Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КАЧНОВ

Василий Александрович

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ БЛОКАДЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ С ПОМОЩЬЮ ПРЯМОГО ИНГИБИТОРА РЕНИНА, ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ К АНГИОТЕНЗИНУ У БОЛЬНЫХ

ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.03.03 - патологическая физиология

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

	2012 Работа выполнена в ФГКВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации
	Научный руководитель
	доктор медицинских наук профессор	Никитин Алексей Эдуардович
	доктор медицинских наук профессор		Тыренко Вадим Витальевич
	Официальные оппоненты: Митрейкин Владимир Филиппович - доктор медицинских наук профессор ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. Акад. И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры патофизиологии Сайганов Сергей Анатольевич - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.  Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедры кардиологии
	Ведущая организация: ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
	Защита диссертации состоится 25 декабря 2012 года в 10-00  часов на заседании совета  Д 215.002.03 на базе ФГКВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ  (194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6)
	С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ
	Автореферат разослан л___ ноября 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Дергунов Анатолий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Несмотря на усилия ученых, врачей, всего медицинского сообщества и государства, артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации (РФ), как и во всем развитом мире, остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления (АД)), так и тем, что АГ является важнейшим фактором, способствующим развитию основных инвалидизирующих сердечно-сосудистых заболеваний - инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в нашей стране.

По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность АГ среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 40,8% (у мужчин 36,6%, у женщин 42,9%). Осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9Ц87,1%. Принимают антигипертензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% [Шальнова С. и др., 2009]. Проблема достижения целевого уровня АД по-прежнему остается нерешенной не только у нас в стране, но и за рубежом. Согласно прогнозов, в к 2025 году около 60 % людей на земном шаре будут страдать АГ [Ichihara A. et al., 2006].

Патогенез АГ сложен, многокомпонентен и является предметом изучения многие десятилетия [Подзолков В. и др., 2008; Atlas S., 2007]. Не вызывает сомнения факт первоочередного значения ренальной дисфункции в развитии АГ [Мухин Н., 2004]. Существует тесная взаимосвязь между АГ и функциональным состоянием почек [Подзолков В., 2003; Ruilope L. et al., 1999]. Поражение почек вследствие АГ приводит к развитию первичного гипертонического нефроангиосклероза и в дальнейшем к появлению и прогрессированию хронической болезни почек [Caetano E. et al.,1999; Valderrabano F. et al., 1998]. Помимо этого АГ является второй после сахарного диабета причиной развития  терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН), требующей дорогостоящих эфферентных методов лечения, в частности гемодиализа.  В настоящее время достоверно доказано, что по мере развития почечного поражения возрастает риск различных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [Мухин Н. и др., 2004]. 

Одним из наиболее ранних диагностически значимых признаков развития гипертонической нефропатии является повышение экскреции альбумина с мочой - микроальбуминурия (МАУ) [Garg J.P. et al., 2002; Naidoo D.P., 2002; Viazzi F. et al., 2010; Weir M., 2009]. Так, наличие МАУ достоверно коррелирует с риском различных осложнений и смерти при инфаркте миокарда и мозговом инсульте [Lekatsas I. et al., 2006; Szczudlik A. et al., 2003; Terao Y. et al., 2008], с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) [Munakata M. et al., 2006; Torun D. et al., 2005], является маркером распространенного атеросклероза [Azizi M. et al., 2004]. Кроме этого, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и гиперкреатининемия так же являются независимыми факторами риска ССО и смерти [Моисеев В. С. и др., 2002; Мухин Н.А. и др., 2007; Sarnak M.J. et al., 2003].

Ключевым звеном в регуляции АД является ренин-ангиотензин альдостероновая система (РААС). Активация РААС системного кровотока приводит к краткосрочным эффектам,  в то время как активность локальной (тканевой) РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

Таким образом, поиск новых и эффективных путей воздействия на РААС, блокада этого ключевого звена, а не только самого гипертензивного состояния, остается приоритетной проблемой в профилактике ССО и смерти.

Цель исследования: изучить эффективность кардио- и нефропротекции различных вариантов комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с использованием прямого ингибитора ренина в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и блокатора рецепторов к ангиотензину в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить патогенетические особенности различных вариантов комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в кардио- и нефропротекции у больных гипертонической болезнью.
2. Выявить наиболее эффективную и патогенетически обоснованную комбинацию препаратов для блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных гипертонической болезнью.
3. Сформировать комплексный подход для объективной оценки нефропротективного эффекта антигипертензивных средств. 
4. Изучить возможности кардио- и нефропротекции при применении прямого ингибитора ренина в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и совместного применения блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.
5. Оценить безопасность и переносимость различных вариантов комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Научная новизна.

В результате проделанной работы представлены новые факты, способствующие развитию целостного представления об органопротекции у пациентов с АГ при различных вариантах медикаментозной терапии, направленной на блокаду РААС.

Впервые в РФ проведено сравнительное исследование по использованию прямого ингибитора ренина (ПИР) и блокатора рецепторов к ангиотензину (БРА) в добавлении к ингибитору ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в кардио- и нефропротекции у больных гипертонической болезнью.

Представлены данные комплексного обследования функционального состояния почек у больных гипертонической болезнью.

Практическая значимость.

Метод оценки функции почек с использованием комплекса показателей, таких как микроальбуминурия, расчет скорости клубочковой фильтрации по формулам Кокрофта-Гаулта, MDRD, Stevens L. A. et al. позволяет выявить минимальные субклинические поражения почек при АГ. Оценка данных показателей в  динамике на фоне проводимой гипотензивной терапии может использоваться как потенциальная терапевтическая цель и критерий эффективности. Комбинация ПИР с ИАПФ обладает более выраженным кардио- и нефропротективным эффектом, чем комбинация БРА с ИАПФ. Данная особенность вероятнее всего обусловлена более полной фармакологической блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, как циркулирующей, так и тканевой.

Положения, выносимые на защиту:

1. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с использованием прямого ингибитора ренина и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента обладает более выраженным кардио- и нефропротективным эффектами и несколько меньшим гипотензивным действием по сравнению с применением блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.
2. Выявленная динамика в улучшении показателей почечной функции и состояния сердечно-сосудистой системы свидетельствует о более полной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при применении прямого ингибитора ренина в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.
3. Применение комплексной оценки функции почек в динамике на фоне проводимой терапии позволяет контролировать эффективность  нефропротекции.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов Москва 2008г., Российском национальном конгрессе кардиологов Москва 2010 г., III Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Санкт-Петербург 2011г.,  III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика" Санкт-Петербург 2011г., Европейском конгрессе по сердечной недостаточности Готтенберг, Швеция, 2011г, конкурсе молодых ученых Российского национального конгресса кардиологов Москва 2011г., конкурсе молодых ученых VI Национального конгресса терапевтов Москва 2011г. Основные материалы исследования опубликованы в 15 научных работах, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Реализация работы.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии, кафедре патологической физиологии и на факультете последипломного и дополнительного профессионального образования ВМедА на циклах профессиональной переподготовки Кардиология, а также используются в лечебной и диагностической работе клиники факультетской терапии ВМедА.

ичное участие автора в получении результатов.

Автор лично участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, вел и обследовал пациентов кардиологического профиля, непосредственно выполнял сбор материала, проводил и анализировал результаты лабораторных исследований, проводил статистический анализ полученных результатов и подготовку материалов к публикациям.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, который включает 26 отечественных и 111 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена на базе кафедры факультетской терапии им. С.П. Боткина Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

В исследование было включено 83 пациента страдающих гипертонической болезнью (ГБ) (63 мужчины, 20 женщин). Диагноз ГБ верифицирован на основании современных рекомендаций по диагностике и лечению АГ. От всех больных было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Все пациенты перед включением в исследование уже получали  антигипертензивную терапию (АГТ), одним из препаратов в которой являлся ИАПФ. Данные о предшествующей терапии представлены в таблице 1.

       Таблица 1

Антигипертензивная терапия на момент включения в исследование

Виды терапии	Группа 1, n=41	Группа 2, n=42
Монотерапия	19	18
Двухкомпонентная терапия	18	21
Трехкомпонентная терапия	4	3
Классы антигипертензивных препаратов
Диуретики	8	7
-блокаторы	14	15
блокаторы кальциевых каналов	4	5
ИАПФ	41	42
БРА	Ц	Ц

Обследованные пациенты методом случайной выборки были разделены на две группы, сопоставимые по основным клиническим показателям (таблица 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика больных 1, 2 группы

Показатель		1 группа	2 группа
Возраст, лет		48,07,2	48,56,4
Продолжительность ГБ, лет		5,03,2	6,03,1
Гендерный состав
Мужчины		78 %	73,8 %
Женщины		22 %	26,2 %
Стадия гипертонической болезни
II		95,1 %	92,9 %
III		4,9 %	7,1 %
Степень артериальной гипертензии
1 степень		68,3 %	71,4 %
2 степень		29,3 %	23,8 %
3 степень		2,4 %	4,8 %
Риск сердечно-сосудистых осложнений
Высокий		92,7 %	88,1 %
Очень высокий		7,3 %	11,9 %
Сопутствующие заболевания
ИБС. Функциональный класс стенокардии	1	43,9 %	40,5 %
	2	21,9 %	19,0 %
ХСН. Функциональный класс по NYHA	1	29,3 %	26,2 %
	2	9,8 %	11,9 %

В первую группу вошли 41 пациент, которым в терапии добавлялся прямой ингибитор ренина (алискирен) в начальной дозировке 150 мг, при необходимости с дальнейшим увеличением через 2 недели до максимальной дозировки 300 мг. Во вторую группу вошло 42 пациента, которым в терапии добавлялся лозартан в начальной дозировке 50 мг, при необходимости с дальнейшим увеличением через 2 недели до максимальной дозировки 100 мг. 

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

                                       +  Алискирен (1 группа)

                                                               

Прием ИАПФ

                                       +  Лозартан (2 группа)

рандомизация

                              0 месяцев                       6 месяцев

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Пациенты, включенные в исследование, проходили обследование исходно и через 6 месяцев, включавшее клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. 

Перед включением в исследование пациентам выполнялось комплексное обследование, включавшее рутинные клинические и лабораторно-инструментальные исследования, а именно сбор и анализ жалоб, анамнеза, физикальный осмотр, общеклинический и биохимический анализы крови, общеклинический анализ мочи, ЭКГ, эхокардиография (ЭхоКГ), ультразвуковое исследование органов брюшной полости, проводился расчет СКФ по Кокрофту-Гаулту и MDRD, определялся уровень МАУ методом иммуноферментного анализа, определялся уровень цистатина С с последующим расчетом СКФ (СКФCysC). Все исследования проводились в стандартных условиях, по единым методикам.

ЭхоКГ проводилось на аппарате Vivid Е General Electric (США), рассчитывали следующие параметры центральной гемодинамики: фракцию выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ, %), ударный объём (УО, мл) и фракцию укорочения волокон миокарда (%). Оценивали конечный систолический размер (см), конечный диастолический размер (см), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП, см) и задней стенки (ЗСт ЛЖ, см) в диастолу, с последующим расчетом массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) и индекса ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2).

Для оценки функционального состояния почек проводилось определение уровня креатинина сыворотки крови, цистатина С, расчет клиренса креатинина (ККр) и СКФ с использованием креатинина и цистатина С. Для расчета СКФСуsС нами применялась формула Stevens L. A. et al. [Stevens L., 2008].

СКФ = 76,7 ?( цистатин С, мг/л)-1,19 (мл/мин/1,73 м2)

Количественное определение содержания микроколичеств альбумина (микроальбуминурии) в моче определялось методом конкурентного твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов для количественного имунноферментного определения альбумина в моче УИммуноФА-МикроальбуминФ производства ЗАО УНВО ИммунотехФ.

Цистатин С является эндогенным ингибитором цистеиновых протеаз и относится ко второму типу семейства цистатинов. Сывороточные уровни цистатина С обусловлены: постоянной скоростью его синтеза, практически не зависящей от возраста, пола, веса; постоянной скоростью его выведения из организма, обусловленной преимущественно ренальными функциями. Эти свойства позволяют рассматривать цистатин С как показатель, способный отражать функцию почек. Определение цистатина С в сыворотке крови проводилось наборами компании Alfresa (Япония). Принцип действия основан на иммунологическом анализе частиц дисперсной фазы в золе.  Для проведения анализа проводился забор крови у пациентов с дальнейшим ее центрифугированием до получения плазмы. Образцы плазмы помещались в эппиндорфики и хранились при температуре - 200 С без размораживания. Референсные интервалы, предлагаемые производителем реагентов, составляли 0,63 - 0,95 мг/л для мужчин и 0,56 - 0,87 мг/л для женщин без разделения по возрасту.

Обработка данных. Для статистической обработки показателей была создана матрица данных с использованием электронной таблицы Excell. Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ CCS версии 7.0 Statistica for Windows. В ходе исследования применялись следующие процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test); проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции проводилась на основе построения таблиц сопряженности наблюдаемых и ожидаемых частот; применялся критерий Хи-квадрат Пирсона (Pearson Chi-square); оценка силы и направления связи между количественными показателями с использованием коэффициента Пирсона R; для переменных, распределение которых достоверно отличалось от закона нормального распределения, использовался коэффициент корреляции Спирмена; критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали в интерпретации медико-биологических исследований величину р<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

На фоне проводимой нами терапии у большинства пациентов отмечена положительная динамика, как клиническая, так и инструментально-лабораторная. Однако выраженность органопротекции была различна в зависимости от проводимой терапии.

В обеих группах у пациентов на момент включения в исследование, несмотря на проводимую АГТ не отмечалось достижения целевых цифр АД. Так среднее АД (по данным СМАД) в 1 группе составило 146,08,3/948,9 мм рт. ст. в дневное время и 136,011,9/84,011,0 в ночное время. Во 2 группе 146,09,3/91,07,4 мм рт. ст. и 137,012,9/82,08,5 мм рт. ст. соответственно. В обеих группах на фоне добавления нового антигипертензивного препарата отмечалось статистически значимое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время (р<0,01). Так в 1 группе среднее АД в дневное время составило 130,47,5/85,35,9 мм рт. ст., в ночное время - 12110,7/76,48,2 мм рт. ст. Во 2 группе в дневное время среднее АД составило 1267,8/826,1 мм рт. ст., в ночное время - 117,28,2/72,05,7 мм рт. ст. (наибольшее снижение САД и ДАД в дневное время и в ночное время отмечено во 2 группе (р<0,05).

В обеих группах также отмечалось достоверное снижение таких показателей как ИВ САДДЕНЬ, ИВ САДНОЧЬ, ИВ ДАДДЕНЬ, ИВ ДАДНОЧЬ, отражающих процент времени, в течение которого АД превышает пороговый уровень. Причем во 2 группе средние значения ИВ практически достигли нормальных значений, в то время как в 1 группе средние значения этих показателей превышали норму.

Таким образом, при комплексной оценке показателей суточного профиля артериального давления обращает на себя внимание тот факт, что обе комбинации препаратов оказывают достаточный гипотензивный эффект. Однако по ряду значимых параметров комбинация ИАПФ с БРА обладает более выраженным гипотензивным эффектом.

В дальнейшем мы решили сопоставить различную степень блокады РААС с выраженностью органопротекции.

Оценка кардиопротективных свойств основывалась на данных ЭхоКГ. Исходно у преобладающего числа пациентов отмечались признаки ГМЛЖ, у части пациентов - признаки диастолической дисфункции.

В таблице 3 представлены основные ЭХО-кардиографические параметры пациентов 1 и 2 групп на момент включения в исследование и через 6 месяцев проводимой терапии.

Таблица 3

Показатели ЭХО-КГ 1 и 2 групп на момент включения в исследование и спустя 6 месяцев, Ме [LQ; HQ]

Показатель	Группа 1		Группа 2		Р 3-5
	исходно (n=41)	через 6 мес. (n=38)	исходно (n=42)	через 6 мес. (n=37)
1	2	3	4	5	8
УО, мл	66,0 [57,0; 73,0]	72,0 [66,0; 81,0]**	66,0 [58,0; 76,0]	68,0 [63,0; 74,0]**	> 0,05
ФВ, %	63,0 [59,0; 65,0]	66,5 [63,0; 68,0]*	62,0 [59,0; 66,0]	63,0 [60,0; 67,0]*	< 0,05
ТЗСт, см	1,2 [1,2; 1,3]	1,1 [1,1; 1,2]**	1,2 [1,2; 1,3]	1,2 [1,1; 1,2]**	< 0,05
ТМЖП, см	1,2 [1,2; 1,3]	1,1 [1,1; 1,2]**	1,2 [1,2; 1,3]	1,2 [1,1; 1,2]**	< 0,05
E/A	1,0 [0,9; 1,2]	1,14 [1,0; 1,3]**	1,1 [0,9; 1,2]	1,12 [1,0; 1,2]**	> 0,05
ММЛЖ, г	254,0 [241,9; 287,2]	234,2 [212,2; 264,8]*	256,7 [230,7; 287,2]	242,0 [228,1; 279,5]*	< 0,05
ИММЛЖ, г/м2	127,4 [116,4; 145,6]	115,1 [104,5; 134,2]**	126,7 [116,6; 146,8]	120,8 [111,3; 141,9]*	< 0,05

* - p < 0,05, ** - р < 0.01

На фоне проводимой терапии в обеих группах отмечалась положительная динамика в виде некоторого регресса ГМЛЖ, улучшения диастолической функции и ФВЛЖ, причем все изменения были более выражены в 1 группе (ИАПФ в сочетании с ПИР).

На рисунке 2 представлена динамика ИММЛЖ в обеих группах за 6 месяцев наблюдения.

Рисунок 2. Динамика ИММ ЛЖ в 1 и 2 группах через 6 месяцев наблюдения.

Таким образом, можно с уверенностью говорить о том, что в 1 группе пациентов за 6 месяцев проводимой терапии ИАПФ в сочетании с ПИР получен лучший кардиопротективный эффект, проявляющийся в уменьшении ГМЛЖ, улучшении диастолической функции ЛЖ и увеличении ФВ ЛЖ. Причем по всем перечисленным показателям имелись статистически значимые различия с пациентами 2 группы, у которых применялся БРА с ИАПФ.

Для оценки функции почек и нефропротективных возможностей различных вариантов комбинированной блокады РААС нами оценивались следующие показатели: креатинин крови (мкмоль/л), уровень МАУ (мг/л), производился расчет СКФ по формулам Кокрофта-Гаулта и MDRD, определялся уровень цистатина С с последующим расчетом СКФCysC.

На момент включения в исследование достоверных различий по уровню креатинина крови, МАУ, СКФ между группами не получено. Однако в то же время уровень СКФ, рассчитанный с применением значения цистатина С, был ниже, чем уровень СКФ рассчитанный с применением креатинина по формуле MDRD. При использовании СКФCysC количество больных с нормальным уровнем СКФ (> 90 мл/мин/1,73 м2) стало значительно меньше. Так, при расчете СКФ на основе цистатина С в 1 группе дополнительно выявлено  10 человек, во 2 группе - 5 человек имеющих снижение СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2, которые не были выявлены при использовании формулы СКФMDRD. Таким образом, можно сделать вывод о том, что определение цистатина С и расчет СКФ на его основе, обладает более точными показаниями и позволяет выделить целый ряд лиц имеющих сниженную СКФ, не выявляемую при использовании общепринятой методики расчета СКФ по формуле MDRD.

Показатели почечной функции оценивались в динамике на фоне 6-месячной терапии. Динамика показателей почечной функции в 1 и 2 группах представлена в таблице 4.

Таблица 4

Показатели почечной функции 1 и 2 групп на момент включения в исследование и спустя 6 месяцев, Ме [LQ; HQ]

Показатель	Группа 1 (n=41) исходно	Группа 1 (n=38) спустя 6 мес.	Группа 2 (n=42) исходно	Группа 2 (n=37) спустя 6 мес.	р 3-5
Креатинин, мкмоль/л	84,0 [77,5; 92,3]	79,9 [72,0; 90,1]*	83,2 [72,4; 93,5]	85,4 [79,4; 94,1]*	< 0,05
СКФСС, мл/мин	111,9 [101,9; 122,7]	115,2 [101,2; 133,9]*	111,6 [102,1; 122,4]	107,9 [94,2; 119,3]*	< 0,05
СКФMDRD, мл/мин/1,73 м2	88,5 [78,4; 92,7]	90,8 [79,4; 98,1]*	85,0 [77,8; 91,1]	79,7 [76,5; 88,8]*	< 0,05
Уровень МАУ, мг/л	48,7 [39,2; 59,2]	23,2 [17,7; 27,6]**	51,3 [46,2; 59,1]	32,17 [27,2; 35,9]**	< 0,01
Цистатин С, мг/л	0,91 [0,88; 0,99]	0,88 [0,82; 0,97]*	0,93 [0,88; 1,0]	0,97 [0,9; 1,02]*	< 0,05
СКФCysC, мл/мин/1,73 м2	85,8 [77,6; 89,3]	89,3 [79,5; 97,1]*	83,6 [76,7; 89,3]	79,5 [74,9; 86,9]*	< 0,05

* - p < 0,05, ** - р < 0.01

Из представленных данных видно, что в 1 группе пациентов через 6 месяцев проводимой терапии отмечается достоверное снижение уровня креатинина крови. В то же время на этом фоне отмечался прирост показателей СКФ, рассчитанной по формулам Кокрофта-Гаулта и МDRD, причем различия оказались статистически достоверными. Также отмечалось достоверное снижение показателей цистатина С и соответственно нарастание СКФCysC. Также на фоне проводимой терапии отмечалось увеличение количества пациентов с нормальным уровнем СКФ и уменьшение количества пациентов с СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2.

В отличие от 1 группы, во 2 группе отмечался прирост уровня креатинина крови через 6 месяцев проводимой терапии (р<0,05). Одновременно с этим, отмечалось снижение уровня СКФ рассчитанной как по формуле MDRD, так и по формуле Кокрофта-Гаулта (р < 0,05). Во 2 группе также отмечалось нарастание уровня цистатина С и снижение уровня СКФCysC.

Через 6 месяцев терапии между 1 и 2 группами Получены достоверные различия между уровнем креатинина крови. На рисунке 3 представлена динамика уровня креатинина.

Рисунок 3. Уровень креатинина крови в 1 и 2 группах исходно и через 6 месяцев проводимой терапии.

Как видно из представленного рисунка в 1 группе на фоне терапии отмечалось снижение уровня креатинина крови, в отличие от 2 группы, где отмечалось достоверное увеличение кратинина крови, различия во всех случаях оказались статистически значимыми.

Аналогично креатинину крови, уровень цистатина С также уменьшился в 1 группе и несколько увеличился во 2 группе, различия во всех случаях также оказались статистически значимыми.

При оценке СКФ в обеих группах на момент окончания исследования выявлены следующие особенности: в 1 группе отмечалось достоверное увеличение СКФ, во 2 группе - достоверное уменьшение данного показателя. Таким образом, можно говорить о том, что  в 1 группе пациентов получен более выраженный нефропротективный эффект.

Наибольший интерес для оценки почечной функции представляет такой показатель как МАУ. Исходно во всех группах данный показатель превышал пороговые значения нормы. Через 6 месяцев проводимой терапии в 1 группе отмечалось более выраженное снижение данного показателя до 23,2 [17,7; 27,6] мг/л против 32,17 [27,2; 35,9] мг/л. На рисунке 4 представлена динамика уровня МАУ на фоне 6-месячной терапии в обеих группах.

Рисунок 4. Динамика снижения уровня МАУ в обеих группах через 6 месяцев терапии.

Следует также подчеркнуть, что в 1 группе пациентов отмечалось более частое достижение уровня нормоальбуминурии. Так в 1 группе к концу исследования нормоальбуминурии достигли 30 человек (78,9 %), во 2 группе только 15 человек (40,5 %).

Для оценки метаболического профиля пациентов, выявления нарушений обмена веществ, выявления возможных побочных эффектов от проводимой терапии, пациентам выполнялось биохимическое исследование крови.

Исходно у пациентов обеих групп отмечались следующие особенности биохимических показателей. Так, уровень холестерина находился на верхней границы нормы, в 1 группе уровень общего холестерина составил 5,83 [5,49; 6,4], во 2 группе 5,9 [5,2; 6,1] ммоль/л. Уровень триглицеридов крови у большинства пациентов находился в пределах оптимальных значений (< 1,7 ммоль/л). Показатели -липопротеидов у пациентов обеих групп также находились на верхней границе нормы. Уровень глюкозы крови у пациентов обеих групп находился в пределах нормальных значений и у пациентов не отмечалось какого-либо нарушения углеводного обмена.

Среди биохимических показателей немаловажное значение также имели такие параметры как уровень мочевины, мочевой кислоты, креатинина. Данные показатели не превышали оптимальных пороговых значений для популяции.

Через 6 месяцев проводимой терапии в обеих группах не отмечалось какого-либо ухудшения показателей липидного обмена.

В 1 группе отмечалось снижение уровня глюкозы крови с 5,6 [5,3; 5,9] ммоль/л до 5,5 [5,2; 5,7] ммоль/л, во 2 группе также отмечалось снижение уровня гликемии с 5,7 [5,3; 5,9] ммоль/л до 5,6 [5,2; 5,7] ммоль/л, однако показатели не достигли достоверных различий (р > 0,05). Различий между уровнем глюкозы крови через 6 месяцев терапии также не отмечено.

Достоверных различий по таким показателям как общий билирубин, АЛТ, АСТ внутри групп и между группами не получено, что свидетельствует о хорошей переносимости данных комбинаций препаратов и отсутствии у них гепатотоксических эффектов. Показатели коагулограммы (протромбин, фибриноген) через 6 месяцев проводимой терапии в обеих группах также достоверно не различались (р > 0,05), что может свидетельствовать об отсутствии воздействия данных комбинаций препаратов на показатели свертывающей системы крови. Уровни сиаловых кислот внутри групп и между группами не различались. При оценке показателей мочевины крови также не получено достоверных различий, что может свидетельствовать об отсутствии ухудшения выделительной функции почек на фоне проводимой терапии.

Обращает на себя внимание такой показатель как уровень мочевой кислоты. В 1 группе достоверных различий по данному показателю не отмечено, однако во 2 группе отмечается достоверное его снижение с 358 [325; 380] мкмоль/л до 314 [296; 341] мкмоль/л (р < 0,01), причем через 6 месяцев проводимой терапии данный показатель оказался достоверно ниже во 2 группе по сравнению с первой (р < 0,05). Данные изменения могут быть объяснены известным урикозурическим действием лозартана, который получали пациенты 2 группы.

Как известно, одним из побочных эффектов блокаторов РААС является развитие гиперкалиемии. Это обусловлено тем, что на фоне терапии как ИАПФ, так и БРА и ПИР происходит снижение секреции альдостерона, который, вызывает усиление канальцевой реабсорбции катионов натрия, анионов хлора и одновременно усиливает канальцевую экскрецию катионов калия. Как можно предположить, при двухкомпонентной блокаде РААС, снижение секреции альдостерона будет более выраженным и развитие гиперкалиемии более вероятно.

В связи с этим, особый интерес для нас представляли значения уровня электролитов в крови, в частности такой показатель как уровень калия. В ходе нашего исследования у 4 пациентов отмечалось нарастание уровня калия до 5,5 ммоль/л и выше (1 пациент из 1 группы и 3 пациента из 2 группы), в связи с чем данные пациенты были исключены из исследования и терапия с применением комбинированной блокады РААС была прекращена. На фоне отмены терапии отмечалась нормализация уровня калия крови. 

На рисунке 5 представлен уровень калия крови в 1 и 2 группах исходно и через 6 месяцев терапии.

Рисунок 5. Уровень калия крови в 1 и 2 группах исходно и через 6 месяцев проводимой терапии.

Как видно из представленных данных в 1 группе не отмечалось достоверного увеличения уровня калия крови, в то время как во 2 группе отмечалось достоверное увеличения калия до 4,8 [4,4; 4,97] ммоль/л и чаще чем в 1 группе отмечалось превышение уровня калия пороговых значений - 5,5 ммоль/л (у 3 пациентов 2 группы против 1 пациента в 1 группе).

Таким образом, обе комбинации препаратов являются метаболически нейтральными, не оказывают негативного влияния на углеводный, белковый, липидный обмены, не оказывают гепатотоксического действия, обладают хорошей переносимостью. Однако при применении комбинации ИАПФ с БРА достоверно чаще отмечается повышение уровня калия крови, что требует тщательного контроля данного показателя на фоне проводимой терапии.

Таким образом, подводя итоги можно сказать, что несмотря на более выраженный гипотензивный эффект, полученный при применении комбинации БРА с ИАПФ, использование комбинации ПИР с ИАПФ более оправдано с позиции защиты органов-мишеней, в частности кардио- и нефропротекции. В то же время, применение первой комбинации препаратов оправдано у пациентов с  более высокими цифрами АД и меньшей степенью поражения органов мишеней (сердце и почки). Комбинация же ПИР с ИАПФ показана пациентам с мягкой и умеренной АГ, у которых имеются более выраженные поражения органов мишеней (сердце и почки).

Чем же можно объяснить различные кардио- и нефропротективные эффекты между группами? Полученные данные можно объяснить с точки зрения различной степени выраженности блокады РААС. Как известно, наиболее существенную роль в развитии гипертрофии и ремоделирования левого желудочка играет собственная кардиальная  РААС; в почках тканевая РААС также играет ключевую роль в развитии почечного повреждения [Chen S. et al., 2005; Wolf G. et al., 2003]. В нашем исследование несмотря на длительный период приема ИАПФ до включения в исследование у пациентов отмечались выраженные признаки поражения органов мишеней, в частности сердца и почек, что обусловлено незначительным воздействием ИАПФ на тканевую РААС и наличием эффекта ускользания. Добавление во 2 группе БРА также не смогло полностью заблокировать РААС. Это связано с тем, что БРА воздействуют только на рецепторы ангиотензина II 1 типа, в то время как влияние на остальные рецепторы может обуславливать провоспалительные и профибротические эффекты, одновременно с этим происходит рост активности ренина плазмы, которая стремится увеличить продукцию ангиотензина I, а затем и ангиотензина II [Nishiyama A. et al., 2002].

В 1 группе пациентов добавлялся ПИР, который воздействует на начальное звено РААС, блокирует активный сайт молекулы ренина и предотвращает связывания его с ангиотензиногеном, а следовательно и уменьшает образование ангиотензина и устраняет опосредованные через него негативные эффекты, блокирует связывание ренина с рецепторами и тем самым снижает его активность, блокирует прямые эффекты ренина и проренина, обусловленные стимуляцией рецепторов на клеточных мембранах.

В связи с вышесказанным, становится очевидным,  что применение в терапии ПИР в сочетании с ИАПФ приводит к более полной и более выраженной блокаде как циркулирующей, так и тканевой РААС, и, в конечном итоге, к более выраженному ингибированию патологического воздействия ангиотензина II, что во многом и объясняет полученные нами результаты с позиции патогенеза АГ. 

ВЫВОДЫ

1. Блокада патогенетического механизма поражения органов-мишеней при гипертонической болезни на уровне ингибирования ренина позволяет предотвратить дальнейшие патологические изменения в них и в ряде случаев добиться регресса уже имеющихся нарушений.
2. У больных гипертонической болезнью патогенетически обосновано применение комбинации прямого ингибитора ренина в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента в связи с более выраженной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
3. Разработанный комплексный подход по оценки степени микроальбуминурии, скорости клубочковой фильтрации и уровня цистатина С позволяет объективно оценивать нефропротективный эффект антигипертензивных средств.
4. Комбинированное применение прямого ингибитора ренина в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента обладает более выраженным органопротективным эффектом (снижение гипертрофии миокарда левого желудочка на 9,7 % и микроальбуминурии на 52 %), чем сочетанное применение блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (снижение гипертрофии миокарда левого желудочка на 4,7 % и микроальбуминурии на 37 %).
5. Комбинации прямого ингибитора ренина с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента достаточно хорошо переносимы и обладают минимальным количеством побочных эффектов, однако в группе пациентов получающих терапию блокатором рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента  достоверно чаще увеличивается уровень калия крови, что требует регулярного контроля уровня электролитов в процессе лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с выраженными признаками развития гипертонической нефропатии и гипертрофии миокарда левого желудка предпочтительнее терапия с использованием прямого ингибитора ренина в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.
2. Для достижения более выраженного антигипертензивного эффекта у пациентов с гипертонической болезнью возможно использование комбинации блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, однако  применение данной комбинации препаратов требует контроля уровня электролитов крови.
3. Для выявления лиц имеющих сниженную скорость клубочковой фильтрации, не определяемую при использовании стандартных методик расчета скорости клубочковой фильтрации на основе уровня креатинина крови, показано определение уровня цистатина С и расчет на его основе скорости клубочковой фильтрации.
4. Перед началом проведения антигипертензивной терапии целесообразно комплексно обследовать функцию почек с применением всех современных методов диагностики (определение уровня креатинина, микроальбуминурии, цистатина С, расчет СКФСС, СКФMDRD, СКФCysC).
5. У пациентов с гипертонической болезнью и признаками поражения почек, на фоне проводимой терапии следует контролировать показатели почечной функции в динамике с целью оценки эффективности гипотензивной терапии и ее безопасности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шуленин К.С. Динамика функционального состояния почек у больных артериальной гипертензией за 3 летний период наблюдения / К.С. Шуленин, В.А. Качнов, В.Г. Макаров, К.С. Останин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Ц  М. - 2008. - С. 420.
2. Шуленин К.С. Особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных артериальной гипертензией в зависимости от исходного уровня скорости клубочковой фильтрации за 3 летний период наблюдения / К.С. Шуленин, В.А. Качнов, В.Г. Макаров, К.С. Останин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Ц  М. - 2008. - С. 420.
3. Шуленин К.С. Особенности изменений перфузии почек у больных артериальной гипертензией с незначительным снижением скорости клубочковой фильтрации / К.С. Шуленин, В.А. Качнов, В.Г. Макаров, К.С. Останин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Ц  М. - 2008. - С. 420Ц421.
4. Тыренко, В.В. Нефропротекция у больных гипертонической болезнью: возможности комбинированной блокады РААС / В.В. Тыренко, А.Э. Никитин, В.А. Качнов, А.В. Кольцов // Военно-медицинский журнал. Ц 2010. Ц Т.331, №8. Ц С. 20Ц24.
5. Тыренко, В.В. Влияние длительного приема эналаприла и лозартана на микроальбуминурию у больных гипертонической болезнью / В.В. Тыренко, А.Э. Никитин, В.А. Качнов, А.В. Кольцов и др. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Ц  М. - 2010. - С. 330Ц331.
6. Качнов, В.А. Влияние комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с применением Расилеза и эналаприла на уровень микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью / В.А. Качнов, А.В. Кольцов. В.В. Тыренко, А.Э. Никитин и др. // Системные гипертензии. Ц  2010. Ц  №4. Ц С. 38Ц 41.
7. Качнов, В.А. Сравнительная эффективность комбинированной блокады РААС в нефропротекции у больных гипертонической болезнью / В.А. Качнов // Сборник тезисов III Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов: тр. конф. - СПб., ФГУ ФЦСКЭ имени В.А. Алмазова. - 2011. - С. 21.
8. Качнов, В.А. Воздействие на уровень микроальбуминурии у пациентов с гипертонической болезнью при назначении прямого ингибитора ренина в сочетании с ингибитором АПФ / В.А. Качнов, А.В. Кольцов, В.В. Тыренко, А.Э. Никитин и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад., Приложение - 2011. - Т.34, №2. Ц  С. 18Ц20.
9. Качнов, В.А. Возможности коррекции кардиоренального континуума у больных гипертонической болезнью / В.А. Качнов, В.В. Тыренко, А.Э. Никитин, А.В. Кольцов и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад., Приложение - 2011. - Т.34, №2. Ц  С. 53.
10. Качнов, В.А. Динамика уровня микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью на фоне терапии алискиреном в сочетании с эналаприлом / В.А. Качнов, В.В. Тыренко, А.Э. Никитин, Д.О. Синопальников и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад., Приложение - 2011. - Т.34, №2. Ц  С. 53.
11. Tyrenko, V.V. Сombinedаtherapyаwith enalapril and rasilez аinаnephroprotection of hypertensive patients / V.V. Tyrenko, A.E. Nikitin, V.A. Kachnov, A.V. Koltsov // European Journal of Heart Failure. Supplements 10. - 2011. - P. S135.
12. Качнов, В.А. Кардиопротективные возможности различных вариантов комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы / В.А. Качнов, В.В. Тыренко, А.В. Кольцов // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика": тр. конф. - СПб, ФГУ ФЦСКЭ имени В.А. Алмазова. - 2011. - С. 30Ц31.
13. Качнов, В.А. Сравнение кардио- и нефропротективных возможностей различных вариантов комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы / В.А. Качнов, В.В. Тыренко, А.Э. Никитин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Ц  М. - 2011. - С. 145.
14. Качнов, В.А. Различные варианты двухкомпонентной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных гипертонической болезнью / В.А. Качнов, В.В. Тыренко // Сборник тезисов конкурса молодых ученых VI Национального конгресса терапевтов. - М. - 2011. - С. 263.
15. Качнов, В.А. Органопротективный эффект двухкомпонентной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы / В.А. Качнов, В.В. Тыренко, С.Г. Бологов, Д.О. Синопальников и др. // Сборник научных работ врачей 442 окружного военного клинического госпиталя Министерства обороны Российской Федерации. - СПб. - 2011. - С. 273Ц274.

CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СуsС - цистатин С

АГ - артериальная гипертензия

АГТ - антигипертензивная терапия

АД - артериальное давление

АРП - активность ренина плазмы

БРА - блокаторы рецепторов к ангиотензину II

ГБ - гипертоническая болезнь

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАДДЕНЬ - среднее значение диастолического АД за день

ДАДНОЧЬ - среднее значение диастолического АД за ночь

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИАПФ - интибитор ангиотензин-превращающего фермента

ВДАДДЕНЬ - вариабельность диастолического АД за день

ВДАДНОЧЬ - вариабельность диастолического АД за ночь

ВСАДДЕНЬ - вариабельность систолического АД за день

ВСАДНОЧЬ - вариабельность систолического АД за ночь

ИВ ДАДДЕНЬ - индекс времени диастолического АД за день

ИВ ДАДНОЧЬ - индекс времени диастолического АД за ночь

ИВ САДДЕНЬ - индекс времени систолического АД за день

ИВ САДНОЧЬ - индекс времени систолического АД за ночь

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ККр - клиренс креатинина

КСР - конечный систолический размер

Ж - левый желудочек

МАУ - микроальбуминурия

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММ Ц  масса миокарда

ПИР - прямой ингибитор ренина

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ЭХО-КГ - эхокардиография

  Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине