Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
КУЛИКОВ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ
СТРУКТУРНАЯ ПЕРЕСТРОЙКА ПЕЧЕНИ ПРИ
МОДЕЛИРОВАНИИ НЕКОТОРЫХ ВРОЖДЕННЫХ
ПОРОКОВ СЕРДЦА и ПОСЛЕ ИХ КОРРЕКЦИИ
14.03.02 Ц Патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2011
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования Ярославская
государственная медицинская академия Министерства здравоохранения
и социального развития Российской Федерации
Научные консультанты:
Академик РАМН
доктор медицинских наук, профессор Новиков Юрий Васильевич
доктор медицинских наук, профессор Шорманов Сергей Венедиктович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Щеголев Александр Иванович
доктор медицинских наук,
профессор Туманова Елена Леонидовна
доктор медицинских наук,
профессор Пауков Вячеслав Семенович
Ведущая организация:
Научно-исследовательский институт морфологии человека РАМН
Защита диссертации состоится л20февраля 2012 года в 1400 часов на
заседании диссертационного совета Д.208.072.04 при ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.
Автореферат разослан л7 ноября 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Л.В. Леонова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в цивилизованных странах принимает угрожающий характер (Л.А. Бокерия, 2000; М.А. Школьникова с соавт., 2003; Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2007; V. Zivkovich et al., 2010). Немалую долю в структуре этой патологии занимают врожденные пороки сердца, клинически проявляющиеся сразу после рождения ребенка (А.В. Покровский, 1979; В.Н. Медведев с соавт., 2001; А.С. Шарыкин, 2005; Stephensen et al., 2002; A.D. Slonim et al., 2003; H. Ould Zein et al., 2006; P.L. Bernier et al., 2010; L.A. Larsen, 2011).
При естественном течении пороков развития сердца больные рано становятся инвалидами и погибают в детском, подростковом и юношеском возрасте (В.И. Бураковский, В.А. Бухарин, В.П. Подзолков, 1996; А.С. Шарыкин, 2005; T. Akiba, A.E. Becker, 1994; R.S. Boneva et al., 2001; J. Bradberry, 2001).
Единственным радикальным методом лечения врожденных пороков сердца является своевременное хирургическое вмешательство (В.П. Подзолков с соавт., 1998; Б.Г. Алекян с соавт., 1999;А.С. Шарыкин, Л.П. Агаджанова, 2000; W.H. Merrill et al., 1994; P.S. Rao, 2000; G. Webb, 2005; C.D. Sudarshan et al., 2006; J.S. Nelson et al., 2007). Однако, несмотря на значительные успехи в фармакотерапии, явный прогресс в совершенствовании оперативных методов коррекции, высокую квалификацию персонала и оснащенность кардиохирургических отделений современными техническими средствами, существенного снижения летальности от этих болезней не происходит (В.Т. Селиванеко с соавт., 1997; Е.В. Пономарев, 2000; J.E. Malan, 1991; G. Webb, 2005).
К наиболее распространенным и тяжелым видам врожденной патологии сердца и сосудов относят коарктацию аорты и стеноз легочного ствола (С.С. Тодоров, 2006; C.D. Sudarshan et al., 2006; V. Tulino et al., 2009; J.F. Ladisa et al., 2010). Они встречаются как в изолированном виде, так и в сочетании с другими пороками сердца, играют главенствующую роль в гемодинамических нарушениях и определяют неблагоприятный исход болезни (Л.Д. Крымский, 1963; В.П. Подзолков с соавт., 2006; J. Masura et al., 1981; S.E. Saba, 2000).
Коарктация аорты и стеноз легочного ствола представляют собой врожденные сужения крупных сосудов, берущих начало соответственно от левого и правого желудочков сердца (Н.А. Белоконь, В.П. Подзолков, 1991). Судьба лиц с этой патологией определяется не только компенсаторными возможностями порочно сформированного сердца, но и степенью выраженности структурных изменений таких жизненно важных органов, как головной мозг, легкие, почки и печень (С.В. Шорманов, 1983; А.В. Яльцев, С.В. Шорманов, 2000; И.С. Шорманов, 2000; В.Д. Амиркулов, 2004; С.Г. Мальцев с соавт., 2006).
Наименее изученной при коарктации аорты и стенозе легочного ствола является печень. Вместе с тем, это жизненно важный орган, играющий большую роль в коррекции гемодинамических расстройств (А.С. Есболов, С.Г. Ахметкалиев 1987; С.В. Шахиджанова, 1992). В условиях коарктации аорты затруднен приток крови к печени, а при стенозе легочного ствола нарушен венозный отток от этого органа. Такие расстройства кровообращения в печени не могут не привести к повреждению ее тканевых структур.
Анализ литературы показывает, что работ, в которых приводятся данные о ремоделировании печени и ее сосудистого русла при коарктации аорты и стенозе легочного ствола, крайне мало. Представленные в них данные получены без широкого применения морфо- и стереометрии, гистохимии, иммуногистохимии и электронной микроскопии (В.В. Ржаницин, 1965; W. Kreuzer et al., 1973). Они не содержат достаточно полных сведений о морфологических изменениях тканевых структур этого органа (паренхима, строма, синусоиды, артерии, вены) при пороках с различным уровнем компенсации кровообращения. В литературе нет информации о роли тангенциального напряжения в механизме морфологической перестройки печени и ее сосудов, а также отсутствует материал об адаптационных структурах кровеносного бассейна печени, имеющих огромное значение в компенсации нарушенной гемоциркуляции.
Оперативное лечение коарктации и сопровождается одномоментным изменением гемодинамического режима в организме больных с восстановлением условий притока и оттока крови от печени (В.Т. Селиваненко, М.А. Мартаков, 2000). Однако нормализация кровотока происходит на фоне перестроенных артерий и вен, а также ремоделированной структуры этого органа (В.Т. Селиваненко, 2002). К сожалению, информация о возможности и степени обратимости морфологических изменений различных тканевых структур печени после корригирующей операции в литературе отсутствует. Лишь в некоторых исследованиях указывается на целесообразность всестороннего изучения этих вопросов (Д.С. Саркисов с соавт., 1997).
Таким образом, приведенные выше сведения позволяют утверждать об отсутствии работ, в основе которых лежал бы углубленный анализ функциональных и структурных изменений печени при коарктации аорты и стенозе легочного ствола, а также после их оперативного устранения. Подобные исследования, раскрывая пластические возможности различных тканевых компонентов этого органа, имеют важное теоретическое значение. Целесообразность выполнения их диктуется и нуждами практического здравоохранения, так как прогноз в отношении соответствующих больных зависит не только от состояния сердца, но и в значительной мере от состояния печени, а также возможности лобратного развития ее изменений. Проведение соответствующих исследований требует широкого привлечения функциональных, стереометрических, морфометрических, гистохимических, иммуногистохимических и электронномикроскопических методик. В силу ряда причин (различный возраст, наличие у них сопутствующей патологии) выполнить их на человеческом материале невозможно. В связи с этим возникает необходимость не только в изучении печени больных с коарктацией аорты и стенозом легочного ствола, но и в проведении экспериментов с моделированием данных пороков на животных.
Цель исследования. Выявление закономерностей морфологических изменений различных тканевых компонентов печени при экспериментальной коарктации аорты и стенозе легочного ствола с разным уровнем компенсации кровообращения, а также установление возможности обратимости этих изменений после оперативной коррекции пороков.
Задачи исследования. 1. Выявить распространенность и характер врожденных пороков сердца у детей, в том числе коарктации аорты и стеноза легочного ствола, по данным детской прозектуры г. Ярославля за 15 лет.
2. Изучить морфологические изменения различных тканевых компонентов печени у детей, умерших от коарктации аорты и стеноза легочного ствола.
3. Создать в опытах на щенках гемодинамические модели коарктации аорты и стеноза легочного ствола и проследить за изменениями различных тканевых компонентов печени в стадии компенсации и декомпенсации экспериментальных пороков.
4. Провести устранение длительно существующей коарктации аорты и стеноза легочного ствола выявить возможность обратимости ранее возникших сосудисто-тканевых изменений печени.
5. Выявить электронно-микроскопические, гистохимические, гистоэнзимологические и иммуногистохимические особенности различных тканевых компонентов печени при экспериментальной коарктации аорты и стеноза легочного ствола с разным уровнем компенсации кровообращения, а также после их оперативной коррекции.
6. Установить математическую зависимость между сосудистыми (русло притока и оттока крови) и паренхиматозно-стромальными изменениями на разных стадиях порока, а также после их оперативного устранения.
Научная новизна. В работе приведены новые данные о распространенности врожденных пороков сердца в целом, коарктации аорты и стеноза легочного ствола, в частности. Получены сведения о морфологических изменениях в печени больных, умерших от коарктации аорты и стеноза легочного ствола. Разработана принципиально новая методика комплексной оценки сосудистой системы печени с исследованием ее артерий, приносящих и выносящих вен в зависимости от их калибра. На основе оценки результатов стерео- и морфометрии впервые получены количественные данные о закономерностях изменений различных тканевых компонентов печени при коарктации аорты и стенозе легочного ствола. Впервые продемонстрирована роль тангенциального напряжения в механизме структурной перестройки печеночных сосудов. В пре- и постсинусоидальном русле выявлен целый комплекс адаптационных структур и показана их роль в механизмах компенсации нарушенного кровообращения. Посредством электронной микроскопии, гистохимических, гистоэнзимологических и иммуногистохимических исследований вскрыты механизмы, лежащие в основе ремоделирования печени в разные стадии пороков и после их устранения.
Практическая значимость. Результаты исследования дадут в распоряжение патологоанатомов данные о механизмах и характере морфологических изменений в печени при коарктации аорты и легочного ствола, а также после хирургического устранения пороков. Выполнение работы позволяет объяснить процессы, лежащие в основе компенсации и декомпенсации кровообращения при рассматриваемых заболеваниях. Результаты исследования могут быть полезны педиатрам, поскольку описанные в нем структурные изменения печени во многом объясняют клинические нарушения со стороны этого органа у больных с коарктацией и стенозом, а также причины и механизмы развития осложнений. Работа даст хирургам дополнительную информацию для уточнения показаний и противопоказаний к оперативному устранению изученных пороков в зависимости от их вида и стадии эволюции. Результаты диссертации являются основой для рекомендации наиболее оптимальных сроков лечения пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Создание в эксперименте коарктации аорты и стеноза легочного ствола приводит к расстройству кровообращения в печени в виде ухудшения притока и затруднения оттока крови, что сопровождается изменением тангенциального напряжения артерий и вен с развитием приспособительных и патологических изменений сосудов, паренхимы и стромы органа.
2. Приспособительные изменения в печени при компенсированной коарктации представлены реактивным снижением тонуса сосудов этого органа, истончением стенок его артерий и вен, а при компенсированном стенозе легочного ствола - реактивным гипертонусом и гипертрофией медии сосудов.
3. Декомпенсация кровообращения при моделируемых пороках сопровождается срывом реактивно-приспособительных сосудистых реакций и выраженной атрофией и дистрофией паренхимы печени.
4. Моделирование коарктации аорты и стеноза легочного ствола, несмотря на разницу возникших гемодинамических нарушений, приводит к формированию комплекса однотипных регуляторных адаптационных структур в русле притока и оттока крови от печени.
5. Адаптационные структуры сосудистого бассейна печени в период компенсации кровообращения регулируют кровоток по артериям и венам, а при декомпенсации, вследствие развития в них склеротических изменений Цстановятся препятствием на пути тока крови.
6. Устранение экспериментальных пороков с коррекцией нарушенной гемодинамики сопровождается восстановлением тангенциального напряжения артерий и вен печени, что стимулирует процесс лобратного развития ранее возникших приспособительных и патологических изменений всех тканевых структур этого органа.
Внедрение результатов. Результаты диссертации нашли применение в практической деятельности патологоанатомических отделений МУЗ КБ №9 и БСМП им. Н.В. Соловьева г. Ярославля. Кроме того, они используются в учебном процессе на кафедре патологической анатомии с курсом судебной медицины и ИПДО ЯГМА.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях, заседаниях и съездах:
- На Общероссийской конференции Проблемы морфологии (теоретические и клинические аспекты) (Сочи, 14-16 мая 2002 г.). 2. На общероссийской V научной конференции Гомеостаз и инфекционный процесс (Кисловодск, 19-21 апреля 2004 г.) 3. На II конференции Гомеостаз и эндокринология (Москва, июнь 2004 г.). 4. На V Общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Москва, 17-18 сентября 2004 г.). 5. На Научной конференции Новые оперативные технологии (анатомические, экспериментальные и клинические аспекты) (Томск, 6-8 октября 2004 г.). 6. На Всероссийской научной конференции Микроциркуляция в клинической практике (Москва, 27-29 октября, 2004 г.). 7. На международном хирургическом конгрессе Новые технологии в хирургии (Ростов-на-Дону, 5-7 октября). 8. На международной конференции Гемореология в микро- и макроциркуляции (Ярославль, 21-23августа 2005 г.) 9. На Юбилейной научной общероссийской конференции Современные проблемы науки и образования (Москва, 5-6 декабря 2005 г.). 10. На II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 11-14 апреля 2006 г.). 11. На II Всероссийской научной конференции Микроциркуляция в клинической практике (Москва, 19-20 апреля 2006 г). 12. На конференции с международным участием Гомеостаз и инфекционный процесс (Москва, 11-13 мая 2006 г.) 13. На VIII Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Орел, 15 сентября 2006 г.). 14. На XII Всероссийском съезде сердечно-сосудинстых хирургов (Москва, 28-31 октября 2006 г.). 15. На Научной конференции Инновационные технологии в морфологии (Санкт-Петербург, 23 июня 2007 г.). 16. На ΙΧ Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Бухара, 14-17 мая 2008 г.) 17. На III Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 26-30 мая 2009 г.). 18. На VI Всероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Саратов, 23-26 сентября 2009). 19. На Всероссийской конференции с международным участием Актуальные вопросы патологической анатомии (Санкт-Петербург, 14-15 октября 2011 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 64 работы, в том числе 24 в рецензируемых журналах (перечень ВАК).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 286 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и использованных методик, пяти глав, посвященных результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 298 отечественных и 190 иностранных источников. Текст иллюстрирован 29 таблицами и 130 рисунками, многие из которых являются монтажами из 2-6 фрагментов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Патологоанатомическая документация. Проанализированы 2937 протоколов вскрытий детской прозектурой г. Ярославля за 15 лет.
Секционный материал. Исследована печень 51 умершего с коарктацией аорты, и 33 лиц со стенозом легочного ствола, а также печень 43 лиц, погибших от несердечной патологии (контроль). Распределение больных по характеру пороков и возрасту дано в таблице 1.
Таблица 1
Распределение по возрасту умерших
больных с коарктацией аорты и стенозом легочного ствола
Характер порока | Кол-во случаев | Возраст умерших | ||||||
0-7 суток | 7-28 суток | 28 сут. 12 мес. | 1-3 года | 3-10 ет | 10-30 ет | 30-45 ет | ||
КА | 51 | 15 | 12 | 30 | 4 | 1 | 2 | 1 |
СЛС | 33 | 12 | 8 | 14 | 2 | 2 | 1 | 1 |
К | 43 | 6 | 8 | 8 | 5 | 6 | 6 | 4 |
Примечание: КА- коарктация аорты, СЛС - стеноз легочного ствола, К - контроль.
Экспериментальный материал. Опыты по созданию моделей расстройств кровообращения, свойственных коарктации аорты и стенозу легочного ствола, выполнены на 105 беспородных щенках различного пола в возрасте от 1,5 до 6 месяцев. У 15 собак в сроки от 1 до 6 месяцев появились признаки сердечной декомпенсации, и они были забиты. В 31 случае собаки с экспериментальной коарктацией и стенозом на 6-12 месяце опыта были подвергнуты корригирующей операции. В качестве контроля использовали 15 собак в возрасте от 1 года до 2 лет. Распределение животных по сериям опытов и срокам наблюдения представлено в таблице 2.
Методы моделирования и устранения пороков. Моделирование коарктации аорты и стеноза легочного ствола осуществляли хирургическим путем с дозированным сужением соответствующих сосудов. Устранение искусственно созданной коарктации аорты проводили при иссечении суженного участка сосуда, вшивая на его место протез или формировали анастомоз по типу конец в конец. Для ликвидации стеноза легочного ствола удаляли кольцо, суживающее этот сосуд.
Методы функциональных исследований. Артериальное давление измеряли в бедренной артерии посредством ртутного манометра. Венозное давление измеряли эксфузионным методом. Располагая данными о давлении крови, притекающей в сосудистый бассейн печени, и результатами измерения артерий этих органов, определяли тангенциальное напряжение их стенок.
Таблица 2
Распределение экспериментальных животных
по сериям опытов и срокам наблюдения
Вид серии | Кол-во операций | Кол-во осложнений | Кол-во наблюдений | Сроки наблюдения | ||||
1-3 мес. | 6 мес. | 6-12 мес. | 12-18 мес. | 18-24 мес. | ||||
КАк | 57 | 4 | 30 | - | 8 | 10 | 10 | 2 |
КАд | - | - | 7 | 7 | - | - | - | - |
УКА | 16 | - | 16 | - | 4 | 6 | 4 | 2 |
CЛCк | 48 | 4 | 22 | - | 9 | 6 | 4 | 3 |
CЛCд | - | - | 8 | 3 | 5 | - | - | - |
УСТ | 15 | - | 15 | - | 3 | 7 | 3 | 2 |
К | - | - | 15 | - | - | - | - | - |
Примечание: КАк - коарктация аорты компенсированная; КАд - коарктация аорты декомпенсированная; УКА - устранение компенсированной коарктации; СЛСк - стеноз легочного ствола компенсированный; СЛСд - стеноз легочного ствола декомпенсированный; УСТ - устранение компенсированного стеноза легочного ствола; К - контроль.
Методы морфологических исследований. Материал для гистологического исследования фиксировали в 10% нейтральном формалине и жидкости Карнуа, заливали в парафин. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван-Гизон, Массону, Харту и импрегнировали серебром по Футу. Для электронной микроскопии кусочки печени фиксировали в 2,5 % глутаровом альдегиде на фосфатном буфере и заливали в эпоксидные смолы.
Гистохимическое выявление гликогена проводили с помощью ШИК-реакнции по МакМанусу (контроль с амилазой). Гликозаминогликаны обнаруживали посредством окраски срезов по Мюллеру в модификации Моури (контроль с гиалуронидазой). Жировые включения определяли суданом III в материале, фиксированном формалином и порезанном на замораживающем микротоме.
Выявление ферментов осуществляли на криостатных срезах. Активность кислой фосфатазы определяли методом азосочетания по М. Берстону, а цитохромоксидазы и сукцинатдегидрогеназы с применением нитро-СТ по М. Берстону (контроль - инкубация срезов без субстрата).
Для количественной оценки активности упомянутых выше ферментов, а также содержания углеводов в различных тканевых структурах печени проводили цитофотометрический анализ на сканирующем спектрофотометре МИФ - компакт при длине волны 580 нм.
Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах с использованием моноклональных антител (SMA, CD34), ферментных авидино-биотиновых систем детекции и хромогенных субстратов (DAB и Nikel-DAB) фирмы Novocastra (Великобритания). Докрашивание производилось гематоксилином Караци. Для постановки иммуногистохимических реакций использовали автоматизированную станцию DAKO Autostainer.
Стереометрическое исследование печени проводили методом точечного счета с использованием окулярной сетки со 100 равноудаленными точками.
Морфометрии подвергали сосуды печени, используя ранее разработанную нами методику комплексной микрометрии, позволяющей определить количественные параметры артерий и вен печени различного уровня ветвления (С.В. Шорманов, С.В. Куликов, 2003). Техническая сторона морфометрии реализовалась с помощью винтового окуляр-микрометра типа МОВ-1-15х, позволяющей определить наружный диаметр сосудов и толщину их средней оболочки . Производные параметры рассчитывали пользуясь соответствующими формулами. В мелких печеночных артериях определяли количество миоцитов в медии. О размере этих клеток судили по величине их ядер. Площадь и объем их определяли по известным формулам. Кроме того, вели подсчет артерий, содержащих интимальную и адвентициальную мускулатуру, мышечно-эластические сфинктеры и полиповидные подушки. На уровне печеночных вен измеряли толщину их мышечных валиков.
Препараты фотографировали с помощью цифрового фотоаппарата Caнnon, соединенного через переходник с микроскопом МБИ-6.
Весь полученный в ходе работы цифровой материал подвергали статистической обработке на IBM PC с помощью программ STATISTICAо (Data analysys software system, Statsoft, Inc.2004) версия 7.0. Достоверность различия между сравниваемыми группами устанавливали посредством t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферони для множественных сравнений. Для выявления сопряженности между анализируемыми признаками и взаимного влияния их друг на друга прибегали к анализу зависимостей посредством вычисления корреляционных коэффициентов. Для выявления характера влияния интересующих параметров (предикторов) на параметры отклики использовали множественный регрессионный анализ. Результаты считали достоверными, если вероятность ошибки не превышала 5% (p<0,05).
Работа выполнена на кафедре оперативной хирургии с топографической анатомией (научный консультант - академик РАМН, профессор Ю.В.Новиков) и кафедре патологической анатомии (научный консультант - доктор медициннских наук, профессор С.В. Шорманов) Ярославской государственной мединцинской академии. Аутопсийный материал и протоколы вскрытий получены в прозектуре БСМП им. Н.В. Соловьева г. Ярославля. Электронно-микроскопинческое исследование проводилось в патологоанатомическом отделении Роснсийского кардиологического научно-производственного комплекса Минздравнсоцразвития РФ. Иммуногистохимическое исследование выполнено на канфедре патологической анатомии педиатрического факультета Российского нанционального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пиронгова Минздравсоцразвития РФ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Установлено, что одними из самых распространенных врожденных пороков сердца, встречающихся в изолированном и сочетанном виде, являются коарктация аорты и стеноз легочного ствола (20%).
У умерших от коарктации аорты, в результате снижения давления крови, поступающей в печеночный бассейн, выявлялась гипотония артерий и вен с атрофией их средней оболочки и развитием в них склероза и гиалиноза стенки. Синусоиды были расширены и малокровны. Гепатоциты подвергались дистрофии, а строма оказывалась склерозированной.
У умерших от стеноза легочного ствола, вследствие нарушения оттока крови от печени, наблюдался гипертонус печеночных артерий с гипертрофией и склерозом их стенки. Ветви воротной и печеночных вен, а также синусоиды оказывались резко переполненными кровью, что инициировало появление центролобулярных кровоизлияний, развитие атрофии и дистрофии печеночных клеток и заместительного склероза.
Таким образом, несмотря на существенное различие в характере гемодинамических расстройств, при рассматриваемых врожденных пороках сердца и адаптационных реакциях печеночных сосудов в ответ на эти нарушения, в печени с течением времени возникают универсальные патологические изменения, которые сводятся к развитию ангиосклероза, склероза стромы, а также атрофии и дистрофии паренхимы этого органа.
При изучении секционных случаев мы столкнулись со значительными трудностями в их оценке, что связано с разным возрастом умерших, массой их тела, полом, степенью нарушенной гемодинамики и разнородностью сопутствующей патологии. Это лишает возможности объединения соответствующих наблюдений в группы, последующего их сравнения и применения морфометрического исследования с целью объективизации выстроенных умозаключений. Следует также отметить, что использование аутопсийного материала практически лишает возможности применения гистоэнзимологического исследования с определением активности дыхательных ферментов. Кроме того, для прогноза продолжительности качества жизни больных с врожденными пороками сердца важны не только характер морфологических перестроек внутренних органов, но и возможность обратимости этих изменений. Изучить данный вопрос на секционном материале практически невозможно, что побудило нас обратиться к эксперименту.
Создание коарктации аорты и стеноза легочного ствола у щенков мы осуществляли с помощью дозированного сужения этих сосудов. По мере роста животных степень стенозирования аорты и легочного ствола достигала 75%. Таким образом, удавалось получить модели врожденных пороков сердца с характерными нарушениями гемодинамики в растущем организме, т.е. так, как это бывает у детей (С.В. Шорманов, 1985). Со временем часть компенсированных пороков переходят в стадию декомпенсацию.
Сразу после воспроизведения коарктации аорты давление крови поступающей к печени снижается с 85+5 до 50+7 мм рт. ст. (р<0,001), что приводит к падению гемодинамической нагрузки на стенки артерий этого органа и сопровождается уменьшением тангенциального напряжения их гладкой мускулатуры в 1,7 раза. В результате происходит снижение тонуса печеночных артерий с расширением их просвета. Вследствие падения функциональной нагрузки средняя оболочка печеночных артерий подвергается истончению в 1,5 раза (р<0,001), в основе которого лежит уменьшение количества и размеров лейомиоцитов. Установленные нами изменения в стадию компенсации экспериментального порока носят реактивно-приспособительный характер и способствуют приведению степени развития данной мускулатуры в соответствие с уровнем ее функционирования (С.В. Шорманов, 1985; И.К. Есипова, 1996). Гистохимические и иммуногистохимические исследования позволили нам получить доказательную базу для суждения о механизмах, лежащих в основе структурных изменений артерий и вен печени. Одновременно, с начинающейся гипотонией в бассейне этого органа и снижения нагрузки на его сосуды, наблюдается сокращение запасов гликогена в гладкой мускулатуре их медии. Кроме того, в ней уменьшается активность таких дыхательных ферментов, как сукцинатдегидрогеназа и цитохромоксидаза, обеспечивающих тканевое дыхание. Подобное явление, в условиях падения артериального давления, описано также С.В. Шормановым, А.В. Яльцевым (1997) и И.С. Шормановым (2007) в сосудах почек разного уровня ветвления при создании модели коарктации аорты у щенков. Кроме вышеотмеченного, нами выявлено подавление активности кислой фосфатазы миоцитов артерий.
Параллельно с падением давления в артериальном русле печени в условиях компенсированной коарктации, возникает гипотония и в разветвлениях воротной и печеночных вен, стимулирующая истончение их медии в 1,6 раза (р<0,001). Последнее связано, во-первых, с тем, что в адвентиции крупных вен проходят vasa vasorum, относящиеся к системе печеночной артерии. Тонус этих сосудов снижен, поэтому приток крови по ним к венам сокращен (В.Н. Староверов, 1974) Это вызывает ишемию их стенки и инициирует атрофические изменения гладкой мускулатуры. Во-вторых, недостаточный приток крови к печени, обусловленный падением артериального давления в аорте и чревном стволе при коарктации, приводит соответственно к понижению оттока венозной крови от этого органа. Ишемические изменения и уменьшение гемодинамической нагрузки на печеночные вены сопровождается истончением их стенки в 1,3 раза (р<0,001). В гладких миоцитах вен происходит значительное снижение содержания гликогена и активности ферментов.
Синусоиды и перисинусоидальные пространства, в ответ на уменьшение давления притекающей крови к печени, заметно расширяются.
Посредством гистохимии и иммуногистохимии, показано, что на фоне атрофии средней оболочки артерий печени определяется некоторое повышение концентрации гликозамингликанов и экспрессии гладкомышечного актина -SMA. Последнее указывает на возрастание количества миофибробластов, способных продуцировать компоненты соединительной ткани и инициировать начало развития склероза (А.А. Горбунов, 2007; А.П. Киясов с соавт., 2008). Данные клетки сочетают в себе качества как фибробласта (синтез коллагена, преимущественно III типа) и гладкого миоцита (наличие миофиламентов, способность сокращаться). Переключение фенотипа фибробластов на миофибробласты обусловлено трансформирующим фактором роста TGF-B1 в связи с гемодинамическим повреждением сосуда, что проявляется экспрессией -SMA и десмина (J.S. Swaney et al., 2005).
Наряду с первичными сосудистыми изменениями в печени структурной перестройке при коарктации аорты подвергаются и другие тканевые компоненты этого органа. При этом в гепатоцитах происходит сокращение содержания гликогена, ослабление активности дыхательных ферментов и кислой фосфатазы. Эти явления показывают преобладание катаболических процессов, угнетение не только, как показано нами, энергетического обмена, но и белково-синтетических процессов, приводящих к развитию постишемической атрофии. Электронная микроскопия гепатоцитов позволяет выявить признаки гидропической дистрофии, набухания митохондрий и частичной деструкции крист, а также дилатации канальцев эндоплазматического ретикулума. Подобные изменения связаны со снижением энергообеспечения клетки, обусловленной гипоксией (А.И. Струков, В.В. Серов, 1993; Д.С. Саркисов с соавт., 1997; В.В. Серов, М.А. Пальцев, 1998). Атрофически-дистрофические процессы в печени, при коарктации аорты в стадии компенсации, сопровождаются появлением первых признаков склероза в строме этого органа с увеличением ее удельной площади и нарастания содержания гликозамингликанов. В развитии склеротических изменений печени большую роль, наряду с обычными фибробластами, играют портальные миофибробласты, образующиеся в стенке печеночных артерий и синтезирующие компоненты экстрацеллюлярного матрикса (О.Я. Бабак, 2007; N. Kinman, C. Housset, 2002; S.T. Magness et al., 2004).
Создание у щенков модели компенсированного стеноза легочного ствола приводит к функциональной перегрузке правого желудочка сердца с повышением венозного давления в системе задней полой вены 94+8 до 150+9 мм вд. ст. (р<0,001), нарушением оттока крови от печени, расширением ветвей печеночных вен и реактивной рабочей гипертрофией их стенки в 2,6 раза (р<0,001) с увеличением в их лейомиоцитах содержания гликогена и активности ферментов. Затруднение оттока крови от печени создает угрозу нарушению циркуляции ее по системе синусоидов. В порядке адаптации к новой гемодинамической ситуации происходит рефлекторное сокращение гладкой мускулатуры печеночных артерий с повышением артериального давления 85+5 до 125+10 мм рт. ст. (р<0,001) и тангенциального напряжения их стенки в 1,4 раза (р<0,001). Значение данного рефлекса, который некоторыми исследователями обозначается как вено-артериальная реакция (И.К. Есипова с соавт.,1971), заключается в том, что при увеличении тонуса артерий просвет их уменьшается и сопротивление току крови возрастает (Ю.В. Постнов, 1995; М.Ю. Ситникова с соавт., 2000; В.В. Александрин, П.Н. Александров, 2002; Е.В. Шляхто с соавт., 2004; И.С. Шорманов, 2008; J.D. Imig, G.L. Anderson, 1991; A.M. Heagerty et al., 1993). Итогом роста тангенциального напряжения печеночных артерий является развитие комплекса сложных биохимических реакций в цитоплазме гладких миоцитов их медии. Он включает, выявленную нами, заметную активацию энзимов, накопление гликогена и усиление белково-синтетических процессов. Последнее является основой для морфометрически установленных гиперпластических и гипертрофических изменений циркулярной мускулатуры артериальных стенок с их утолщением в 1,3 раза (р<0,001). Как показывают исследования R.M. Day et al. (2006), большую роль в развитии гипертрофии гладкомышечных клеток выполняет серотонин, который связывается с рецепторами на их цитоплазматической мембране и способствует увеличению размеров этих клеток. Кроме того, важную роль в гипертрофии гладких миоцитов в сосудах играют такие биологические активные вещества как вазопрессин, эндотелин и ангиотензин-2. Последний обладает выраженным миогенным влиянием: стимулирует синтез ДНК и белка в мышечных клетках сосудов (В.Г. Флоря, Ю.Н. Беленков, 1996). Отмеченные выше изменения носят адаптационный характер, поскольку приводят к равновесию тонус и степень развития гладкой мускулатуры артерий. Установлено, что гипертрофии в 1,6 раза (р<0,001) подвергаются и стенки воротных вен. При этом в мускулатуре ветвей различного калибра возрастает активность ферментов и содержание гликогена. Возможно, это способствует сокращению не только артериального, но и венозного притока крови к печени. Это, по нашему мнению, является проявлением вено-венозной реакции. Следовательно, в приносящих сосудах нарастает сопротивление кровотоку, а в выносящих, создаются возможности для ограничения венозной регургитации, что уменьшает переполнение кровью микроциркуляторного русла и сохраняет гомеостаз.
В условиях стеноза легочного ствола в стадии компенсации, в сосудах печени нарастает количество гликозамингликанов и увеличивается экспрессия гладкомышечного актина -SMA, отражающие склеротические потенции.
Реактивно-приспособительные и патологические изменения сосудов печени при компенсированном стенозе легочного ствола сказываются на состоянии паренхимы и стромы этого органа. При этом следует подчеркнуть, что в отличие от коарктации аорты, при которой более выражена атрофия печеночных клеток, в условиях стеноза легочного ствола преобладают дистрофические изменения. Они представлены гидропической и жировой дистрофией, что подтверждается не только гистологией и гистохимическим исследованием, но и данными электронной микроскопии. В частности, нами отмечено набухание митохондрий с частичной деструкции их крист и расширение канальцев эндоплазматического ретикулума. В цитоплазме гепатоцитов уменьшается содержание гликогена, активность сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы и кислой фосфатазы. Это обусловлено, как представлено в работах некоторых исследователей (С.В. Шорманов, 1985; И.С. Шорманов, 2009), суживавших легочный ствол в эксперименте, повышением в крови подопытных животных углекислого газа (гиперкапния) и снижения кислорода (гипоксия). В портальной строме выявляется увеличение ее удельной площади и нарастания концентрации гликозамингликанов, являющееся признаком фиброза.
Моделирование нами коарктации аорты и стеноза легочного ствола с тенчением времени приводит к развитию не только реактивно-приспособительнных изменений стенок артерий и вен печени, но и увеличению в них количенства и степени развития специализированных адаптационных структур. В приносящих сосудах (ветви печеночной артерии и воротной вены) мы относили к ним - интимальную и адвентициальную косопродольную мускулатуру, мышечно-эластические сфинктеры и полиповидные подушки артерий, а также интимальные мышечные пучки и различные виды клапанов вен; в выносящих сосудах (ветви печеночных вен) к адаптационным образованиям нами отнесены мышечные валики крупных венозных стволов.
Интимальная мускулатура представлена очаговым или охватывающим весь просвет артерии скоплением гладкомышечных клеток, локализующихся в его внутренней оболочке и имеющих косо-продольную ориентацию. Повышение тонуса данной мускулатуры, в сочетании с сокращением циркулярных гладких мышц медии, приводит к укорочению, скручиванию и гофрированию сосуда с образованием выступающих в его просвет подушкообразных структур. Такое подушечное зажатие в интраорганных артериях сопровождается уменьшением или полной блокадой кровотока как по ним, так и по дистально расположенным боковым ветвям; по вышерасположенным коллатералям кровоток усиливается. Результатом этих изменений гемодинамики является развитие ишемии одних долек и полнокровия других. Этот взгляд подтверждается и другими исследователями, свидетельствующими об асинхронности работы структурно-функциональных единиц печени (Э.Ш. Мамырбаева, 1980).
Мышечно-эластические сфинктеры представляют собой образования, располагающиеся в начальных отделах боковых ветвей, отходящих от более крупных артерий. Значение их в гемодинамике данных образований сводится к регуляции потоков крови, поступающих из магистральной артерии в боковую ветвь: при сокращении мускулатуры данных структур кровоток снижается или прекращается только в ветви, а при расслаблении - возобновляется. Уровень кровотока в магистральной артерии при этом меняется.
Полиповидные подушки имеют вид округлых или эллипсовидных образований, связанных тонкой ножкой со стенкой артерии. При сокращении мускулатуры подушки она напрягается и выступает в просвет артерии, снижая или прекращая кровоток, как по магистральному сосудистому стволу, в котором она находится, так и по начинающимся от него боковым ветвям (С.В. Шорманов, 1989; С.В. Шорманов с соавт., 2007). Эти структуры выключают кровоток на значительно большей территории органа, в отличие от интимальной мускулатуры или мышечно-эластических сфинктеров. Расслабление мускулатуры подушки приводит к тому, что она, подобно клапану, отодвигается потоком крови в сторону и не представляет для него существенного препятствия.
Под адвентициальной мускулатурой мы понимаем косо- и продольно расположенные лейомиоциты в наружной оболочке артерий. Пучки такой мускулатуры в адвентиции печеночных артерий, в отличие от артерий сердца, изученных С.В. Шормановым (1985), встречаются довольно редко и, если и выявляются, то преимущественно на уровне крупных и средних сосудов в местах их поворотов и отхождения коллатеральных ветвей. Мы полагаем, что мускулатура адвентиции не принимает значимого участия в изменении тонуса артерий, а роль их заключается в противодействии боковому давлению крови.
Таким образом, адаптационные структуры артерий печени, кроме адвентициальной мускулатуры, способствуют перераспределению потоков крови по внутриорганным артериям печени, в зависимости от потребности ее структурно-функциональных единиц. Последнее согласуется с данными других авторов, согласно которым артерии с ними представляют собой регуляторы органного кровотока (И.К. Есипова, 1982; С.В. Шорманов, 1985; С.В. Шорманов, А.В. Яльцев, 1996; И.С. Шорманов, 2004).
В перечисленных адаптационных образованиях артерий при длительно существующих компенсированных экспериментальных пороках изредка можно было наблюдать умеренные признаки склероза.
Интимальные мышечные пучки и клапаны воротных вен (пассивные и активные) играют важную роль в регуляции венозного кровотока в портальной системе. Функциональное значение пассивных и активных клапанов несколько отличается. Поскольку в основании первых структур нет гладкомышечных клеток, то они, видимо, являются пассивными регуляторами движения венозной крови, притекающей к печени. Клапаны второго типа, с гладкомышечным компонентом, способны активно влиять на местную гемодинамику.
Расположение описанных адаптационных образований соответствует местам бифуркации артерий и вен, а также участкам отхождения боковых ветвей. Это не случайно, поскольку именно в них сосудистая стенка испытывает большую нагрузку, чем другие ее зоны. Существование подобной силы приводит к травматизации эндотелия интимы, оседанию на ней тромбоцитов с последующим высвобождением фактора роста и миграцией гладкомышечных клеток из средней оболочки во внутреннюю (R. Ross, A. Vogel., 1978; A.W. Clowes et al., 1989; И.С. Шорманов, 2009).
Все адаптационные образования русла притока крови к печени, за исключением полиповидных подушек, выявляются и в сосудах печени контрольных животных. Однако, после создания искусственной коарктации аорты и стеноза легочного ствола, т.е. при различных расстройствах гемодинамики, число и степень их развития значительно возрастает, что проявляется на фоне выраженных структурных изменений сосудистых стенок в виде атрофии средней оболочки при первом пороке, и гипертрофии - при втором. Важно отметить, что качественно различные расстройства кровообращения, свойственные обсуждаемым порокам, сопровождаются появлением одних и тех же адаптационных структур. Следовательно, эти образования являются универсальными регуляторами органной гемодинамики. Об этом свидетельствуют в своих работах и другие исследователи, описывающие их в сосудистом бассейне самых различных органов (А.Д. Соболева, 1960; И.А. Зубов, О.Я. Кауфман, 1965; Т.А. Шмырева, 1966; А.М. Вихерт, 1966; Ю.Г. Алексеевских, 1967; В.Д. Садчиков, 1974; В.И. Мацуй, 1976; И.М. Байбеков, В.М. Ворожейкин, 1984; С.В. Шорманов, 1989; С.Г. Часовских, Л.М. Непомнящих, 1994; А.В. Яльцев, С.В. Шорманов, 1997; G. Conti, 1958; C. Velican, D. Velican, 1983).
В выносящих печеночных венах контрольных собак, нами и другими авторами, были найдены мощные мышечные пучки, играющие большое значение в депонировании крови у этих животных (И.К. Есипова с соавт, 1971; Л.А. Филипова, Г.Н. Тихонова, 1975; Е.В. Капустина, 1977; J.B. Gibson, 1959; H. Popper, F. Hutterer, 1970). Повышение тонуса их миоцитов приводит к закрытию просвета упомянутых сосудов и задержке крови в печени. Наоборот, снижение тонуса и расслабление мышечных пучков сопровождается высвобождением венозной крови из депо.
Как было сказано выше, при коарктации аорты снижается давление крови, поступающей к печени. В связи с этим, необходимости в задержке ее в бассейне этого органа нет, так как это привело бы к еще большему падению объема циркулирующей крови в органах брюшной полости, находящихся в области гипотензии. Поэтому, в условиях моделирования коарктации аорты развиваются атрофические изменения в валиках печеночных вен с уменьшением в их мускулатуре содержания гликогена и активности энзимов. Следует подчеркнуть, что такой степени развития сфинктерообразные печеночные вены выявляются только у собак. Выносящие вены человека не имеют подобных образований. Однако, А.С. Есболовым и С.Г. Ахметкалиевым (1987), изучавших сфинктерный механизм печеночных вен у человека, показано наличие в них продольных и циркулярных мышечных волокон, богатого эластического каркаса и клапаноподобных образований. Последнее позволяет считать их аналогами мышечных валиков у собак, хотя и менее развитыми.
Создание стеноза легочного ствола приводит к нарушению оттока крови от печени с расширением ветвей печеночных вен и утолщению их стенки. Кроме того, в отличие от упомянутой выше коарктации аорты, в целях предотвращения венозного застоя, наряду с вено-артериальной и вено-венозной реакциями, происходит выраженное увеличение размеров мышечных валиков вен крупных печеночных вен с резким возрастанием в них количества гликогена, активности дыхательных ферментов и кислой фосфатазы. Подобные гипертрофированные структуры способствуют сдерживанию венозного застоя, предохраняя синусоидальное русло печени от переполнения кровью.
Следовательно, но нашему мнению, роль адаптационных образований, расположенных в приносящем и выносящем сосудистом русле печени, принципиально разная. Мышечные структуры русла притока крови к печени переключают потоки крови в пределах различных сегментов этого органа в зависимости от его функциональной потребности, т.е. являются регуляторами местного органного значения. Образования русла оттока крови от этого органа, в виде валиков крупных печеночных вен, оказывают как местное, так и системное воздействие на гемодинамику. Это связано с тем, что они способны депонировать в печеночном бассейне достаточно большое количество крови, поддерживая на постоянном уровне объем ее, циркулирующей в большом круге.
Структурные изменения различных тканевых компонентов печени в наших экспериментах существенно отличаются при компенсированных и декомпенсированных пороках, что напрямую связано с различием в уровне гемодинамических расстройств. Однако истощение адаптационных резервов при создаваемых нами моделях развивается у щенков с такой же степенью сужения сосудов. Последнее свидетельствует о том, что для возникновения декомпенсации сердечной деятельности принципиально важной является индивидуальная реакция животного на моделирование того или иного порока.
Декомпенсированная коарктация аорты проявляется развитием левожелудочковой сердечной недостаточности, которая сопровождается венозным застоем крови в малом круге кровообращения с последующим появлением признаков отека легких. Снижение ударного и минутного объема левого сердца приводит к еще большему, чем в стадию компенсации, уменьшению артериального давления крови с 50 до 45 мм рт. ст. (р>0,05), притекающей к печени и резкому падению тангенциального напряжения гладкой мускулатуры артерий этого органа. Снижение функциональной нагрузки, а также усиливающаяся гипоксия, способствуют еще большему снижению тонуса печеночных артерий и ветвей воротной вены с развитием атрофических изменений в их средней оболочке в 1,1 раза (p<0,05). В основе этого истончения лежит уменьшение числа и размеров лейомиоцитов, сокращение в них количества гликогена, активности дыхательных ферментов и кислой фосфатазы. Угнетение энергетического обмена параллельно сочетается и с падением белкового обмена. Наряду с этим, по данным О.Я. Кауфмана с совт. (1981), при хронической гипотензии в гладкомышечных клетках наблюдается исчезновение везикул и отростков, содержащих лизосомальные ферменты. При их дефиците у животных с гипотензией происходит высвобождение ферментов в мышечную оболочку, что способствует ее истончению. Недостаточность левых камер, приводя к застойным явлениям в легких, сопровождается также нарушением сократительной функции и правого сердца. Поэтому у всех животных в стадии декомпенсации коарктации аорты отмечается повышение венозного давления, расширение печеночных вен и синусоидов. Наряду с гипотонией сосудов русла оттока от печени происходит прогрессирующее истончение их средней оболочки в 1,1 раза (p<0,05), уменьшение количества гликогена и активности энзимов в ней.
При декомпенсированном стенозе легочного ствола, на фоне нарастающей правожелудочковой недостаточности и прогрессирующего повышения венозного давления с 150+9 до 190+10 мм вд. ст. (р<0,001), усиливается не столько гипоксия, сколько гиперкапния (С.В. Шорманов, 1985; И.С. Шорманов, 2009), которая приводит к подавлению адаптационной гипертензивной реакции с расслаблением и истончением стенок приносящих (артерии и ветви воротной вены) и выносящих (печеночные вены) сосудов печеночного бассейна в 1,6, 1,8 и 3,4 раза (р<0,001). В сосудах печени наблюдается уменьшение количества и размеров гладких миоцитов, угнетение в них активности дыхательных энзимов, кислой фосфатазы и содержания гликогена. В результате этого, происходит срыв ранее закрепленных вено-артериальной и вено-венозной сосудистых реакций, что вызывает переполнение кровью синусоидов печени с развитием хронического венозного полнокровия и типичными проявлениями этого состояния со стороны других тканевых структур этого органа.
Сосудистые перестройки при моделируемых пороках, а также нарастание гипоксии при декомпенсированной коарктации и гиперкапнии при декомпенсированном стенозе, приводят к грубым деструктивным изменениям паренхимы печени в виде гидропической и жировой дистрофии. На ультраструктурном уровне выявляется тотальная вакуолизация эндоплазматического ретикулума, набухание митохондрий с разрывами их мембран и вымыванием матрикса. При обоих пороках хорошо заметна, даже на светооптическом уровне, атрофия печеночных клеток. Она подтверждается и данными стереометрического анализа. В гепатоцитах отмечается резкое угнетение активности ферментных систем и снижения содержания гликогена.
При нарастании хронической гипоксии и гиперкапнии, наряду с падением тонуса сосудов, ослабляется пролиферативная и миграционная способность миоцитов, что установлено в работах ряда авторов (И.С. Шорманов, 2004; Z. Wang, D. Wu, H.V. Vinters, 2002). Наши исследования показывают, что при декомпенсированной коарктации аорты и стенозе легочного ствола численность артерий с адаптационными структурами существенно меньше, чем в стадию компенсации этих пороках. Снижение концентрации кислорода и повышение содержания в крови собак углекислоты играет роль и в расслаблении мышечных валиков печеночных вен с развитием в них атрофии.
Несмотря на значительную разницу в гемодинамических нарушениях при экспериментальной коарктации аорты и стенозе легочного ствола в стадию декомпенсации, во многом похожими становятся патологические изменения сосудов печени. Так, с течением времени, в средней оболочке артерий и вен печени развивается грубый склероз и гиалиноз, что подтверждается увеличением содержания гликозамингликанов и экспрессии -SMA.
Источником появления в медии артерий гликозамингликанов и коллагеновых волокон являются лейомиоциты (М.Н. Гуревич, С.А. Берштейн, 1972; А.В. Яльцев, 1992). Z. Iurukova (1989) и ряд других авторов доказали, что в сосудах имеются два типа гладкомышечных клеток. Миоциты первого типа (контрактильные) принимают активное участие в сократительных реакциях. В цитоплазме их есть соответствующий анатомический субстрат в виде большого количества миофибрилл. Лейомиоциты второго типа (синтетические) имеют структуру синтетически активных клеток. Цитоплазма их снабжена хорошо развитым везикулярным аппаратом. Они способны продуцировать компоненты соединительной ткани в виде коллагеновых фибрилл и основного аморфного вещества, в том числе и гликозамингликаны (А.С. Кондер, Р.С. Орлов, 1978; Ю.Л. Перов,1980; В.А. Нагорнев, 1988; В.Р. Бабаев с соавт., 1990; Eskin, 1981; S.L. Grotendorst et al., 1981; H.Imai 1985; A. Kadar, S. Bjorkerud, 1985). В настоящее время доказано, что высокими фибропластическими свойствами обладают миофибробласты стенки сосудов, способные синтезировать протеины экстрацеллюлярного матрикса и фибриллы коллагена I и III типов (А.А. Горбунов, 2007; А.П. Киясов с соавт., 2008).
Склеротические изменения при декомпенсированной коарктации аорты и стенозе легочного ствола, как показано нами, затрагивают и адаптационные структуры русла притока и оттока крови печени. Последнее не может не отразиться на их способности обеспечивать регуляцию нарушенной гемодинамики в печеночном кровеносном бассейне. Более того, замещенные грубоволокнистой соединительной тканью, гладкомышечные образования, не только не сохраняют контрактильную функцию, но, выступая в просвет сосудов, становятся серьезным механическим препятствием для движения крови, усугубляя нарушение кровообращения и формируя порочный круг.
Все вышеперечисленное ведет к срыву адаптации, что проявляется расстройством движения крови на уровне системы микроциркуляции печени. При этом в обеих сериях, и при декомпенсированной коарктации аорты, и при декомпенсированном стенозе легочного ствола, несмотря на значительную разницу в расстройствах кровоснабжения в сосудистом бассейне печени, синусоиды становились резко расширенными и полнокровными. Данные электронной микроскопии показывают, что в дилатированном перисинусоидальном пространстве наблюдается разрастание коллагеновых фибрилл с неравномерным образованием вещества, похожего на базальную мембрану капилляров других органов. Последний феномен получил название капилляризации синусоидов. Посредством иммуногистохимии выявлено, что в таких синусоидах регистрируется выраженная экспрессия CD34. Это - гликопротеид, который находится на наружной поверхности мембраны эндотелиоцитов. Синусоиды нормальной печени, как известно, в отличие от капилляров других органов, фенестрированы и не имеют базальной мембраны, поэтому CD34 в них не обнаруживается. Он появляется только при капилляризации синусоидов, являясь маркером перисинусоидального фиброза (А.П. Киясов с соавт., 2008). Развитие его связывают с функцией активированных звездчатых клеток (липоциты, клетки Ито), находящихся в норме в перисинусоидальном пространстве и накапливающих ретиноиды (О.Я. Бабак, 2007). Активация и стимуляция этих клеток происходит при воздействии агрессивных факторов на печень: воспаление, гипоксия, интоксикация, а также при экспериментальных гемодинамических воздействиях с изменением газового состава крови. Под влиянием любых повреждающих факторов усиливается роль таких фиброгенных цитокинов как TGF-B1, фактор роста фибробластов, ангиотензин-2, гиалуроновая кислота, матричные металлопротеазы и др. (Е. Albanis, S.L. Friedman, 2001; E. Gabele et al., 2003; S.J. Forbes et al., 2004; M. Sato, S. Suzuki, H. Senoo, 2004; ). В результате этого клетки Ито подвергаются пролиферации и дифференцировке в миофибробласты (О.Я. Бабак, 2007), которые экспрессируют гладкомышечный актин -SMA, синтезируют протеины экстрацеллюлярного матрикса, коллагены, накапливающиеся в расширенном перисинусоидальном пространстве (М.В. Северов, 2006; Y. Lee, S. Friedman, 2010; D. Povero et al., 2010). Это еще больше нарушает транскапиллярный обмен, ишемизирует паренхиму печени и создает порочный круг.
Склеротические изменения нарастают и в строме печени, где разрастается грубоволокнистая соединительная ткань, в результате чего портальные поля значительно расширяются. В некоторых случаях декомпенсированного стеноза легочного ствола это приводит к неполному септальному циррозу с образованием в дольках слепо заканчивающихся тонких фиброзных тяжей.
иквидация искусственной коарктации аорты у подопытных животных приводит к нормализации артериального давления с 50+6 до 90+5 мм рт. ст. (р<0,001) и притока крови в сосудистый бассейн печени, что в свою очередь вызывает повышение тонуса приносящих артерий, а также вен этого органа. Эта реакция универсальна, стереотипна и была впервые описана А.С. Остроумовым (1876) и W.M. Baylis (1902). Суть рефлекса Остроумова-Бейлиса заключается в том, что усиленное поступление крови в любой сосудистый бассейн приводит к растяжению гладкой мускулатуры артерий и ее последующему сокращению (А.В. Милованов с соавт., 1997; Ю.Ф. Осмоловская с соавт., 2010). В результате этого повышения гемодинамической нагрузки на сосуды печени возрастает тангенциальное напряжение, которое является стимулом для усиления белково-синтетических процессов в гладких миоцитах их медии. Предтечей этого процесса в этих клетках явилось увеличение содержания гликогена в их цитоплазме, а также активности сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы и кислой фосфатазы. Результатом преобладания анаболических процессов в лейомиоцитах является установленное нами увеличение их количества и размеров, приводящее к утолщению стенки артерий печени в 1,5 раза (р<0,001). Известно, что источником возникновения новых клеток в средней оболочке артерий являются предсуществующие миоциты, способные делиться как митозом (О.Я. Кауфман с соавт., 1974; С.В. Шорманов, 1985; D. Goctimirovick, 1968; C. Cavallero, 1980), так и амитозом (О.Я. Кауфман с соавт., 1974; С.В. Шорманов, 1985). Есть также мнение, что камбием для медии артерий могут быть перициты адвентиции (В.В. Куприянов с соавт., 1983). Необходимо подчеркнуть, что наряду с артериями, в венах русла притока крови к печени и оттока ее у собак с корригированной коарктацией аорты наблюдается повышение тонуса и утолщение медии в 1,6 раза (р<0,001) с аналогичными гистохимическими и гистоэнзимологическими изменениями гладких мышц.
Устранение экспериментального стеноза легочного ствола способствует восстановлению кровообращения в печени с улучшением оттока крови от этого органа и уменьшением функциональной нагрузки на стенки печеночных вен. Вследствие уменьшения венозного давления в выносящих венах с 150+9 до 101+7 мм вд. ст. (р<0,001) наблюдается выключение вено-артериальной и вено-венозной реакции, которые после корригирующей операции теряют свое компенсаторное значение в ограничении поступления крови в печеночные дольки. Это сопровождается падением тонуса артерий и ветвей воротных вен с уменьшением мощности гладкой мускулатуры их медии в 1,5 раза (р<0,001), что выражается в сокращении количества и размеров гладкомышечных клеток. В сохранившихся лейомиоцитах этих сосудов падает количество гликогена и снижается активность дыхательных ферментов и кислой фосфатазы. Мы полагаем, что клетки, утратившие свое значение в поддержании сосудистого тонуса, не только сокращают свои размеры, но и элиминируются из популяции миоцитов средней оболочки путем апоптоза с автономным запуском генетической программы уничтожения (А.Д. Багмет, 2002; D.M. Hockenbery et al., 1993; G. Kroemer, 1997). Апоптоз играет большую роль в сосудистых перестройках в ходе постнатального ремоделирования артерий, а также при их повреждении (Г.И. Сторожаков, Д.В. Утешев, 2000; А.Д. Багмет, 2002; A.W. Clowes et al., 1983; M.-L. Bochaton-piallat et al., 1995; A. Cho et al., 1995; H. Perlman et al., 1997). Как считают некоторые исследователи, этот процесс развертывается через 12-16 часов после начала действия индукторных факторов (Ю.Б. Перевезенцева, 2001). В наших экспериментах таким фактором является остро возникающее изменение гемодинамического режима в печени. К настоящему времени установлено, что его начало связано с активацией специфических ферментов - каспаз в ответ на проапоптозные сигналы. Под влиянием каспаз начинается прогрессирующее обезвоживание ядра и цитоплазмы, сопровождаемое их сморщиванием, а затем фрагментацией клетки с образованием апоптотических телец. В конечном итоге все завершается гибелью клетки без развития воспалительной реакции и гетерофагией апоптотического материала соседними клетками (И.Ф. Егоровa, Р.А. Серов, 2004; R. Hakem et al., 1998; N.A. Thornberry, Y. Lazebnik, 1998). Одновременно происходят инволютивные изменения ранее гипертрофированных стенок интрамуральных ветвей печеночных вен с уменьшением их толщины в 2,6 раза (р<0,001), падения в них гликогена и активности ферментов. Просвет синусоидов принимал нормальный вид. Таким образом, ликвидация длительно существующего компенсированного стеноза легочного ствола инициирует процесс лобратного развития ранее развившихся структурных изменений сосудов как русла притока крови к печени, так и русла оттока ее от этого органа, что свидетельствует о ее высоких пластических потенциях артерий и вен.
Улучшение притока крови в сосудистое русло печени после устранения коарктации аорты и улучшение оттока крови от этого органа после ликвидации стеноза легочного ствола сказывается не только на состоянии ее артерий и вен, но и на других тканевых компонентах этого органа. Нормализация газового состава крови сопровождается повышением активности энзимов и содержания гликогена в гепатоцитах, а размеры их возвращаются к контролю. Данные световой и электронной микроскопии свидетельствуют о восстановлении структуры цитоплазмы гепатоцитов, ее митохондрий и эндоплазматического ретикулума. В строме органа меньше становятся заметны склеротические изменения, что подтверждает уменьшением удельной площади и более низкой концентрацией в ней гликозамингликанов.
При устранении коарктации аорты и стеноза легочного ствола в печени снижается число сосудов, обладающих интимальной мускулатурой, мышечно-эластическими сфинктерами и полиповидными подушками артерий, а также интимальными пучками и клапанами ветвей воротной вены. Это происходит потому, что потребность в перечисленных структурах уменьшается и остается такое их количество, которое требует гемодинамический режим в печени. При этом в обнаруженных мышечных структурах крайне редко определялись склеротические изменения.
В условиях нарушенного кровообращения, свойственной коарктации аорты, у собак в стенках этих сосудов наблюдается истончение специализированных мышечных пучков. При коррекции расстройств гемодинамики, в сосудистом бассейне печени, наблюдается восстановление артериального давления, при этом печень начинает активно депонировать венозную кровь. Это приводит к выраженной гипертрофии указанных структур. Причем нарастание массы мышечных пучков вен является настолько мощным, что толщина их начинает превышать контрольные величины. Депонирование крови отражается не только на анатомическом строении этих вен (гипертрофия), но и на функциональном состоянии, что проявляется повышением тонуса гладкой мускулатуры их стенки. Мышечные валики отдельных вен сокращаются в такой степени, что просвет данных сосудов выявляется с трудом.
При устранении компенсированного стеноза легочного ствола происходит возобновление нормального оттока крови от печени. Это сопровождается инволюцией, т.е. уменьшением степени развития ранее гипертрофированных мышечных валиков печеночных вен, предохраняющих во время существования порока синусоиды от развития венозного застоя.
Переходя к обсуждению лобратного развития склеротических изменений печени и ее сосудов следует отметить, что эта проблема была предметом исследования многих морфологов. В теории и практике медицины понятие склероз прочно ассоциируется с понятием необратимость. Поэтому все вышесказанное придает вопросу обратимости склероза особую значимость. Только в конце 50 годов прошлого века подобные изыскания стали проводиться в форме планомерного решения важной общебиологической и клинической проблемы (Д.С. Саркисов с соавт., 1997). В результате, во-первых, были подтверждены ранее полученные данные о принципиальной возможности лобратного развития склероза. Последние сообщения свидетельствуют о том, что при своевременном устранении провоцирующего фактора склероз и фиброз вполне способны разрешиться (M.J. Arthur, 2000; R. Issa et al., 2004). Во-вторых, установлено, что такой исход возможен не во всех органах. В-третьих, показано, что с помощью некоторых дополнительных воздействий, стимулирующих регенерацию (резекция участка цирротически измененной печени), процесс резорбции разросшейся соединительной ткани может быть ускорен. В настоящее время в качестве центрального вопроса рассматриваемой проблемы изучаются механизмы, лежащие в основе резорбции коллагена. Так, М.М. Калашникова и Р.Л. Рубецкой (1974) провели электронно-микроскопическое исследование резорбции фиброзной ткани в цирротически измененной печени. Оказалось, что уже через сутки после резекции части этого органа существенно изменяются коллагеновые волокна в оставшейся части, они бледнеют, набухают и превращаются в бесструктурные пучки. Авторы полагают, что эти изменения свидетельствуют об активном участии гепатоцитов и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, повышают свою коллагенолитическую активность, что приводит к разрушению коллагена (I. Montfort, R. Peres-Tamago, 1978).
Доказательством в пользу активного участия пролиферирующей паренхимы в резорбции фиброзной ткани является усиление этого процесса при стимуляции регенерации гепатоцитов (Г.А. Сакута, 1997).
Дальнейшие исследования показали, что скорей всего пролиферирующая способность паренхимы является только одним из механизмов, которые могут лежать в основе резорбции грубоволокнистой соединительной ткани. Не исключено, что лизис коллагена происходит под влиянием активного воздействия на него макрофагов. Ту же роль в рассасывании, вероятно, играют и фибробласты, продуцирующие коллагенолитический фермент. А.Б. Шехтер и З.П. Милованова (1973) установили, что возможен и другой механизм функционирования фибробласта, как фиброкласта-коллагенофага. Он основан на захвате фибробластами фрагментов коллагеновых волокон и их внутриклеточном переваривании (I. Stanbesand, 1977).
Наиболее полное представление о механизмах лобратного развития склеротических изменений печени, проливающих свет на данную проблему, дают гистохимические исследования В.В. Рывняка (1985). Он установил, что резорбция коллагена при циррозе печени происходит под влиянием коллагеназы, лизосомальных ферментов гепатоцитов, звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток (I. Massman, H. Jelinek, 1980; R.I. Scott et al., 1979). По данным H. Kirschke, A.J. Barret (1995) среди ферментов важную роль в рассасывании коллагена играют цистиназы, в частности катепсин В. В.В Рывняк (2001) подтверждает наличие активного действия ферментных систем паренхимы в осуществлении лизиса соединительной ткани при инволюции матки после беременности.
Большую роль в резорбции коллагена в сосудистой стенке играют отдельные гладкомышечные клетки, в которых обнаруживается большое количество лизосомных гидролаз, содержащие в цитоплазме фрагменты коллагеновых и эластических волокон (Ю.В. Каминский, В.И. Колесников, 1989; R.I. Scott et al., 1979; E.L. Svoboda et al., 1981; Z. Jurukova, 1989). Однако более вероятными претендентами на роль структур, лизирующих соединительную ткань в различных оболочках артерий и вен, считаются так называемые матриксные или внеклеточные везикулы. Эти образования описаны рядом авторов в нормальных и патологически измененных сосудах человека и животных (О.Я. Кауфман с соавт., 1981; С.В. Шорманов, 1985; Slavkin et al., 1976; U.N. Reide, J. Staubesand, 1977; R.I. Scott et al., 1979; J. Massman, H. Jellinek, 1980). Они представляют собой моно- или мультивезикулярные структуры и миелиноподобные тельца и образуются путем отшнуровывания от лейомиоцитов. В состав упомянутых структур входят кислые гидролазы и другие лизосомные ферменты, посредством которых они могут вызывать биодеградацию компонентов соединительной ткани. С.В. Шорманов (1985) установил, что исчезновение коллагена в артериях сердца в случае устранения моделей врожденных пороков сердца связано с действием матриксных везикул, поступающих в строму мышечного пласта сосудистой стенки из лейомиоцитов.
В настоящее время основным механизмом резорбции коллагена в печени при фиброзах и циррозах различного этиологического происхождения считается активация интерстициальной металлопротеиназы (MMP-1, 8 и 13), которая приводит к деградации коллагена I и III типа. В результате применения этиологической терапии по ходу разрешения фиброза в печени активность этих ферментов повышается, а активность звездчатых клеток заметно уменьшается (О.Я. Бабак, 2007). В работе P. Ramachandran и J. Iredale (2010) посвященной проблеме обратимости фиброза печени показано, что авторы наблюдали регрессию и обратное развитие компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Важную роль в этом они придавали инактивации звездчатых клеток Ито, матриксных металлопротеаз, ингибиторов тканевых металлопротеаз и макрофагов, обладающих фиброгенным потенциалом в развитии перисинусоидального фиброза. D. Povero et al. (2010) придавали большое значение в обратимости перисинусоидального фиброза инактивации фибропластики звездчатых клеток и миофибробластов с помощью индукции их апоптоза.
Таким образом, моделирование у щенков коарктации аорты и стеноза легочного ствола приводило к первичным сосудистым и вторичным тканевым изменениям в печени. Это связано с тем, что первой из всех компонентов печени реагирует на изменение режима притока или оттока сосуды. Стимулом к запуску этого процесса, как установлено нами, является изменение тангенциального напряжения сосудистых стенок либо в сторону понижения при коарктации аорты, либо в сторону повышения при стенозе легочного ствола. Изменение гемодинамической нагрузки на сосуды печени в первом случае тормозит, а во втором - стимулирует генетический аппарат ее гладких миоцитов, а также повышает миграционный потенциал этих клеток. Это приводит к таким процессам, как атрофия, апоптоз, гипертрофия, гиперплазия, миграция клеток, разрастание или деградация межклеточного матрикса. Итогом их включения в наших экспериментах является изменение наружного и внутреннего диаметров печеночных артерий и вен, истончение или утолщение их стенки, повышение уровня развития сосудистых адаптационных структур. Это позволяет сосудистой системе печени приспособиться к изменившимся гемодинамическим условиям с целью предотвращения нарушения гомеостаза. Однако, со временем, по мере развития ангиосклероза, регуляторные возможности их снижаются. В связи с чем, с ухудшением питания паренхимы печени происходит нарастание дистрофических изменений гепатоцитов, а также разрастанию их стромы.
При декомпенсации пороков уровень гемодинамических нарушений в печени превышает адаптационные возможности их сосудистой системы. Это приводит к нарушениям кровообращения в печени с атрофией и развитием склеротических изменений сосудов и их адаптационных структур с выраженными атрофическими, дистрофическими и склеротическими изменениями паренхимы, перисинусоидальному фиброзу и склерозу стромы печени.
Хирургическая коррекция моделируемых нами пороков в стадию их компенсации приводит к существенному восстановлению гемодинамики в организме подопытных животных. Она сопровождается заметным улучшением режима притока и оттока крови от печени. При этом тангенциальное напряжение стенок артерий при коарктации аорты повышается, а при стенозе легочного ствола снижается. Первый порок сопровождался активацией генетического аппарата миоцитов артериальных стенок, а второй - ингибированием. При коарктации аорты белковосинтетические процессы в этих клетках усиливаются, а при стенозе тормозятся. Это способствовало восстановлению структуры различных тканевых компонентов печени, т.е. включался механизм лобратного развития ранее возникших структурных изменений. Далеко не все изменения приходят к норме. Судя по всему, процесс обратимости течет медленней, чем становление соответствующих изменений. Последнее отмечали и другие исследователи, создававшие модели врожденных пороков сердца у экспериментальных животных, а также изучавшие возможность восстановления органов после коррекции пороков развития у человека (Д.С. Саркисов с соавт, 1997). По мере развития методологического уровня патологической анатомии в будущем на этом пути возможны открытия новых закономерностей, раскрывающих пластические возможности различных органов в условиях патологии. И.В. Давыдовский (1962) отмечал: Как теория, как область биологии и естествознания, фундаментальная медицина должна быть озабочена, прежде всего, раскрытием лотношения вещей, т.е. биологических, социальных и прочих закономерностей, лежащих в основе наблюдаемых процессов и болезней.
Выводы
1. Изучение материала централизованной детской прозектуры г. Ярославля за 15-летний период показало, что одними из самых распространенных врожденных пороков сердца (20%), встречающихся как в изолированном, так и сочетанном виде, являются коарктация аорты и стеноз легочного ствола. Они сопровождаются выраженными структурными изменениями со стороны сосудов, паренхимы и стромы печени.
2. Создание модели компенсированной коарктации аорты сопровожданется гипотензией в сосудистом русле печени с развитием реактивно-приспонсобительных и патологических изменений тканевых компонентов этого орнгана. Первые выражаются в снижении тонуса артерий и вен с истончением их средней оболочки за счет уменьшения числа и размеров лейомиоцитов; втонрые - представлены умеренным склерозом сосудов и портальной стромы, а также некоторой атрофией и дистрофией печеночной паренхимы.
3. В условиях декомпенсированной коарктации аорты наблюдается еще более выраженная гипотония сосудов и атрофия их средней оболочки в рензультате продолжающегося уменьшения численности и размеров лейомиоцинтов. Одновременно развивается склероз и гиалиноз артерий и вен, капилляризация синусоиндов, выраженные атрофически-дистрофиченские изменения гепатоцитов с грубым склерозом стромы печени.
4. При компенсированном стенозе легочного ствола зантрудняется венозный отток крови от печени с развитием реакнтивно-приспонсобительных и патологических изменений различных тканевых структур этого органа. Первые заключаются в возникновении вено-артеринальной и вено-венозной реакций с повышением тонуса артерий и ветвей вонротной вены, утолщением средней оболочки этих сосудов за счет увелинчения числа и размеров лейомиоцитов; вторые - проявляются умереннным склерозом сосудов и портальной стромы, а также дистрофией печеночной паренхимы.
5. Декомпенсация сердца при стенозе легочного ствола приводит к веннозному застою в печени со снижением тонуса ее сосудов и атронфией их средней оболочки, вследствие уменьшения числа и размеров лейомиоцитов. Все это сочетается со склерозом и гиалинозом сосудов, капилляризацией синусоидов, склерозом стромы и выраженными атрофически-дистрофиченскими изменениями паренхимы печени.
6. Несмотря на различный характер гемодинамических нарушений при коарктации аорты и стенозе легочного ствола в сосудистом бассейне печени формируется комплекс однотипных регуляторных адаптационных структур. В русле притока крови к печени к ним относятся интимальная и адвентицинальная мускулатура, мышечно-эластические сфинктеры и полиповидные подушки артерий, а также интимальные мышечные пучки и клапаны ветвей воротной вены, а в русле оттока крови - мышечные валики печеночных вен.
7. Адаптационные структуры в русле притока крови к печени являются регуляторами местной гемоциркуляции. Адаптационные образования русла оттока крови от печени, в виде мышечных валиков печеночных вен, оказывают влияние, как на местную, так и на системную гемодинамику: при коарктации аорты степень развития их снижается, а при стенозе легочного ствола - повышается.
8. При декомпенсированных пороках в адаптационных структурах развивается атрофия гладкой мускулатуры и склероз. Они перестают выполнять регуляторную функцию и становятся механическим препятствием для движения крови, усугубляя расстройства местной и общей гемодинамики.
9. Устранение моделируемых пороков приводит к уменьшению степени развития ранее возникших реактивно-приспособительных и патологических изменений различных тканевых компонентов печени. Однако даже в отдаленные сроки после корригирующей операции полного восстановления большинства тканевых структур этого органа не происходит.
10. Ликвидация экспериментальных пороков сопровождается снижением степени развития всех адаптационных структур в русле притока крови к печени. В русле оттока, при устранении коарктации аорты, мышечные валики гипертрофируются; после устранения стеноза легочного ствола - подвергаются инволюции.
11. Инициирование ремоделирования печени при искусственно созданных пороках, а также после их устранения связано с изменением тангенциального напряжения сосудов, от которого зависит активность ферментов мускулатуры их стенки и характер обмена веществ в ней. Уровень интенсивности этого процесса определяет направление изменения гладких миоцитов артерий и вен в сторону атрофии или гипертрофии, влияет на миграционную способность клеток и структуру сосудистого матрикса. Это отражается на степени кровенаполнения синусоидов, адекватности транскапиллярного обмена, состояния гепатоцитов и стромы.
12. Иммуногистохимическое и электронномикроскопическое исследование позволяет судить о степени повреждения печени. При моделируемых пороках отмечается увеличение экспрессии -SMA в стенках сосудов и CD34 в синусоидах, а также развиваются ультраструктурные изменения гепатоцитов деструктивного характера. Уровень этих преобразований напрямую коррелирует со степенью компенсации гемодинамики. После хирургической коррекции пороков экспрессия -SMA резко уменьшается, а экспрессия CD34 и грубые ультраструктурные изменения гепатоцитов вообще не выявляются.
Практические рекомендации
1. Поражение печени у больных с коарктацией аорты и стенозом легочного ствола не является сопутствующей патологией по отношению к врожденному пороку сердца, а патогенетически связано с основным заболеванием, что необходимо учитывать при построении клинического и патологоанатомического диагноза.
2. Результаты работы, касающиеся особенностей ремоделирования печени при коарктации аорты и стенозе легочного ствола, а также после их коррекции, могут быть использованы гепатологами для оценки клинической картины болезни.
3. Информация, полученная на аутопсийном и экспериментальном материале, при коарктации аорты и стенозе легочного ствола, может быть использована патологоанатомами для дифференциальной диагностики реактивно-приспособительных, адаптационных и патологических изменений печени.
4. Обнаружение хорошо развитых адаптационных структур в сосудистом бассейне печени при коарктации аорты и стенозе легочного ствола должно расцениваться морфологом как маркер местных гемодинамических нарушений.
5. При изучении сосудистого бассейна печени больных, умерших от коарктации аорты и стеноза легочного ствола, необходимо дифференцировать организованные тромбы и склеротические изменения функционального слоя их интимы от внешне похожих на них адаптационных образований в виде интимальной мускулатуры, мышечно-эластических сфинктеров, полиповидных подушек артерий, клапанов и интимальных пучков ветвей воротной вены, а также мышечных валиков печеночных вен.
6. Полученные в работе данные по сосудистым и паренхиматозно-стромальнным изменениям в печени при коарктации аорты и стенозе легочного ствола с разным уровнем гемодинамических расстройств позволят морнфологу сделать более точные выводы об уровне компенсации порока.
7. Применение иммуногистохимического исследования дает возможность определить степень повреждения структурных компонентов печени в условиях расстройств кровообращения при коарктации аорты и стенозе легочного ствола. В частности, использование моноклональных антител к CD34, при высокой экспрессии их в синусоидах, определяет наличие перисинусоидального фиброза, являющегося морфологическим признаком декомпенсации гемодинамики в печени. Высокая экспрессия -SMA в сосудах печени свидетельствует о выраженных склеротических изменениях.
8. Установление лобратного развития морфологических изменений печени после устранении коарктации аорты и стеноза легочного ствола позволяет рекомендовать по возможности самые ранние сроки оперативного вмешательства при данных пороках до возникновения значительных атрофических и склеротических изменений в печени.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Шорманов С.В., Куликов С.В. Структурные изменения интраорганных артерий печени при коарктации аорты в эксперименте // Морфология. Ц 2001. - Т.120 - №4. Ц С.25-29.
2. Шорманов С.В., Яльцев А.В., Куликов С.В. Структурные механизмы регуляции органного кровообращения в норме и в патологии // Морфология. Ц 2001. Ц Т.120 - №4. Ц С.91.
3. Шорманов С.В., Куликов С.В. Морфологические изменения приносящих сосудов печени в условиях искусственной коарктации аорты // Успехи современного естествознания. - 2002.- №4 - С. 76-77.
4. Шорманов И.С., Куликов С.В. Структурные изменения сосудов почек и печени при коарктации аорты и стенозе легочного ствола // В кн.: Проблемы морфологии (теоретические и клинические аспекты). - Сочи: РАЕ, 2002. - С.87.
5. Шорманов С.В., Яльцев А.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Сфинктерные механизмы регуляции кровообращения при врожденных пороках сердца // В кн.: Проблемы морфологии (теоретические и клинические аспекты). - Сочи: РАЕ, 2002. - С.87.
6. Куликов С.В., Шорманов И.С.Морфологические изменения почек и печени при коарктации аорты и стенозе легочного ствола // В кн.: Сборник научных работ студентов и молодых ученых. - Ярославль: ЯГМА, 2002. - С.15-16.
7. Куликов С.В. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в печени при экспериментальной коарктации аорты // В кн: сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА. - Ярославль: ЯГМА, 2003 - С.9-10.
8. Шорманов С.В., Куликов С.В. Морфологические изменения сосудов печени при экспериментальной коарктации аорты и после ее устранения // Морфология. Ц 2003. Ц Т.124. - №4 Ц С.61-66.
9. Шорманов С.В., Куликов С.В. Структурно-функциональные изменения сосудистого русла печени при экспериментальной коарктации аорты и после ее устранения // Успехи современного естествознания. - 2003. - №4 - С.10-14.
10. Куликов С.В., Шорманов С.В., Курицын И.В. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в печени при экспериментальной коарктации аорты и стенозе легочного ствола // Успехи современного естествознания (тезисы докладов). - 2003. - №11 - С.64.
11. Куликов С.В. Морфология печени в условиях экспериментального стеноза легочного ствола в стадии компенсации // В кн: сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА. - Ярославль: ЯГМА, 2004 - С.19.
12. Шорманов С.В., Куликов С.В., Шорманов И.С. Сфинктерные структуры сосудов больных с врожденными пороками сердца и при моделировании этих заболеваний // Фундаментальные исследования. - 2004. - №1. - С.118-119.
13. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Почки и печень при стенозе легочного ствола в стадии декомпенсации // Морфологические ведомости. Ц 2004. - №1-2. - С.125.
14. Шорманов С.В., Куликов С.В., Шорманов И.С., Курицын И.В. Состояние печени и почек в условиях декомпенсированного стеноза легочного ствола // Успехи современного естествознания. - 2004. - №3. - С.48.
15. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Состояние артериальной системы почек и печени после хирургической реконструкции аорты при ее коарктации // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. - 2004. - №3-4. - С.153-154.
16. Куликов С.В. Состояние микроциркуляторного русла и паренхимы печени при компенсированном и декомпенсированном стенозе легочного ствола в эксперименте // Ангиология и сосудистая хирургия. Ц 2004. Ц Т.10. - №3. Ц С.36-37.
17. Куликов С.В. Состояние печени и ее артериального бассейна при экспериментальной коарктации аорты и после хирургического ее устранения. - В кн.: Неотложная хирургия (научный альманах). - Ярославль: ЯГМА - 2004. - вып.3. - С.260-261.
18. Куликов С.В. Печень и ее сосудистое русло при моделировании коарктации аорты. - В кн.: Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии. - Пермь, 2005. - С.153-154.
19. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Проблема моделирования и создание дозированного стеноза легочного ствола в эксперименте. - В кн.: Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии. - Пермь, 2005. - С.179-181.
20. Куликов С.В. Патологические изменения печени и ее артериального русла при декомпенсированном стенозе легочного ствола в эксперименте. - В кн.: Новые технологии в медицине. Т.61. - Вып.1. - Волгоград: ВоГМУ, 2005. - С.78-79.
21. Шорманов С.В., Куликов С.В., Шорманов И.С. Регуляторные структуры артериального русла при врожденных пороках сердца и моделировании этой патологии. - В кн.: Новые технологии в медицине. - Т.61. - Вып.1. - Волгоград: ВоГМУ, 2005. - С.108-109.
22. Шорманов С.В., Куликов С.В., Шорманов И.С. Структурные изменения почек и печени при стенозе легочного ствола в стадию декомпенсации // Успехи современного естествознания. - 2005. - №4. - С. 82-83.
23. Куликов С.В. Аспекты структурной перестройки печени при моделировании стеноза легочного ствола в стадии компенсации и декомпенсации // Успехи современного естествознания. - 2005. - №4. - С.56.
24. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Регуляция гемоциркуляции в почках и печени при врожденных пороках сердца. - В кн.: Гемореология в микро- и макроциркуляции. - Ярославль, 2005. - С. 89.
25. Куликов С.В. Особенности ремоделирования приносящих сосудов печени при коарктации аорты // Гемореология в микро- и макроциркуляции. - Ярославль, 2005. - С.64.
26. Куликов С.В. Венозная система печени в условиях хирургического моделирования стеноза легочного ствола. - В кн.: Новые технологии в хирургии. - Ростов-на-Дону, 2005. - С.296-297.
27. Куликов С.В., Шорманов С.В., Шорманов И.С. Артериальное русло некоторых жизненно важных органов после оперативной коррекции коарктации аорты. - В кн.: Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии. - Ярославль: ЯГМА, 2005. - С.86-88.
28. Куликов С.В. К вопросу об адаптационных возможностях сосудистого русла печени при оперативном создании коарктации аорты // Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии. - Ярославль: ЯГМА, 2005. - С.84-86.
29. Куликов С.В. Структурные изменения печени и ее артерий при коарктации аорты в стадии компенсации и декомпенсации // Успехи современного естествознания. - 2005. - Т.11. - №12. - С.50-51.
30. Куликов С.В. Состояние сосудистого бассейна печени при экспериментальной коарктации аорты и после ее устранения // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Ц 2006. Ц Т.22. - №1. Ц 39-45.
31. Куликов С.В. Ремоделирование сосудистого русла печени при коарктации аорты с различным уровнем компенсации гемодинамики // Морфологические ведомости. Ц 2006. - №1-2. Ц 106-109.
32. Куликов С.В. Адаптационные изменения артерий печени при экспериментальной коарктаци аорты // Успехи современного естествознания. - 2006. - №2. - С.34.
33. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Сосудистая система некоторых жизненно важных органов при коарктации аорты и после ее хирургического устранения // Успехи современного естествознания. - 2006. - №3. - С.94-95.
34. Новиков Ю.В., Шорманов С.В., Куликов С.В. К вопросу об обратимости изменений сосудов печени после устранения модели коарктации аорты // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Ц 2006. Ц Т.141. - №4. Ц С.466-469.
35. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Ремоделирование артериального русла почек и печени после устранения экспериментальной коарктации аорты // Морфология. - 2006. - Т.127. - №4. - С.142-143.
36. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Структурные особенности и гемодинамическая роль полиповидных подушек артериального русла // Успехи
современного естествознания. - 2006. - №6. - С.91-92.
37. Куликов С.В. Морфологические изменения печени при стенозе легочного ствола в стадии декомпенсации // Успехи современного естествознания. - №6. - 2006. - С.79.
38. Шорманов С.В., Куликов С.В. Изменения кровеносных сосудов печени при стенозе легочного ствола в стадии компенсации и декомпенсации // Морфология. Ц 2006. Ц Т.130. - №6. Ц С.51-55.
39. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Хирургическая коррекция стеноза легочного ствола и состояние микроциркуляторного русла некоторых жизненно важных органов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - ПРИЛОЖЕНИЕ. - С.60.
40. Куликов С.В. Состояние микроциркуляторного русла печени при экспериментальной коарктации аорты // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - ПРИЛОЖЕНИЕ. - С.45.
41. Куликов С.В. Состояние печени при создании компенсированного стеноза легочного ствола в эксперименте. - В кн.: Новые технологии в хирургии и клинической анатомии - 2005. - Пермь, 2006. - С.117-120.
42. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Полиповидные образования артерий в норме и при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях. - В кн.: Труды II-го Съезда Российского общества патологоанатомов. - Том 2. - М.: ГУ НИИ МЧ РАМН, 2006. - С.229-231.
43. Куликов С.В. Реактивные изменения сосудов печени при некоторой сердечно-сосудистой патологии. - В кн.: Труды II-го Съезда Российского общества патологоанатомов. - Том 2. - М.: ГУ НИИ МЧ РАМН, 2006. - С.82-85.
44. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Развилки артерий и их роль в регуляции гемодинамики. - В кн.: Инновационные технологии в морфологии. - Вып.2. - СПб.: Военно-медицинская академия, 2007. - 145-149.
45. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Гистологическая организация зон разветвлений артериальных ветвей. - В кн.: Естествознание и гуманизм. - Томск: Томский государственный университет, 2007.- Т.4. -№2. - С.42-43.
46. Куликов С.В. Пластические возможности артериального бассейна печени при экспериментальной коарктации аорты и после ее устранения // Пермский медицинский журнал. Ц 2007. Ц Т.24. - №1-2. Ц С.106-112.
47. Шорманов С.В., Куликов С.В. Морфологические изменения сосудов печени при моделировании стеноза легочного ствола и после его устранения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Ц 2007. Ц Т.144. - №9. Ц С.342-345
48. Куликов С.В. Морфология декомпенсации кровообращения в печени при стенозе легочного ствола // Казанский медицинский журнал. Ц 2007. Ц Т.88. - №2. Ц С.165-168.
49. Шорманов С.В., Яльцев А.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Полиповидные подушки артериального русла и их роль в регуляции регионального кровообращения // Морфология. Ц 2007. - Т.131. - №1. - С.44-49.
50. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Развилки артерий и их роль в регуляции гемодинамики. - В кн.: Инновационные технологии в морфологии. - Вып.2. - СПб.: Военно-медицинская академия, 2007. - 145-149.
51. Шорманов С.В., Яльцев А.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Структурные особенности полиповидных подушек артерий и их значимость в регуляции региональной гемодинамики // Астраханский медицинский журнал. Ц 2007. Ц Т.2. - №2. Ц С.210-211.
52. Шорманов С.В.. Яльцев А.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Адаптационные изменения артериальной системы при сосудистой гипертензии // Морфология. Ц 2008. Ц Т.133. - №2. Ц 157.
53. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Микроциркуляторное русло некоторых органов при нарушении оттока венозной крови // Морфология. Ц 2008. Ц Т. 133. - №4. Ц С.106.
54. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Куликов С.В. Состояние венозных коллекторов жизненно важных органов при различных видах гемодинамических нарушений // Морфология. Ц 2008. Ц Т.134. - №5. Ц С.103.
55. Куликов С.В., Шорманов С.В. К вопросу о структурных изменениях печени при оперативном создании коарктации аорты // Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия. - 2008. - Вып.8. - С. 73-79.
56. Шорманов С.В., Куликов С.В. Особенности компенсаторных реакций сосудов печени при экспериментальной коарктации аорты // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Ц 2009. Ц Т.147. - №1. Ц С.113-117.
57. Куликов С.В. Состояние сосудов печени при экспериментальном стенозе легочного ствола с разным уровнем компенсации кровообращения // Саратовский научно-медицинский журнал. Ц 2009. Ц Т.5. - №2. Ц С.151-155.
58. Шорманов С.В., Шорманов И.С., Яльцев А.В., Куликов С.В. Морфология венозного отдела некоторых органов человека при пороках сердца // Морфология. Ц 2009. - Т.136. - №4. Ц С.158.
59. Шорманов И.С., Куликов С.В., Яльцев А.В. Венозная система некоторых жизненно важных органов при различных расстройствах гемоциркуляции. - В кн.: Актуальные вопросы патологической анатомии, труды III-го Съезда Российского общества патологоанатомов. - Т.2. - Самара: СамГМУ, 2009. - С. 580-581.
60. Куликов С.В. Морфология печени больных врожденными пороками в виде коартации аорты и стеноза легочного ствола. - В кн.: Актуальные вопросы медицинской науки. - Ярославль: ЯГМА, 2009. - С. 103-105.
61. Куликов С.В. Особенности структурных и иммуногистохимических изменений сосудистого бассейна печени при декомпенсированном стенозе легочного ствола // Сибирский медицинский журнал. Ц 2010. - №2. Ц С.47-51.
62. Шорманов С.В., Куликов С.В. Гистологические и ультраструктурные изменения печени при экспериментальном стенозе легочного ствола на стадии декомпенсации // Морфология. Ц 2010. Ц Т.137. - №3. Ц С.46-50.
63. Новиков Ю.В., Шорманов С.В., Куликов С.В. Структурные и иммуногистохимические изменения сосудистого русла печени при компенсированном и декомпенсированном стенозе легочного ствола // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Ц 2011. Ц Т.152. - №9. Ц С.342-347.
64. Куликов С.В. Морфологические изменения сосудов печени при моделировании стеноза легочного ствола в условиях декомпенсации кровообращения. - В кн.: Актуальные вопросы патологической анатомии. - СПб, 2011. - С. 123 - 126.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине