрольного КТ (МРТ)-исследования выявлено, что в группе без применения эндоскопов тотальное удаление отмечено в 112 случаях (61,2%), а во второй группе в 429 случаях (87,9%). При оценке выявлено достоверное различие показателей тотальности удаления опухоли в сравниваемых группах (Р<0,05).

35 пациентов (19,1%) были оперированы повторно по поводу рецидива в первой группе и 37 пациентов (7,6%) - во второй группе. Статистически достоверно (Р<0,01) отмечено снижение процента рецидивов во второй группе (7,6%) по сравнению с первой (19,1%).

Таким образом, эндоскопическая визуализация, позволяющая дифференцировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и выявить характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами, является ценной информацией для нейрохирурга, которой он руководствуется при определении конкретной тактики удаления опухоли и объема вмешательства. Используя такие преимущества эндоскопии, как мощное освещение, феномен эндомикроскопии и наличие бокового обзора, хирург имеет возможность интраоперационно точно определить границы аденомы, а также оценить локализацию и размеры оставшихся неудаленных фрагментов опухоли.

При транссфеноидальных вмешательствах без проведения эндовидеомониторинга нейрохирург, имея в арсенале только нейрохирургическую лупу, не в состоянии адекватно оценить особенности строения клиновидной пазухи, характер роста опухоли и ее отношение к соседним структурам. В этой связи, увеличивается вероятность развития осложнений как на этапе доступа ко дну турецкого седла, так и в ходе удаления опухоли, возрастает число неблагоприятных результатов.

Необходимо отметить, что в случае возникновения повреждения диафрагмы седла и ликвореи методика эндовидеомониторинга позволяет как диагностировать подобную ситуацию интраоперационно, так и выполнить в оптимальный срок необходимые хирургические манипуляции для купирования осложнения.

Таким образом, анализируя результаты проведенного анатомо-клинического исследования, можно утверждать, что применение эндоскопической техники при транссфеноидальном доступе к гипофизу не только возможно, но и целесообразно. Методика эндовидеомониторинга в этом случае значительно оптимизирует ход оперативного вмешательства, что подтверждено нами как на секционном, так и на клиническом материале. В целом, применение интраоперационного эндовидеомониторинга за счет большего регресса зрительных и гормональных нарушений, уменьшения количества осложнений позволяет значительно улучшить качество жизни оперированных больных.

III. Обсуждение результатов применение интраоперационной криодеструкции при транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза.

Проблема удаления высокоплотных опухолей гипофиза побудила использовать дополнительные методы деструкции новообразования, к числу которых относится холодовая дезинтеграция. Криодеструкция должна осуществляться по строгим, объективным показаниям подготовленным персоналом с использованием оттарированного криохирургического прибора. Любое бездумное применение холодового воздействия в гипоталамо-гипофизарной области может привести к необратимым последствиям. Основным показанием для применения криодеструкции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза является наличие высокоплотного гиперваскуляризированного некистозного новообразования. В этой ситуации криодеструкция позволяет значительно облегчить ход оперативного вмешательства и улучшить результаты операций.

Чем больше размер новообразования, тем больше очагов криодеструкции необходимо сформировать. В каждом конкретном клиническом наблюдении объем необходимой зоны разрушения определяется индивидуально, исходя из размеров опухоли, варианта ее роста, расположения по отношению к анатомическим образованиям. Кроме того, показания к применению криоприбора определялись с учетом использования криоканюли с заранее расчитанным объемом криоразрушения (до 15 мм в диаметре).

Морфологические исследования позволили доказать, что применение криохирургического зонда с вышеперечисленными параметрами  приводило к тотальному разрушению расчетного объема опухолевой ткани, которая характеризовалась как зона необратимого асептического некроза. Сосудистая стенка артериол и венул после криодеструкции подвергается некрозу, вокруг сосудов определяются мелкие диапедезные кровоизлияния, которые однако не выходят за границу зоны холодового воздействия. Криогенный тромбоз в мелких сосудах приводит к прекращению интраоперационного кровотечения, что объективизировано во время оперативных вмешательств. Зона криогенного воздействия на опухолевую ткань имеет достаточно четкие границы, перифокальный клеточный отек не выражен и распространяется не более чем на 1 - 2 мм.

Уменьшение кровотечения во время операции и снижение плотности новообразования безусловно удобны и облегчают деятельность нейрохирурга, сокращая продолжительность операции. Но более важно оценить безопасность этой методики, исключить возможность, чтобы интраоперационное лудобство не привело к фатальным послеоперационным проблемам. 

При сравнительной оценке динамики изменения зрительных функций в группах обследованных больных достоверных различий не выявлено (Р > 0,05). Это свидетельствует о том, что криодеструкция не вызывает дополнительного отрицательного воздействия на зрительные нервы. Также сопоставимы показатели неврологического и гормонального статуса после операции в обеих группах. Хотя и отмечена тенденция к несколько большему числу регресса гормональных нарушений на фоне применения криодеструкции (79,1% против 70% в контрольной группе), но статистически эти различия не достоверны. Эта тенденция к большему радикализму подтверждается результатами контрольных лучевых исследований. 

При анализе данных контрольных КТ (МРТ) исследований, которые выполнялись с внутривенным усилением в сроки от 3 до 6 месяцев после операций, установлено, что в группе с применением криодеструкции новообразования удалены тотально в 85,5% случаях. В контрольной группе этот показатель значительно ниже и составлял 77,5% больных. Рецидив отмечен у 7,5% пациентов контрольной группы и у 1,3% пациентов в группе с применением криодеструкции.  Различие этих показателей статистические достоверны (Р<0,05).

Таким образом, данные клинического исследования подтверждают результаты, полученные при гистологическом исследовании и свидетельствуют о целесообразности применения метода криодеструкции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза. Криодеструкция во время операции не ухудшает зрительные и гормональные функции, но позволяет более безопасно удалять опухоль, снижая риск кровотечения, уменьшая плотность опухоли, что в итоге ведет к большей радикальности операции и уменьшению числа рецидивов. 

IV. Обсуждение результатов применения ультразвуковой дезинтеграции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза 

Для удаления высокоплотной опухоли гипофиза зачастую требуется комбинация методов деструкции новообразования, из которых к числу наиболее оптимальных безусловно относится ультразвуковая дезинтеграция.

Анализ результатов применения ультразвукового дезинтегратора при эндоскопическом транссфеноидальном удалении аденомы гипофиза показал, что регресс неврологических проявлений и зрительных нарушений существенно не зависят от его использования. Следовательно, ультразвук не влияет отрицательно на состояние зрительных нервов, хиазмы, гипоталамических структур, вблизи от которых происходит дезинтеграция. Сопоставимые проценты регресса неврологических и зрительных нарушений вполне объяснимы создаваемой оперативным пособием декомпрессией в ХСО как с использованием ультразвука, так и без него.

А вот динамика гормональных нарушений в целом значимо отличалась в оперированных группах. Так в контрольной группе гормональные нарушения в целом регрессировали в 78,7% наблюдений, а в группе с использованием ультразвукового дезинтегратора в 89,1% наблюдений. Вероятно это связано с тем, что ультразвуковой дезинтегратор позволяет более полно убирать высокоплотные новообразования. Этим достигается большая радикальность оперативного вмешательства и, как следствие, более частый регресс гормональных расстройств. 

Статистически достоверно (Р<0,01), использование ультразвуковой дезинтеграции снижает продолжительность этапа удаления опухоли (47,3+10,2 минут против 76,5+15,3 минут в контрольной группе) и, тем самым, продолжительность оперативного пособия вообще (85,7+17,1 минут против 117,5+23,6 минут в контрольной группе).

Кроме того, применение ультразвука позволяет добиться большей радикальности в удалении аденом гипофиза. При анализе данных контрольных МРТ (КТ)-исследований  частота тотального удаления на фоне применения интраоперационного ультразвука возросла с 68%  до 87,2% наблюдений (Р<0,05). Отмечено уменьшение числа рецидивов высокоплотных аденом гипофиза с 16% до 8,5%.

Таким образом,  можно сделать вывод, что применение ультразвуковой дезинтеграции значительно оптимизирует ход оперативного пособия, благодаря чему создаются предпосылки к увеличению радикальности вмешательства, что, в свою очередь, положительно влияет на динамику восстановления гормональных  функций. За счет использования ультразвуковой дезинтеграции при высокоплотных аденомах можно достичь лучшего качества оперативного пособия и снизить количество рецидивов, что не может не сказываться на улучшении качества жизни оперированных больных.

V. Обсуждение результатов применения гемостатических средств в ходе транссфеноидальных вмешательств

Нельзя не остановиться на важности гемостаза в любом оперативном пособии, а особенно при вмешательствах, близких к диэнцефальной и гипоталамической областям. Хирург, выполняющий транссфеноидальное эндоскопическое вмешательство, должен быть абсолютно уверен в качестве и надежности гемостаза. Безусловно осуществить надежный гемостаз в условиях узкого и глубокого операционного канала можно только с использованием современных материалов.

Проведя анализ использованных гемостатических средств, следует сделать вывод, что регресс клинической симптоматики не зависит от вида используемого препарата, либо метода. Так процент регресса зрительных, гормональных и неврологических нарушений не зависел от метода гемостаза. А вот число  послеоперационных осложнений отличалось значительно. Они наблюдались в контрольной группе у 5,2% пациентов, против 2,0% в группе с использованием Серджисел-Фибрилляра. Статистически достоверно (Р<0,05) снижение числа послеоперационных осложнений в группе пациентов с использованием современных гемостатических средств на основе основе оксигенированной регенерированной целлюлозы (лSurgicel Fibrillar). Проводя анализ структуры послеоперационных осложнений, можно видеть, что геморрагические осложнения (кровоизлияние в ложе удаленной опухоли 1,1%, субарахноидальное кровоизлияние 0,7%, носовые кровотечения 0,3%) встречались только среди пациентов контрольной группы. Использование Серджисела-Фибрилляр для гемостаза во время операции позволило в значительной степени контролировать эту проблему и в наших исследованиях избежать геморрагических осложнений. Таким образом, статистически достоверно (Р<0,05) в контрольной группе геморрагические послеоперационные осложнения встречаются значимо чаще, чем во второй группе (2,1% против 0%).

Средняя продолжительность оперативного вмешательства в контрольной группе составила 92,1+14,6 минут, а в группе с использованием Серджисела-Фибрилляр - 73,1+10,9 минуты. Продолжительность этапа гемостаза после удаления опухоли также значительно различалась (28,1+9,6 минут против 7,2+3,1 минут соответственно). Существовала четкая корреляция зависимости времени выполнения оперативного пособия (этапа остановки кровотечения) от размеров оперируемого новообразования и, естественно, от используемых гемостатических средств.

Таким образом, использование современных гемостатических препаратов на основе оксигенированной регенерированной целлюлозы (лSurgicel Fibrillar) является хорошим фактором контроля уровня кровотечения. Простота использования материала, возможность подобрать нужное количество слоев и применить его при эндоскопических манипуляциях, хорошая адаптация к неровным поверхностям и заполнение труднодоступных мест, а также возможность аспирации и биполярной коагуляции прямо через гемостатический материал, позволяют рекомендовать его при всем арсенале транссфеноидальных манипуляций. Суммируя вышесказанное, использование Серджисела-Фибрилляра позволило значимо сократить время оперативного вмешательства и снизить частоту послеоперационных осложнений.

VI. Обсуждение сравнительных результатов транскраниальных и транссфеноидальных доступов в хирургии аденом гипофиза

Для сравнения результатов различных доступов к аденомам гипофиза нами сформированы группы, сопоставимые по всем клиническим характеристикам, по размерам и направлению роста. Для сопоставления с транскраниальной хирургией мы сознательно включили в транссфеноидальную группу сравнения все гигантские и большие аденомы гипофиза. Проводя сравнительный анализ ближайших послеоперационных результатов, мы отметили, что практически по всем параметрам транссфеноидальная хирургия обладает большей эффективностью по сравнению с транскраниальным доступом при сравнимых группах обследования.

Так в группе пациентов, оперированных транссфеноидально, значимо большее число компенсированного состояния после операции (60,8% против 25%).  И, напротив, в группе пациентов, оперированных транскраниально, большее число субкомпенсированных состояний (67,5% против 38,1%) и декомпенсированных исходов (6,3% против 1%). Регресс неврологических нарушений в транскраниально оперированной группе отмечен в 48,5%, а в группе, оперированной транссфеноидально в 86% наблюдений, регресс гормональных нарушений в 51,2% и 82,5%, а зрительных нарушений в 57% и 75% соответственно. Статистически достоверно с большей частотой улучшаются клинические проявления болезни после транссфеноидальной операции.

В группе пациентов, оперированных транскраниально, нарастание зрительных расстройств происходит вдвое чаще, чем у пациентов, оперированных через нос (10,5% против 5%). Это также статистически достоверно (Р<0,05).

Статистически достоверно (Р < 0,01),  в транскраниальной группе более часто происходит нарастание гормональных нарушений, а в транссфеноидальной группе более часто гормональные расстройства регрессируют (Р < 0,01). Суммируя полученные сведения, можно сделать вывод: транссфеноидальное вмешательство позволяет более щадяще удалить новообразование, не травмировать ткани гипофиза и, особенно его стебля,  и тем самым избежать нарастания гипофизарных нарушений. При транскраниальном подходе попытка достаточно радикально удалить аденому гипофиза, особенно от дна третьего желудочка, часто приводит к повреждению стебля гипофиза и, как следствие, к появлению грубых гипоталамо-гипопитуатарных нарушений.

Опухоль удалена тотально (по данным контрольных томографических исследований) в 63,9% в первой группе и 60% во второй группе, Частота рецидивов требующих оперативного пособия составляет 15,1% и 16% соответственно. По показателям радикальности и частоты рецидивов между группами наблюдается паритет.

Однако транссфеноидальный подход в хирургии больших и гигантских аденом позволяет существенно снизить число интраоперационных осложнений с 23,2% до 12%, а также минимизировать число послеоперационных осложнений с 27,9% до 13% (Р<0,05), значимо снизить послеоперационную летальность с 7% до 3%. Летальность при транскраниальных оперативных вмешательствах более чем вдвое выше. Анализируя причины летальности, следует отметить, что в транскраниальной группе летальные исходы наблюдались и среди относительно небольших новообразований и были связаны с повышенной манипуляционной травмой  и недостаточным гемостазом в трудно визуализируемой зоне оперативного вмешательства. В транссфеноидальной группе летальные исходы связаны в основном с редислокационным феноменом после удаления крупных и гигантских новообразований с последующим нарастанием вторичных ишемических повреждений. Что в значительной степени объясняется особенностями роста и кровоснабжения опухоли, а не манипуляционными действиями.

Таким образом, результаты клинического исследования подтверждают постулат, что транскраниальная хирургия при той же частоте радикальности удаления опухоли и количества рецидивов, обладает значимо большей травматичностью и инвазивностью, а также меньшей эффективностью, чем транссфеноидальная хирургия. В целом, транссфеноидальная хирургия должна быть доступом выбора в лечении аденом гипофиза различной гистоструктуры и направлений роста, за исключением тех случаев, когда доступ через нос или невозможен, или не является оптимальным для конкретной локализации опухоли.

Суммируя полученную информацию, можно сделать вывод, что показанием для транскраниального доступа является только выраженный супраселлярный рост с инвазией опухоли в боковые желудочки, выраженный латероселлярный рост с наличием вторичных узлов опухоли под височной долей, узкий перешеек между супраселлярным и инфраселлярным узлами новообразования. Во всех остальных случаях доступом выбора является транссфеноидальный путь.

VII. Обсуждение результатов консервативной терапии аденом гипофиза

А. Лечение пролактином

Эффективность консервативной терапии пролактином на сегодняшний момент уже не вызывает сомнений. При сравнении агонистов дофамина короткого действия (бромкриптин) и длительного действия (достинекс) у 336 пациентов выявлена большая эффективность второго препарата. Из 118 женщин первой группы, получавших терапию бромкриптином (парлоделом),  восстановление цикла отмечено у 104 пациенток (88,1%).  Из 165 женщин второй группы, получавших терапию достинексом (каберголином),  восстановление цикла отмечено у 151 пациентки (91,5%).

У пациенток первой группы на фоне проводимого лечения отмечено рождение 18 детей (15,3%), у пациенток, а у пациенток второй группы - 36 детей (21,8%). Таким образом, частота возникновения достинекс-беби в 1,4 раза превышает частоту возникновения бромкриптин-беби.

Для оценки эффективности лечебного эффекта агонистов дофамина нами проведен анализ степени редукции опухоли по данным МРТ хиазмально-селлярной области. Через 6 месяцев от начала лечения у 54 пациентов первой группы (38,3%) и 116 пациентов второй группы (59,5%) произошло уменьшение размеров опухоли. По этому показателю достоверно (Р < 0,01) достинекс эффективнее бромкриптина. Аналогичные данные  наблюдаются и по показателям средних размеров опухоли на фоне лечения (для первой группы  объем опухоли через полгода лечения составил 69,7% от исходного, а для второй группы 53,1% от исходного). В целом терапия оказалась эффективной у 67,7% пациентов 2 группы и лишь у 44,7% пациентов первой группы (Р < 0,01). Остаточный объем новообразования составил  0,540,12 куб.см (14,6%) для второй группы, и 1,270,17 куб.см (35,6%) для первой группы, что также статистически достоверно (Р < 0,01).

Частота возникновения побочных эффектов разительно отличалась в группах исследования. Наиболее частыми побочными эффектами были: тошнота у 53,2% пациентов первой группы и 6,6% пациентов второй группы, головокружение у 63,1% больных первой группы и 6,2% больных второй группы. Кроме того, у пациентов, принимающих бромкриптин достаточно часто встречались запоры (34%), головная боль (30,5%), слабость (48,9%), сухость во рту (24,8%).  Все побочные эффекты были дозозависимыми, т.е. при уменьшении дозировки выраженность их проявлений уменьшалась. Естественно уменьшение дозировки негативно сказывалось на эффективности лечения. В целом, побочные эффекты встретились у 91 пациента (64,5%) первой группы и лишь у 15 пациентов (7,7%) второй группы. Таким образом, частота возникновения побочных эффектов у пациентов, принимавших бромкриптин (парлодел), практически в 10 раз выше аналогичных показателей пациентов, принимавших достинекс (каберголин).

Непереносимость терапевтической дозы отмечена у 4,9% пациентов, принимающих бромкриптин и ни у одного пациента, принимающего достинекс.

Учитывая вышеперечисленные эффекты лечения, следует сделать вывод, что на сегодняшний день достинекс (каберголин) в большей степени является препаратом выбора, чем бромкриптин (парлодел). Большая эффективность достинекса, пролонгированность действия, удобная дозировка и хорошая переносимость делают его использование наиболее клинически обоснованным для лечения пролактином.

Б. Лечение соматотропином

Эффективность аналогов соматостатина для консервативного лечения соматотропином значимо выше, чем агонистов дофамина. Так сандостатин ЛАР позволяет в среднем у 79% пациентов достичь регресса клинических симптомов. В тоже время бромкриптин купирует симптоматику не более чем у 16% пациентов, а достинекс только у каждого третьего пациента.

Через три месяца терапии отмечено снижение СТГ у 33,3% пациентов, принимающих бромкриптин, у 42,8% пациентов, принимающих достинекс и у 94,1% пациентов, принимающих сандостатин ЛАР. Эти различия статистически достоверны.

Процент пациентов, ответивших на терапию снижением ИФР-1, в целом соответствовал процентным показателям по гормону роста, однако процент нормализации показателей ИФР-1 оказался несколько ниже, чем процент нормализации СТГ, что в целом вполне закономерно.

По данным контрольной МРТ хиазмально-селлярной области через 6 месяцев от начала лечения у 12,5% пациентов группы бромкриптина, 10,7% пациентов группы достинекса и 82,4% пациентов группы сандостатина ЛАР произошло уменьшение размеров опухоли. По этому показателю достоверно (Р < 0,01) сандостатин-ЛАР эффективнее как достинекса, так и  бромкриптина. Аналогичные данные  наблюдаются и по показателям средних размеров опухоли на фоне лечения (для первой группы  объем опухоли через полгода лечения составил 97,3% от исходного, для второй 94,4%, а для третьей группы 44,7% от исходного). В целом терапия оказалась эффективной у 82,4% пациентов 3 группы и лишь у 16,6% пациентов первой группы и 17,9% пациентов второй группы (Р < 0,01).

Суммируя результаты анализа эффективности консервативного лечения соматотропином, следует сделать вывод что терапия агонистами дофамина не является эффективным методом лечения данной категории пациентов и позволяет добиться результатов лишь у 10-15% больных. Причем даже у данного небольшого числа больных, ответивших на лечение агонистами дофамина, ни в одном наблюдении степень инволюции опухоли нельзя было признать достаточной.

Достинекс незначительно отличается от бромкриптина по эффективности лечения, но более предпочтителен из-за значимо меньшего числа побочных эффектов и лучшей переносимости. В целом, лечение агонистами дофамина соматотропином в качестве монотерапии применяться не должно. Данная группа препаратов вероятно может использоваться только для комбинированного лечения.

Эффективность аналогов соматостатина, напротив, следует признать достаточно высокой. Даже при небольшом курсе лечения у 60-80% пациентов отмечена отчетливая динамика клинических проявлений,  регресс уровня СТГ и ИФР-1, редукция опухоли по данным контрольной МРТ. Учитывая вышеперечисленные эффекты лечения, следует сделать вывод, что на сегодняшний день сандостатин-ЛАР является препаратом выбора для консервативной терапии соматотропином. Негативным моментом, не позволяющим этому препарату стать терапией первой линии, является необходимость длительного лечения (повторных курсов) и достаточно высокая цена препарата.

В настоящее время сандостатин-ЛАР занимает прочное место в комбинированном лечении, особенно при рецидивах соматотропином, а также в качестве монопрепарата предоперационной подготовки инвазивных соматотропином с целью уменьшения клинических проявлений и размеров опухоли. Естественно он является препаратом выбора в случае отказа от оперативного вмешательства, или невозможности ее выполнения. 

В.Лучевая терапия аденом гипофиза

Анализ результатов первичной лучевой гамма-терапии показывает, что около 80% пациентов через год и около 69% через 5 лет после проведения лучевой терапии имеют признаки отсутствия прогрессирования заболевания. У 20% пациентов опухоль продолжает прогрессировать, несмотря на проведенную лучевую терапию, что в наших наблюдениях у 16% пациентов потребовало выполнения оперативного пособия.

Эффективность лучевой терапии в плане контроля заболевания остается достаточно высокой (69% через 5 лет), хотя и уступает эффективности хирургического лечения и даже эффективности консервативной терапии.

Однако чрезвычайно высокие цифры осложнений (96% приобретенного гипопитуитаризма,  15% эпилепсии, 11% нарастания зрительных нарушений и др.) не позволяют считать в настоящее время лучевую гамма-терапию методом выбора для первичной терапии аденом гипофиза.

Похожие цифры эффективности и послеоперационной лучевой терапии. В плане контроля заболевания она остается достаточно высокой (68% через 5 лет), а цифры осложнений также очень высоки и достигают 94% по гипопитуитаризму через 5 лет после лучевого лечения. Высок процент и других осложнений (у 9,7% больных отмечено нарастание зрительных расстройств, у 7% появление эпилептических припадков и др.).

В связи с этим назначение гамма-терапии в послеоперационном периоде, особенно у лиц молодого репродуктивного возраста, должно носить очень взвешенный характер. Пациенты должны быть четко осведомлены о неизбежных гормональных нарушениях после лучевой терапии. Они должны сознательно сделать выбор между более высоким риском рецидива, возможно потребующим операции, и практически неизбежным риском гипопитуитарных расстройств, как следствие,  требующим пожизненной заместительной гормональной терапии.

Оценивая эффективность протонной терапии для первичного лечения гормонально активных микроаденом гипофиза, следует отметить, что только в 73% случаев она позволила контролировать заболевание, что принципиально ниже, чем при транссфеноидальной эндоскопической аденомэктомии. Кроме того, протонная терапия обладает значимо большим числом осложнений, чем эндоскопическая транссфеноидальная аденомэктомия (31,8% против 2,7%).

Следует отметить еще один нюанс - эффект от протонной терапии развивается постепенно, в среднем через год-полтора после лечения, что тоже уступает по эффективности хирургическому лечению, где результат наступает сразу.

Резюмируя полученные сведения, можно сказать, что для лечения гормонально активных микроаденом гипофиза протонная терапия и по эффективности и по количеству осложнений, уступает хирургическому вмешательству. В период 80-90-х годов, когда альтернативой протонной терапии была трепанация черепа, естественно, что для микроаденом протонная терапия была методом выбора, обладая лучшими характеристиками. Однако в настоящее время с появлением эндоскопической транссфеноидальной хирургии она уступает пальму первенства. Возможно новые методики стереотаксического лучевого воздействия, гамма-нож, позволят получить более приемлемые результаты лечения.

***

Обобщая результаты проведенного исследования, следует сказать, что печение столь разнородной группы больных как аденомы гипофиза, не может быть основано только на одном даже весьма эффективном методе. Безусловно эндоскопическая транссфеноидальная хирургия позволила достичь более высоких результатов в лечении, обладая и потенциалом для развития и целым комплексом дополнительных методик. Применение эндоскопов в транссфеноидальной хирургии позволило увидеть невидимое, селективно и радикально удалять аденому, не травмируя окружающие структуры ХСО. Однако даже столь эффективный способ не позволяет бороться со всем разнообразием опухолей гипофиза.

Требуется четкая дифференциация методик в зависимости от особенностей роста, инвазивности, размеров, гормональной активности опухоли,  выраженности зрительных и гипоталамических расстройств. В каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход к лечению, основанный на грамотном выборе оптимальной схемы лечения.

Проводимое лечение не мыслимо без четкого мониторинга зрительных, гормональных и неврологических функций, МР томографического контроля. Лечение должно проводиться в условиях специализированных центров, имеющих оборудование для мониторинга и штат высококлассных специалистов.

Только совместные усилия нейрохирурга, радиолога, эндокринолога и офтальмолога позволят добиться хороших результатов лечения, обеспечивая пациентам высокое качество жизни. 

ВЫВОДЫ

1. Аденомы гипофиза чрезвычайно разнородная группа больных. Комплексное предоперационное обследование 1162 больных аденомами гипофиза показало, что в нейрохирургической практике среди различных типов наиболее часто встречается неактивная опухоль, которая диагностируется в большинстве случаев на стадии макроаденомы, проявляющейся развитием зрительных нарушений и цефалгическим  синдромом, по поводу чего проводятся визуализирующие методы исследования головного мозга. Гормонально активные аденомы дебютируют картиной гиперсекреции манифестного гормона.
2. При транссфеноидальном доступе к гипофизу анатомо-топографические особенности полостей носа позволяют провести непрерывный эндовидеомониторинг основных этапов операции. Конструктивные особенности жестких 4 мм эндоскопов позволяют получить оптимальное четкое и увеличенное изображение содержимого сфеноидального синуса, турецкого седла, опухоли гипофиза, а также тех структур, которые находятся за пределами прямой видимости в условиях узкого и глубокого операционного канала.
3. Применение интраоперационного эндовидеомониторинга при транссфеноидальном доступе к гипофизу не только возможно, но и целесообразно. Методика эндовидеомониторинга значительно оптимизирует ход оперативного вмешательства, снижает травматичность и увеличивает радикальность операции. За счет большего регресса зрительных и гормональных нарушений применение интраоперационного эндовидеомониторинга позволяет значительно улучшить качество жизни оперированных больных.
4. Транссфеноидальная хирургия обладает большей эффективностью по сравнению с транскраниальным доступом при сравнимых группах обследования. Регресс неврологических нарушений при транскраниальных вмешательствах отмечен в 48,5%, а при транссфеноидальных - в 86%, регресс гормональных нарушений в 51,2% и 82,5%, а зрительных нарушений в 57% и 75% соответственно.
5. Транссфеноидальный подход в хирургии больших и гигантских аденом по сравнению с транскраниальными доступами позволяет существенно снизить число интраоперационных осложнений с 23,2% до 12%, а также минимизировать число послеоперационных осложнений с 27,9% до 13% (Р<0,05), значимо снизить послеоперационную летальность с 7% до 3%.
6. Интраоперационная криодеструкция рассчетного объема опухолевой ткани позволяет повысить радикальность оперативного вмешательства при высокоплотных и кровоснабжаемых аденомах гипофиза, применить селективный подход к удалению опухолей гипофиза.
7. Применение ультразвуковой дезинтеграции при высокоплотных аденомах гипофиза значительно оптимизирует ход оперативного пособия, благодаря чему создаются предпосылки к увеличению радикальности вмешательства, что, в свою очередь, положительно влияет на динамику восстановления гормональных  функций. Уменьшение продолжительности операции, увеличение радикальности оперативного вмешательства, верифицируемое при контрольных МРТ исследованиях, в свою очередь позволяет добиться снижения количества послеоперационных рецидивов с 16% до 8,5%.
8. Использование Серджисел-Фибрилляра для гемостаза во время транссфеноидальной эндоскопической аденомэктомии снижает продолжительность этапа остановки кровотечения и, тем самым, продолжительность оперативного пособия вообще, позволяет уменьшить число послеоперационных осложнений за счет лучшего контроля за геморрагическими проблемами.
9. При верифицированной интраоперационной ликвореи завершающим этапом операции обязательно должна являться пластика дна седла, которая при небольших дефектах осуществляется поэтажно пластинами ТахоКоба, а при больших фистулах - аутотканями на биоклее (Тиссукол-Кит, БиоГлю). 
10. Терапия агонистами дофамина является эффективным методом лечения пролактином. Большая эффективность достинекса (каберголина) по сравнению с другими препаратами, пролонгированность действия, удобная дозировка и хорошая переносимость делают его использование наиболее клинически обоснованным для лечения пролактином.
11. Аналоги соматостатина являются препаратами выбора для консервативной терапии соматотропином. Сандостатин-ЛАР занимает прочное место в комбинированном лечении, особенно при рецидивах соматотропином, а также в качестве монопрепарата предоперационной подготовки инвазивных соматотропином с целью уменьшения клинических проявлений и размеров опухоли.
12. учевая терапия в качестве послеоперационного комбинированного лечения, обладая относительно неплохой эффективностью (68%), имеет чрезвычайно высокие характеристики осложнений (до 94% гипопитуитаризма), существенно ухудшающих качество жизни пациентов. В лечении гормонально активных микроаденом гипофиза протонная терапия и по эффективности, и по количеству осложнений, уступает хирургическому вмешательству.
13. Диагностика аденом гипофиза должна включать оценку методов гормонального анализа, неврологического статуса и лучевого сопровождения. Наиболее эффективным методом лечения является эндоскопическая транссфеноидальная хирургия. Консервативная терапия играет ведущую роль в лечении пролактином и эффективна в комбинированном лечении соматотропином.
14. Выбор метода лечения аденомы гипофиза должен осуществляться индивидуально в зависимости от распространенности и инвазивности образования, его гормональной активности, выраженности зрительных нарушений, общесоматического статуса пациента. 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показанием для хирургического лечения являются гормонально неактивные мезо- и макроаденомы, сопровождающиеся гипопитуитаризмом, опухоли, приводящие к зрительным нарушениям или компрессии хиазмы зрительных нервов, аденомы, имеющие тенденцию к латероселлярному распространению в кавернозные синусы, гормонально активные опухоли, в случае невозможности, либо неэффективности консервативной терапии. В остальных случаях необходимо наблюдение больных с ежегодным проведением МРТ-исследования и периметрией.
2. Показанием для транскраниального доступа является выраженный супраселлярный рост с инвазией опухоли в боковые желудочки, выраженный латероселлярный рост с наличием вторичных узлов опухоли под височной долей, узкий перешеек между супраселлярным и инфраселлярным узлами новообразования. Во всех остальных случаях доступом выбора является транссфеноидальный путь.
3. После хирургического лечения необходимо проводить динамический контроль за пациентами с выполнением осмотра нейроофтальмолога, исследованием гормонов крови каждые 3 месяца, МРТ ХСО через 3-6 месяцев. Мониторинг целесообразно продолжать в течение 5 лет с увеличением интервала наблюдения в дальнейшем при отсутствии рецидива заболевания. 
4. Пролактинсекретирующие микро- и мезоаденомы являются объектом консервативной терапии агонистами дофамина. Для макропролактином тактика лечения формируется индивидуально, в зависимости от выраженности зрительных, общемозговых и гормональных нарушений. При неэффективности консервативного лечения пролактиномы должны быть оперированы транссфеноидальным доступом.
5. Оптимальный метод лечения неинвазивных соматотропином любого размера - транссфеноидальная эндоскопическая хирургия.  При врастании новообразования в кавернозный синус, в зависимости от степени инвазии целесообразно применение комбинации методов, включая консервативное лечение аналогами соматостатина.
6. При транссфеноидальном доступе к турецкому седлу, микрохирургическом удалении опухоли гипофиза и оценке радикальности оперативного вмешательства оптимальным является применение жестких эндоскопов с внешним диаметром тубуса до 4 мм и углами направления наблюдения 00 и/или 300. При необходимости детального обзора боковых отделов сфеноидального синуса, основных парных и непарных анатомических ориентиров предпочтительным является применение жесткого эндоскопа с диаметром тубуса до 4 мм и углом направления наблюдения 700.
7. Во время транссфеноидального эндоскопического оперативного вмешантельства следует ориентироваться на такие основные образования клиновидной пазухи, как клиновидная площадка, впадина блюменбахова ската, выпуклости дна турецкого седла, внутренней сонной артерии, каналов зрительных нервов, II ветви тройничного нерва.
8. Все основные этапы оперативного пособия, такие как создание трепанационного дефекта в области дна турецкого седла, рассечение твердой мозговой оболочки, удаление опухоли с помощью микрощипцов, кюреток, ультразвука, гемостаз, необходимо производить под непрерывным эндовидеомониторингом при оптическом увеличении 8-18 крат.
9. Применение предварительной криодеструкции новообразования гипофиза необходимо осуществлять по строгим показаниям с учетом размеров опухоли, ее расположения, особенностей кровоснабжения, преимущественного варианта роста и консистенции. Для наведения активной части криоканюли в расчетную точку необходимо совместное применение электронно-оптического преобразователя и видеоэндоскопической техники.
10. При высокоплотных новообразованиях гипофиза целесообразно применение ультразвуковой дезинтеграции, позволяющей значительно оптимизировать ход оперативного вмешательства, улучшив его результаты.
11. В целях оценки радикальности оперативного вмешательства, эффективности гемостаза, исключения ликвореи следует проводить  эндоскопический осмотр ложа удаленной опухоли, а также, эндо- или супраселлярных образований.
12. В конце операции, на завершающем этапе необходимо использовать Серджисел-Фибрилляр, особенности которого позволяют придать ему любую форму и поместить в труднодоступные места ложа опухоли, что в условиях узкого и глубокого операционного канала обеспечивает оптимальные возможности создания гемостаза.
13. При необильной интраоперационной ликвореи необходимо выполнение пластики имеющейся фистулы и дна седла с помощью пластин ТахоКомба, которые укладывают поэтажно, обеспечивая надежный ликворостаз. При выраженной ликвореи, обширном дефекте диафрагмы седла необходимо использовать аутоткани, которые фиксируются биоклеем, либо применять комбинацию методов.
14. учевую терапию для лечения аденом гипофиза целесообразно использовать только при рецидивных новообразованиях, неэффективности хирургического и медикаментозного лечения.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Черебилло В.Ю. Перспективы диагностики и хирургического лечения опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман // В кн.: Актуальные проблемы военной нейрохирургии / Тематический сборник научных работ. - СПб, 1996.- с.101-103.        
2. Черебилло В.Ю. Особенности диагностики и хирургического лечения опухолей гипофиза в современный период) / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман // Тезисы докладов научно-практической конференции Калининградского гарнизонного военного госпиталя - Калининград, 1996- с.37-38.
3. Черебилло В.Ю. К вопросу о ранней диагностике аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Гофман В.Р., Монашенко Д.Н // Тез. докл. итоговой научной конференции 32 ЦВКГ.-Москва, 1996. - с.24.        .
4. Черебилло В.Ю. Перспективы транссфеноидальной хирургии микроаденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,         Гофман В.Р., Монашенко Д.Н. // Тез. докл. итоговой научной конференции 32 ЦВКГ.-Москва, 1996. - с.25.        
5. Черебилло В.Ю. Возможности диагностики рецидива или продолженного роста опухоли головного мозга в ближайшем послеоперационном периоде / В.Ю.Черебилло,        В.А.Дубовик, В.Г.Миронов // В кн.:  Актуальные проблемы военной  нейрохирургии / Тематический сборник научных работ. -  СПб, 1996.-с.122-124.
6. Черебилло В.Ю. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике микроаденом гипофиза  / В.Ю.Черебилло, Г.Е.Труфанов // В кн.: Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии / Материалы научной конференции ЦНИИРРИ. - СПб, 1997 - с.94
7. Черебилло В.Ю. Перспективы транссфеноидальной хирургии микроаденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Д.Н.Монашенко // Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины: Матер. научн.-практ. конф. врачей 32-го Центр. Военно-мор. клинич. госпиталя.- М.; 1997. - с. 87.
8. Черебилло В.Ю. К вопросу о ранней диагностике аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Д.Н.Монашенко        // Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины: Матер. научн.-практ. конф. врачей 32-го Центр. Военно-мор. клинич. госпиталя.- М.; 1997. - с. 88.
9. Черебилло В.Ю. Возможности ранней диагностики аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло        // Тезисы докладов итоговой научной конференции кафедры нервных болезней ВМедА, посвященной 100-летию - СПб, 1997. - с.89.        
10. Черебилло В.Ю. Использование эндоскопической техники в транссфеноидальной хирургии микроаденом гипофиза /        В.Ю.Черебилло // Тезисы докладов итоговой научной конференции кафедры нервных болезней ВМедА, посвященной 100-летию - СПб, 1997. - с.93.        
11. Черебилло В.Ю. Перспективы диагностики и хирургического лечения опухолей гипофиза  / В.Ю.Черебилло,        В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук // Тез. докл. итог. науч.-практ. конф. Калининградского гарниз. воен. госпиталя.- Калининград, 1997.- С. 44.        
12. Черебилло В.Ю. Особенности диагностики и хирургического лечения опухолей гипофиза в современный период / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук // Тез. докл. / Сб. трудов Киев. мед. инс-та.- Киев, 1997.- С. 162.        
13. Черебилло В.Ю. Возможности современной ранней диагностики аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло        // Сб. Трудов юбилейной научн. конф., посвящ. 100-летию клиники нервных болезней им.М.И.Аствацатурова.- С.-Пб.-ВмедА.-1997.-С.276.        
14. Черебилло В.Ю. Применение магнитно-резонансной томографии в диагностике микроаденом гипофиза /        В.Ю.Черебилло,        Г.Е.Труфанов // Сб. Трудов юбилейной научн. конф., посвящ. 100-летию клиники нервных болезней им.М.И.Аствацатурова.- С.-Пб.-ВМедА.-1997.-С.277.
15. Черебилло В.Ю. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике микроаденом гипофиза /        В.Ю.Черебилло, Труфанов Г.Е., Гофман В.Р. // Тез. докл. научной конференции Санкт-Петербугского государственного ЦНИИРРИ -СПб., 1997. - с.86-87.        
16. Черебилло В.Ю. Современная концепция ринохирургии опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, Щербук Ю.А., Гофман В.Р., Полежаев А.В. // Сб. трудов Ярославского эндоскопического микроотоларингологического центра. - Ярославль, 1998. - С.21-28.        
17. Черебилло В.Ю. Транссфеноидальная хирургия микроаденом гипофиза / В.Ю.Черебилло //         Матер. Второго съезда нейрохирургов Российской федерации (Материалы съезда, 16-19 июня 1998 года, Нижний Новгород) - СПб, 1998 - с.319-320.        
18. Черебилло В.Ю. Современная ранняя диагностика аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло // Второй съезд нейрохирургов Российской федерации (Материалы съезда, 16-19 июня 1998 года, Нижний Новгород) - СПб, 1998 - с.155-156.        
19. Черебилло В.Ю. Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с применением эндоскопической техники / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Тезисы докладов итоговой научной конференции госпиталя имени А.А.Вишневского - М,1998 - с.25-26.
20. Черебилло В.Ю. Современная концепция транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза с применением эндоскопической техники / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Д.В.Кандыба // Тезисы докладов итоговой научной конференции госпиталя имени А.А.Вишневского - М,1998 - с.26-27.        
21. Черебилло В.Ю. Спиральная компьютерная томография в диагностике аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Г.Е.Труфанов, Н.А.Аносов // Мат. конф. "Спиральная компьютерная томография - технология XXI века".- С.-Пб.-1998.-С.56-57.
22. Черебилло В.Ю. Видеоэндоскопия в нейрохирургии  / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, Б.В.Гайдар, В.Е.Парфенов, Д.В.Свистов, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Журн. "Вестн. Хирургии" .- 1998.- Т. 157, № 4.- С. 12-16.        
23. Черебилло В.Ю.        Ринохирургия опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук // Материалы науч. конф. Самар. мед. ун-та.- Самара, 1998.- С. 114-115.        
24. Черебилло В.Ю.        Эндовидеоскопические топографо-анатомические ориентиры пазухи клиновидной кости при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук,  В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины: Матер. юбил. научн.-практ. конф. врачей 32-го Центр. Военно-мор. Клинич. госпиталя.- М.; Купавна, 1998.- С. 130-131.
25. Черебилло В.Ю.        Эндоскопический видеомониторинг при транссфеноидальном удалении опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Бюл. Укр. Асоц. нейрохiрургiв. (Съезд нейрохирургов Украины) - Киев, 1998.- Вип. 6.- С. 119-120.        
26. Черебилло В.Ю.        Послеоперационные осложнения при эндоскопическом транссфеноидальном удалении опухолей гипофиза  /В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба        // Бюл. Укр. Асоц. нейрохiрургiв. (Съезд нейрохирургов Украины) - Киев, 1998.- Вип. 6.- С. 118-119.        
27. Черебилло В.Ю.        Интраоперационная эндовидеоскопия при транссфеноидальной хирургии опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба, П.В.Красношлык // Юбил. конф. молодых ученых и специалистов посвящ. 200-летию Воен.-мед. акад.- СПб.: ВмедА, 1998.- С. 100-101.        
28. Черебилло В.Ю.        Эндоскопическая транссфеноидальная хирургия опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Журн. Нейрохирургия.- 1998.- № 2.- С. 17-21.        
29. Черебилло В.Ю.        Интраоперационная эндовидеоскопия при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Нерешенные проблемы неотложной хирургии и эндовидеохирургии: Тез. докл. междунар. учеб. семинара.- СПб., 1998.- С. 176-177        
30. Черебилло В.Ю.        Эндовидеоскопические ориентиры пазухи клиновидной кости при транссфеноидальном доступе к турецкому седлу / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Нерешенные проблемы неотложной хирургии и эндовидеохирургии: Тез. докл. междунар. учеб. семинара.- СПб., 1998.- С. 177-178.        
31. Черебилло В.Ю.        Оптимизация хирургической тактики при аденомах гипофиза (учебно-методическое пособие) / В.Ю.Черебилло, Б.В.Гайдар, В.Р.Гофман        // Методические указания.- Воен.- мед. акад., СПб.:Б.и., 1998 - 25с.
32. Черебилло В.Ю.        Эндовидеоскопическая транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук, Г.Е.Труфанов // Актуальные проблемы нейрохирургии: Тез. докл. науч. - практ. конф. Нижегородского межобластного нейрохирургического центра.- Вологда, 1999.- С. 51.        
33. Черебилло В.Ю.        Лучевая диагностика аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.М.Черемисин, В.В.Попов, Г.Е.Труфанов // Мат. V Междун. Симпозиума "Повреждения мозга (минимально-инвазивные способы диагностики и лечения) - Спб., 1999 - с.170-172.        
34. Черебилло В.Ю.        Применение эндовидеомониторинга в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Ю.А.Щербук, Д.В.Кандыба, Г.Е.Труфанов // Мат. V Междун. Симпозиума "Повреждения мозга (минимально-инвазивные способы диагностики и лечения) - Спб., 1999 - с.256-258.        
35. Черебилло В.Ю.        Оптимизация техники и перспективы транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук, Г.Е.Труфанов // Мат. V Междун. Симпозиума "Повреждения мозга (минимально-инвазивные способы диагностики и лечения) - Спб., 1999 - с.262-266.        
36. Черебилло В.Ю.        Каротидно-кавернозное соустье как осложнение операции транссфеноидального удаления микроаденомы гипофиза / В.Ю.Черебилло, Д.В.Свистов, А.В.Полежаев, А.В.Савелло // Мат. V Междун. Симпозиума "Повреждения мозга (минимально-инвазивные способы диагностики и лечения) - Спб., 1999 - с.383-386.        
37. Черебилло В.Ю.        Оценка изменений механизмов центральной регуляции у военнослужащих с опухолями гипофиза / В.Ю.Черебилло, Л.А.Бибикова, В.Р.Гофман, С.В.Ярилов // Тезисы Всеармейской науч.прак. конференции "Здоровье военносужащих и статистические методы его изучения". - СПб., 1999 - с.29.        
38. Черебилло В.Ю.        Использование результатов математического анализа ЭКГ-интервалограммы в оценке центральных нейрогормональных нарушений при опухолях переднего гипофиза и нейросенсорной тугоухости у военнослужащих / В.Ю.Черебилло,        Л.А.Бибикова, В.Р.Гофман, С.В.Ярилов // Тез докл. Всеармейской науч.прак. конференции "Здоровье военносужащих и статистические методы его изучения", посвященной 75-летию проф.Л.Е.Полякова. - СПб., 1999 г. - с.45-46.        
39. Черебилло В.Ю.        Оценка изменений механизмов центральной регуляции у военнослужащих с опухолями гипофиза        / В.Ю.Черебилло, Л.А.Бибикова, В.Р.Гофман, С.В.Ярилов // Тез докл. Всеармейской науч.прак. конференции "Здоровье военносужащих и статистические методы его изучения", посвященной 75-летию проф.Л.Е.Полякова. - СПб., 1999 г. - с.47-48.
40. Черебилло В.Ю.        Использование криодеструкции при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Тезисы докладов науч.прак.конференции "Вопросы экстренной специализированной медицинской помощи на Дальнем Востоке" - Хабаровск, 1999 - с.34-40.        
41. Черебилло В.Ю.Возможности применения эндовидеомониторинга в ринохирургии опухолей гипофиза /         В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Тезисы докладов науч.прак.конференции "Вопросы экстренной специализированной медицинской помощи на Дальнем Востоке" - Хабаровск, 1999. - с.40-49.        
42. Черебилло В.Ю.        Клиновидная пазуха в эндоскопической транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза: топографо-анатомические аспекты / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Тезисы докладов науч.прак.конференции "Вопросы экстренной специализированной медицинской помощи на Дальнем Востоке" - Хабаровск, 1999. - с.89-97.        
43. Черебилло В.Ю.        Современная концепция эндоскопического видеомониторинга в нейрохирургии / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, Б.В.Гайдар, В.Е.Парфенов, В.Р.Гофман, Д.В.Свистов, Д.В.Кандыба, А.В.Полежаев // Журн. Нейрохирургия.- 1999.- № 2.- С. 70.        
44. Черебилло В.Ю.        Эндоскопический видеомониторинг в хирургии  экстрацеребральных и интравентрикулярных опухолей, а также абсцессов головного мозга / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, Б.В.Гайдар, В.Е.Парфенов, А.В.Полежаев // Украiнский журнал малоiнвазивноi та эндоскопiчноi хiрургии.Киiв, Vol.3, N 3.- 1999.- P.32.
45. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с использованием видеоэндоскопической техники / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Д.В.Кандыба // Сборник науч.  работ врачей Ленинградского военного округа.СПб.- 1999.- С. 28.        
46. Черебилло В.Ю.        Endoscopic videomonitoring in surgical treatment of pituitary adenomas  / В.Ю.Черебилло,        Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Book of abstracts:  11th European Congress of Neurosurgery.Copenhagen, September 19-24, 1999.- P. 254.
47. Черебилло В.Ю.        Применение эндовидеомониторинга в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук, Д.В.Кандыба, Г.Е.Труфанов // Матер. V Междунар. симпоз. Повреждения мозга (Минимально-инвазивные способы диагностики и лечения).- СПб., 1999.- С. 256-258.
48. Черебилло В.Ю.        Оптимизация техники и перспективы транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Ю.А.Щербук, Г.Е.Труфанов // Матер. V Междунар. симпоз. Повреждения мозга (Минимально-инвазивные способы диагностики и лечения).- СПб., 1999.- С. 262-266.
49. Черебилло В.Ю.        Каротидно-кавернозное соустье как осложнение операции транссфеноидального удаления микроаденомы гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, Д.В.Свистов, А.В.Савелло // Матер. V Междунар. симпоз. Повреждения мозга (Минимально-инвазивные способы диагностики и лечения).- СПб., 1999.- С. 383-386.
50. Черебилло В.Ю.        Эндоскопический видеомониторинг в хирургии  экстрацеребральных и интравентрикулярных опухолей, а также абсцессов головного мозга / В.Ю.Черебилло,        Ю.А.Щербук, Б.В.Гайдар, В.Е.Парфенов, А.В.Полежаев // Украiнский журнал малоiнвазивноi та эндоскопiчноi хiрургии.Киiв, Vol.3, N 3.- 1999.- P.32.
51. Черебилло В.Ю.        Возможности диагностики и лечения назальной ликвореи / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 40-летию нейрохирургической службы ДальВО - Владивосток,1999 - с.35        
52. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с использованием видеоэндоскопической техники / В.Ю.Черебилло,  Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Д.В.Кандыба // Сборник науч.  работ врачей Ленинградского военного округа. - СПб.- 1999.- С. 28.
53. Черебилло В.Ю.        Simultaneous use of endoscopic videomonitoring and microvascular doppler in aneurysm surgery / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, Б.В.Гайдар, В.Е.Парфенов, Д.В.Кандыба, Д.В.Свистов // Book of abstracts:  11th European Congress of Neurosurgery.Copenhagen, September 19-24, 1999.- P. 160.
54. Черебилло В.Ю.        Endoscopic videomonitoring in surgical treatment of pituitary adenomas / В.Ю.Черебилло,        Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба //  Book of abstracts:  11th European Congress of Neurosurgery.Copenhagen, September 19-24, 1999.- P. 254.
55. Черебилло В.Ю.        Спиральная компьютерная томография, как метод диагностики аденом гипофиза и кровоизлияний в опухоль / В.Ю.Черебилло, Г.Е.Труфанов, В.А Мануковский, А.В. Полежаев // Мат.юбил.науч.-прак. конф.,посв.140-летию каф.душ. и нерв. болезней ВмедА "Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний" - СПб.,2000. - с. 498.        
56. Черебилло В.Ю.        Криохирургия при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.РГофман, В.А.Мануковский, А.В. Полежаев // Мат.юбил.науч.-прак. конф.,посв.140-летию каф.душ. и нерв. болезней ВмедА "Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний" - СПб.,2000. - с. 547.        
57. Черебилло В.Ю.        Изменения ткани аденом гипофиза после криовоздействия / В.Ю.Черебилло,        В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Мат.юбил.науч.-прак. конф.,посв.140-летию каф.душ. и нерв. болезней ВмедА "Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний" - СПб.,2000. - с. 561.        
58. Черебилло В.Ю.        Использование аппарата для криодеструкции при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В. Полежаев        // Мат.юбил.науч.-прак. конф.,посв.140-летию каф.душ. и нерв. болезней ВмедА "Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний" - СПб.,2000. - с. 561-562.        
59. Черебилло В.Ю.        Эндокринно-обменный симптомокомплекс у пациентов с аденомами гипофиза /        В.Ю.Черебилло,        В.А.Мануковский, А.В. Полежаев // Мат.юбил.науч.-прак. конф.,посв.140-летию каф.душ. и нерв. болезней ВмедА "Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний" - СПб.,2000. - с. 583.        
60. Черебилло В.Ю.        Интраоперационная видеоэндоскопия в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Мат.юбил.науч.-прак. конф.,посв.140-летию каф.душ. и нерв. болезней ВмедА "Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний" - СПб.,2000. - с. 583-584.
61. Черебилло В.Ю.        Возможности диагностики и лечения назальной ликвореи / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // Мат.юбил.науч.-прак. конф.,посв.140-летию каф.душ. и нерв. болезней ВмедА "Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний" - СПб.,2000. - с. 584.        
62. Черебилло В.Ю.        Неврологическая симптоматика у пациентов с аденомами гипофиза / В.Ю.Черебилло,        А.В.Полежаев, В.А.Мануковский //  Мат.юбил.науч.-прак. конф.,посв.140-летию каф.душ. и нерв. болезней ВмедА "Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний" - СПб.,2000. - с. 584.        
63. Черебилло В.Ю.        Принципы микрохирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман // Тез.докл.науч.прак.конф. XII научные чтения памяти академика Н.Н. Бурденко "Актуальные вопросы теоретической и практической медицины" - .г.Пенза, 2000. - с.123-136.        
64. Черебилло В.Ю.        Видеомониторинг в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман        // Тезисы докладов науч.прак.конференции "Актуальные вопросы нейрохирургии и неврологии" - Уфа, 2000. - с.46.        
65. Черебилло В.Ю.        Современные особенности транссфеноидальной хирургии / В.Ю.Черебилло,        В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Тез.докл. научной конф-ии "Нейрохирургическая патология: современные методы диаг-ки и лечения", посв.65-летию каф.нейрохирургии МАПО. - СПб, 2000 года. - с.221.
66. Черебилло В.Ю.        Эндовидеомониторинг в нейрохирургии / В.Ю.Черебилло Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, Д.В.Кандыба // Тез докл. конференции нейрохирургов Нижегородского межобластного центра. - Кострома, 2000. - с.23.        
67. Черебилло В.Ю.        Применение криодеструкции при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // В кн.: "Проблемы нейрохирургии (научные труды) - СПб., 2000. - с. 82-83.
68. Черебилло В.Ю.        Опыт хирургического лечения ликвореи при транссфеноидальном удалении опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский        // В кн.: "Проблемы нейрохирургии (научные труды) - СПб., 2000. - с. 102-104.        
69. Черебилло В.Ю.        Криодеструкция при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Журнал теоретической и клинической медицины (Узбекистан). - N.3, 2000. -  Ташкент. - с.189.        
70. Черебилло В.Ю.        Новые возможности в хирургии назальной ликвореи / В.Ю.Черебилло, В.А.Андроненков        // В кн.: Травмы и заболевания нервной системы (сборник научных работ конференции нейрохирургов Нижегородского межобластного центра - Кострома, 2000 - с.32.
71. Черебилло В.Ю.        Возможности криодеструкции при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза /  В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Здравоохранение Башкортостана.- 2000.- №2 (спец. вып.).- С. 109-110.        
72. Черебилло В.Ю.        Ликворея в ринохирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский //  Здравоохранение Башкортостана.- 2000.- №2 (спец. вып.).- С.129.        
73. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с применением интраоперационной видеоэндоскопии / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Здравоохранение Башкортостана.- 2000.- №2 (спец. вып.).- С.175        
74. Черебилло В.Ю.        Криодеструкция при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,        А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Журн. теорет. и клинич. медицины (Узбекистан).-2000.- №3.- С. 189.        
75. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с применением интраоперационного эндовидеомониторинга / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, Б.В.Гайдар, Ю.А.Щербук, В.Р.Гофман // Журн. Нейрохирургия.- 2000.- №3.- С. 62.        
76. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с применением интраоперационной видеоэндоскопии / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Травмы и заболевания нервной системы: сб. науч. работ конф. нейрохирургов Нижегород. Межобл. центра.- Кострома, 2000.- С. 59-60.        
77. Черебилло В.Ю.        Спиральная компьютерная томография как метод диагностики аденом гипофиза и кровоизлияний в опухоль / В.Ю.Черебилло, Г.Е.Труфанов, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Юбил. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 140-летию каф-ры душевных и нервных болезней Воен.-мед. Акад.- СПб., 2000.- С. 498.
78. Черебилло В.Ю.        Криохирургия при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,        В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Юбил. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 140-летию каф-ры душевных и нервных болезней Воен.-мед. Акад.- СПб., 2000.- С. 547.
79. Черебилло В.Ю.        Изменения ткани аденом гипофиза после криовоздействия / В.Ю.Черебилло,        В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Юбил. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 140-летию каф-ры душевных и нервных болезней Воен.-мед. Акад.- СПб., 2000.- С. 561.
80. Черебилло В.Ю.        Использование аппарата для криодеструкции при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Юбил. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 140-летию каф-ры душевных и нервных болезней Воен.-мед. Акад.- СПб., 2000.- С. 561-562.        
81. Черебилло В.Ю.        Эндокринно-обменный симптомокомплекс у пациентов с аденомами гипофиза /        В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Юбил. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 140-летию каф-ры душевных и нервных болезней Воен.-мед. Акад.- СПб., 2000.- С. 583.
82. Черебилло В.Ю.        Интраоперационная видеоэндоскопия в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман,  В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Юбил. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 140-летию каф-ры душевных и нервных болезней Воен.-мед. Акад.- СПб., 2000.- С. 583-584.
83. Черебилло В.Ю.        Возможности диагностики и лечения назальной ликвореи / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Юбил. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 140-летию каф-ры душевных и нервных болезней Воен.-мед. Акад.- СПб., 2000.- С. 583-584.        
84. Черебилло В.Ю.        Неврологическая симптоматика у пациентов с аденомами гипофиза / В.Ю.Черебилло,        А.В.Полежаев, В.А.Мануковский //  Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Юбил. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 140-летию каф-ры душевных и нервных болезней Воен.-мед. Акад.- СПб., 2000.- С. 583-584.
85. Черебилло В.Ю.        Применение криодеструкции при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Проблемы нейрохирургии: науч. тр.- СПб., 2000.- С. 82-83.
86. Черебилло В.Ю.        Опыт хирургического лечения ликвореи при транссфеноидальном удалении опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Проблемы нейрохирургии: науч. тр.- СПб., 2000.- С. 102-104.
87. Черебилло В.Ю.        Пластика дефектов основания черепа при назальной ликвореи /  В.Ю.Черебилло, В.А.Андроненков, В.Р.Гофман // Здравоохранение Башкортостана.- 2000.- №2 (спец. вып.).- С. 109-110.        
88. Черебилло В.Ю.        Новые методы диагностики травматической назальной ликвореи / В.Ю.Черебилло,        Г.Е.Труфанов, В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // Здравоохранение Башкортостана.- 2000.- №2 (спец. вып.).- С. 109-110.        
89. Черебилло В.Ю.        Возможности криодеструкции при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Здравоохранение Башкортостана.- 2000.- №2 (спец. вып.).- С. 109-110.        
90. Черебилло В.Ю.        Ликворея в ринохирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Здравоохранение Башкортостана.- 2000.- №2 (спец. вып.).- С.129-130.        
91. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с применением интраоперационной видеоэндоскопии / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Здравоохранение Башкортостана.- 2000.- №2 (спец. вып.).- С.175.        
92. Черебилло В.Ю. Криодеструкция при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев //Журн. теорет. и клинич. медицины (Узбекистан).-2000.- №3.- С. 189.        
93. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с применением интраоперационного эндовидеомониторинга / В.Ю.Черебилло        , Б.В.Гайдар, В.Р.Гофман, Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев // Журн. Нейрохирургия.- 2000.- №3.- С. 62.        
94. Черебилло В.Ю.        Эндоскопическая транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза /  В.Ю.Черебилло, Гофман В.Р. // IX съезд оториноларингологов Украины, Киев, 2000. - С.266.
95. Черебилло В.Ю.        Пластика дефектов основания черепа при назальной ликворе / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // В кн.: Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии детского и подросткового возраста: материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию нейрохирургии Башкортостана.- Уфа, Здравоохранение Башкортостана, 2000. - с. 64.        
96. Черебилло В.Ю.        Интраоперационные кровотечения в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман        // Мат. Щорiчно традицiйно весняно конференцi Укранського наукового медичного товариства оториноларингологiв, присвячено 10-й рiчницi Незалежностi Укра ни. Цм.Алушта, 2001. - с.23-24.
97. Черебилло В.Ю.        Применение Тахокомба для интраоперационной пластики дна турецкого седла в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза  / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Журн. Российская ринология.- 2001.- №2.- С. 158-159.        
98. Черебилло В.Ю.        Перспективы диагностики и лечения назальной ликвореи / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.С.Киселев, В.А.Андроненков // Журн. Российская ринология.- 2001.- №2.- С. 158-159.        
99. Черебилло В.Ю.        Возможности криохирургии при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Журн. Российская ринология.- 2001.- №2.- С. 159.        
100. Черебилло В.Ю.        Использование Тахокомба для интраоперационной пластики дна турецкого седла в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза /        В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Актуальные вопросы повреждений и заболеваний нервной системы: мат. конф. нейрохирургов Нижегород. межобл. центра.- Иваново, 2001.- С. 56-57.
101. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с использованием криодеструкции / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Актуальные вопросы повреждений и заболеваний нервной системы: мат. конф. нейрохирургов Нижегород. межобл. центра.- Иваново, 2001.- С. 57-58.        
102. Черебилло В.Ю.        Изменение ткани аденом гипофиза после криовоздействия / В.Ю.Черебилло,        В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Актуальные вопросы повреждений и заболеваний нервной системы: мат. конф. нейрохирургов Нижегород. межобл. центра.- Иваново, 2001.- С. 58-59.
103. Черебилло В.Ю.        Современные принципы диагностики и лечения назальной ликвореи / В.Ю.Черебилло,        В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // Матер. VI Междунар. симпоз. Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология).- СПб., 2001.- С. 108-109.
104. Черебилло В.Ю.        Эндовидеомониторинг в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Б.В.Гайдар, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Ю.А.Щербук, В.А.Мануковский // Матер. VI Междунар. симпоз. Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология).- СПб., 2001.- С. 129-132.        
105. Черебилло В.Ю.        Клинико-анатомическое обоснование эндоскопического транссфеноидального доступа / В.Ю.Черебилло, Б.В.Гайдар, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Ю.А.Щербук, В.А.Мануковский // Матер. VI Междунар. симпоз. Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология).- СПб., 2001.- С. 134-136.        
106. Черебилло В.Ю.        Метод криодеструкции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,  В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, К.В.Беляков // Матер. VI Междунар. симпоз. Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология).- СПб., 2001.- С. 253-255.
107. Черебилло В.Ю.        Применение эндоскопии в криодеструкции аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,        В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Матер. VI Междунар. симпоз. Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология).- СПб., 2001.- С. 256-258.
108. Черебилло В.Ю.        Показания к оперативному лечению и выбор операционного доступа в хирургии опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман //        Матер. VI Междунар. симпоз. Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология).- СПб., 2001.- С. 280-281.
109. Черебилло В.Ю.        Современные принципы и задачи хирургического лечения опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман //        Матер. VI Междунар. симпоз. Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология).- СПб., 2001.- С. 281-282.
110. Черебилло В.Ю.        Криохирургия при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Укранский журнал малоiнвазивно та ендоскопiчной хирургi.- №3, Volume 5.- Кив, 2001 - С. 11.        
111. Черебилло В.Ю.        Эндовидеомониторинг в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,        Ю.А.Щербук, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Укранский журнал малоiнвазивно та ендоскопiчной хирургi.- №3, Volume 5.- Кив, 2001 - С. 12.
112. Черебилло В.Ю.        Использование Тахокомба для интраоперационной пластики дна турецкого седла в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Ю.А.Щербук, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Укранский журнал малоiнвазивно та ендоскопiчной хирургi.- №3, Volume 5.- Кив, 2001 - С. 12.        
113. Черебилло В.Ю.        Топографо-анатомическое обоснование видеоэндоскопических доступов в нейрохирургии / В.Ю.Черебилло, Б.В.Гайдар, В.Е.Парфенов, Ю.А.Щербук, А.Ю.Щербук //        Мат. Всерос. Науч. конф. Теория и практика прикладных анатомических исследований в хирургии.- СПб., 2001.- С. 43-44.
114. Черебилло В.Ю.        Результаты хирургического лечения аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло // Тез.докл IV Всероссийского Конгресса эндокринологов. - Санкт-Петербург, 2001. - с.22-34.        
115. Черебилло В.Ю.        Функциональная и топическая диагностика заболеваний гипофиза / В.Ю.Черебилло, Б.В.Гайдар, С.Б.Шустов, Ю.Ш.Халимов // В кн.: Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии // Руководство для врачей. - Санкт-Петербург, 2001 - С.33-67.        
116. Черебилло В.Ю.        Эндовидеомониторинг в ринохирургии опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло,         Гофман В.Р., Полежаев А.В., Мануковский В.А // В кн.: "Оториноларингология на рубеже тысячелетий (Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ). - Сочи, 21-24 марта 2001. - с.699-703.
117. Черебилло В.Ю.        Криохирургия при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза /  В.Ю.Черебилло,        А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Тез.докл. II Украинского конгресса по минимально-инвазивной и эндоскопической хирургии. - Киев, 2001. - с.123-124.        
118. Черебилло В.Ю.        Эндовидеомониторинг в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,         А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Тез.докл. II Украинского конгресса по минимально-инвазивной и эндоскопической хирургии. - Киев, 2001. - с.124-125.        
119. Черебилло В.Ю.        Использование ТахоКомба для интраоперационной пластики дна турецкого седла в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза /        В.Ю.Черебилло,  А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Тез.докл. II Украинского конгресса по минимально-инвазивной и эндоскопической хирургии. - Киев, 2001. - с.125-126.        
120. Черебилло В.Ю.        Возможности диагностики и лечения назальной ликвореи / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // Укранський журнал малоiнвазивно та ендоскопiчно хiрургi. -  N. 3, Volume 5. - Кив, 2001. - с.11.        
121. Черебилло В.Ю.        Интраоперационная видеоэндоскопия в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман // Журнал Российская ринология - N.2, 2001. - с.140-141.        
122. Черебилло В.Ю.        Эндоскопические топографо-анатомические ориентиры клиновидной пазухи  при различных вариантах ее пневматизации / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Журнал Российская ринология - 2002.- №2.- С. 64-66.        
123. Черебилло В.Ю.        Эндовидеомониторинг в транссфеноидальной хирургии опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Журнал Российская ринология - 2002.- №2.- С. 92-95.        
124. Черебилло В.Ю.        Криодеструкция в ходе эндоскопического удаления аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Журнал Российская ринология - 2002.- №2.- С. 95-97.        
125. Черебилло В.Ю.        Спиральная компьютерная томография в диагностике кровоизлияний в аденомы гипофиза / В.Ю.Черебилло, Н.А.Аносов, Г.Е.Труфанов //        Матер. III съезда нейрохирургов Рос. Федерации.- СПб., 2002.- С. 124.        
126. Черебилло В.Ю.        Интраоперационные кровотечения в эндоскопической транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,  В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Матер. III съезда нейрохирургов Рос. Федерации.- СПб., 2002.- С. 89.        
127. Черебилло В.Ю.        Изменения ткани аденом гипофиза после криовоздействия / В.Ю.Черебилло,         В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Матер. III съезда нейрохирургов Рос. Федерации.- СПб., 2002.- С. 124.        
128. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза с использованием криодеструкции / В.Ю.Черебилло,        В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Матер. III съезда нейрохирургов Рос. Федерации.- СПб., 2002.- С. 125.        
129. Черебилло В.Ю.        Применение ультразвукового дезинтегратора CUSA-EXCEL фирмы VALLEYLAB (США) для транссфеноидального удаления аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев // Матер. III съезда нейрохирургов Рос. Федерации.- СПб., 2002.- С. 167-168.
130. Черебилло В.Ю.        Интраоперационное контрастирование базальных цистерн при транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский        // Матер. III съезда нейрохирургов Рос. Федерации.- СПб., 2002.- С. 168.        
131. Черебилло В.Ю.        Особенности видеоэндоскопии в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Матер. III съезда нейрохирургов Рос. Федерации.- СПб., 2002.- С. 620.        
132. Черебилло В.Ю.        Использование Тахокомба для интраоперационной пластики дна турецкого седла в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Матер. III съезда нейрохирургов Рос. Федерации.- СПб., 2002.- С. 646.
133. Черебилло В.Ю.        Возможности и перспективы эндоскопического видеомониторинга в нейрохирургии / В.Ю.Черебилло, Б.В.Гайдар, Ю.А.Щербук, В.Е.Парфенов, Д.В.Свистов, А.В.Полежаев, А.Ю.Щербук //Вестн. Рос. Воен.-мед. акад.- 2002.- Т.7, №1.- С. 89-93.
134. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук, В.А.Мануковский // Современные технологии в нейрохирургии // Труды научно-практической конференции Северо-западного нейрохирургического центра России. - Ярославль, 2002. - С.56-63.
135. Черебилло В.Ю.        Использование ТахоКомба для эндоназальной пластики дефектов основания черепа, сопровождающихся ликвореей / В.Ю.Черебилло, В.Е.Парфенов, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Тез.докл. научно-практического симпозиума Современные клеевые композиции в нейрохирургии - СПб., 2002. - С.12-21.        
136. Черебилло В.Ю.        Клиника, диагностика и лечение аденом гипофиза (учебное пособие) / В.Ю.Черебилло,        А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Ю.А.Щербук, В.А.Мануковский // Сборник учебных пособий по актуальным вопросам нейрохирургии.- СПб.: Фолиант, 2002.- С.261-299.        
137. Черебилло В.Ю.        Эндоскопический видеомониторинг в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза (учебное пособие) / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, Ю.А.Щербук, В.А.Мануковский // Сборник учебных пособий по актуальным вопросам нейрохирургии.- СПб.: Фолиант, 2002.- С.300-320.        
138. Черебилло В.Ю.        Открытые повреждения черепа и головного мозга (учебник) / В.Ю.Черебилло, В.Е.Парфенов // Практическая нейрохирургия. Под редак.Б.В.Гайдара - СПб.: Гиппократ,2002.- С.107-112.        
139. Черебилло В.Ю.        Опухоли хиазмально-селлярной области (учебник) / В.Ю.Черебилло, Б.В.Гайдар, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, Ю.А.Щербук, Г.Е.Труфанов, М.А.Асатурян // Практическая нейрохирургия. Под редак. Б.В.Гайдара - СПб.: Гиппократ,2002.- С.446-475.
140. Черебилло В.Ю.        Современная доктрина транссфеноидальной хирургии опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Материалы II Российско-Американской научно-практической конференции Актуальные вопросы нейрохирургии, нейроанестезиологии и реаниматологии. - Москва, 2003. - С.172-179        
141. Черебилло В.Ю.        Интраоперационная холодовая дезинтеграция аденом гипофиза        / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Актуальные проблемы нейроэндокринологии / Материалы III Всероссийской научно-практической конференции. - Москва, 2003.- с.116-119.        
142. Черебилло В.Ю.        Transsphenoidal surgery of pituitary tumors: a modern doctrine / V.Cherebillo, V.Gofman, A.Polezhaev, V.Manukovsky // Материалы II Российско-Американской нуучно-практической конференции Актуальные вопросы нейрохирургии, нейроанестезиологии и реаниматологии. - Москва, 2003. - С.179-183        
143. Черебилло В.Ю.        Результаты эндоскопической транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Актуальные проблемы нейроэндокринологии // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции. - Москва, 2003.- с.178-182.        
144. Черебилло В.Ю.        Эндоскопические ориентиры при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Актуальные проблемы нейроэндокринологии // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции. - Москва, 2003.- с.301-303.        
145. Черебилло В.Ю.        Intraoperative endo-videoscopy in transsphenoidal surgery of the hypophysis (pituitary body) adenomas        / V.Yu.Cherebillo, V.R.Gofman, O.A.Merkulov // Congress Abstracts Book:  10th Congress of IRS, 22nd ISIAN, 26th Congress of KRS. - Seoul, Korea, October 23-26, 2003.- P.80.        
146. Черебилло В.Ю.        Skull base, anterior & middle cranial fossa tumors surgery / V.Yu.Cherebillo, V.R.Gofman, O.A.Merkulov // Congress Abstracts Book:  10th Congress of IRS, 22nd ISIAN, 26th Congress of KRS. - Seoul, Korea, October 23-26, 2003.- P.92.        
147. Черебилло В.Ю.        Использование криодеструкции аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Матерiали III зiзду нейрохiрургiв Украiни. - Алушта, Крим. -  2003. - с.95.
148. Черебилло В.Ю.        Эндоскопические ориентиры при транссфеноидальном удалении аденом гипофиза        / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский, А.В.Полежаев // Матерiали III зiзду нейрохiрургiв Украiни. - Алушта, Крим. -  2003. - с.145.        
149. Черебилло В.Ю.        Результаты применения интраоперационного эндовидеомониторинга в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Матерiали III зiзду нейрохiрургiв Украiни. - Алушта, Крим. -  2003. - с.144.        
150. Черебилло В.Ю.        Эндоскопические ориентиры клиновидной пазухи в транссфеноидальной хирургии опухолей гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Материалы науч.прак. конф. Травма и заболевания нервной системы Нижегородского межобл.нейрохир.центра. - Сыктывкар, 2004. - с.62-63.        
151. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия больших и гигантских аденом гипофиза с применением интраоперационного эндовидеомониторинга         / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев, В.А.Мануковский // Материалы науч.прак. конф. Травма и заболевания нервной системы Нижегородского межобл.нейрохир.центра. - Сыктывкар, 2004. - с.63-64.        
152. Черебилло В.Ю.        Использование магнитно-резонансной томографии в диагностике микроаденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Г.Е.Труфанов // Материалы науч.прак. конф. Травма и заболевания нервной системы Нижегородского межобл.нейрохир.центра. - Сыктывкар, 2004. - с.82-83.        
153. Черебилло В.Ю.        Особенности гемостаза при эндоскопическом транссфеноидальном удалении опухолей гипофиза  / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Новые технологии в нейрохирургии // Матер.VII Междунар.симпозиума. - СПб, 2004. - с.168.        
154. Черебилло В.Ю.        Эндовидеомониторинг в транссфеноидальной хирургии больших и гигантских аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Новые технологии в нейрохирургии // Матер.VII Междунар.симпозиума. - СПб, 2004. - с.175-176.
155. Черебилло В.Ю.        Особенности гемостаза в транссфеноидальной хирургии макроаденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,  А.В.Полежаев, В.Р.Гофман, В.А.Мануковский // Поленовские чтения, матер. всероссийской науч.прак.конференции. - СПб, 2005. - с.255.        
156. Черебилло В.Ю.        Гипофиз (Учебник) / В.Ю.Черебилло, Б.В.Гайдар, В.Р.Гофман // Хирургическая эндокринология. Под редак.А.П.Калинина, Н.А.Майстренко, П.С.Ветшева - СПб.: Питер, 2004. - с.17-81        
157. Черебилло В.Ю.        Ближайшие результаты транссфеноидальной аденомэктомии гипофиза при различных аденомах гипофиза / В.Ю.Черебилло,        З.Ю.Халимова, Э.Р.Магдиева // Поленовские чтения, матер. всероссийской науч.прак.конференции. - СПб, 2005. - с.259-260.        
158. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия больших и гигантских аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,  В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Поленовские чтения, матер.всероссийской науч.прак.конференции. - СПб, 2005. - с.263.
159. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная хирургия больших и гигантских аденом гипофиза с применением интраоперационного эндовидеомониторинга  / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Журнал Вопросы нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко. - 2005. - №1. - с.12-16.
160. Черебилло В.Ю.        Transsphenoidal endoscopic surgery of pituitary adenomas / V.Yu.Cherebillo,  V.Gofman, A.Polezhaev // Programme and Abstracts Reunion annuelle de la Societe Francaise de Neurochirurgie. - Caen, France, March 29 - April 1, 2006. - p.44-45.        
161. Черебилло В.Ю.        Transsphenoidal surgery of craniopharyngiomas /  V.Yu.Cherebillo, V.Gofman, A.Polezhaev // Programme and Abstracts Reunion annuelle de la Societe Francaise de Neurochirurgie. - Caen, France, March 29 - April 1, 2006. - p.50.        
162. Черебилло В.Ю.        Treatment of nasal liquorrhea in transsphenoidal endoscopic removal of pituitary adenomas        / V.Yu.Cherebillo, A.Polezhaev, V.Gofman // Programme and Abstracts Reunion annuelle de la Societe Francaise de Neurochirurgie. - Caen, France, March 29 - April 1, 2006. - p.51.        
163. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия аденом гипофиза        / В.Ю.Черебилло,        В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Тез.докладов науч.практ.конф. Актуальные проблемы нейрохирургии - Чебоксары, 2006. - с.87-88.
164. Черебилло В.Ю.        Эндоназальная хирургия новообразований основания передней и средней черепных ямок  / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // Тез.докладов науч.практ.конф. Актуальные проблемы нейрохирургии - Чебоксары, 2006. - с.88-89.
165. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия краниофарингиом / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Тез.докладов науч.практ.конф. Актуальные проблемы нейрохирургии - Чебоксары, 2006. - с.89-90.
166. Черебилло В.Ю.        Магнитно-резонансная томография в диагностике аденом гипофиза        / В.Ю.Черебилло,        Г.Е.Труфанов // Тез. докладов науч.практ.конф. Актуальные проблемы нейрохирургии - Чебоксары, 2006. - с.95-96.        
167. Черебилло В.Ю.        Эндоназальная хирургия опухолей основания передней и средней черепных ямок / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, В.А.Андроненков // Матер. IV съезда нейрохирургов России.- Москва, 2006.- С. 161.
168. Черебилло В.Ю. Транссфеноидальная хирургия краниофарингиом / В.Ю.Черебилло,В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Матер. IV съезда нейрохирургов России.- Москва., 2006.- С. 232.
169. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия аденом гипофиза        / В.Ю.Черебилло, В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Матер. IV съезда нейрохирургов России.- Москва., 2006.- С. 232.
170. Черебилло В.Ю.        Магнитно-резонансная томография в диагностике аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, Г.Е.Труфанов, В.А.Фокин // Матер. IV съезда нейрохирургов России.- Москва, 2006.- С. 516.
171. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,        В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Сб.Тез. Всероссийской науч. прак. конф. Высокие медицинские технологии - Москва, 2006. - с.20-21.        
172. Черебилло В.Ю.        Transsphenoidal endoscopic surgery of pituitary adenomas (abstract) / Cherebillo V., Gofman V. //        Programme and abstracts // Joint Meeting of the French and Russian Societes of Neurosurgery.- JMFRSN, 2006.- P. 44-45.
173. Черебилло В.Ю.        Transsphenoidal surgery of craniopharyngiomas (abstract) / Cherebillo V., Gofman V. // Programme and abstracts // Joint Meeting of the French and Russian Societes of Neurosurgery.- JMFRSN, 2006.- P. 50.
174. Черебилло В.Ю.        Treatment of nasal liquorrea in transsphenoidal endoscopic removal of pituitary adenomas (abstract) / Cherebillo V., Gofman V. // Programme and abstracts // Joint Meeting of the French and Russian Societes of Neurosurgery.- JMFRSN, 2006.- P. 51.
175. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло,        В.Р.Гофман, А.В.Полежаев // Матер. IV съезда нейрохирургов России.- Москва, 2006.- С. 232.        
176. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев В.Р.Гофман // Мат. Всерос. Науч.-практич. конф. Высокие медицинские технологии.- Москва, 2006.-С. 20-21.        
177. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Тез. докл. науч-практич. конф. Актуальные проблемы нейрохирургии.- Чебоксары, 2006.- С. 87-88.        
178. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия аденом / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Тез. докл. науч-практич. конф. Актуальные проблемы нейрохирургии.- Чебоксары, 2006.- С. 89-90.
179. Черебилло В.Ю.        Combined surgicall treatment of nasal CSF leaks (abstract) / Cherebillo V., Polezhaev A., Legzdain M., Gavrilov G. // Program and materials / Black Sea Neurosurgical congress (Olginka, Krasnodar area).- St-Peterburg, 2007.- P. 34.
180. Черебилло В.Ю.        Transsphenoidal surgery of craniopharyngiomas (abstract) / Cherebillo V., Polezhaev A., Gofman V. //        Program and materials // Black Sea Neurosurgical congress (Olginka, Krasnodar area).- St-Peterburg, 2007.- P. 44.
181. Черебилло В.Ю.        Transsphenoidal endoscopic surgery of pituitary adenomas (abstract)        / Cherebillo V., Polezhaev A., Gofman V. //         Program and materials / Black Sea Neurosurgical congress (Olginka, Krasnodar area).- St-Peterburg, 2007.- P. 40.
182. Черебилло В.Ю.        Endoscopic intraventricular surgery        / Cherebillo V., Legzdain M., Svistov D. //        Program and materials / Black Sea Neurosurgical congress (Olginka, Krasnodar area).- St-Peterburg, 2007.- P. 68.
183. Черебилло В.Ю.        Транссфеноидальная эндоскопическая хирурги опухолей гипофиза /В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман // Журн. Нейрохирургия.- 2007.- № 2.- С. 73.        
184. Черебилло В.Ю.        Эндоскопическая транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло, А.В.Полежаев, В.Р.Гофман //        Журн. Нейрохирургия.- 2007.- № 2.- С. 75.        
185. Черебилло В.Ю.        Новые аспекты хирургического лечения аденом гипофиза / В.Ю.Черебилло // Тез. докл. симпозиума Новые технологии в лечении акромегалии Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Высокотехнологические методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболевания. - Санкт-Петербург, 2007. - С.87-93.
186. Черебилло В.Ю.        Эндоскопическая транссфеноидальная хирургия опухолей хиазмально-селлярной области / В.Ю.Черебилло // Сб. материалов Всероссийской научно-практической конференции и выставочной экспозиции Высокие медицинские технологии. - Москва, 2007. - с.134-135.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине